AT393357B - Zusammensetzung fuer die herstellung eines tc-99m enthaltenden radiodiagnostikums - Google Patents
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Description
AT 393 357 B
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, welche eine neue N-sübstituierte Iminodiessigsäure der allgemeinen Formel
I
-NH-C-CH2-N f
^CH2-C-OH 0) CH.-C-OH 2 II 0 worin Rj und R4 jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten; einer der Reste R2 und Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und der andere Brom oder Jod bedeutet, oder ein pharmazeutisch zulässiges, wasserlösliches Salz davon und ein Sn(II)-liältiges Reduktionsmittel enthalten und sich fiir die Komplexbildung mit Technetium-99m eignen.
Komplexe von Technetium-99m und einer Verbindung der Formel I sind fiir die äußerliche Abbildung des hepatobiliaren Systems brauchbar. Die Komplexe haben eine gute Spezifität (d. h. wenn sie einem Säugetier injiziert werden, tritt ein großer Prozentsatz des Komplexes über dieLeber in dieGalleein)undsie werdenrasch von der Leber zur Galle transportiert, was gute Gallen-Messungen gestattet
Mit Ausnahme des Gehirns ist die Leber jenes Organ, das am häufigsten mittels kemmedizinischen Methoden untersucht wird. Die meisten dieser Untersuchungen umfassen die intravenöse Verabreichung von markierten Teilchen wie z. B. Tc-99m-Schwefelkolloid, welche in wirksamer Weise von den Kupfer-Zellen eingefangen werden. Die so erhaltene diagnostische Information ist für das Studium der Morphologie der Leber undder Funktion der Kupfer-Zellen brauchbar. Das optimale Mittel für diese Untersuchungen müßte rasch und ausschließlich von gesunden Kupferzellen aufgenommen werden und wäre biologisch abbaubar und nicht-toxisch.
Radionuclid-Stndien worden auch für die Messung der Hepatocyten-Funktion und der Durchlässigkeit des Gallenganges(einschließlichderFunktionderGallenblase)verwendeLDasoptimaleMittelfürdieseUntersuchungen müßte rasch und ausschließlich von den Hepatocyten aufgenommen, rasch innerhalb der Leber transportiert und prompt in das Gallensystem ausgeschieden werden. Hohe Spezifität ist erforderlich, um maximale diagnostische Information zu erhalten und gleichzeitig die Bestrahlungsdosis des Patienten zu beschränken. Die Dauer der maximalen Konzentration in der Leber (^,^) und die Dauer der Abnahme der Leberkonzentration bis auf 50% der Konzentration zur Zeit (t^g) sollten beide kurz sein, um die Untersuchungszeit heiabzusetzen. Dies ist wichtig bei Patienten, die nicht während langer Zeit unbeweglich gemacht werden können. Durch kürzere Untersuchungszeiten kann auch eine größere Zahl von Patienten innerhalb einer gegebenen Zeitspanne behandelt und das Aufnahmegerät besser ausgenützt werden. Eine kurze t^Q bedeutet auch eine Erhöhung des Verhältnisses der Radioaktivität innerhalb der Galle zu derjenigen innerhalb der Leber, so daß die Gänge im Inneren der Leber besser erfaßt und die Qualität des Bildes und der resultierenden Diagnose verbessert wird.
Bis vor kurzem wurden die meisten nuklearmedizinischen Untersuchungen der Gallenfunktion mitI-131-"Rose Bengal" oderI-131-Bromsulfophenolphthalein durchgeführt. ObwohlI-131 "Rose Bengal" gewöhnlich als Standard für den Vergleich von Leberfunktionsmitteln dient, ist seine Photonenenergie nicht optimal für Gamma-Aufnahmen, und dadurch, daß der Patient nicht-diagnostischer Beta-Bestrahlung ausgesetzt wird, ist die Dosis, die gefahrlos verabreicht werden kann, klein. Die Bildauflösung und damit die diagnostische Information ist daher beschränkt.
