JP3097755B2 - 遷移金属の窒化物錯体の製造方法 - Google Patents
遷移金属の窒化物錯体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、遷移金属錯体、更に詳しくは放射性医薬製
品として使用できる錯体の製造方法または新規な放射性
医薬製品の合成方法に関する。
品として使用できる錯体の製造方法または新規な放射性
医薬製品の合成方法に関する。
更に具体的には、本発明は、部分Ｍ≡Ｎ（ここでＭは
遷移金属を表わす）を有する遷移金属の窒化物錯体の製
造に関する。
遷移金属を表わす）を有する遷移金属の窒化物錯体の製
造に関する。
用語遷移金属は、その層ｄが金属の慣例的な程度の酸
化で部分的に満たされている金属を意味すると解釈され
たことを指摘する。これらは18行を持つ元素週期律表の
周期III〜XII金属である。そのような金属の例は、Tc、
Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、R
h、Pd、NbおよびTaである。
化で部分的に満たされている金属を意味すると解釈され
たことを指摘する。これらは18行を持つ元素週期律表の
周期III〜XII金属である。そのような金属の例は、Tc、
Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、R
h、Pd、NbおよびTaである。
本発明は、更に詳しくは診断または治療のために放射
性医薬製品として使用できる放射性遷移金属の窒化物錯
体の製造に関する。
性医薬製品として使用できる放射性遷移金属の窒化物錯
体の製造に関する。
診断に使用できる錯体の中では、特にテクネチウム99
mの錯体が挙げられる。治療使用できる錯体は、例えば
レニウム錯体である。
mの錯体が挙げられる。治療使用できる錯体は、例えば
レニウム錯体である。
放射性核種99mTcを使用する放射性医薬製品は、前記
放射性核種の物理的および化学的特性の結果として診断
のための核医学にしばしば使用される。
放射性核種の物理的および化学的特性の結果として診断
のための核医学にしばしば使用される。
このように、γ放出だけを生じる後者は、外部検出の
ための最適のγエネルギー（140keV）および短かい半減
期（6.02時間）を有し、その結果患者は低い照射線量だ
けを受ける。その上、この放射性元素の価格はそんなに
高くなく、それは商業的に入手できる。最後に、テクネ
チウムの化学の豊富なことは、広範囲の放射性医薬製品
を得ることを可能にする。
ための最適のγエネルギー（140keV）および短かい半減
期（6.02時間）を有し、その結果患者は低い照射線量だ
けを受ける。その上、この放射性元素の価格はそんなに
高くなく、それは商業的に入手できる。最後に、テクネ
チウムの化学の豊富なことは、広範囲の放射性医薬製品
を得ることを可能にする。
このように、E.DEUTSHらによりProgr.Inorg.Chem.（A
ustralia）、Vol.30,pp.76−106,1983に述べられている
ように、テクネチウムは、VII〜Ｉの範囲の酸化状態お
よび４〜９の配位数で、多数のリガンドを持つ非常に変
化に富んだ錯体を形成することができる。前記文献の多
数の錯体の中で、部分Tc≡Ｎを有する酸化状態Ｖの99mT
cおよび99Tcの錯体に対し言及がなされている。
ustralia）、Vol.30,pp.76−106,1983に述べられている
ように、テクネチウムは、VII〜Ｉの範囲の酸化状態お
よび４〜９の配位数で、多数のリガンドを持つ非常に変
化に富んだ錯体を形成することができる。前記文献の多
数の錯体の中で、部分Tc≡Ｎを有する酸化状態Ｖの99mT
cおよび99Tcの錯体に対し言及がなされている。
この型の錯体は、J.BALDASらによってJ.Chem.Soc.Dal
ton Trans.,1981,pp.1781−1801;Int.J.Appl.Radiat.Is
ot.,36,1985,pp.133−139および国際特許出願WO85/0306
3号に記載された方法により製造することができる。こ
の方法は、先ず式R+〔99mTc≡NX4〕−（式中、R+はナト
リウムまたはアンモニウムのようなカチオンであり、Ｘ
はClまたはBrのようなハロゲン原子を表わす）の化合物
を製造し、次いで該化合物を放射性医薬製品として使用
できる99mTcの錯体を得るために適当なリガンドと反応
させることから成る。
ton Trans.,1981,pp.1781−1801;Int.J.Appl.Radiat.Is
ot.,36,1985,pp.133−139および国際特許出願WO85/0306
