DE4340809C2 - 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, daß
heißt neue 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, deren Metallkomplexe, diese
Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In der Diagnostik und Radiotherapie werden schon seit längerer Zeit Metallkomplexe
eingesetzt, um ansonsten toxische Metalle dem Körper zuzuführen. Vertreter dieser
Metallkomplexe bzw. Komplexbildner sind beispielsweise beschrieben in
EP-A 0 071 564, 0 255 471, 0 448 191 und in der DE-A 34 01 052. Die dort
beschriebenen Metallkomplexe zeichnen sich teils schon durch gute Verträglichkeit
aus. Teils können die beschriebenen Chelate auch höher dosiert werden, was
besonders zum Nachweis bestimmter Erkrankungen außerhalb des
Zentralnervensystems mit Hilfe der Kernspintomographie (NMR-Diagnostik), ganz
besonders aber bei der Verwendung von Chelaten als Röntgenkontrastmittel von
Vorteil ist.
Chelate können im Vergleich zu jodierten Röntgenkontrastmitteln den Vorteil bieten,
daß sie Strahlenabsorbtion im höherenergistischen Bereich zeigen und damit zu einer
Verminderung der Strahlenbelastung für den Patienten führen. Dieses führt auch zu
einer Verbesserung der Voraussetzungen für die Energiesubtraktionsmethode. Ein
weiterer Vorteil ist die Vermeidung von Kontrastmittelreaktionen wie z. B. die
sogenannten allergieartigen oder kardiovaskulären Nebenwirkungen.
Die Chelate sollen folgenden Voraussetzungen erfüllen:
- - hohe Konzentration strahlenabsorbierender Elemente in der Lösung bzw. starke Beeinflussung der NMR-Signale;
- - eine für die Diagnostik geeignete Pharmakokinetik;
- - feste Bindung der Metallionen in ausscheidbaren Komplexen auch unter in- vivo-Bedingungen;
- - gute Verträglichkeit der hochkonzentrierten, hochdosierten Komplexlösung oder -suspension;
- - geringes allergoides Potential aller Bestandteile des Kontrastmittels;
- - Hohe Stabilität und Lagerfähigkeit der chemischen Bestandteile der Kontrast mittellösung oder -suspension.
Diese Anforderungen gelten in unterschiedlichem Maße und in unterschiedlicher
Weise, aber grundsätzlich für alle Anwendungen der genannten Komplexe in der in-
vivo-Diagnostik sowie zum Teil in der Radiotherapie.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind neue Komplexbildner oder Komplexe der
oben beschriebenen Art, die hinsichtlich der Grundhydrophilie, d. h. in ihrer
Wasserlöslichkeit, und hinsichtlich ihrer Vertäglichkeit im Organismus verbessert sein
sollen.
Diese Aufgabe wird gelöst mit den 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivaten gemäß
Anspruch 1.
Diese sind 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 unabhängig voneinander für H, einen C1-C6-Alkylrest oder ein Metallionenequivalent,
R2 unabhängig voneinander für H, einen Methyl- oder Ethylrest,
X für eine direkte Bindung oder eine C1-C10-Alkylengruppe oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C2-C23-Alkylengruppe steht,
wobei die Alkylreste und Alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sind und/oder eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthalten, und
V einen Rest der Formel II bedeutet
R1 unabhängig voneinander für H, einen C1-C6-Alkylrest oder ein Metallionenequivalent,
R2 unabhängig voneinander für H, einen Methyl- oder Ethylrest,
X für eine direkte Bindung oder eine C1-C10-Alkylengruppe oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C2-C23-Alkylengruppe steht,
wobei die Alkylreste und Alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sind und/oder eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthalten, und
V einen Rest der Formel II bedeutet
bedeutet, worin
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht,
R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat
oder
R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen,
wobei R3 und/oder R4 gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere < N-CH2-COOR1 Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N-Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxygruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht,
R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat
oder
R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen,
wobei R3 und/oder R4 gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere < N-CH2-COOR1 Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N-Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxygruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
Diese Substanzen und die aus ihnen bereiteten Lösungen erfüllen die an
pharmazeutisch verwendbare Chelate zu stellenden Anforderungen. Sie besitzen eine
starke und durch die Wahl geeigneter Metallatome an die jeweiligen Prinzipien der
diagnostischen oder therapeutischen Methode (Röntgen, NMR, Nuklearmedizin)
anpassungsfähige Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können zur Anwendung kommen:
- 1. Für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit einem paramagnetischen Metallion. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-Ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)- und das Eisen(III)-Ion.
- 2. Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der Nuklearmedizin wird ein radioaktives Metallion gewählt. Geeignet sind z. B. Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium und Samarium.
- 3. Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so sind besonders Metallionen von Elementen höherer Ordnungszahl geeignet, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Als geeignet wurden gefunden Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 21 bis 29, 31, 32, 38, 39, 42 bis 44, 57 bis 83; dies sind beispielsweise das Lanthan(III)-Ion und die o. g. Ionen der Lanthanidenreihe.
Selbst ohne spezifische Maßnahmen erlaubt die Pharmakokinetik der
erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbesserung der Diagnose zahlreicher
Erkrankungen. Die Komplexe werden zum größten Teil unverändert und rasch wieder
ausgeschieden, so daß trotz hoher Dosierung der Organismus nicht unnötig belastet
wird.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Metallkomplexe eine
hervorragende Wasserlöslichkeit bei gleichzeitig großer Lipophilie. So ist diese mit der
bei 1-Alkyl-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Komplexen
(EP 0 255 471) beobachteten vergleichbar, jedoch zeigen die Alkyl-Derivate eine
schlechtere Wasserlöslichkeit.