Die Entwicklung von Tc-99m-Penicillamin durch Tubis et al (Radiopharmaceuticals. Subramanian et al, eds., The Society of Nuclear Medicine, Inc., New York, 1975, pgs 55-62) im Jahr 1974 stellte einen bedeutenden Schritt bei der Überwindung der Beschränkungen durch Jod-131 dar und lenkte das Interesse der Forschung auf mit Technetium-99m markierte Leber-Gallen-Mittel. Zu den brauchbarsten bisher entwickelten mit Technetium-99m markierten Mitteln gehören die N-substituierten Iminoessigsäuren (Hepatoimino-diessigsäuren HIDA). Loberg et al. offenbaren in der US-PS 4 017 596 u. a. die Verwendung eines Chelats von Tc-99m und einer substituierten Iminodiessigsäure zum Abbilden von Organen von außen her. Eckelmann et al., US-PS 3 725 295 offenbaren die Markierung von Diäthylentriamin-pentaessigsäure (DTPA) mit Technetium-99m.
Die verschiedenen HIDA-Derivate, die in da* Literatur veröffentlich sind, können durch die allgemeine Formel (> (CH2) 0 liNH-C-CH2 0 IICH--C-OH -N N:h,-c-oh 2 ii
O -2- 5
AT 393 357 B 10 15 20 25 30 dargestellt werden. Die verschiedenen besprochenen Analogen umfassen die 2,6-Dimethylderivate (Loberg et al., US-PS 4 017 596); 2,6-Diäthyl-, 2,6-Diisopropyl-, 2-Butoxy-, 4-Butoxy-, 4-Butyl-, 4-Isopropyl-, 4-Äthoxy- und 4-Jod-Derivate (Wistow et al., Radiology, J2&: 793-794,1978); 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-und3,5-Dimethyl-Derivate (Van Wyk etal.,Eur.J.Nucl.Med.,1:445-448,(1979) und2,4,6-trisubstituierte Derivate, worin mindestens zwei Substituenten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen sind, der dritte Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die Substituenten zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen (BE-PS 855,107); und 2,6-Dimethyl-, 2,6-Diäthyl, 2,6-Diisopropyl, 4-Methyl, 4-Äthyl, 4-Isopropyl, 4-n-Butyl, 4-n-Pentyl, 4-t-Butyl, 4-Phenyl, 4-Methoxy, 3,5-Dimethyl, 2,4,6-Trimethyl, 2,4,5-Trimethyl, 4-Fluar, 2,4-Difluor, 2,5-Difluor und 2,3,4,5,6-Pentafluor-Derivate (Molten et al. 3rd Int. Symp. Radiopharm. Chan., SL Louis, Mo., Juni 1980). Fields et al, Journal of Labelied Compounds and RadiophannaceuticaL, XV: 387-399 (1978) offenbaren N-(2-Phenäthylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure. VanWyketal.,Eur. J. NucL Med.,1:445-448,1979zeigten in ihrer Arbeit mit Dimethyl-HIDA-Derivatßn, daß sterische Effekte von Substituenten für die Aufnahme durch die Galle wichtig sind. Chiotellis et al., Int J. Nucl. Med. Biol.,7:1-7,1980,die mit4-Butyl-HIDA-Verbindungen arbeiteten,zeigten,daßdieMolekiilgröße vonSubstituenten für die Aufnahme durch die Galle wichtig ist Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel I und deren Salze können mit Technetium-99m markiert und anschließend einem Patienten intravenös verabreicht werden, um das Hepatobiliarsystem abzubilden. Die Radiomarkierung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen kann nach an sich bekannten Methoden durchgefuhrt werden. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird Technetium-99m in Form einer wässerigen Natriumpertechnatlösung ^a99mTcQ4) mit dem Reduktionsmittel und einer Verbindung der Formel I oder deren Salz kombiniert. Die Reihenfolge des Vermischens der drei vorgenannten Komponenten ist zwar nicht kritisch, doch wird vorgezogen, zuerst das Reduktionsmittel mit der Verbindung I zu kombinieren. Diese Zusammensetzung (die nicht radioaktiv ist) kann dann Radiochemikem, Technikern, Radiopharmazeuten, Ärzten usw. geliefert werden, um sie unmittelbar vor Gebrauch mit Technetium-99m zu markieren. Beispiele für Sn(II)-hältige Reduktionsmittel sind Sn(ü)chlorid und Sn(II)fluorid. Technetium-99m in Form einer wässerigen Lösung von Natriumpertechnat ist leicht aus handelsüblichen Molybdän-99/Technetium-99m-Generatoren, erhältlich, die in herkömmlicher Weise mit Kochsalzlösung eluiert werden. Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden unter Verwendung von Nitrilotriessigsäure, Essigsäureanhydrid und einem Aminderivat der allgemeinen Formel %- (ch2) -nh2 (Π) 35 als Ausgangsmaterialien. Nitrilotriessigsäure undEssigsäureanhydrid werden zuerst zu Nitrilotriessigsäureanhydrid umgesetzt, das bei der Umsetzung mit einem Amin der Formel Π die entsprechende Verbindung der Formel I ergibt Die Reaktionen verlaufen äußerst leicht, wenn die Reaktanten in den stöchiometrischen Mengen vorliegen. 40 Die Verbindungen derFormellkönnen in pharmazeutischzulässige, wasserlöslicheSalzenachbekanntenMethoden übergeführt werden. Bevorzugte Salze sind die Alkalimetallsalze und die Erdalkalimetallsalze.
Die Verbindungen der Formel I (und ihre Salze) können nach bekannten Methoden für die Komplexbildung mit Technetium-99m vorbereitetwerden. Beispielsweise kann man ein "wetkit" (flüssiges Diagnosepräparat) herstellen, indem man zuerst eine Verbindung der Formel I (oder ihr Salz) in einer Base (z. B. Natriumhydroxid) auflöst, um 45 eine Lösung von ungefähr pH 6-7 zu ergeben. Diese Lösung wird mit einer saueren Lösung des Reduktionsmittels (z. B. Sn(II)fluorid) in Chlorwasserstoffsäure versetzt Wasser kann bis zu einem gewünschten Volumen zugesetzt werden. DieseLösungkann dann mitTechnetium-99m, vorzugsweiseeinerwässerigen LösungvonNatriumpertechnat versetzt werden. Lyophilisierte Präparate können gleichfalls nach der vorstehenden Arbeitsweise hergestellt werden, nur daß dieLösung vor dem Zusatz von Technetium-99m lyophilisiert wird. Das lyophilisierte Material kann in einer inerten Atmosphäre gelagert werden.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel
CH 55
R -£W-cvCl<0H3
0-S-OH
(DD
ch2”C-OH -3-
AT 393 357 B oder ein pharmazeutisch zulässiges, wasserlösliches Salz davon, in denen einer der Reste R 2 und R'j Methyl oder Äthyl und der andere Brom oder Jod ist.
Die folgenden Vorschriften betreffen die Herstellung von bevorzugten erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel I.
Vorschrift 1: 2^'-[[2-[(3-Brom-2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure. A) 3-Brom-2,4,6-trimethylanilin.
Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (80 ml) wird im Eiswasserbad auf 5 °C abgekühlt. Im Verlauf von 20 min wird 2,4,6-Trimethylanilin (13,5 g) unter kräftigem Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur unter 15 °C gehalten wird. Die dicke Aufschlämmung wird auf 3 °C abgekühlt und im Verlauf von 25 min mit 16,8 g Brom in 80 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Aufschlämmung wird im Wasserbad 1 h erhitzt und dann 1 h im Eisbad abgekühlt. Dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Salz wird dreimal mit je 50 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Rohprodukt in600ml destilliertem Wasser gelöst, mit 3,0 g Darco behandelt und durch ein Hyflo-Bett filtriert. Neutralisation der erhaltenen Lösung mit konz. Ammoniumhydroxid ergibt eine milchige Lösung, aus der dasProduktbei Kühlen auf 10 °C erstarrt. Nach Stehen im Kühlschrank während ungefähr 16 h wird das lohfarbene Produkt abfiltriert, mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen und ungefähr 16 h im Vakuum getrocknet Man eihält 12,0 g der Titelverbindung, F. 34,0-35,0 °C. B) 2,2'-[[2-[Brom-2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure.
