JPS6126971B2 - - Google Patents

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JPS6126971B2
JPS6126971B2 JP55167135A JP16713580A JPS6126971B2 JP S6126971 B2 JPS6126971 B2 JP S6126971B2 JP 55167135 A JP55167135 A JP 55167135A JP 16713580 A JP16713580 A JP 16713580A JP S6126971 B2 JPS6126971 B2 JP S6126971B2
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secondary amine
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Makoto Azuma
Masaaki Hazue
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NIPPON MEJIFUIJITSUKUSU KK
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新しいテクネチウム−99ｍ標識つき放
射性診断剤に関するものであり、さらに詳しくは
肝胆道系の描出および動態検査を目的とした用途
に有用な、新しい、安定かつ低毒性のテクネチウ
ム−99ｍ標識つき放射性診断剤に関するものであ
る。 肝胆道系の非侵襲的動態検査を目的として、従
来ヨード−131で標識されたブロモスルホフタレ
イン（131I−BSP）やローズベンガル（131I−
RB）などの放射性診断剤が用いられてきたが、
ヨード−131は、半減期が約８日と長く、またβ
線を放出するために、被験者に多量の放射線被曝
を与えることが指摘されている。 テクネチウム−99ｍは約140KeVのγ線のみを
放出（β線をともなわない）し短い半減期（６時
間）で減衰する核種であり、体内投与用放射性診
断剤用核種としてきわめて適した特性をもつため
に、近年、診断医学の分野において、その利用が
急速に増大しつつある。131I−BSPや131I−RBに
替えて、テクネチウム−99ｍで標識された肝胆道
系診断剤を得ようとする試みがなされ、99mTc−
ペニシラミン、99mTc−２−メルカプトイソ酪
酸、99mTc−Ｎ−（２・６−ジメチルフエニルカ
ルバモイルメチル）イミノジ酢酸（99mTc−
HIDA）およびその誘導体などが報告されてい
る。しかしながら、これらの製剤は、血中からの
消失速度、肝臓から胆のうへの移行速度、尿中へ
排泄率などの面で多くの問題点が指摘されてい
る。 一方、本発明者らは先はスズ還元法によつて標
識された99mTc−ピリドキシリデンアミネイト
誘導体が肝胆道系診断剤として優れた性質を示す
ことを見い出し（核医学14 927−931、1977、
Journal of Nuclear Medicine 19 397−406、
1978）また特許を出願した（特開昭53−
148541）。この系の誘導体の一つである99mTc−
（Sn）−ピリドキシリデンイソロイシンは現在臨
床治験に供されており、その有用性が高く評価さ
れている。この99mTc−ピリドキシリデンアミ
ネイト誘導体に関する研究と並行して、本発明者
らは、さらに優れた肝胆道系診断剤を見い出すべ
く研究を続けてきた。この分野における新しい診
断剤に要求される特性として次にあげる各項が指
摘されている。 １ 静脈内投与後の血中からの消失（血中から肝
臓への移行）が十分に速いこと。 ２ 肝臓から小腸への移行が十分に速いこと。 ３ 尿中への排泄量がなるべく少ないこと。 ４ 血清ビリルビン値が上昇した被験者において
も十分な診断能を有すること。 上記の各項を満たす新しい診断剤を見い出すべ
く多くの化合物を研究した結果、本発明者らは、
このたび、特許請求の範囲第１項および第２項に
示した式(1)で表わされる化合物とテクネチウム−