Gegenüber den in WO 93/02045, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1441(1992) und EP
565930 offenbarten Verbindungen, die nicht unter die allgemeine Formel I fallen,
unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch bessere Stabilität bzw.
höhere Relaxivitätswerte, so daß sie z. B. auch als Leberkontrastmittel verwendet werden
können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von sehr guter chemischer Stabilität und
lassen sich insbesondere am Heterocyclus hinsichtlich ihrer Komplexeigenschaften und
am Sulfonamidrest hinsichtlich der Grundhydrophilie und der Verträglichkeit im
Organismus in weiten Bereichen verändern und gewünschten Bedingungen anpassen.
Neben dem Metallion lassen sich die Eigenschaften durch die Wahl des
Sulfonamidrestes und/oder durch die Wahl an Salzbildner den Anforderungen an
Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Verträglichkeit, Handhabbarkeit usw. verändern. So
kann eine in der Diagnostik und Therapie sehr erwünschte Spezifität der Verbindung für
Strukturen im Organismus für bestimmte biochemische Substanzen, für
Stoffwechselvorgänge, für Zustände der Gewebe oder Körperflüssigkeiten, z. B. durch
die Einbeziehung biologischer Substanzen, die eine Interaktion mit biologischen
Systemen aufweisen, erzielt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer Komplexe mit Radio
isotopen, wie z. B. 192Ir, auch in der Radio-Therapie eingesetzt werden.
Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
positronenemittierende Isotope wie z. B. Sc-43, Sc-44, Fe-52, Co-55, Ga-68 oder Cu-61,
so können diese bei der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eingesetzt werden.
Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I γ-Strahlung
emittierende Isotope wie z. B. Tc-99m oder In-111, so können diese bei der Single-
Photon-Emissions-Tomographie (SPECT) eingesetzt werden.
Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I α-Teilchen
emittierende Isotope wie z. B. Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214, At-209, At-211 oder β-
emittierende Isotope wie z. B. Sc-47, Sc-48, Ga-72, Y-90, Re-186 oder Re-188, so
können diese in der Radiotherapie eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit zwei R1 in der Bedeutung von Wasserstoff
werden als Komplexbildner und mit mindestens zwei der Substituenten R1 in der
Bedeutung eine Metallionenequivalents als Metallkomplexe bezeichnet.
Wenn nicht alle aciden Wasserstoffatome durch das diagnostisch oder therapeutisch
wirksame Metallion substituiert werden, können die verbleibenden Wasserstoffatome
(oder das verbleibende Wasserstoffatom) durch Kationen anorganischer und/oder
organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen
sind beispielsweise das Lithiumion, Calciumion, Kaliumion, Magnesiumion und
insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter
anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie z. B.
Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und
insbesondere N-Methylglucamin.
Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins
und des Ornithins.
Beispiele für R3 sind insbesondere das Wasserstoffatom, ein gerad- oder
verzweigtkettiger C4-C18-Alkylrest, CH3-O-(CH2)2-, C6H5-CH2-, C6H5-(CH2)2-,
C6H5-CH2-O-(CH2)2-, CH3-O-C6H4(CH2)2-,
Beispiele für R4 sind insbesondere ein geradkettiger oder verzweigter C1-C18-
Alkylrest oder ein CH3-C6H4-, C6H5-, O2N-C6H4-, H2N-C6H4-, O=C=N-C6H4-,
S=C=N-C6H4-Rest.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine
C2-C5-Alkylengruppe, vorteilhaft mit mindestens einem Hydroxy-Rest, insbesondere
einem Hydroxy-Rest in β-Stellung zum Tetraazacyclododecan-Ring, ist. Besonders bevorzugt ist hierbei, wenn -X-V für
steht.
Diese Verbindungen lassen sich wie nachfolgende beschrieben sehr leicht herstellen,
sind chemisch stabil, nicht toxisch und tragen insbesondere zu einer großen
Grundhydrophilie bei.
Weiterhin sind in der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I
folgende Reste bzw. Gruppen einzeln oder in Kombination besonders bevorzugt:
R1: 1/3 Gd3+ und damit die NMR-Diagnostik
R2: H, da diese Verbindungen besonders einfach herzustellen sind, eine gute Grundhydrophylie haben und hohe Stabilität aufweisen sowie zu sehr stabilen Metallkomplexen führen;
R3: C1-C16-Alkylrest, Phenyl-C1-C4-alkylrest insbesondere mit Phenyl in Omega-Stellung;
R4: C1-C6-Alkylrest, insbesondere der Methylrest.
R1: 1/3 Gd3+ und damit die NMR-Diagnostik
R2: H, da diese Verbindungen besonders einfach herzustellen sind, eine gute Grundhydrophylie haben und hohe Stabilität aufweisen sowie zu sehr stabilen Metallkomplexen führen;
R3: C1-C16-Alkylrest, Phenyl-C1-C4-alkylrest insbesondere mit Phenyl in Omega-Stellung;
R4: C1-C6-Alkylrest, insbesondere der Methylrest.
Alle gesättigten, ungesättigten, aromatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffreste
bzw. -gruppen, auch solche mit Heteroatomen in der Kette bzw. im Ring, können
unverzweigt, verzweigt, konjugiert sein und können bei cyclischen Verbindungen auch
Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste, und cyclische Reste, die alle ebenfalls
die angegebenen Substituenten enthalten können, tragen. Cyclische Reste oder
Gruppen können beliebig, d. h. direkt oder über eine (vorzugsweise niedere)
Alkylengruppe (auch cyclische) oder aromatische Gruppe, die alle auch durch ein oder
mehrere Heteroatome unterbrochen sein können, an das Molekül (die Heteroatome)
gebunden sein. Niedere Alkylreste sind solche bis C6, vorzugsweise bis C4.
Stickstoffhaltige Reste (z. B. Amino oder Amido) können im Rahmen der Restgröße
(z. B. 40 C-Atome) ebenfalls die angegebenen Substituenten, wie z. B. Alkylreste,
tragen.