Eine Suspension von 9,56 g Nitrilotriessigsäure in Pyridin (über Molekularsieben getrocknet) wird unter Ausschluß von Feuchtigkeit (CaSO^-Tiockenrohr) hergestellt und auf 50 °C erhitzt Essigsäuieanhydrid (5,11 g) wird tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung klärt sich und wird auf 100 °C erhitzt Nach Aufrechterhalten der Temperatur während 40 min wird die Reaktionsmischung auf 55 °C abgekühlt und eine Lösung von 10,7 g 3-Brom-2,4,6-trimethylanilin in 25 ml trockenem Pyridin wird langsam zugesetzt Nach 1,5 h langem Erhitzen auf 100 °C wird die Lösung im Eisbad äbgekühlt Die Reaktionsmischung wird in einem Umlaufverdampfer zu einem halbfesten Material eingedampft, das in 125 ml 10%-igem Natriumhydroxid (GewTVol.) gelöst wird. Die basische S chicht wird dann zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert Nach Zusatz von destilliertem Wasser (100 ml) wird die basische Schicht mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Nach Kaltstellen während ungefähr 16 h wird das Rohprodukt abfiltriert, mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei40°C getrocknet Das Rohprodukt wird dann in 100 ml 60%-igem wässerigem Äthanol gelöst mit 3,0 g Darco behandelt und heiß durch ein Hyflo-Bett filtriert Aus der Lösung scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert dreimal mit je 25 ml 50%-igem wässerigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet werden. Die Reaktion ergibt 9,1 g Titelverbindung, F. 198-200 °C (Zers.).
Vorschrift 2: 2,2'-[[2-[(3-Brom-2,6-diäAyl-4-methylphenyl)-amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure. A) 3-Brom-2,6-diäthyl-4-methylanilin.
Konz. HO (10 ml) wird im Eiswasserbad auf 5 °C abgekühlt und tropfenweise mit 1,63 g 2,6-Diälhyl-4-methylanilin versetzt Zu der erhaltenen Aufschlämmung wird Brom (1,59 g) mit 10 ml konz. HCl im Verlauf von 30 min zugetropft Die Reaktionsmischung wird 3,75 h gerührt und dann mit 25 ml destilliertem Wasser versetzt Nach 1-stündigem Kühlen wird die Mischung filtriert und zweimal mit je 25 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum während ungefähr 16 h wird der rohe Feststoff (23 g) in 100 ml 10%-iger NaOH gelöst mit 150 ml Methylenchlorid und dann mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung im Umlauf verdampfer eingedampft und ergibt 1,9 g Rohprodukt B) 2^'-[[2-[(3-Brom-2,6-diäthyl-4-methylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure.
Eine Aufschlämmung von 134 g Nitrilotriessigsäure in 15 ml Pyridin (über Molekularsieben getrocknet) wird hergestellt und auf 46 °C erwärmt Essigsäureanhydrid (0,72 g) wird zugesetzt (1 ml Pyridinspülung) und dieLösung wird auf 100 °C erhitzt Nach 0,5-stündigem Erhitzen läßt man die Lösung auf 46 °C abkühlen und versetzt sie langsam mit einer Lösung von rohem 2,6-Diäthyl-4-methylanilin in 6 ml Pyridin. Die Lösung wird 2 h auf 100 °C erhitzt, abgekühlt und im Umlaufverdampfer zu einem pastenartigen Produkt eingedampft Das Produkt wird in 25 ml 10 %-igem Natriumhydroxid gelöst und die Lösung zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert Die wässerige Lösung wird mit 50 ml destilliertem Wasser verdünnt, mit konz. HCl auf pH 3 gebracht und ungefähr 16hkaltgesteULEswkdeinFeststoffabfiltriert,dernach3hTrocknen im Vakuum bei 60 °C1,4 gRohprodukt ergibt -4-
AT 393 357 B
Durch Rekristallisation aus 25 ml 50 %-igem Äthanol erhält man 1,04 g Nadeln, F. 194,5-195,5 °C.