99ｍが形成する錯体が新しい肝胆道系診断剤とし
て極めて優れた性質をもつことを見い出した。 まず特許請求の範囲第１項が記述する非放射性
キヤリアの特性は、 ａ 製造後長期間にわたつて安定である。 ｂ 過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99
ｍを含む水溶液と接触させるだけでテクネチウ
ム−99ｍ標識つき放射性診断剤を簡便に調製す
ることができる。 ｃ 毒性が低い。 さらに特許請求の範囲第２項が記述するテクネ
チウム−99ｍ標識つき放射性診断剤については、 ａ 製造後、十分な時間安定である。 ｂ テクネチウム−99ｍの標識率は98％以上とき
わめて高い。 ｃ 血管内に投与されたとき、まずきわめてすみ
やかに肝臓にとりこまれ、ついですみやかに胆
のうへ移行、続いて胆管を経由して小腸へすみ
やかに移行する。 ｄ 尿中への排泄率はこれまでに報告された同目
的の診断率に比して小さい。 ｅ 毒性が低い。 本発明の実施について具体的に説明すると以下
のようになる。 まず特許請求の範囲第１項および第２項に示し
た式(1)で表わされるアミンについてであるが、こ
のアミンはR1、R2およびR3の選択によつてR1、
R2が結合した炭素およびR3が結合した炭素が不
斉炭素になり得る。この場合、RR、RS、SR、
SSの４種の光学異性体またはジアステレオマー
が存在し得るが、いずれの異性体、または各異性
体のいかなる比の混合物でも本発明の実施は達成
される。 またこの第２級アミンの塩とは、ナトリウムイ
オン、カリウムイオン、アンモニウムイオンのよ
うな無機または有機の陽イオンと形成する塩、あ
るいは塩酸、硝酸のような一塩基性無機酸と形成
する塩、さらに硝酸、りん酸のごとき多塩基性無
機酸と形成する塩または酢酸、しゆう酸のような
有機酸と形成する塩を指す。 次に過テクネチウム酸還元剤とは７価の原子価
状態にあるテクネチウムをより低位の原子価状態
に還元する能力を有する還元剤を指し、具体的に
は特許請求の範囲第７項が記述する第一スズ塩、
第一銅塩、さらにはナトリウムボロヒドリド、リ
チウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤を指
す。 次にR1およびR2に関する記述であるが、式(1)
に示された第二級アミンの合成に際しては、 なる反応経路を経ることが最も一般的であるので
出発物質の一つであるα−アミノ酸に基づいて
R1およびR2を定義した。しかしながら式(1)に示
した第二級アミンは上式以外の反応によつても合
成し得ることは明らかであり、この場合において
もそのR1およびR2がα−アミノ酸のα炭素に結
合した側鎖残基に一致し得るならばこの第二級ア
ミンを用いて本発明を実施することができる。ち
なみにα−アミノ酸のα炭素に結合した側鎖残基
とは、α−アミノ酸のα炭素に結合した残基のう
ち、一つのカルボキシ基および一つのアミノ基外
の残基をいう。 次にR3、R4、R5およびR6に関する記述につい
てであるが、親水性残基とは、その導入によつて
もとの分子の水に対する溶解度を増大せしめるよ
うな残基を言い、具体的には、ヒドロキシ基、ア
ミノ基、スルホン基、メルカプト基、カルボキシ
基などが含まれる。特許請求の範囲第５項記載の
R7、R8、R9、R10、R11およびR12に関する記述中
の親水性残基についても同様である。 さて、特許請求の範囲第１項および第２項記載
の非放射性キヤリアの調製にあたつては溶液また
は凍結乾燥品あるいは粉末混合物のいずれの形態
でもこれを調製し得る。この溶液（凍結乾燥品ま
たは粉末混合品の場合はこれに水しくは生理食塩
液を加えて溶解させたもの）のPH値は３〜10の範
囲において本発明の実施を妨げるものではない
が、PHが６〜９の範囲にあるように、たとえば水
酸化ナトリウムおよび塩酸もしくはその一方の添
加により調製されることが望ましい。また調製に
あたつて、例えばアスコルビン酸またはエルトル
ビン酸あるいはゲンチシン酸のごとき酸化防止作
用を持つ化合物を安定化剤として添加することは