Halogen bedeutet Cl, Br, I und insbesondere F. Die Angabe Metalle schließt
grundsätzlich Radionuklide mit ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich
insbesondere zur Herstellung pharmazeutischer Mittel. Diese erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Mittel enthalten mindestens einen Metallkomplex der allgemeinen
Formel I mit mindestens zwei Resten R1 in der Bedeutung eines
Metallionenequivalents sowie gewünschtenfalls zusätzlich den metallfreien
Komplexbildner in Form seines Kalziumsalzes.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, die mindestens einen
Metallkomplex oder Komplexbildner der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei
Resten R1 in der Bedeutung eines Metallionenequivalents enthalten, erfolgt in an sich
bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen sowie
gewünschtenfalls den metallfreien Komplexbildner in Form seines Salzes - ggf. unter
Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze und ggf. unter Zugabe weiterer
Wirkstoffe - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die
Suspension oder Lösung ggf. sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise
physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Trimethamin), geringe Zusätze von
anderen Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure), falls
erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid und, falls erforderlich,
Antioxydantien, wie z. B. Ascorbinsäure.
Sind für enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der
erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht,
werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B.
Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Twin®,
MYRJ®) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherische Öle)
gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch
ohne Isolierung der Komplexe herzustellen, in jedem Fall muß besonders Sorgfalt
darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die
erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten
toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von
Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitration während des
Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch
Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte
Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 mMol bis
2 Mol/l der Verbindung der allgemeinen Formel I mit R1 gleich H und/oder
Metallionenequivalent und werden in der Regel in Mengen von 0,1 µMol-5 mMol/kg
dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen insbesondere die vielfältigen Voraussetzungen
für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie
hervorragend dazu geeignet nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung
der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner
Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig
ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und
die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht invasiven Charakter der
Untersuchungen aufrecht zu erhalten.
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte
Lösungen herzustellen, wodurch die Verdünnung der Körperflüssigkeit in Grenzen
gehalten wird. Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Mittel eine hohe Stabilität in-
vivo wie in-vitro auf, wobei eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen
gebundenen Ionen innerhalb der Verweilzeit des Komplexes im Organismus praktisch
vernachlässigt werden kann. Weitere Anwendungshinweise und weitergehende
Literatur können der EP-A-0 255 471, insbesondere Seiten 36-38 entnommen werden.
Wie sich mit der vorliegenden Erfindung herausstellte, sind aufgrund ihres günstigen
Eigenschaftsbildes Sulfonamidreste, besonders N-substituierte Sulfonamidreste, in
mindestens zweiwertigen Metallkomplexverbindungen oder in zur Herstellung solcher
Metallkomplexverbindungen geeigneten (Chelat)verbindungen für die Herstellung
eines Mittels für die NMR-, Röntgen- oder Radio-Diagnostik oder Radio-Therapie
besonders geeignet.
Besonders günstig sind Sulfonamidreste der allgemeinen Formel II
die, gegebenenfalls über ein Brückenglied, an den Komplexbildner gebunden sind,
wobei
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht,
R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat
oder
R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen,
wobei R3 und/oder R4 gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere < N-CH2-COOR1 Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N-Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxygruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht,
R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat
oder
R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen,
wobei R3 und/oder R4 gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere < N-CH2-COOR1 Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N-Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxygruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. leicht erhalten werden, durch
Umsetzung eines Tetraazatricyclotridecans, welches nach literaturbekannten Methoden
(US 4,085,106 bzw. 4,130,715) aus den entsprechenden 1,4,7,10-
Tetraazacyclododecan durch Umsetzung mit Dimethylformamiddimethylacetal erhalten
werden kann, mit einem N-(Epoxyalkyl)-sulfonsäureamid, gefolgt von einer
Verseifung der Alkoxyreste, Alkylierung mit α-Halogenessigester, anschließender
Esterspaltung sowie abschließender Einführung des jeweiligen Metallions durch
Umsetzung mit dem entsprechenden Metallsalz bzw. Metalloxid. Das N-(Epoxyalkyl)-
sulfonsäureamid läßt sich vorteilhaft durch Epoxyalkylierung eines N-substituierten
Sulfonsäureamids der allgemeinen Formel IIa
in der R3 und R4 die obige Bedeutung haben, herstellen. Besonders vorteilhaft ist
dabei die Herstellung der N-substituierten N-[(2-Oxiranyl)-methyl]-sulfonsäureamide,
da diese leicht aus den entsprechenden N-substituierten Sulfonsäureamiden durch
Umsetzung mit Epichlorhydrin zugänglich sind.
Die entsprechenden N-substituierten Sulfonsäureamide können wiederum durch
Umsetzen eines entsprechenden Sulfonsäurechlorids mit einem entsprechenden
primären Amin erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des
Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
100 mmol des jeweiligen Amins (a-k; siehe Fig. 1) werden in 500 ml absolutem
Dichlormethan gelöst und mit 100 mmol Triethylamin versetzt. Unter
Stickstoffatmosphäre tropft man 100 mmol des jeweiligen Sulfonsäurechlorid (a-k),
gelöst in 250 ml absolutem Dichlormethan, bei 0°C hinzu. Anschließend wird 1 h bei
0°C gerührt und 14 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird
dreimal mit 5%iger Citronensäure, dreimal mit gesättigter, wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser geschüttelt. Nach Trocknen
der Dichlormethanphase über Natriumsulfat engt man im Vakuum ein. Die so
anfallenden rohen Sulfonamide werden durch Kristallisation aus Diethylether/n-Hexan
oder Destillation am Kugelrohr gereinigt. Erhalten werden farblose bis leicht gelbliche
Öle bzw. weiße Pulver. Die einzelnen Ergebnisse sind in Fig. 1 wiedergegeben.