Xorsgtirift.3: 2,24[2-[(3-Jod-4-methylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure. 5 Eine Aufschlämmung von 4,78 g Nitrilotriessigsäure in 40 ml trockenem Pyridin (über Molekularsieben getrocknet) wird auf 60 °C erhitzt. Essigsäureanhydrid (2,55 g) wird langsam zugesetzt und die Lösung wird auf 100 °C erhitzt. Nach 0,5 h langem Erhitzen wird die Lösung auf 46 °C abgekühlt und im Verlauf von 25 min mit einer Lösung von 5,8 g 3-Jod-4-methylanilin in 20 ml trockenem Pyridin versetzt. Die Lösung wird 1 häuf 100 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und im Umlaufverdampfer zu einem Rückstand eingedampft, der in 65 ml 10 10 %-igem Natriumhydroxid gelöst wird. Diese Lösung wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, mit 100 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit konz. HCl auf pH 3,2 eingestellt. Das Rohprodukt wird ungefähr 16 h kaltgestellt, zweimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet Das Rohprodukt (8,0 g) wird nach Darco-Behandlung rekristallisiert und ergibt 5,7 gPtodukt, F. 213,5-215,0 °C (Zers.). 15 Vorschrift 4: 2,2,-[[2-[(4-Brom-3-methylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure.
Eine Aufschlämmung von 9,56 g Nitrilotriessigsäure in 80 ml trockenem Pyridin (über Molekularsieben getrocknet) wird auf 55 °CeriiitzLEssigsäureanhydrid(7,66 g) wird zugesetzt und die Lösung wird auf 100 °C erhitzt Nach 0,5 h langem Erhitzen wird die Lösung auf 55 °C abgekühltund mit9,30 g4-Brom-3-methylanilin unter Spülen 20 mit 5 ml Pyridin versetzt Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und im Umlaufverdampfer zu einem pastenartigen
Feststoff eingedampft, der in 120 ml wässerigem Ammoniumhydroxid (30 ml konz. Ammoniumhydroxid/90 ml destilliertes Wasser) gelöst wird. Die klare braune Lösung wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und mit 35 ml konz. HCl auf pH 3 eingestellt Der weiße Feststoff wird abfiltriert dreimal mit je 25 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum 2,75 h bei 60 °C getrocknet Das Rohprodukt (12,9 g) wird aus 25 360 ml 50 %-igem Äthanol rekristallisiert und ergibt 9,85 g Produkt F. 206,5- 209,0 °C.
Vorschrift 5: 2,2'-[[2-[(3-Brom-4-methylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure.
Eine Aufschlämmung von 4,78 g Nitrilotriessigsäure in 40 ml trockenem Pyridin (über Molekularsieben 30 getrocknet) wird auf 50 °C erhitzt Essigsäureanhydrid (2,55 g) wird langsam zugesetzt und die Lösung wird auf 100 °C erhitzt Nach 0,5 h langem Erhitzen wird die Lösung auf 42 °C abgekühlt und langsam mit 4,81 g 3-Brom-4-methylanilin in 5 ml Pyridin versetzt Nach 2 h langem Erhitzen auf 100 °C wird dieReaktionsmischung abgekühlt und im Umlaufverdampfer eingedampft Dieses Material wird in 75 ml 10 %-igem Natriumhydroxid gelöst und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert Der wässerige Anteil wird mit 100 ml destilliertem Wasser 35 verdünnt mit konz. HCl auf pH 3,2 eingestellt und 16 h kaltgestellt Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Feststoff mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen. Nach 3 h Trocknen im Vakuum werden 7,14 g Rohprodukt erhalten, das bei 206,0 - 208,0 °C schmilzt Rekristallisation aus 150 ml 75 %-igem Äthanol ergibt 6,4 g Feststoff, F. 209,0-210,0 °C. 40 Beispiel:
Formulierungen für die Komplexbildung mit Technetium-99m.