本発明の実施を何ら妨げないばかりか、むしろ好
ましいことである。さらに塩化ナトリウムのごと
き等張化剤、ベンジルアルコールのごとき防腐保
存剤を添加することは本非放射性キヤリアの形成
をなんら防げるものではない。 次に第二級アミンまたはその塩と過テクネチウ
ム酸還元剤の非放射性キヤリア中におけるモル比
（第二級アミン／還元剤）を１〜100の範囲内で変
化させることはなんら本非放射性キヤリアの形成
を妨げないが、望ましいモル比は３〜30の範囲内
の値である。非放射性キヤリア中の過テクネチウ
ム酸還元剤の量は、テクネチウム−99ｍ標識つき
放射性診断剤の調製において、過テクネチウム酸
塩の形で含有されるすべてのテクネチウム−99ｍ
を還元するに充分な量であれば任意であるが、非
放射性キヤリアの安定性を考慮するとき、テクネ
チウム−99ｍ標識つき放射性診断剤の調製後にそ
の濃度が0.1〜５ミリモル／リツトルとなるよう
に非放射性キヤリアを調製することが望ましい。 次にテクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤
についてであるが、非放射性キヤリアと接触させ
る過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99ｍ
を含有する水溶液中にベンジルアルコールのよう
な保存剤および塩化ナトリウムのような等張化剤
が含有されていることは、なんらテクネチウム−
99ｍ標識つき放射性診断剤の形成を妨げるもので
はない。また、過テクネチウム酸塩の形で含有さ
れるテクネチウム−99ｍの放射能濃度は任意であ
るが、患者に投与して肝胆道系診断をおこなうの
に必要かつ十分な放射能濃度であることが望まし
いことは言うまでもない。 さて式(1)で示される第二級アミン誘導体のうち
特許請求の範囲第３項記載の式(2)で示される誘導
体はＮ−ピリドキシル−α−アミノ酸であり、こ
れはすでに我々がその放射性診断剤への応用の有
用性を報告したピリドキシリデン−α−アミノ酸
（Journal of Nuclear Medicine 19 397−406、
1978および特開昭53−148541）のイミン残基部分
を水素添加したものに相当する化学構造をもつ。 一連のＮ−ピリドキシル−α−アミノ酸の合成
に関してはすでに1948年にHeyl、Herrisらによ
つてその報告が発表されている（Journal of
American Chemical Society 70 3429−3431、
1948）。Heylらは無水メタノール中でα−アミノ
酸とピリドキサールを水酸化カリウムの存在下で
反応させて形成されるシツフ塩基、すなわちピリ
ドキシリデンアミネイトを触媒の共存下に接触水
素添加し良好な収率で一連のＮ−ピリドキシル−
α−アミノ酸を合成した。 本発明者らは、Ｎ−ピリドキシル−α−アミノ
酸が対応するピリドキシリデン−α−アミノ酸と
類似した構造を有することに着目し、そのテクネ
チウム錯体も対応するテクネチウム−ピリドキシ
リデンアミネイトと類似した化学的、生物的挙動
を示すこと見い出した。詳細については後述の実
施例において述べるが、一例をあげるならば、Ｎ
−ピリドキシル−Ｌ−トリプトフアンが塩化第一
スズの存在下テクネチウム−99ｍと形成する錯体
のクロマトグラフイー的挙動および実験動物にお
ける静脈内投与後の体内分布の挙動は、ピリドキ
シリデントリプトフアンが塩化第一スズの共存下
テクネチウム−99ｍと形成する錯体の挙動に極め
て類似している。 本発明にかかるＮ−ピリドキシル−α−アミノ
酸を用いた非放射性キヤリアおよび放射性診断剤
は以下に述べる各点において、対応するピリドキ
シリデンアミノ酸を用いた非放射性キヤリアおよ
び放射性診断剤にまさるものとなり得る。 ａ 水溶液中においてピリドキシリデンアミノ酸
はピリドキサールおよびアミノ酸の脱水縮合反
応によつて形成されるが、この反応は逆反応、
すなわちピリドキシリデンアミノ酸のピリドキ
サールおよびアミノ酸への加水分解反応と平衡
関係にあるため、ピリドキシリデンアミノ酸の
濃度を放射性診断剤の形成に十分な値とするた