45,56 g (500 mmol) 2,3-Dihydroxypropylamin werden in 1000 ml Dimethylformamid
vorgelegt. Nach Zugabe von 50,6 g (500 mmol) Triethylamin werden unter
Stickstoffatmosphäre bei 0°C 57,28 g (500 mmol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst
in 500 ml Dichlormethan, zugetropft. Anschließend rührt man 1 h bei 0°C und 16 h
bei Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird filtriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Tetrahydrofuran
versetzt, auf 0°C gekühlt und erneut filtriert. Das Filtrat wird mit 500 ml
Tetrahydrofuran, 260 ml 2,2-Dimethoxypropan und 5,2 g Ammoniumchlorid versetzt.
Man erhitzt das resultierende Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluß, verdampft
anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in
Dichlormethan auf. Es wird dreimal mit einprozentiger wäßriger Citronensäure,
dreimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und abschließend
dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über
Natriumsulfat wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand am
Kugelrohr destilliert.
Ausbeute: 46,46 g (44,4%), gelbliches Öl.
45,56 g (500 mmol) Serinol werden in 1 l absolutem Dimethylformamid vorgelegt.
Nach Zugabe von 50,6 g (500 mmol) Triethylamin werden unter Stickstoffatmosphäre
bei 0°C 57,28 g (500 mmol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 500 ml absolutem
Dichlormethan, zugetropft. Anschließend rührt man 1 h bei 0°C und 16 h bei
Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird filtriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Tetrahydrofuran
versetzt, auf 0°C gekühlt und erneut filtriert. Das Filtrat wird mit 500 ml
Tetrahydrofuran, 250 ml Benzaldehyd-dimethyl-acetat und 5,2 g Ammoniumchlorid
versetzt. Man erhitzt das resultierende Reaktionsgemisch 5 h unter Rückfluß,
verdampft anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in
Dichlormethan auf. Es wird dreimal mit einprozentiger wäßriger Citronensäure,
dreimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend
dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über
Natriumsulfat wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand am
Kugelrohr destilliert.
Ausbeute: 51,46 g (40%), gelbliches Öl.
75 mmol des unter Beispiel 1a bis 1m hergestellten Sulfonamids werden in 250 ml
1,2-Dimethoxyethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 75 mmol Kalium
tert.-butylat versetzt. Man rührt 0,5 h bei Raumtemperatur, setzt 750 mmol
Epichlorhydrin hinzu und kocht das resultierende Reaktionsgemisch 0,5 h unter
Rückfluß. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird im Vakuum eingeengt und
die anfallenden Epoxyde durch Kristallisation aus n-Hexan oder Destillation am
Kugelrohr gereinigt. Erhalten werden farblose bis leicht gelbliche Öle bzw. weiße
Pulver. Die einzelnen Ergebnisse sind in Fig. 2 wiedergegeben.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 4,15 g (20
mmol) N-Butyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2a) wird das
Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle)
verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen,
öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute: 7,97 g (62,5%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 52,73; H 8,69; N 10,98; S 5,03; O 22,58.
Gef.: C 52,51; H 8,73; N 10,79; S 4,78; O.
Ber.: C 52,73; H 8,69; N 10,98; S 5,03; O 22,58.
Gef.: C 52,51; H 8,73; N 10,79; S 4,78; O.
6,38 g (10 mmol) des unter Beispiel 3a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100
ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen
pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml
eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,07 g (37,4%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 47,72; H 7,83; N 12,65; S 5,79; O 26,01.
Gef.: C 47,43; H 7,72; N 12,38; S 5,48; O.
Ber.: C 47,72; H 7,83; N 12,65; S 5,79; O 26,01.
Gef.: C 47,43; H 7,72; N 12,38; S 5,48; O.
1,66 g (3 mmol) des unter Beispiel 3b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser
gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von
ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,32 g (62,2%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 37,33; H 5,70; N 9,89; S 4,53; O 20,34; Gd 22,21.
Gef.: C 37,15; H 5,91; N 9,82; S 4,24; O; Gd 22,03.
Ber.: C 37,33; H 5,70; N 9,89; S 4,53; O 20,34; Gd 22,21.
Gef.: C 37,15; H 5,91; N 9,82; S 4,24; O; Gd 22,03.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 5,27 g (20
mmol) N-Octyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2b) wird das
Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle)
verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen,
öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute: 7,25 g (52,2%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 55,39; H 9,15; N 10,09; S 4,62; O 20,75.
Gef.: C 55,12; H 8,93; N 9,88; S 4,37; O.
Ber.: C 55,39; H 9,15; N 10,09; S 4,62; O 20,75.
Gef.: C 55,12; H 8,93; N 9,88; S 4,37; O.
6,94 g (10 mmol) des unter Beispiel 4a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung
einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,17 g (35,6%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 51,21; H 8,43; N 11,49; S 5,26; O 23,61.
Gef.: C 50,93; H 8,53; N 11,19; S 5,13; O.
Ber.: C 51,21; H 8,43; N 11,49; S 5,26; O 23,61.
Gef.: C 50,93; H 8,53; N 11,19; S 5,13; O.
1,83 g (3 mmol) des unter Beispiel 4b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser
gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von
ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,53 g (66,8%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 40,87; H 6,33; N 9,17; S 4,20; O 18,85; Gd 20,58.
Gef.: C 40,62; H 6,57; N 9,02; S 4,05; O; Gd 20,29.
Ber.: C 40,87; H 6,33; N 9,17; S 4,20; O 18,85; Gd 20,58.
Gef.: C 40,62; H 6,57; N 9,02; S 4,05; O; Gd 20,29.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 6,11 g (20
mmol) N-Undecyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2c) wird
das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle)
verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen,
öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute: 7,89 g (53,6%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 57,11; H 9,45; N 9,52; S 4,36; O 19,56.
Gef.: C 56,97; H 9,18; N 9,43; S 4,19; O.
Ber.: C 57,11; H 9,45; N 9,52; S 4,36; O 19,56.
Gef.: C 56,97; H 9,18; N 9,43; S 4,19; O.
7,36 g (10 mmol) des unter Beispiel 5a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100
ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen
ph-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml
eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,13 g (32,7%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 53,43; H 8,81; N 10,74; S 4,92; O 22,09.