DienachstehendeTäbellezeigtBeispielevonFormulierungen von Verbindungen der FormelIinitZinn(II)fluorid als Reduktionsmittel. DieFormulierungen werdenhergestellt durch Auflösen desLigandeninO,46MNatriumhydroxid, um eine Lösung mit einem End-pH von ungefähr 6 bis 7,5 zu ergeben. Dazu wird 0,01 ml einer Lösung enthaltend 45 70 mg Zinn(II)fluorid pro ml 6M Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Volumen wird mit Wasser für
Injektionszwecke auf 5 ml gebracht Die Formulierungen in der Tabelle haben ein bevorzugtes molares Verhältnis von Ligand: Zinn von 150:1. 50 -5- 55
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Tabelle
Konzentration (me/ml)
Ligand Ligand Sn(D) Fluorid pH 2^'-[[2-[(3-Brom-2,4,6-trimethylphenyl> amino]-2-oxoäthyl]immo]bisessigsäure 48,6 0,14 6,76 2^2'-((2-[(3-Brom-2,6-diäthyl-4-methyl- phenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]- bisessigsäure 51,9 0,14 5,99 234(2-[(3-Jod-4-methylphenyl)amino]- 2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure 50,4 0,14 7,55 2i’-[[2-[(4-Brom-3-methylphenyl)amino]- 2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure 44,6 0,14 5,96 2^,-[[2-[(3-Brom-4-methylphenyl)amino]- 2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure 44,9 0,14 739
Die folgenden Versuche dienen zum Vergleich der Hepatobiliaraktivität der folgenden bekannten Verbindungen:
23-((2-((2,6-Dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in der Folge Dimethyl-HIDA) 2^'-[[2-[(2,6-Diethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in der Folge Diethyl-HIDA) 2^'-[[2-[(2,6-Diisopropylphenyl)amino]-2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in der Folge Diisopropyl-HIDA) 2^'-[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in der Folge 2,4,6-Trimethyl-HIDA) 2,24(2-((2,4,5-Trimethylphenyl)ainino]-2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in der Folge 2,4,5-Trimethyl-HIDA) 6-
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2^'-[[2-(4-Iodphenyl)amino]-2-oxoethyl]-iminojbisessigsäure (in der Folge 4-Jod-HEDA) 2^'-[[2-(4-Iod-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in der Folge 2,6-Dimethyl-4-iod-HIDA) 2^'-[[2-[(4-Brom-3-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in der Folge 3-Methyl-4-brom-HIDA) ch3
2^'-[[2-[(3-Brom-2,4,6-trimethylphenyl> amino] -2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in da-Folge 2,4,6-Trimethyl-3-brom-HIDA) 2^'-[[2-[(4-Brom-23,6-trimethylphenyl)- amino]-2-oxoethyl]imino]bisessigsäure (in der Folge 2,3,6-Trimethyl-4-brom-HIDA). wobei das Symbol "R" in den obigen Strukturformeln für
O CH2C00H II /
-SH-C-CH2-4I \ CBjCOOE; steht
Gamma-Kamera-Kinetikstudien an Kaninchen Für die Szintigraphiestudien wurden männliche Kaninchoi mit einem Gewicht von 4 kg ± 10 % verwendet. Die Kaninchen wurden mit Nahrung und Wasser ad libitum versorgt Jedes Kaninchen wurde in einer speziellen Jacke festgehalten, während die Szintigramme aufgenommen wurden. Es wurden keine Anästhetika oder Sedativa verwendet 0,25 ml einer 4 mCi/ml-Lösung des entsprechenden Technetium-99m-Komplexes in 0,9 % NaCl wurden in die seitliche Ohrvene injiziert nachdem das Ohr durch 15 Sekunden lange Aufbringung einer Eispackung betäubt -7-
AT393 357 B worden war. Die Kaninchen wurden in einer Position an der Stirnseite der Gamma-Kamera injiziert, die Aufnahmen erfolgten von der Bauchseite aus.
