JPH07502501A - Ｎ−置換３−ヒドロキシ−４−ピリジノン類によるテクネチウム−９９ｍ錯体 - Google Patents

Ｎ−置換３−ヒドロキシ−４−ピリジノン類によるテクネチウム−９９ｍ錯体

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JPH07502501A
JPH07502501A JP5510295A JP51029593A JPH07502501A JP H07502501 A JPH07502501 A JP H07502501A JP 5510295 A JP5510295 A JP 5510295A JP 51029593 A JP51029593 A JP 51029593A JP H07502501 A JPH07502501 A JP H07502501A
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オービツグ，クリストフアー・エリク・ロス
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ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 Ｎ　−　？換３ーヒドロキシー４ービリジノン類によるテクネチウムー９９ｍ錯 体 発明の背景 本発明はテクネチウム−りｈ　（Ｔｃ−９９ｍまたは９１１１″Ｔｃ）の放射性 医薬のカチオン性錯体、特にＮ４換３−ヒドロキシ−４−ビリジノン類によるＴ ｃ−９９ｍのカチオン性錯体に関する。該カチオン性錯体は診断用のシンチグラ フィーによる像形成において有用である。
その他の放射性金属の複素環式錯体は従来、特許および科学文献に報告されてい る。例えば、 Ｂａｋｅｒ氏等による米国特許ｖｒＪ３，　９８１．　’１８０号には胆汁シン チグラフィー用の診断物質が開示されており、それはピリドキサルとアミノ酸と の反応により形成され、発熱性物質不含水中において放射性核種で標識され、そ の反応生成物はｐ１１８〜９に調整され次にオートクレーブに入れて滅菌し、冷 却して胆汁スキャニングのためのｌＬ射川用滅菌された、発熱性物質不含の非抗 原性溶液を得ることにより製造される。
Ｆｒａｎｋ氏等の米国特許第４．　１９３．　９７９号にはナトリウム３−［［ ２−（２−メチル−５−二トロー１１１ーイミダゾール−１−イル）エチル］ア ミノ］ノノルボニル〕−２−ピリジンカルボン酸（および関連化合物）の化合物 と放射性テクネチウム−９９ｍとの錯体が開示されている。
これらの錯体は放射性医薬の像形成剤としての用途が開示されており、特に胆の うおよび肝臓用の像形成剤として有用である。
Ｔｈａｋｕｒ氏の米国特許第４．　４４３．　４２６号には放射性金属（例えば Ｔｃ−９！１ｍ）とピリジンのＮ−オキシドとの錯体からなる血球ＩｌＩ識剤が 開示されている。この錯体は診断目的として血球のインビボ像形成のための用途 が開示されている。
Ｆｅｌｄ氏等の米国特許第４．　７１４．　０６５号にはヒトおよびその他の哺 乳動物種の心筋、脳および肛胆汁系の像形成用のテクネチウム−９９−標識ジオ キシム錯体が開示されている。
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ氏等の米国特許第４．　７６４，　５９８号には脳に対す る迅速吸収、脳／血液の良好な放射能比および長い貯留時間を有する像形成剤と して一群の放射標識化合物が開示されている。該像形成剤はジヒドロピリジン担 体に付着した放射性ヨード化芳香族アミンからなる。
Ｂｅｎｅｄｉｃｔ氏等の米国特許第１１．　８３０，　８４７号には、ジホスホ ネート誘導の巨大分子例えば蛋白質がテクネチウム−９９鴎をベースとするスキ ャニング剤として使用するのに適当であるとして開示されている。該スキャニン グ剤は＋３、＋４および／または＋５酸化状態のＴｃ−９ｈをジホスホネート誘 導の巨大分子と合一することにより製造される。また、これらのジホスホネート 誘導の巨大分子を含有する医薬組成物およびＴＣ−９９！ｌで標識されたこれら のジホスホネート誘導の巨大分子を用いるシンチグラフィーによる像形成の方法 も開示されている。
Ｒｏｃｋｌａｇｅ氏等の米国特許第４．　８４２，　８４５号にはＮ，　Ｎ’− ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）−アルキレンジアミン−Ｎ，　Ｎ’ −ジ酢酸、Ｎ，　Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１．２− シクロアルキレンジアミン−Ｎ，　Ｎ’−ジ酢酸およびＮ，　Ｎ’−ビス−（ピ リドキサルー５−ホスフェート）−１．２−アルキレンジアミンーＮ，　Ｎ’− ジ酢酸、対応するモノホスフェート化合物およびモノ酢酸化合物並びにそれらの 塩およびエステルの放射性金属イオンキレートが開示されている。好ましい剤は Ｎ、　Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）エチレンンジアミンー Ｎ、　Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、　Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート） −トランス−１，２−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ、　Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、 　Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェ−１−）−）ランス−１，２−ア リーレンジアミン−Ｎ、　Ｎ’−ジ酢酸およびそれらの可溶性カルシウム塩のテ クネチウム−９９■およびインジウム−１１，１イオンキレートである。