3号に記載された方法により製造することができる。こ
の方法は、先ず式R+〔99mTc≡NX4〕−（式中、R+はナト
リウムまたはアンモニウムのようなカチオンであり、Ｘ
はClまたはBrのようなハロゲン原子を表わす）の化合物
を製造し、次いで該化合物を放射性医薬製品として使用
できる99mTcの錯体を得るために適当なリガンドと反応
させることから成る。
錯体R+〔99mTc≡NX4〕−は関心を引くものである。何
故ならばそれは加水分解に対して非常に安定であり、そ
して他のリガンドとの置換反応のために成分Tc≡Ｎの変
成なしに使用することができ、そのことはかなりの多様
性のあるテクネチウム錯体を得ることを可能にするから
である。
故ならばそれは加水分解に対して非常に安定であり、そ
して他のリガンドとの置換反応のために成分Tc≡Ｎの変
成なしに使用することができ、そのことはかなりの多様
性のあるテクネチウム錯体を得ることを可能にするから
である。
中間化合物R+〔99mTcNX4〕−の製造に関して現在知ら
れている方法は、ナトリウムペルテクネテートのような
ペルテクネテートと窒化ナトリウムおよび塩酸のような
水素酸とを反応させることから成る。
れている方法は、ナトリウムペルテクネテートのような
ペルテクネテートと窒化ナトリウムおよび塩酸のような
水素酸とを反応させることから成る。
この反応を行うために、ロータリーエバポレーターを
使用するナトリウムペルテクネテート溶液（99mTc）の
乾式蒸発、続いて窒化ナトリウムの乾燥残留物および濃
塩酸の添加が行なわれる。過剰の窒化物の分解および還
元を完成するために還流がおおよそ５分間、続いてロー
タリーエバポレーターを使用してさらに乾式蒸発が行な
われる。これにより化合物R+（99mTc≡NCl4）−を含有
する残留物を得る。
使用するナトリウムペルテクネテート溶液（99mTc）の
乾式蒸発、続いて窒化ナトリウムの乾燥残留物および濃
塩酸の添加が行なわれる。過剰の窒化物の分解および還
元を完成するために還流がおおよそ５分間、続いてロー
タリーエバポレーターを使用してさらに乾式蒸発が行な
われる。これにより化合物R+（99mTc≡NCl4）−を含有
する残留物を得る。
この方法を医学用途のためのキットの製造に適用する
ことは困難である。何故ならば、それは長時間を要し、
ロータリーエバポレーターが２回使用される少なくとも
３段階を有し、それは核医学病院部門においては容易で
はない。その上、この方法を医用キットを製造するため
に使用することは困難である。何故ならば、溶液の繁殖
不能および無発熱を操作の間じゅう制御することが困難
であるからである。それゆえ、最終的に得られる生成物
は、99mTcにより標識するに先立って、殺菌膜を通過さ
せるかまたは熱殺菌のどちらかによって殺菌されなけれ
ばならなく、そして人に注射する前に発熱物質不在の検
査を受けなければならない。
ことは困難である。何故ならば、それは長時間を要し、
ロータリーエバポレーターが２回使用される少なくとも
３段階を有し、それは核医学病院部門においては容易で
はない。その上、この方法を医用キットを製造するため
に使用することは困難である。何故ならば、溶液の繁殖
不能および無発熱を操作の間じゅう制御することが困難
であるからである。それゆえ、最終的に得られる生成物
は、99mTcにより標識するに先立って、殺菌膜を通過さ
せるかまたは熱殺菌のどちらかによって殺菌されなけれ
ばならなく、そして人に注射する前に発熱物質不在の検
査を受けなければならない。
治療のために使用できる錯体形成の場合には、高収率
の所望の生成物をもたらす製造方法を使用することが大
切である。しかしながら、テクネチウム窒化物錯体の製
造のためにBaldasまたはGriffith（Coord.Chem.Rev.,Vo
l.8,1972,pp.369−396）によって開発された生成物の場
合には、高い錯体収率を得ることは不可能である。同じ
ことが、レニウム系医薬製品の製造のために一般的に使
用された方法について事実である。
の所望の生成物をもたらす製造方法を使用することが大
切である。しかしながら、テクネチウム窒化物錯体の製
造のためにBaldasまたはGriffith（Coord.Chem.Rev.,Vo
l.8,1972,pp.369−396）によって開発された生成物の場
合には、高い錯体収率を得ることは不可能である。同じ
ことが、レニウム系医薬製品の製造のために一般的に使
用された方法について事実である。
国際特許出願WO89/08657号は、遷移金属の窒化物錯体
の製造方法を記載しているが、それはBaldasによって記
述された上述の方法の欠点を取り除く。この方法は、遷