Die verwendete Gamma-Kamera war eine Searle HP pho-Gamma Ht-Kamera, die an einen MDS-Computer angeschlossen war. Ein Fenster von 25 % wurde um den 140 Kev-Peak von Technetium-99m zentriert. Zur gleichen Zeit, als die Probe in die Tiervene injiziert wurde, wurde die Kamera unter Steuerung durch den Computer gestartet. Die Daten wurden kontinuierlich in Intervallen von 30 Sekunden während maximal 30 Minuten registriert.
Nachdem alle Informationen aufgenommen worden waren, wurden Interessensbereiche (ROI) auf den Szintigrammen festgelegt. Diese ROIs wurden über dem Herzen, der Leber, der Gallenblase und, gelegentlich, der Harnblase, den Nieren und Eingeweiden eingezeichnet. Der ROI über dem Herz wurde verwendet, um eine Zeit-Aktivitätskurve für das Blut zu erhalten, nachdem nachgewiesen wurde, daß eine solche Verfahrensweise eine identisch geformte Kurve ergibt wie die, welche durch eine sequentielle Blutanalyse erhalten wird.
Die Zeit-Aktivitätskurven für die verschiedenen ROIs wurden dazu verwendet, um die Parameter zu erhalten, mit denen die verschiedenen Komplexe verglichen wurden. Diese waren die Zeit der maximalen Aktivität in der Leber (tmax) und das Intervall zwischen und der Zeit, in welcher die Aktivität in der Leber auf 50 % ihres t^y-Wertes abgesunken war (t^o).
Spezifität des henatobiliaren Systems bei Ratten
Die hepatobiliare Spezifität eines jeden Technetium-99m-HIDA-Derivats wurde an Gruppen von wenigstens sechs männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 - 375 g ermittelt. Die Technetium-99m-HIDA-Komplexlösung wurde in der Weise hergestellt, daß die in die äußere Jugularvene injizierte Dosis etwa 1 mCi/ml Technetium-99m und etwa 1 ml eines Liganden enthielt.
Die Ratten wurden 24 Stunden vor der Verwendung fasten gelassen. Nach der Ligatur unter Ethemarkose wurde eine 25 ml-Dosis in die äußere Jugularvene einer jeden Ratte injiziert. Zum Zeitpunkt der Tötung, 30 Minuten nach der Injektion, wurde eine Blutprobe von 1,0 ml aus derkontralateralen Jugularvene entnommen, dieLeber, die großen und kleinen Eingeweide, die Nieren, der Magen und die Blase mit Inhalt wurden entfernt. Der Zeitpunkt der Tötung nach 30 Minuten wurde nach Inbetrachtziehung der Aktivitätsverteilung mit der Zeit gewählt, welche zeigte, daß die Leberausscheidung das Gleichgewicht erreicht hatte. Der Prozentanteil an injizierter Radioaktivitätsdosis in diesen Geweben wurde durch direkten Vergleich mit Standardsystemen unter Verwendung eines automatischen Sonden-Gammazählsystems ermittelt.