以下の文献は種々の金属との複素環式錯体に関するものであって、例えばアルミ ニウム、ガリウムまたはインジウムのような金ＩＩＩ（テクネチウムはない）の ビビリジノンまたはヒドロキシビリジノン錯体の開示を包含している。
Ｍ、　Ｍ、　Ｆｉｎｎｃｇａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、＾ｍＣｒ、　Ｃｈｅｗ、 　Ｓｏｃ、、　１０８．５０３３〜５０３５（＋９８６）には３−ヒドロキシ− ２−メチル−４１１−ピラン−４−オンの中性水溶性アルミニウム錯体が開示さ れている。
Ｋｏｎｔｏｇｈｉｏｒｇｈｅｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ　Ｃｈ ｉｍｉｃａ　ＡｃＬａ、　１３６．　Ｌｌｌ−Ｌｌ、２（１９８７）には鉄キレ ート止剤１−アルキルー３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−オンの合成が 開示されている。
Ｆｉｎｎｃｇａｎ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｉｎｏｒｇ　Ｃｈｅｗ、、　２６．２１７ １〜２１７６（１９８７）には医薬的に重要な中性の水溶性後遷移（ｐｏｓｔ− ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）金属キレート錯体、具体的にはアルミニウムおよびガリ ウムトリス（３−ヒドロキシ−４−ピロネート）が開示されている。
Ｎｅ１ｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、１０９．　４１２ １〜４１２３（１９８７）にはエキソクラスレート＾１（Ｃ７１１１１ＮＯｉ） ’−１２１１２０が開示されている。
Ｎｅ１ｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ、　２７．１０４５〜 １０５１（１９８８）には３−ヒドロキシ−４−ビリジノン類のアルミニウムお よびガリウム化合物、それらの合成、特性化およびこれらの生物活性錯体の結晶 学が開示されている。
Ｍａｔｓｕｂａ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　２７．３９３ ５−３９３９（１９８８）には３−ヒドロキシ−４−ピロン類および３−ヒドロ キシ−４−ビリジノン類の中性水溶性インジウム錯体が開示されている。
Ｃ１ｅｖｅｔｔｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　２８．２０ ７９〜２０８１（１９８９）にはＮ−置換３−ヒドロキシ−４−ビリジノン類に よるアルミニウムの錯体形成（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）が開示されている。
Ｎｅ１ｓｏｎ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　２８．３１５３ 〜３１５７（１９８９）には１−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ビ リジノンのアルミニウムおよびガリウム鎖体が新しいエキソクラスレートマトリ ックスとして開示されている。
Ｃ１ｅｖｅｔｔｅ　ｃｔ　ａｌ５．　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅａｐ、、　２９．６ ６７〜６７２（１９９０）にはインビトロおよびインビボにおけるガリウムおよ びインジウム３−ヒドロキシ−４−ビリジノン錯体の溶液化学が開示されている 。
Ｚｈａｎｇ　ｅＬ　ａｌ、、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ、　３０．５０９〜５１５ （１９９１）には１−アリール−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ビリジノン 類のアルミニウム、ガリウムおよびインジウム錯体からなる脂肪親和性配位化合 物が開示されている。
最後に、マルト−ルおよびコウジ酸は最近Ｔｃ−９９−と錯化してシンチグラフ ィー用のカチオン性錯体を形成した。Ｋａｎｖｉｎｄｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。
Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄ、、　３１　：　９０８．＾ｂｓｔ、　Ｎｏ、　８６６ （＋９９０）を参照されたい。
前記の引用特許明細書および出版物のいずれにも、本発明の新規なカチオン性テ クネチウム放射性医薬錯体の存在または該錯体が有用な診断−ヒの像形成剤であ ることは教示または示唆されていない。