めにはピリドキサールおよびアミノ酸濃度を高
い値に維持することが必要となる。これに対し
てＮ−ピリドキシル−α−アミノ酸は水溶液中
常温では加水分解またはその他の分解反応を起
さず安定であるので、ピリドキシリデンアミノ
酸を用いた非放射性キヤリアに比して溶質濃度
を低くすることができ、人体投与用の診断剤と
して有利である。 ｂ ピリドキシリデンアミノ酸を用いた非放射性
キヤリアおよび放射性診断剤ではピリドキシリ
デンアミノ酸を安定に溶存させるために液性を
アルカリ性（PH８−９）に調整する必要がある
が、Ｎ−ピリドキシル−α−アミノ酸は広いPH
範囲（PH１−13）で安定であるため、より広い
PH領域（PH３−10）に液性を合わせることがで
きる。 次に過テクネチウム酸還元剤としての第一スズ
塩とは、二価スズイオンが形成する塩であつて、
具体的には例えば、塩素イオン、フツ素イオンな
どのハロゲン陰イオン、硫酸イオン、硝酸イオン
などの複素無機酸残基イオン、また酢酸イオン、
酒石酸イオン、クエン酸イオンなどの有機酸残基
イオンと形成する塩を言う。 以上、本発明について説明してきたが、以下に
実施例をあげながら本発明をさらに具体的に説明
する。 実施例 １ Ｎ−ピリドキシル−Ｌ−トリプトフアン、塩化
第一スズを用い、安定剤としてアスコルビン酸
を加えた非放射性キヤリア（以下この非放射性
キヤリアをPLT.Sn.A.と略記す）の製造 無菌で発熱性物質を含まない水に、除菌したち
つ素ガスを吹きこんで溶存酸素を除去した。以下
の操作はすべてちつ素気流下、無菌的に行なつ
た。この水500mlをとり、Ｌ−（＋）−アスコルビ
ン酸334mgを溶解させた。次いでＮ−ピリドキシ
ル−Ｌ−トリプトフアン（Heylらの方法によつ
て合成したもの、Journal of American
Chemical Society 70 3429−3431、1948参
照）の粉末1599mgを加えて懸濁させた。マグネチ
ツクスターラーにより撹拌下、２規定水酸化ナト
リウム溶液2.3mlを徐々に加え粉末を完全に溶解
させた。続いて２規定塩酸溶液を加えてPHを約７
に調整し、無水塩化第一スズ48mgを加えて撹拌、
溶解させた。２規定水酸化ナトリウムおよび２規
定塩酸溶液もしくはそのいずれか一方を用いてPH
を8.20に調整し、目的のPLT.Sn.A.を得た。この
PLT.Sn.A.を、ちつ素気流下、孔径0.22μｍのフ
イルターを通して1.0mlずつ、内部をちつ素置換
したバイアルに充填した。本実施例により得られ
るPLT.Sn.A.は無色透明の水溶液である。 実施例 ２ PLT.Sn.A.と過テクネチウム酸ナトリウム（99
ｍTc）を接触させて得られるテクネチウム−
99ｍ標識つき放射性診断剤〔以下この放射性診
断剤をTc−（PLT.Sn.A.）と略記する〕の製造 内部をちつ素置換したバイアル中で、実施例１
の方法によつて得たPLT.Sn.A.の1.0mlをテクネ
チウム−99ｍ 10ｍCiを過テクネチウム酸ナト
リウムの形で含む生理食塩水1.0mlと混合し、よ
く撹拌したのち、このバイアルを沸騰水浴中で５
分間加熱した。加熱終了後、市水浴中で室温に冷
却し目的のTc−（PLT.Sn.A.）を無色透明の水溶
液として得た。 実施例 ３ Tc−（PLT.Sn.A.）の性質 Tc−（PLT.Sn.A.）の標識性を調べるために、
シリカゲル薄層板を用いて、メチルエチルケト
ン：メタノール：２モル塩化カリウム溶液の10：
９：１（体積比）混合溶媒で展開し、ラジオクロ
マトグラムスキヤナで走査した。放射能はRf0.62
に単一ピークとして描出され、他に放射能ピーク
認めなかつた。ついでTc−（PLT.Sn.A.）の0.2
mlずつを複数のSprague−Dawley系雌ラツトに
静脈内投与し、５分後および１時間に解剖して臓
器を摘出し、各臓器中の放射能を測定して、表１
に示す結果を得た。 上記の薄層クロマトグラフイ系では、過テクネ
チウム酸塩の形のテクネチウム−99ｍはRf、0.96
に展開され、テクネチウム−99ｍで標識されたス
ズゴロイドは原点にとどまるので、Tc−（PLT.