移金属Ｍの酸素化合物と、置換または非置換、脂肪族お
よび芳香族ホスフィンおよびポリホスフィン基の群内か
ら選ばれる第１のリガンドおよび、薬学的に許容し得る
金属またはアンモニウム窒化物、またはＮ単位（こ
こでＮは炭素原子によって水素原子および／または１価
有機基に結合されるか、または末端の一つは二重結合に
よって２価有機基の炭素原子に結合されそして他のＮは
炭素原子によって水素原子および／または１価有機基に
結合されている）を有する窒素化合物のどちらかによっ
て構成された第２の窒素リガンドとを反応させることか
ら成る。
の製造方法を記載しているが、それはBaldasによって記
述された上述の方法の欠点を取り除く。この方法は、遷
移金属Ｍの酸素化合物と、置換または非置換、脂肪族お
よび芳香族ホスフィンおよびポリホスフィン基の群内か
ら選ばれる第１のリガンドおよび、薬学的に許容し得る
金属またはアンモニウム窒化物、またはＮ単位（こ
こでＮは炭素原子によって水素原子および／または１価
有機基に結合されるか、または末端の一つは二重結合に
よって２価有機基の炭素原子に結合されそして他のＮは
炭素原子によって水素原子および／または１価有機基に
結合されている）を有する窒素化合物のどちらかによっ
て構成された第２の窒素リガンドとを反応させることか
ら成る。
この方法によれば、遷移金属の窒化物錯体を容易に得
ることができる。何故ならば、窒化物錯体を形成するた
めに上記の試薬をただ混合することだけが必要であるか
らである。また第３のリガンドによる交換反応により前
記窒化物錯体から他の放射性医薬製品を生成することも
できる。
ることができる。何故ならば、窒化物錯体を形成するた
めに上記の試薬をただ混合することだけが必要であるか
らである。また第３のリガンドによる交換反応により前
記窒化物錯体から他の放射性医薬製品を生成することも
できる。
この方法は満足なものであり、多くのテクネチウム窒
化物錯体を得ることを可能にするけれども、テクネチウ
ム窒化物錯体の製造方法を更に単純化する目的で、そし
て新規の放射性医薬製品の市場での売買を目的として必
要とされる予備研究を制限するために、その薬学的およ
び生物学的効果が良く知られている試薬を使用するため
に研究が続けられてきた。
化物錯体を得ることを可能にするけれども、テクネチウ
ム窒化物錯体の製造方法を更に単純化する目的で、そし
て新規の放射性医薬製品の市場での売買を目的として必
要とされる予備研究を制限するために、その薬学的およ
び生物学的効果が良く知られている試薬を使用するため
に研究が続けられてきた。
本発明は、窒化物錯体以外のテクネチウム錯体の製造
にしばしば使用される、既知の還元剤の使用に基づく、
遷移金属の窒化物錯体の製造方法に関する。
にしばしば使用される、既知の還元剤の使用に基づく、
遷移金属の窒化物錯体の製造方法に関する。
本発明によれば、部分Ｍ≡Ｎ（ここでＭは遷移金属を
表わす）を有する遷移金属の窒化物錯体を採り入れる生
成物の製造方法は、遷移金属Ｍの酸素化合物を溶液中
で、 10）薬学的に許容し得る金属もしくはアンモニウム窒化
物、またはＮ単位（ここで、Ｎは例えば炭素原子ま
たは硫黄原子によって、水素原子および／または１価有
機基に結合されるか、またはＮの一つは二重結合によっ
て２価有機基の炭素原子に結合され、そして他のＮは例
えば炭素原子により水素原子および／または１価有機基
に結合される）を有する窒素化合物のどちらかにより構
成される第１の窒素リガンド、および 20）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウム亜ジチ
オン酸塩、または溶液中にイオン形で存在するスズ（I
I）のどちらかによって構成される還元剤と反応させる
ことから成る。
表わす）を有する遷移金属の窒化物錯体を採り入れる生
成物の製造方法は、遷移金属Ｍの酸素化合物を溶液中
で、 10）薬学的に許容し得る金属もしくはアンモニウム窒化
物、またはＮ単位（ここで、Ｎは例えば炭素原子ま
たは硫黄原子によって、水素原子および／または１価有
機基に結合されるか、またはＮの一つは二重結合によっ
て２価有機基の炭素原子に結合され、そして他のＮは例
えば炭素原子により水素原子および／または１価有機基
に結合される）を有する窒素化合物のどちらかにより構
成される第１の窒素リガンド、および 20）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウム亜ジチ
オン酸塩、または溶液中にイオン形で存在するスズ（I
I）のどちらかによって構成される還元剤と反応させる
ことから成る。
このように、本発明の方法においては、国際特許出願