殖塑ｐｉｉ燐 Ｎ　−Ｋ換３−ヒドロキシ−４−ビリジノン配位子のカチオン性テクネヂウムー ９９ｍ錯体は新規であり、シンチグラフィー川像形成剤としての放射性医薬診断 物質として有用である。本発明の新規なカチオン性テクネチウム錯体はテクネチ ウム−９９＋ｓ　（Ｔｃ−９９ｍまたは９９″ｌＴＣとも称される）およびＮ− 置換３−ヒドロキシ−４−ビリジノンからなる錯体である。本発明のテクネチウ ム−９ｈｌ錯体は式９式％ 〔式中、Ｌは構造・ Ｒ’ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ８〜Ｃ２゜アルキル；Ｃ９〜Ｃ１２シクロ アルキル、Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル：Ｃ！〜Ｃｌ１１アルキルエーテル、チオエ ーテル、ケトンもしくはエステル：Ｃ７〜Ｃｕｆｆアラルキルニー刊しからなる 群より選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イ・ノブロピル、ブチル 、イソブチル、５ｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され るＣ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する配位子を表しそして ＾ｎ−は薬理学的に好適な対イオンである〕で示されることができる。
本発明のカチオン性テクネチウム錯体は哺乳動物、特にヒトのレンチスキャニン グの診断剤として有用である。さらに詳しく云えば、本発明のカチオン性テクネ チウム錯体はその錯体の相対的脂肪親和性によるが、心臓、肺、肝臓および血球 からなる群より選択される人体成分の像形成のために有用である。
い（つかの因子が放射性医薬の脂肪溶解性（または脂肪親和性）を支配する。個 々の錯体の脂肪親和性の程度は、該錯体を特定の器官または身体成分に適用させ るのに当業者がよく知っている１つの目安である。こ第１らの因子としては例え ば配位子の相対的親水性および／または疎水性の性質、錯体上の電荷（＋、−ま たは中性）、配げることかできる。配位子に用いられるいくつかの共通な化学官 能基および脂肪親和性に及ぼすそれらの作用は下記のとおりである。
減　少　増　加 親水性基　疎水性基 例えば、　例えばニ ー０１１　芳香族環 −ＣＯＯ１１−アルキル基 −３ＯＯＩ（−３１１ −３ＯＮｌｌｔ −ＯＣＲ。
１種以上の親水性および疎水性基を個々の配位子構造上の置換基として、例えば Ｒ１およびＲ２からなる基にある置換基としてまたはＲ１およびＲ２からなる基 の一部分として結合させることによって、錯体は当業者によく知られた手法で、 所望の標的器官または身体成分に合せて該錯体の相対的脂肪親和性を調整しかつ 親和性を割り当てながら作製されうる。通常の像形成はこれら個々の基の効果を 証明する。
本発明の錯体を用いる好ましい方法の１種は静脈注射に適した滅菌性、発熱性物 質不含、非抗原性の担体に入れた錯体の有効量を静脈注射し次いで適当なシンチ スキャニング手段で像形成される身体成分または個々の器官をスキャンすること からなる。
すなわち、本発明の１つの好ましい聾様は滅菌性、発熱性物質不含、非抗原性の 担体例えば生理学的に許容しうる塩水溶液または脱酸素化、滅菌性、発熱性物質 不含の水に溶解した本発明のカチオン性テクネチウム錯体の有効量を含有する注 射溶液である。
定義 本明細書中で使用するＦＣ１〜Ｃ２６アルキル」の用語は線状または分枝状であ って、１個以上の不飽和部位すなわち２個の隣接炭素原子間にある１個以上の二 重および／または三重結合を含有しうる１〜２０個の炭素原子を有する基を定義 するのに用いられている。
本明細書中で使用する［６３〜ＣＩ２シクロアルキル」の用語は１個以上の不飽 和部位すなわち２個の隣接炭素原子間にある１個以上の二重および／または三重 結合を含有しうる３〜１２個の炭素原子を有する炭素環式基を定義するのに用い られている。
本明細書中で使用する「Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル」の用語は１個以上の不飽和部 位すなわち２個の隣接炭素原子間にある１個以上の二重および／または三重結合 を含有しうる６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基（“＾ｒ”）および少なく とも１個の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基の両糸を含有する基をを定 義するのに用いられている。
ここでアラルキルは前記配位子について−＾ｒ−（Ｃｌ−＋。アルキル）および −（Ｃ１−＋。アルキル）−＾ｒで表される両者の構造結合可能性を意味するの に用いられている。
本明細書中で使用する「Ｃ７〜ＣＩ８アルキルエーテル、千オニーチル、ケトン またはエステル）は例えば （Ｃｌ−ｓアルキル）−Ｙ−（Ｃｌ−ｓアルキル）〔ここでＹは−０−（エーテ ル＞　、−Ｓ−＜チオエーテル）　、−（Ｃ＝Ｏ）　−（ケトン）または−ｏ（ ｃ＝ｏ−）（エステル）のいずれかでありモしてＣｌ−＊アルキルの各々はそれ ぞれ線状または分枝状であって、１個以上の不飽和部位すなわち２個の隣接炭素 原子間にある二重および／または三重結合を含有することができる〕のようなタ イプの式を有する基を定義するのに用いられている。該基のいずれか一方の端は 結合部位として利用されうる。
本明細書中で使用する「Ｃ□〜Ｃ１？アラルキル」の用語は構造ニー＾ｒ−（Ｃ ｏ−ｓアルキル）−Ｙ−（Ｃｌ−ｓアルキル）〔式中、ＹはＯまたはＳであり、 ０〜５および１〜８個の炭素原子を有するアルキル基は線状または分枝状であっ て、１個以上の不飽和部位すなわち２個の隣接炭素原子間にある二重および／ま たは三重結合を含有することができる〕で表される６〜１４個の炭素原子を有す る芳香族基およびアルキルエーテルの両糸を包含する。