Gef.: C 53,27; H 8,93; N 10,46; S 4,70; O.
Ber.: C 53,43; H 8,81; N 10,74; S 4,92; O 22,09.
Gef.: C 53,27; H 8,93; N 10,46; S 4,70; O.
1,96 g (3 mmol) des unter Beispiel 5b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser
gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von
ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,18 g (48,8%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 43,21; H 6,75; N 8,69; S 3,98; O 17,86; Gd 19,51.
Gef.: C 43,18; H 6,92; N 8,63; S 3,69; O; Gd 19,40.
Ber.: C 43,21; H 6,75; N 8,69; S 3,98; O 17,86; Gd 19,51.
Gef.: C 43,18; H 6,92; N 8,63; S 3,69; O; Gd 19,40.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 4,19 g (20
mmol) N-(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel
2d) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle)
verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen,
öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute: 7,35 g (57,4%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 50,69; H 8,35; N 10,95; S 5,01; O 25,01.
Gef.: C 50,42; H 8,07; N 10,81; S 4,79; O.
Ber.: C 50,69; H 8,35; N 10,95; S 5,01; O 25,01.
Gef.: C 50,42; H 8,07; N 10,81; S 4,79; O.
6,40 g (10 mmol) des unter Beispiel 6a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100
ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen
pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml
eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,22 g (39,9%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 45,39; H 7,44; N 12,60; S 5,77; O 28,79.
Gef.: C 45,11; H 7,58; N 12,41; S 5,48 O.
Ber.: C 45,39; H 7,44; N 12,60; S 5,77; O 28,79.
Gef.: C 45,11; H 7,58; N 12,41; S 5,48 O.
1,67 g (3 mmol) des unter Beispiel 6b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser
gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und flach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von
ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,37 g (64,3%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 35,53; H 5,40; N 9,87; S 4,52; O 22,54; Gd 22,15.
Gef.: C 35,48; H 5,67; N 9,69; S 4,33; O; Gd 22,12.
Ber.: C 35,53; H 5,40; N 9,87; S 4,52; O 22,54; Gd 22,15.
Gef.: C 35,48; H 5,67; N 9,69; S 4,33; O; Gd 22,12.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 4,83 g (20
mmol) N-Benzyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2e) wird
das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle)
verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen,
öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute 6,93 g (51,6%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 55,42; H 7,95; N 10,42; S 4,77; O 21,43.
Gef.: C 55,31; H 7,72; N 10,37; S 4,48; O.
Ber.: C 55,42; H 7,95; N 10,42; S 4,77; O 21,43.
Gef.: C 55,31; H 7,72; N 10,37; S 4,48; O.
6,72 g (10 mmol) des unter Beispiel 7a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100
ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen
pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml
eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,36 g (40,2%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 51,09; H 7,03; N 11,92; S 5,46; O 24,50.
Gef.: C 50,81; H 7,31; N 11,65; S 5,22; O.
Ber.: C 51,09; H 7,03; N 11,92; S 5,46; O 24,50.
Gef.: C 50,81; H 7,31; N 11,65; S 5,22; O.
1,76 g (3 mmol) des unter Beispiel 7b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser
gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von
ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,62 g (72,8%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 40,47; H 5,16; N 9,44; S 4,32; O 19,41; Gd 21,19.
Gef.: C 40,18; H 5,42; N 9,21; S 4,21; O; Gd 20,93.
Ber.: C 40,47; H 5,16; N 9,44; S 4,32; O 19,41; Gd 21,19.
Gef.: C 40,18; H 5,42; N 9,21; S 4,21; O; Gd 20,93.
1,48 g (2 mmol) des unter Beispiel 7c hergestellten Komplexes werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 150 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Man hydriert
4 h bei 60°C und 3 atm Wasserstoffdruck. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle)
wird filtriert, auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und der Komplex durch
Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran;
Tetrahydrofuran: 0-5%) gereinigt.
Ausbeute: 0,63 g (48,3%), weißes Pulver
Analyse:
Ber.: C 33,17; H 4,95; N 10,74; O 22,09; Gd 24,13.
Gef.: C 33,08; H 5,17; N 10,49; O; Gd 23,94.
Ber.: C 33,17; H 4,95; N 10,74; O 22,09; Gd 24,13.
Gef.: C 33,08; H 5,17; N 10,49; O; Gd 23,94.
1,3 g (2 mmol) des unter Beispiel 7d hergestellten Komplexes werden in 50 ml Wasser
gelöst. Man stellt durch Zugabe von 2 N wäßriger Natronlauge pH = 8,5 ein und
alkyliert mit 0,945 g (10 mmol) α-Chloressigsäure. Dabei hält man das
Reaktionsmedium durch portionsweise Zugabe von 2 N wäßriger Natronlauge bei
pH = 8,5. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, durch Zugabe von
2 N wäßriger Salzsäure auf pH = 4,5 gebracht, im Vakuum bei Raumtemperatur auf
10 ml eingeengt und der Komplex durch Chromatographie an Kieselgel RP-18
(Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-20%) gereinigt.
Ausbeute: 0,829 g (58,4%) weißes Pulver
Analyse bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 33,84; H 4,83; N 9,87; S 4,52; O 24,79; Gd 22,15.
Gef.: C 33,58; H 5,16; N 9,71; S 4,24; O; Gd 19,88.
Ber.: C 33,84; H 4,83; N 9,87; S 4,52; O 24,79; Gd 22,15.
Gef.: C 33,58; H 5,16; N 9,71; S 4,24; O; Gd 19,88.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonyimethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 5,11 g
(20 mmol) N-(2-Phenylethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid
(Beispiel 2f) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das
resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-
Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den
gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol:
0-80%).
Ausbeute: 6,76 g (49,3%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 56,04; H 8,08; N 10,21; S 4,68; O; 20,99.
Gef.: C 55,86; H 7,93; N 10,14; S 4,57; O.