Ergebnisse
Vergleich zwischen bekannten und erfindungsgemäßen Derivaten
Leber-^ Nieren-^
Verbindung tj^l t^^l ausscheidung ausscheidung
Bekannte Verbindungen
Dimethyl-HIDA 4,7 ±0,5 9,6 ±2,4 63,4 ±3,2 15,6 ±3,3 Diethyl-HIDA 5,0 + 0,9 8,0 ±2,0 83,6 ±7,5 8,2 ± 1,4 Diisopropyl-HIDA 9,5 ± 2,8 26,7 ±9,5 89,6 ±4,6 7,4 ±1,3 2,4,6-Trimethyl- HIDA 3,9 ±0,8 [4,2]4 00 cf'*, +1 ''t Η O - T—< OO k-_i 88,1 ±4,9 [82,614 6,8 ±0,9 [6,2]4 2,4,5-Trimethyl- HIDA 2,5 Δ [2,6]4 4>8 , [7,7]4 72,6 ±3,7 [82,314 17,6 ±1.5 [8,0]4 4-Iod-HIDA [82,3]5 2,6-Dimethyl-4- iod-HIDA [84,2]6 [1,0]7 -8-
Claims (8)
- AT393 357 B (Fortsetzung) Verbindung taax1 tmax1 Leber-^ ausscheidung *1 Nieren ausscheidung Erfindungsgemäße Verbindungen 3-Methyl4- brom-HIDA 4,6 ±0,7 7,8 ±0,8 93,5 ±4,6 0,6 ±0,1 2,4,6-Trimethyl- 3-brom-HIDA 3,4 ±0,6 5,4 ±0,9 93,2 ±4,6 0,6 ±0,1 2,3,6-Trimethyl- 4-brom-HIDA 4,1 ±0,2 5,5 ±1,0 94,5 ±4,0 1,6 ±0,5 1. Bei Hasen
- 2. Der gesamte G. I.-Trakt bei Ratten nach 30 Minuten
- 3. Nieren, Blase samt Inhalt, bei Ratten nach 30 Minuten
- 4. Werte von Molter und Kloss, J. Lab. Cpds. Radiopharm. 18 (1981) 56
- 5. Werte von Bums et al., "The Chemistry of Radiopharmaceuticals" (Eds., Heindel, N. D.; Bums, H. D.; Honda, T.; und Brady, L. W.) Masson (1978) S. 269-289.
- 6. Werte von Bums et al., SowaD. T.; Worley, P.; Vaum, R.; Marzilli, L. G.; J. Pharm. Sei. 70 (1981) 436439. Der gesamte G. I.-Trakt bei Mäusen nach 60 Minuten.
- 7. Zusammensetzungnach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß sie 2,2,-[[2-[(4-Brom-3-methylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure, oder ein Salz davon enthält7. Werte von Bums et al., Sowa, D. T.; Worley, P; Vaum R.; Marzilli, L. G.; J. Pharm. Sei. 70 (1981) 436439. Nur Nieren bei Mäusen nach 60 Minuten. Schlußfolgerung Ein gutes Szintigraphiemittel für das Hepatobiliarsystem muß eine niedrige Nierenausscheidung, eine hohe Leberausscheidung und niedrige Leberdurchgangszeiten haben. Diese Bedingungen werden vollinhaltlich durch die oben unter dem Titel "Erfindungsgemäße Verbindungen" angegebenen Verbindungen, nicht jedoch aber von den unter dem Titel "Bekannte Verbindungen" angegebenen Verbindungen erfüllt. Die unter dem Titel "Erfindungsgemäße Verbindungen" aufgezählten Verbindungen sind die Verbindungen der Wahl als Leberszintigraphiemittel im Vergleich zu den unter dem Titel "Bekannte Verbindungen" aufgezählten Verbindungen. PATENTANSPRÜCHE-NH-C-CH2-N Ϊ ^,CH2-OOH CH,-C-OH2 ll ω -9- 1 Zusammensetzung für die Herstellung eines Tc-99m enthaltenden Radiodiagnostikums, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel AT 393 357 B worin Rj und R4 jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten; einer der Reste R2 und Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und der andere Brom oder Jod bedeutet, oder ein pharmazeutisch zulässiges, wasserlösliches Salz davon und ein Sn(II)-hältiges Reduktionsmittel enthalten. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I, in der Rj und R4 Methyl sind, oder ein Salz davon enthält. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formell, in der einer der Reste R2 und Rg Methyl oder Äthyl ist, oder ein Salz davon enthält. 4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,2'-[[2-[(3-Brom-2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure, oder ein Salz davon enthält. 5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,2'-[[2-[(3-Brom-2,6-diäthyl-4-methylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure, oder ein Salz davon enthält. 6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,2'-[[2-[(3-Jod-4-methylphenyl)amino]-2-oxoäthylJimino]bisessigsäure, oder ein Salz davon enthält
- 8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß sie22-'[[2-[(3-Brom-4-methylphenyl)amino]-2-oxoäthyl]imino]bisessigsäure, oder ein Salz davon enthält -10-
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