前記の定義を有する各基は、そのアリールまたはアルキルの成分または両成分の いずれか上にある１個以上の水素原子のいずれかについて置換分、例えば口１１ 述した親水性および疎水性置換分を有する前述のように、本発明の好ましい陽イ オン性錯体は式：％式％（） 〔式中、■、は構造。
（式中、セＴましくけ Ｒ重は（ａ）水素： （ｂ）　Ｃｌ−Ｃ２゜アルキル基好ましくはＣ７〜Ｃａｔアルキル基、最も好ま しくはＣ１〜Ｃ，アルキル基： （ｃ）　Ｃｓ〜Ｃｌ２７クロアルキル基好ましくはＣ１〜Ｃ，シクロアルキル基 ： （ｄ）Ｃｔ〜Ｃ２４アラルキル基好ましくはＣ７〜ＣＩ２アラルキル基：（ｅ） 　Ｃ２〜ｃｕｅアルキルエーテル好ましくは０４〜Ｃｓアルキルエーテル。
Ｃｆ＞　Ｃ２〜ｃｐｓアルキルチオエーテル好ましくは０４〜Ｃ，アルキルチオ エーテル： （ｇ）　Ｃｚ〜Ｃ１６アルキｌレケトン伽了ましくはＣ１〜Ｃ，アＪレキＪレケ トン−（ｆ）　Ｃ２〜ＣＩ６アルキルエステル好ましくはＣ４〜Ｃ，アルキルエ ステル：および （ｉ）　Ｃ７〜Ｃ２□アラルキルエーテルテル： からなる群より選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、Ｓｅｃ−ブチルおよびｔｃｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である。Ｒ２はメチルまたはエチルであるのが好まし くそしてメチルが最も好ましい。）を有する配位子を示す〕により表すことがで きる。
Ｃ，〜Ｃ２。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、 、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル 、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタ デシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等を挙げることができる。
１鋼販」二の二重および／または三重結合が存在する際のＣ，〜Ｃ，。
アルキル基の例としてはエチレン、プロピレン、異性体のブチレン、異性体のア ミジノ、アセチレン、プロピン、ジメチルアセチレン、エチルアセチレン、ブタ ジェン、イソプレン等を挙げることができる。
６３〜Ｃ，ノクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、ノクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロへキサジェニル等を挙 げることができる。
Ｃ６〜ＣＩ４アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、アンスリル、ビフェ ニル等を挙げることができる。
Ｃ７〜Ｃ２。アラルキル基の例としてはベンジル、トリル、ｏ−！Ｆー’，ｔリ ル、ｍ−キシリル、ｐ−キシリル、エチルベンジル、プロビルベンジル、イソプ ロピルベンジル、エチルナフチル等を挙げることができる。
Ｃ１〜Ｃ１？アラルキルエーテル基の例としてはｐ−メトキシフェニル、エトキ シフェニル、メトキシナフチル等を挙げることができる。
本発明の配位子は慣用の合成法を用いて容易に製造されうる。例えば、Ｒ２がメ チルの場合には可変性Ｒ１１換基を有する配位子の形成に都合の良い出発物質は マルトールであり、その構造は下記のとおマルトールと構造Ｒ１−Ｎ）ｌ、を有 するアミンとの直接縮合反応により式 を有する配位子が得られる。
Ｒ２がメチルでない場合には、有機合成の当業者に容易に利用可能なその他の慣 用の有機合成法を用いて所望の配位子を製造することができる。
前述のように、本発明の配位子はテクネチウム−９９ｍと錯体を形成するかまた はキレート化する場合にシンチグラフィー用の像形成剤として有用である。一般 に、錯体は７価（＋７）の９ｇｌｌＴｃパーテクネテートイオン（例えばＮａ” ”Ｔｃ０４）の水溶液を前記配位子の存在下において（９９ＷＩＴｃ０４−）を 還元しつる適当な還元剤で還元することにより製造される。前記式■の構造を有 する好ましい錯体の場合には、テクネチウムは４価（＋４）状態に還元される。
適当な還元剤としては第１スズ（すなわち、Ｓｎ”）イオンまたは重亜硫酸（３ ２０１１’−）イオンがある。このようなイオンは通常、無機塩例えばそれぞれ 塩化第１スズおよび重亜硫酸ナトリウムから提供される。
インビボ投与に適した本発明の錯体は一般に、本技術に熟知した通常の当業者な らばよく知っている手法で生理学的に許容しうる媒体を用いて形成される。例え ば、場合により製薬的に許容しうる担体および／または賦形剤の添加された前記 配位子を非発熱性バイアル中において還元剤とともに水性媒体中に懸濁または溶 解し次いでその溶液または懸濁液を凍結乾燥し、そのバイアルを滅菌する。
凍結した物質は商業的に人手しつる発生器から塩水中で溶出されるＴｃ−９９ｍ パーテクネテートを用いて再調製される。場合により、次い　゛でバイアルは水 浴中で加熱される。
適当な添加剤としては例えば生理学上の生物学的適合性緩衝剤（例えばトロメタ ミン塩酸塩）、若干添加されるその他のキレート剤（例えばジエチレントリアミ ンペンタ酢酸）またはカルシウム塩（例えば塩化カルシウム、アスコルビン酸カ ルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウム）および製薬的に許容し うる充填剤例えばマンニトールがある。