Ber.: C 56,04; H 8,08; N 10,21; S 4,68; O; 20,99.
Gef.: C 55,86; H 7,93; N 10,14; S 4,57; O.
6,86 g (10 mmol) des unter Beispiel 8a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung
einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,46 g (40,9%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 51,90; H 7,20; N 11,64; S 5,33; O 23,93.
Gef.: C 51,65; H 7,38; N 11,42; S 5,12; O.
Ber.: C 51,90; H 7,20; N 11,64; S 5,33; O 23,93.
Gef.: C 51,65; H 7,38; N 11,42; S 5,12; O.
1,81 g (3 mmol) des unter Beispiel 8b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser
gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von
ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,14 g (50,3%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 41,31; H 5,33; N 9,26; S 4,24; O 19,05; Gd 20,80.
Gef.: C 41,20; H 5,53; N 9,11; S 4,07; O; Gd 20,63.
Ber.: C 41,31; H 5,33; N 9,26; S 4,24; O 19,05; Gd 20,80.
Gef.: C 41,20; H 5,53; N 9,11; S 4,07; O; Gd 20,63.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 5,71 g
(20 mmol) N-(2-(4-Methoxyphenylethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-
methansulfonsäureamid (Beispiel 2g) wird das Bombenrohr verschlossen, mit
Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und
chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens
Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute: 7,02 g (49,0%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 55,36; H 8,03; N 9,78; S 4,48; O 22,35.
Gef.: C 55,17; H 7,89; N 9,45; S 4,32; O.
Ber.: C 55,36; H 8,03; N 9,78; S 4,48; O 22,35.
Gef.: C 55,17; H 7,89; N 9,45; S 4,32; O.
7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 9a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung
einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,22 g (35,2%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 51,33; H 7,18; N 11,09; S 5,08; O 25,33.
Gef.: C 51,22; H 7,31; N 10,47; S 4,92; O.
Ber.: C 51,33; H 7,18; N 11,09; S 5,08; O 25,33.
Gef.: C 51,22; H 7,31; N 10,47; S 4,92; O.
1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 9b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser
gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende
Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von
ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,29 g (54,7%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 41,26; H 5,39; N 8,91; S 4,08; O 20,36; Gd 20,01.
Gef.: C 41,03; H 5,57; N 8,73; S 3,82; O; Gd 19,83.
Ber.: C 41,26; H 5,39; N 8,91; S 4,08; O 20,36; Gd 20,01.
Gef.: C 41,03; H 5,57; N 8,73; S 3,82; O; Gd 19,83.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 5,71 g
(20 mmol) N-[2-Benzyloxy)-ethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid
(Beispiel 2h) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das
resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-
Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den
gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol:
0-80%).
Ausbeute: 7,61 g (53,2%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 55,36; H 8,03; N 9,78; S 4,48; O 22,35.
Gef.: C 55,09; H 7,78; N 9,50; S 4,19; O.
Ber.: C 55,36; H 8,03; N 9,78; S 4,48; O 22,35.
Gef.: C 55,09; H 7,78; N 9,50; S 4,19; O.
7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 10a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung
einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,12 g (33,6%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 51,33; H 7,18; N 11,09; S 5,08; O 25,33.
Gef.: C 51,15; H 7,42; N 11,01; S 4,84; O.
Ber.: C 51,33; H 7,18; N 11,09; S 5,08; O 25,33.
Gef.: C 51,15; H 7,42; N 11,01; S 4,84; O.
1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 10b hergestellten Liganden werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die
resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein
Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert
man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,73 g (73,4%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 41,26; H 5,39; N 8,91; S 4,08; O 20,36; Gd 20,01.
Gef.: C 40,98; H 5,63; N 8,82; S 3,85; O; Gd 19,79.
Ber.: C 41,26; H 5,39; N 8,91; S 4,08; O 20,36; Gd 20,01.
Gef.: C 40,98; H 5,63; N 8,82; S 3,85; O; Gd 19,79.
1,57 g (2 mmol) des unter Beispiel 10c hergestellten Komplexes werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 160 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Man hydriert
5 h bei Raumtemperatur und 1 atm Wasserstoffdruck. Anschließend wird filtriert, auf
ca. 10 ml im Vakuum eingeengt und der Komplex durch Chromatographie an
Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%)
gereinigt.
Ausbeute: 0,73 g (52,5%), weißes Pulver
Analyse:
Ber.: C 34,52; H 5,21; N 10,06; S 4,61; O 22,99; Gd 22,60.
Gef.: C 34,38; H 5,39; N 9,81; S 4,32; O; Gd 22,41.
Ber.: C 34,52; H 5,21; N 10,06; S 4,61; O 22,99; Gd 22,60.
Gef.: C 34,38; H 5,39; N 9,81; S 4,32; O; Gd 22,41.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 8,95 g
(20 mmol) N-[(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-octadecylsulfonsäureamid
(Beispiel 21) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das
resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-
Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den
gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-
80%).
Ausbeute: 9,32 g (53,1%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 60,17; H 9,99; N 7,97; S 3,65; O 18,22.
Gef.: C 59,93; H 9,72; N 7,71; S 3,38; O.
Ber.: C 60,17; H 9,99; N 7,97; S 3,65; O 18,22.
Gef.: C 59,93; H 9,72; N 7,71; S 3,38; O.
8,78 g (10 mmol) des unter Beispiel 11a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung
einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-80%).
Ausbeute: 2,93 g (36,9%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 57,48; H 9,52; N 8,82; S 4,04; O 20,15.
Gef.: C 57,19; H 9,81; N 8,58; S 3,78; O.
Ber.: C 57,48; H 9,52; N 8,82; S 4,04; O 20,15.
Gef.: C 57,19; H 9,81; N 8,58; S 3,78; O.
2,38 g (3 mmol) des unter Beispiel 11b hergestellten Liganden werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die
resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein
Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert
man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-60%).