Sn.A.）がRf0.62に単一放射能ピークを示したこ
とは、標識率が100％であることを示している。
【表】
【表】 次にラツトにおける体内放射能分布（表−１）
はTc−（PLT.Sn.A.）が肝胆道系検査のための新
しい放射性診断剤として極めて優れた性質を有し
ていることを示している。本発明者らは、これま
でに報告されている同目的の放射性診断剤につい
てもラツト体内分布を調査し、本発明に関わる診
断剤がすぐれていることを確認しているが、当業
者は、これらのすぐれた性質を容易に理解するこ
とができるはずである。 実施例 ４ PLT.Sn.A.の安定性 実施例１によつて製造された非放射性キヤリア
PLT.Sn.A.をしや光下３〜６℃にて、50および
100日間保存し、これを用いて実施例２の方法に
より、テクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断を
製造し、実施例３の方法により標識率とラツトに
おける体内分布を調べた。標識率はいずれの時点
においても100％であつた。50および100日間保存
したPLT.Sn.A.を用いて製造したTc−（PLT.Sn.
A.）のラツト体内分布を表２に示す。
【表】
【表】 表２に示したとおり、PLT.Sn.A.は３〜６℃に
おける保存において100日以上安定であつた。 実施例 ５ Tc−（PLT.Sn.A.）の安定性 実施例２の方法によつて製造したTc−（PLT.
Sn.A.）を製造後24および48時間、しや光下室温
で保存し、実施例３に記載した方法によりラツト
体内分布を調べた。投与後１時間における体内分
布を表３に示す。表３に示したとおりTc−
（PLT.Sn.A.）は製造後48時間以上安定であつ
た。この製剤の利用においては、テクネチウム−
99ｍの物理的半減期が６時間であるため、24時間
の安定性が確保されていれば、実用上十分支障な
く使用できる。本発明のテクネチウム−99ｍ標識
つき放射性診断剤は、室温保存において48時間以
上安定であるので、この形での供給も可能とな
り、この点においても他の既報告製剤に比してす
ぐれている。
【表】
【表】 実施例 ６ Ｎ−ピリドキシル−Ｌ−トリプトフアン以外第
二級アミンを用いた非放射性キヤリアの製造 実施例１の製造法において、Ｎ−ピリドキシル
−Ｌ−トリプトフアンにかえて他の本発明にかか
る第二級アミンを同モル量用いることによつても
非放射性キヤリアを製造することができる。表４
に例をあげる。これらの非放射性キヤリアは、い
ずれも無色透明の溶液であり、そのPHは７〜９で
ある。
【表】 ニン
N〓ピリドキシル〓DL〓5〓メチルトリ PLMT.Sn.A.