放射性像形成剤として使用するこのタイプの錯体を投与するための通常の方法は 、静脈注射である。静脈注射用溶液は滅菌性でなければならないし、生理学的に 許容し得ない剤を含有してはならない。
該溶液は、投与に際して炎症またはその他の悪い作用を最小にするために等強性 または等浸透圧であるのが好ましい。
静脈内投与に適したビヒクルの例としては、非経口溶液投与に慣用的に用いられ る水性ビヒクル例えばナトリウムクロリドインジエクシｇ　ン（Ｓｏｄｉｕｍ　 Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｅｎｊｅｃｔｉｏｎ）　、リンガーインンエクション（Ｒｉ ｎｇｅｒ’ｓ　Ｅｎｊｅｃｔｉｏｎ）　、デキストロースインジェクション（Ｄ ｅｘｔｒｏｓｅ　Ｅｎｊｅｃｔｉｏｎ）　、デキストロースおよびナトリウムク ロリドインンエクション（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｎｄ　Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃｈｌｏ ｒｉｄｅ　Ｆ、ｎｊｃｃｔｉｎｎ）、乳酸化されたリンガーインジェクンヨン（ ＬａｃｔａＬｅｄ　Ｒｉｎｇｅｒ’ｓＥｎ　ｊｅｃ　ｔ　ｉｏｎ　）およびその 他の溶液例えばＲｃｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ｒ’ｈａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌＳｃ ｉｅｎｃｅｓ、１５ｔｈ　Ｅｄ、、　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、 　ｐｐ、　１４０５−１４１２　ａｎｄ＋４６１−１４８７　（１９７５）およ びＴｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒ＋５ｕｌａｒｙ　ＸＩＶ、１４ｔｈ　Ｅｄ 。
Ｗａｓｈｊｎｇｔｏｎ　：＾＋ａｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ 　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　（１９７５）、（これらの文献の記述内容は参照に より本明細書中に組込まれる）に記載の溶液を挙げることができる。
このような溶液は弁杆１−１溶液で慣用的に使用される保存剤、抗菌剤、緩衝剤 および抗酸化剤を含有することができる。賦形剤およびその他の添加剤は当業者 によく知られているように、製造、貯蔵または製品の使用を妨害しないように前 記キレートと適合しうるように選択されなければならない。
ここに挙げた診断製剤に用いられるテクネチウム−９９ｄ１度は典型的には約０ ．０１〜ｌｏｏｍｃｉ／＋＋１、好ましくは約１〜５０ｎＣｉ／調ｌ、最も好ま しくは約２〜２５ｍＣ１／調／であり、後に前記配位子で錆化される。
本発明の錯体は所望の像を得るのに十分な一暖で、像形成のため患者に投与され る。このような投与量は典型的には当業者に知られている十分に確立された実施 に従って、臨床試行により決定される。
例えば、１つの商業製品ＣａｒｄｉｏｌｉｔｃＯ［式Ｔｃ−９９ｍ　（ＭＩＤＩ ）ａ　（ここでＭＩＢＩは２−メトキン・イソブチルイソニトリルである）を有 する錯体］は２５剛Ｃｉ／ｗｌのＴｃ−９９ＪＩ度を有していて、それはパッケ ージインサートに従って患者（約７０ｋｑ＞に投与後に約０．３５ｗＣ１／＆ｇ の投与量を与える。
像形成用に今日の放射性医薬製剤を使用する方法並びに像形成のための装置およ び各方法は＾Ｉａｒａｋｉ、　Ｎ、、　ｃｔ　ａｌ、、　Ｆｕｎｄａａ＋ｅｎｔ ａｌｓ　ｏｆＮｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　：　Ｔ ｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａｒ　１ｌｅｄｉｃｉｎｅ。
Ｉｎｃ、（１９８４）　；　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｒａｄｉｏｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ｌ１ｅｉｎｄｅｌ。
Ｎ、ｅｔ　ａｔ、、　Ｆ、ｄｉｔｏｒｓ、　Ｃｈｉｃａｇｏ；　Ｍａｓｓｏｎ　 Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　（１９７ｇ）　：　ａｎｄＲｅｄｉｏｐｈａｒａ＋ａｃ ｅｕｔｉｃａｌｓ　：　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｅｒ ｓｐｅｃｔｉｖｅｓＦｉ　ｔｚｂｅｒｇ、＾、　Ｅｄｉｔｏｒ、　Ｂｏｃａ　Ｒ ａｔｏｎ、　ＦＬ　：　ＣＲＣｌ’ｒｅｓｓ　（＋９８６）　、およびそこに引 用された出版物に記載されている。これらの出版物およびそこに包含されている 参考引用のそれぞれの記述内容は参照により本明細書に組込まれる。
静脈内投与が好ましいが、本発明の錯体は所望により、所望される個々の身体成 分の像形成についての確立された実施に従ってその池の手法によって投与するこ ともできる。
本発明の錯体は典型的には、テクネチウム−９９ｍの半減期が短いので使用の必 要に応じて調製される。すなわち、本発明の別の態様は、本発明錯体の調製用に 適したキットからなる。