Ausbeute: 1,37 g (48,2%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 48,13; H 7,65; N 7,39; S 3,38; O 16,87; Gd 16,58.
Gef.: C 47,94; H 7,87; N 7,18; S 3,16; O; Gd 16,43.
Relaxivität: in Wasser 23,13 [l/mmol.s]; in Plasma 27,57 [l/mmol.s]
Ber.: C 48,13; H 7,65; N 7,39; S 3,38; O 16,87; Gd 16,58.
Gef.: C 47,94; H 7,87; N 7,18; S 3,16; O; Gd 16,43.
Relaxivität: in Wasser 23,13 [l/mmol.s]; in Plasma 27,57 [l/mmol.s]
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 5,71 g
(20 mmol) N-[(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-toluolsulfonsäureamid
(Beispiel 2j) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das
resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-
Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den
gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-
80%).
Ausbeute: 6,17 g (43,1%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 55,36; H 8,03; N 9,78; S 4,48; O 22,35.
Gef.: C 55,21; H 7,79; N 9,62; S 4,21; O.
Ber.: C 55,36; H 8,03; N 9,78; S 4,48; O 22,35.
Gef.: C 55,21; H 7,79; N 9,62; S 4,21; O.
7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 12a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung
einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 3,18 g (50,3%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 51,33; H 7,18; N 11,09; S 5,08; O 25,33.
Gef.: C 51,11; H 6,95; N 11,02; S 4,87; O.
Ber.: C 51,33; H 7,18; N 11,09; S 5,08; O 25,33.
Gef.: C 51,11; H 6,95; N 11,02; S 4,87; O.
1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 12b hergestellten Liganden werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die
resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein
Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert
man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 1,03 g (43,7%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 41,26; H 5,39; N 8,91; S 4,08; O 20,36; Gd 20,01.
Gef.: C 41,09; H 5,23; N 8,72; S 3,95; O; Gd 19,78.
Ber.: C 41,26; H 5,39; N 8,91; S 4,08; O 20,36; Gd 20,01.
Gef.: C 41,09; H 5,23; N 8,72; S 3,95; O; Gd 19,78.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 14,84 g
(20 mmol) N-Octadecyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-octadecylsulfonsäureamid (Beispiel
2k) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende
Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle)
verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen,
öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute 12,13 g (56,5%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 66,06; H 10,99; N 6,53; S 2,99; O 13,42.
Gef.: C 65,89; H 10,72; N 6,52; S 2,81; O.
Ber.: C 66,06; H 10,99; N 6,53; S 2,99; O 13,42.
Gef.: C 65,89; H 10,72; N 6,52; S 2,81; O.
10,73 g (10 mmol) des unter Beispiel 13a hergestellten geschützten Liganden werden
in 350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C
gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein,
nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die
Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein
Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel
RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,97 g (30,04%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 64,40; H 10,71; N 7,08; S 3,24; O 14,57.
Gef.: C 64,15; H 10,43; N 6,82; S 3,32; O.
Ber.: C 64,40; H 10,71; N 7,08; S 3,24; O 14,57.
Gef.: C 64,15; H 10,43; N 6,82; S 3,32; O.
2,97 g (3 mmol) des unter Beispiel 13b hergestellten Liganden werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die
resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein
Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert
man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-70%).
Ausbeute: 1,49 g (43,5%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 55,71; H 9,00; N 6,13; S 2,81; O 12,60; Gd 13,76.
Gef.: C 55,47; H 9,21; N 5,98; S 2,54; O; Gd 13,49.
Ber.: C 55,71; H 9,00; N 6,13; S 2,81; O 12,60; Gd 13,76.
Gef.: C 55,47; H 9,21; N 5,98; S 2,54; O; Gd 13,49.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 5,31 g
(20 mmol) N-[(3,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl]-methansulfonsäureamid
(Beispiel 21) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das
resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-
Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den
gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol:
0-80%).
Ausbeute: 7,33 g (52,7%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 51,78; H 8,26; N 10,06; S 4,61; O 25,29.
Gef.: C 51,51; H 8,02; N 10,21; S 4,72; O.
Ber.: C 51,78; H 8,26; N 10,06; S 4,61; O 25,29.
Gef.: C 51,51; H 8,02; N 10,21; S 4,72; O.
6,96 g (10 mmol) des unter Beispiel 14a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung
einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,52 g (41,2%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 47,12; H 7,42; N 11,45; S 5,24; O 28,77.
Gell: C 46,91; H 7,71; N 11,18; S 5,02; O.
Ber.: C 47,12; H 7,42; N 11,45; S 5,24; O 28,77.
Gell: C 46,91; H 7,71; N 11,18; S 5,02; O.
2,45 g (3 mmol) des unter Beispiel 14b hergestellten Liganden werden in 50 ml
Wasser und 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt das resultierende
Reaktionsgemisch 4 h bei 60°C, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknet
den öligen Rückstand im Feinvakuum. Das anfallende schaumige Öl wird in 50 ml
Wasser gelöst und die Mischung durch Zugabe von Ammoniakwasser auf einen pH-
Wert von 2,8 gebracht. Nach Gefriertrocknung löst man in wenig Wasser und reinigt
den Liganden durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Methanol;
Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 1,29 g (56.2%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 44,12; H 7,23; N 12,25; S 5,61; O 30,79.
Gef.: C 43,83; H 7,52; N 11,98; S 5,39; O.
Ber.: C 44,12; H 7,23; N 12,25; S 5,61; O 30,79.
Gef.: C 43,83; H 7,52; N 11,98; S 5,39; O.
1,71 g (3 mmol) des unter Beispiel 14c hergestellten Liganden werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die
resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein
Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert
man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 0,95 g (43,6%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 34,75; H 5,28; N 9,65; S 4,42; O 24,25; Gd 21,66.
Gef.: C 34,48; H 5,45; N 9,51; S 4,20; O; Gd 21,37.