プトフアン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1)で示される第二級アミンまたはその塩と
    過テクネチウム酸還元剤を含むテクネチウム−99
    ｍ標識診断剤製造用非放射性キヤリア： ［ただし、R1およびR2はそれぞれ天然または合成
    α−アミン酸のα炭素に結合した側鎖残基に一致
    する残基であり、R3、R4、R5およびR6はそれぞ
    れ次のいずれかに相当する残基である： ａ 水素原子 ｂ Ｆ、Cl、BrまたはＩから選択されるハロゲ
    ン原子 ｃ 親水性残基を含まない炭素数１〜10のアルキ
    ル基 ｄ １ないし４個の親水性残基を含む炭素数１〜
    10のアルキル基］。 ２ 式(1)に相当するる第二級アミンまたはその塩
    が式(2)で示されるＮ−ビリドキシル−α−アミノ
    酸またはその塩である特許請求の範囲第１項記載
    の非放射性キヤリア： ［ただし、R1およびR2はそれぞれ天然または合成
    α−アミノ酸のα炭素に結合した側鎖残基に一致
    する残基である］。 ３ 式(2)に相当する第二級アミンまたはその塩が
    式(3)で示されるＮ−ビリドキシル−α−アミノ酸
    またはその塩である特許請求の範囲第２項記載の
    非放射性キヤリア： ［ただし、R1は次のいずれかに相当する残基であ
    る： ］。 ４ 式(2)に相当する第二級アミンまたはその塩が
    式(4)で示されるＮ−ビリドキシルトリプトフアン
    誘導体またはその塩である特許請求の範囲第２項
    記載の非放射性キヤリア： ［ただし、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は次
    のいずれかに相当する残基である： ａ 水素原子 ｂ Ｆ、Cl、BrまたはＩから選択されるハロゲ
    ン原子 ｃ 親水性残基を含まない炭素数１〜５のアルキ
    ル基 ｄ １ないし４個の親水性残基を含む炭素数１〜
    ５のアルキル基］。 ５ 式(4)に相当する第二級アミンまたはその塩が
    式(5)で示されるＮ−ビリドキシルトリプトフアン
    誘導体またはその塩である特許請求の範囲第４項
    記載の非放射性キヤリア： ［ただし、R10は水素原子またはメチル基であ
    る］。 ６ 過テクネチウム酸還元剤が第一スズ塩である
    特許請求の範囲第１項記載の非放射性キヤリア。 ７ 式(1)で示される第二級アミンまたはその塩と
    過テクネチウム酸還元剤を含む非放射性キヤリア
    をテクネチウム−99ｍを有する過テクネチウム酸
    塩と接触させてなるテクネチウム−99ｍ標識つき
    放射性診断剤： ［ただし、R1およびR2はそれぞれ天然または合成
    α−アミノ酸のα炭素に結合した側鎖残基に一致
    する残基であり、R3、R4、R5およびR6はそれぞ
    れ次のいずれかに相当する残基である： ａ 水素原子 ｂ Ｆ、Cl、BrまたはＩから選択されるハロゲ
    ン原子 ｃ 親水性残基を含まない炭素数１〜10のアルキ
    ル基 ｄ １ないし４個の親水性残基を含む炭素数１〜
    10のアルキル基］。 ８ 式(1)に相当する第二アミンまたはその塩が式
    (2)で示されるＮ−ビリドキシル−α−アミノ酸ま
    たはその塩である特許請求の範囲第７項記載の放
    射性診断剤： ［ただし、R1およびR2はそれぞれ天然または合成
    α−アミノ酸のα炭素に結合した側鎖残基に一致
    する残基である］。 ９ 式(2)に相当する第二級アミンまたはその塩が
    式(3)で示されるＮ−ビリドキシル−α−アミノ酸
    またはその塩である特許請求の範囲第８項記載の
    放射性診断剤： ［ただし、R1は次のいずれかに相当する残基であ
    る： ］。 １０ 式(2)に相当する第二級アミンまたはその塩
    が式(4)で示されるＮ−ビリドキシルトリプトフア
    ン誘導体またはその塩である特許請求の範囲第８
    項記載の放射性診断剤： ［ただし、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は次
    のいずれかに相当する残基である： ａ 水素原子 ｂ Ｆ、Cl、BrまたはＩから選択されるハロゲ
    ン原子 ｃ 親水性残基を含まない炭素数１〜５のアルキ
    ル基 ｄ １ないし４個の親水性残基を含む炭素数１〜
    ５のアルキル基］。 １１ 式(4)に相当する第二級アミンまたはその塩
    が式(5)で示されるＮ−ビリドキシルトリプトフア
    ン誘導体またはその塩である特許請求の範囲第１
    ０項記載の放射性診断剤： ［ただし、R10は水素原子またはメチル基であ
    る］。 １２ 過テクネチウム酸還元剤が第一スズ塩であ
    る特許請求の範囲第７項記載の放射性診断剤。
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