代表的なキットは注射製剤の調製のために、適当な形態好ましくは凍結乾燥され たテクネチウム−９９■と錯化するに十分な配位子を含有する少なくとも１種の 滅菌バイアルからなる。バイアルはまた過剰量の適当な還元剤および所望される いずれかのその他の還元剤も含有する。商業的に入手しうる発生器から得られる Ｔｃ−９９−は配位子バイアルに添加される。本発明錯体の形成はバイアル中で その場において混合と同時に起こる。必要または所望により、反応の速度を高め るために例えば水浴中でバイアルを加熱することも可能である。
以下に本発明をその理解のための実施例によって説明するが、それらは本発明の 限定として解釈されるべきではない。ここに報告される全ての百分率は特記しな い限り、重量％である。全ての温度は摂氏で表現されている。ここで用いる試薬 の化学物質は商業的供給で例えば＾１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、 　ＳＬ、　Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯから得られた。
ここで用いる好ましい還元剤である市販の重亜硫酸ナトリウム（＾１ｄｒｉｃｈ 　Ｎｏ、２４．　３９７−３）はｌｌ５Ｏｓ−（亜硫酸水素）およびｓ、ｏ、” （メタ重亜硫酸塩）の各イオンの両方を含有する。
以下に示す３−ヒＦロキシビリドー４−オン配位子への合成経路は、一部分Ｋｏ ｎｔｏｇｈｏｒｇｈｅｓ、　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ　Ｃｈｉｗ＋ｉｃａ　Ａｃｔ ａ、　１３６　（１９８７）Ｌｉｔ−１，１２から適応された。
実施例１ １−イソプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−第１−イソプロピ ル−３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−オンは、３−ヒドロキシ−２−メ チルビリド−４−オン（Ｉｌａｌｔｏｌ）（１０，０９）を水２００１７！中に おいて３当量のイソプロピルアミンとともに８時間還流することにより製造され た。還流後に脱色木炭を加え、混合物を０．５時間撹拌した。次に混合物を０． ５インチのＣｅ１ｉｔｅ含有の媒質フリットフィルターで濾過した。次いで濾過 された溶液を真空中で（回転蒸発器）濃縮して水および過剰のアミンを除去し、 黒ずんだ製油状物を得た。次にこの油状物を最少量の熱アセトン中に溶解し、媒 質フリットフィルターで（繰り返し）濾過した。茶色ががった結晶（生成物）が フリット上に残留し、これらの１ｍｌずつの熱アセトンで３回洗浄して白色結晶 を得た。■ｐ、　２３９〜２４２℃。
実施例２ ■−イソブチルー３−ヒドロキシー２−メチルビリド−４−オン１−イソブチル −３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−オンは、１−イソプロピル−３−ヒ ドロキシ−２−メチルビリド−４−オンの製造のために実施例１で使用したのと 同様の方法で製造された。ここでも、３当景のアミン（イソブチルアミン−９９ ％）を用いそして還流条件は同一であった。生成物も熱アセトンから結晶化して 、純粋な結晶の生成物が得られた。■、ｐ、　１７０〜１７１℃。
実施例３ １−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−オン１−エチル−３−ヒ ドロキシ−２−メチルビリド−４−オンは、３−ヒドロキシ−２−メチルビルー ４−オン（Ｍａｌｔｏｌ）　１０．ｈおよび３当量のエチルアミン（７０％）を 水２００ｇ＋／中に溶解することにより製造された。反応混合物を１０時間還流 したところ黒色になった。
次いで脱色木炭をこの混合物に加え、それをさらに０．５時間撹拌した。次に混 合物を微細フリットで濾過し、濾液を真空中で濃縮して水および過剰のアミンを 除去した。得られた茶色結晶を熱メタノールを用いて再結晶し、純粋な生成物の 白色針状結晶が得られた。
密ｐ、２０４〜２０５℃。
実施例４ ■−ベンジルー３−ヒドロキシー２−メチルビリド−４−オン１−ベンジル−３ −ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−オンは、前記実施例で用いたのと同様の 方法で製造された。ここでもまた、３当酸のアミンすなわちベンジルアミン（９ ９％）を用いた。次に溶液を４時間還流したところ、混合物は濃橙色になった。
この混合物を約０℃に冷却した。約０℃で２４時間経過後に混合物を除去し、水 性層を傾斜除去した。残留固形物を熱メタノールから結晶化し、白色の純粋生成 物が得られた。ｍ、ｐ、　２０５〜２０７℃。
実施例５ ｌ−（３−ブトキシプロピル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−オン １−（３−ブトキシプロピル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−オン は、マルトール１０．０９および３当量の３−ブトキシプロピルアミンを水２０ ０ｍ／中に溶解することにより製造された。混合物を７２時間還流し、脱色木炭 を加え、混合物をさらに０．５時間撹拌した。混合物を０．５インチＣｅｌ　ｉ 　ｔｅ金含有粗いフリットで濾過し、濾液を真空中で濃縮して水および過剰のア ミンを除去した。残留油状物をエーテルから結晶化して、純粋な生成物の結晶が 得られた。