Ber.: C 34,75; H 5,28; N 9,65; S 4,42; O 24,25; Gd 21,66.
Gef.: C 34,48; H 5,45; N 9,51; S 4,20; O; Gd 21,37.
8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem
Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanol übergossen. Nach Zugabe von 6,27 g
(20 mmol) N-[(3,5-Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-methyl]-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-
methansulfonsäureamid (Beispiel 2m) wird das Bombenrohr verschlossen, mit
Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und
chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens
Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%).
Ausbeute 7,74 g (52,0%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 54,89; H 7,72; N 9,41; S 4,31; O 23,66.
Gef.: C 54,62; H 7,71; N 9,30; S 4,05; O.
Ber.: C 54,89; H 7,72; N 9,41; S 4,31; O 23,66.
Gef.: C 54,62; H 7,71; N 9,30; S 4,05; O.
7,44 g (10 mmol) des unter Beispiel 15a hergestellten geschützten Liganden werden in
350 ml Ethanol gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.
Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in
100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2 N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung
einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von
20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 2,73 g (41,4%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 50,97; H 6,88; N 10,62; S 4,86; O 25,68.
Gef.: C 50,72; H 6,97; N 10,38; S 4,61; O.
Ber.: C 50,97; H 6,88; N 10,62; S 4,86; O 25,68.
Gef.: C 50,72; H 6,97; N 10,38; S 4,61; O.
1,98 g (3 mmol) des unter Beispiel 15b hergestellten Liganden werden in 50 ml
Ethanol gelöst, mit 250 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und anschließend
6 h bei Raumtemperatur und einer Atmosphäre Wasserstoffdruck hydriert. Die
resultierende Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Eluens: Wasser/Methanol; Methanol: 0-20%).
Ausbeute: 1,08 g (62,7%), farbloses Öl
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 44,12; H 7,23; N 12,25; S 5,61; O 30,79.
Gef.: C 44,01; H 7,51; N 12,03; S 5,42; O.
Ber.: C 44,12; H 7,23; N 12,25; S 5,61; O 30,79.
Gef.: C 44,01; H 7,51; N 12,03; S 5,42; O.
1,71 g (3 mmol) des unter Beispiel 15c hergestellten Liganden werden in 50 ml
Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die
resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein
Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert
man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).
Ausbeute: 0,93 g (42,7%), weißes Pulver
Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz
Ber.: C 34,75; H 5,28; N 9,65; S 4,42; O 24,25; Gd 21,66.
Gef.: C 34,63; H 5,545; N 9,42; S 4,14; O; Gd 21,53.
Ber.: C 34,75; H 5,28; N 9,65; S 4,42; O 24,25; Gd 21,66.
Gef.: C 34,63; H 5,545; N 9,42; S 4,14; O; Gd 21,53.
Claims (6)
1. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 unabhängig voneinander für H, einen C1-C6-Alkylrest oder ein Metallionenequivalent,
R2 unabhängig voneinander für H, einen Methyl- oder Ethylrest,
X für eine direkte Bindung oder eine C1-C10-Alkylengruppe oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C2-C23- Alkylengruppe steht,
wobei die Alkylreste und Alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sind und/oder eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthalten, und
V einen Rest der Formel II bedeutet
bedeutet, worin
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht,
R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat
oder
R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen,
wobei R3 und/oder R4 gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere < N-CH2-COOR1 Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N- Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxygruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
worin
R1 unabhängig voneinander für H, einen C1-C6-Alkylrest oder ein Metallionenequivalent,
R2 unabhängig voneinander für H, einen Methyl- oder Ethylrest,
X für eine direkte Bindung oder eine C1-C10-Alkylengruppe oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C2-C23- Alkylengruppe steht,
wobei die Alkylreste und Alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sind und/oder eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthalten, und
V einen Rest der Formel II bedeutet
bedeutet, worin
R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht,
R4 die für R3 angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat
oder
R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen,
wobei R3 und/oder R4 gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere < N-CH2-COOR1 Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N- Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxygruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine C2-C5-
Alkylengruppe ist und mindestens einen Hydroxyrest, insbesondere einen in
β-Stellung zum Tetraazacyclododecanring, trägt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß -X-V für einen
Rest
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß mindestens zwei Reste R1 für ein Metallionenequivalent
eines Metalls der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49 oder 57-83
steht und daß gewünschtenfalls freie, d. h. nicht zur Komplexierung des
Metallions der genannten Ordnungszahl benötigte Carboxylgruppen als Salz
einer anorganischen oder organischen Base vorliegen.
5. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens einen Metallkomplex der
allgemeinen Formel I aus Anspruch 1 mit mindestens zwei Resten R1 in der
Bedeutung eines Metallionenequivalents.
6. Verfahren zur Herstellung eines 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivates der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein
N-substituiertes Sulfonsäureamid der allgemeinen Formel IIa
in der R3 und R4 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, epoxyalkyliert und das entstandene N-(Epoxyalkyl)-sulfonsäureamid mit einem Tetraazatricyclotridecan umsetzt und die Alkoxyreste gewünschtenfalls verseift mit α-Halogenessigester alkyliert, Estergruppen abspaltet und abschließend Metallionenequivalente einführt.
in der R3 und R4 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, epoxyalkyliert und das entstandene N-(Epoxyalkyl)-sulfonsäureamid mit einem Tetraazatricyclotridecan umsetzt und die Alkoxyreste gewünschtenfalls verseift mit α-Halogenessigester alkyliert, Estergruppen abspaltet und abschließend Metallionenequivalente einführt.
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- 1994-11-10 EP EP95900135A patent/EP0730586A1/de not_active Withdrawn
- 1994-11-10 CA CA002177271A patent/CA2177271A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-10 US US08/649,672 patent/US5919431A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-10 WO PCT/EP1994/003718 patent/WO1995014678A1/de not_active Application Discontinuation
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