実施例６ １−シクロへキンルー３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−第１−シクロへ キンルー３−ヒドロキシ−２−メチルビリド−４−オンは、３−ヒドロキシ−２ −メチルビルー４−オン（Ｍａｌｔｏｌ）および３当量（約２７肩ｅ）のシクロ ヘキシルアミン（９９＋％）を水２００厘ｌ中に溶解することにより製造された 。脱色木炭を加え、混合物を０．５時間撹拌した。水性混合物を粗いフリットで 濾過し次いで真空中で濃縮して、油状残留物が得られた。熱水から結晶化して、 所望生成物の結晶が得られた。ｍ、ｐ、　ｌ−９９℃。
以下の表１には前記実施例で製造された配位子の物理的データが示されている。
表　１ ２７０Ｍ１ｌＺでのビリジノン配位子についての−７１０トンＮＭＲ（Ｅ、学シ フトデータ噂設ニー−ＣＨｚ’Ｃｒ１ｓｅ６．３７　７．２１　２．３７　３． ９０　１．３７ＣＨｄ（ＣＨ３）２ｅ６，４３　７，３４　２．４０　４．４５ 　１．４２ＣＩｌｚ’Ｃｌ１ｅ（ＣＴｏ）ｚ’　６，３５　７．１６　２．３６ 　３，６４　２，００　０．９３ＣｓＨｏ’　６，４２　７．３６　２．４１　 １．１７−１．９８ＣＩ２’Ｃａ１ｌｓ’　６，４４　７．００　２．２７　５ ．０ｇ　７．２５−７．４０表　１　（続き） 本　幅広のバンド ＊２個の炭素についてのプロトンシフトがこの点で重複してしＸる。
表　２ 実施例７ テクネチウムー９９■Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシピリド−４−オン錯体の合 成 本発明の種々の配位子を使用するｓｓ＋″Ｔｃ−ビリジノン錯体は下記のように して製造することができる。
本発明の代表的な配位子を有する曾＠１ｌｌＴｃ−ビリジノン錯体は、約４ｍｇ の配位子単独、３０ｍＣ１の＊帥７ｃＯ，−発生器溶出物および１５ｍｆの重亜 硫酸ナトリウムを約１〜２ｍｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノール／塩水溶液中に溶 解することにより製造された。次にこの溶液を１００℃で１５分間加熱した。各 錯体の放射化学純度は９０％より高く、それは約４時間より長い間維持された。
また、錯体は重亜硫酸ナトリウムの代りに塩化スズ（ＩＩ）を用いても形成され うる。
前記のようにして製造された錯体の物理的データは表２に示すとおりである。
作した。凸器官から得られた平均カウントは組織型Ｍ１ｇ当たりの代表的なＴｃ −９ｈ錯体の物理的データＲ１助□　電荷 −Ｃ，Ｉ＋、　０．８６　３．３０　、　＋１−Ｃａ１ｈ　Ｃ１，７８７，２８ ＋ ｉ−Ｃ山　０．６７　１０．５９　＋ 注射投与１９≦（％ｉ、ｄ、／ｇ器官）に変換した。本発明の代表的なＴｃ−９ ９１Ｉｌ錯体の生体分布は下記表３に示すとおりである。
表　３ モルモットにおける式（Ｄを有するＴｃ−９９ｍ錯体の生体分布補正書の翻訳文 提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年６月３日

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ＴＣ−９９ｍおよび下記構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロ アルキル；Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル；Ｃ２〜Ｃ１６アルキルエーテル、チオエー テル、ケトンもしくはエステル；Ｃ７〜Ｃ２７アラルキルエーテルからなる群よ り選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する配位子からなるカチオン性錯体。
  2. ２．式 ９９ｍＴｃＬ３＋ 〔式中、Ｌは構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロ アルキル；Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル；Ｃ２〜Ｃ１６アルキルエーテル、チオエー テル、ケトンもしくはエステル；Ｃ７〜Ｃ２７アラルキルエーテルからなる群よ り選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する配位子を表す〕を有するカチオン性 錯体。
  3. ３．Ｒ１がＣ１〜Ｃ１２アルキル基である請求項１記載の錯体。
  4. ４．Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル基である請求項１記載の錯体。
  5. ５．Ｒ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である請求項１記載の錯体。
  6. ６．Ｒ１がＣ７〜Ｃ１２アラルキル基である請求項１記載の錯体。
  7. ７．Ｒ１がＣ４〜Ｃ８アルキルエーテル基である請求項１記載の錯体。
  8. ８．Ｒ１がＣ７〜Ｃ１２アラルキルエーテル基である、請求項１記載の錯体。
  9. ９．Ｒ１がｐ−メトキシフェニルである請求項８記載の錯体。
  10. １０．Ｒ１がＣ１〜Ｃ１２アルキル基である請求項２記載の錯体。
  11. １１．Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル基である請求項２記載の錯体。
  12. １２．Ｒ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である請求項２記載の錯体。
  13. １３．Ｒ１がＣ７〜Ｃ１２アラルキル基である請求項２記載の錯体。
  14. １４．Ｒ１かＣ４〜Ｃ８アルキルエーテル基である請求項２記載の錯体。
  15. １５．Ｒ１がＣ７〜Ｃ１２アラルキルエーテル基である請求項２記載の錯体。
  16. １６．Ｒ１がｐ−メトキシフェニルである請求項１５記載の錯体。
  17. １７．心臓、肺、肝臓および血球からなる群より選択される身体成分の像形成方 法であって、静脈注射に適した担体中に入れた有効量の式 ９９ｍＴｃ３＋ 〔式中、Ｌは構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロ アルキル；Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル；Ｃ２〜Ｃ１６アルキルエーテル、チオエー テル、ケトンもしくはエステル；Ｃ７〜Ｃ２７アラルキルエーテルからなる群よ り選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する配位子を表す〕を有する錯体を静脈 注射し次いで像形成されうる領域をシンチスキャニング手段でスキャンすること からなる前記の方法。
  18. １８．身体成分が心臓である請求項１７記載の方法。
  19. １９．身体成分が肺である請求項１７記載の方法。
  20. ２０．身体成分が肝臓である請求項１７記載の方法。
  21. ２１．身体成分が血球である請求項１７記載の方法。
  22. ２２．標識すべき血球を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロ アルキル；Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル；Ｃ２〜Ｃ１６アルキルエーテル、チオエー テル、ケトンもしくはエステル；Ｃ７〜Ｃ２７アラルキルエーテルからなる群よ り選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロビル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する配位子を表す〕を有する錯体で処理 することからなる血球の標識方法。
  23. ２３．処理を血漿含有の反応媒体中で実施する、請求項２０記載の方法。
  24. ２４．薬理学的担体並びにテクネチウム−９９ｍおよび式▲数式、化学式、表等 があります▼ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロ アルキル：Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル：Ｃ２〜Ｃ１６アルキルエーテル、チオエー テル、ケトンもしくはエステル；Ｃ７〜Ｃ２７アラルキルエーテルからなる群よ り選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する化合物よりなるキレートを含有する 溶液からなる放射性組成物。
  25. ２５．式 ９９ｍＴｃＬ３＋ 〔式中、Ｌは構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１〜Ｃ２９アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロ アルキル；Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル；Ｃ２〜Ｃ１６アルキルエーテル、チオエー テル、ケトンもしくはエステル：Ｃ７〜Ｃ２７アラルキルエーテルからなる群よ り選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する配位子を表す〕を有する錯体を含有 する注射用溶液からなる静脈注射に適した組成物。
  26. ２６．マルトールと過剰量の構造Ｒ１−ＮＩＩ２を有するアミンとの直接縮合反 応からなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル；Ｃ３〜Ｃｌ２シクロ アルキル；Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル；Ｃ２〜Ｃ１６アルキルエーテル、チオエー テル、ケトンもしくはエステル；Ｃ７〜Ｃ２７アラルキルエーテルからなる群よ り選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する配位子の製造方法。
  27. ２７．Ｔｃ−９９ｍおよび構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１〜Ｃ２■アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロ アルキル；Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル；Ｃ２〜Ｃ１６アルキルエーテル、チオエー テル、ケトンもしくはエステルれＣ７〜Ｃ２７アラルキルエーテルからなる群よ り選択されそして Ｒ２は水素であるかまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基である）を有する配位子からなるカチオン性錯休を形 成する方法において、配位子、適当量の９９ｍＴＯ４−発生体および適当量の還 元剤の混合物を２０％（ｖ／ｖ）エタノール／生理食塩水溶液の溶媒中で加熱す ることからなる前記の方法。
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