WO89/08657号のポリホスフィンまたはホスフィンはスズ
（II）、または薬学的に許容し得る金またはアンモニウ
ム亜ジチオン酸塩のどちらかによって置き換えられる。
WO89/08657号のポリホスフィンまたはホスフィンはスズ
（II）、または薬学的に許容し得る金またはアンモニウ
ム亜ジチオン酸塩のどちらかによって置き換えられる。
このことは、テクネチウム系生成物のような新規の放
射性医薬製品の開発をかなり改変する。何故ならば、塩
化スズのようなスズ塩の形で使用することができる、ス
ズの毒性および生物学的効果は良く知られており、それ
は国際特許出願WO89/08657のホスフィンおよびポリホス
フィンについては事実上できない。
射性医薬製品の開発をかなり改変する。何故ならば、塩
化スズのようなスズ塩の形で使用することができる、ス
ズの毒性および生物学的効果は良く知られており、それ
は国際特許出願WO89/08657のホスフィンおよびポリホス
フィンについては事実上できない。
このように、International Journal of Radiation/A
pplication and Instrumentation,part A,Vol.39,no.3,
pp.213−215に記載されているように、スズは長い間ピ
ロリン酸塩、ジホスホン酸メチレンおよびジホスホン酸
ヒドロキシメチレン型のテクネチウム錯体の製造に使用
されてきた。
pplication and Instrumentation,part A,Vol.39,no.3,
pp.213−215に記載されているように、スズは長い間ピ
ロリン酸塩、ジホスホン酸メチレンおよびジホスホン酸
ヒドロキシメチレン型のテクネチウム錯体の製造に使用
されてきた。
その上、スズ（II）化合物および亜ジチオン酸塩は一
般に水溶性であり、そのことは遷移金属窒化物錯体の製
造を単純化する。何故ならば、水溶液中、すなわち人お
よび生きている生き物に投与するための好適な媒質中で
作業することができるからである。その上、これらの化
合物は安定であって、抗体のフラグメントＦ（ab′）２
のような媒質と反応しない。
般に水溶性であり、そのことは遷移金属窒化物錯体の製
造を単純化する。何故ならば、水溶液中、すなわち人お
よび生きている生き物に投与するための好適な媒質中で
作業することができるからである。その上、これらの化
合物は安定であって、抗体のフラグメントＦ（ab′）２
のような媒質と反応しない。
加えて、本発明による方法の変形によれば、第２の有
機リガンド、抗体、抗体フラグメント、タンパク質また
はペプチドもまた使用され、そのことは捜し求められた
生物学的性質、特に所望の親和性の最終生成物を生じ
る。
機リガンド、抗体、抗体フラグメント、タンパク質また
はペプチドもまた使用され、そのことは捜し求められた
生物学的性質、特に所望の親和性の最終生成物を生じ
る。
この場合に、遷移金属Ｍの酸素化合物と、 10）薬学的に許容し得る金属もしくはアンモニウム窒化
物、またはＮ単位（ここで、Ｎは例えば炭素原子ま
たは硫黄原子によって、水素原子および／または１価有
機基に結合されるか、またはＮの一つは二重結合によっ
て２価有機基の炭素原子に結合され、そして他のＮは例
えば炭素原子により水素原子および／または１価有機基
に結合される）を有する窒素化合物のどちらかにより構
成される第１の窒素リガンド、 20）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウム亜ジチ
オン酸塩、または溶液中にイオン形で存在するスズ（I
I）のどちらかによって構成される還元剤、および 30）親核基を有する第２の有機リガンド、モノクローナ
ル抗体、抗体フラグメント、タンパク質またはペプチド との溶液中の反応が行なわれる。
物、またはＮ単位（ここで、Ｎは例えば炭素原子ま
たは硫黄原子によって、水素原子および／または１価有
機基に結合されるか、またはＮの一つは二重結合によっ
て２価有機基の炭素原子に結合され、そして他のＮは例
えば炭素原子により水素原子および／または１価有機基
に結合される）を有する窒素化合物のどちらかにより構
成される第１の窒素リガンド、 20）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウム亜ジチ
オン酸塩、または溶液中にイオン形で存在するスズ（I
I）のどちらかによって構成される還元剤、および 30）親核基を有する第２の有機リガンド、モノクローナ
ル抗体、抗体フラグメント、タンパク質またはペプチド との溶液中の反応が行なわれる。
前記第２の有機リガンド、前記抗体、前記タンパク質
または前記ペプチドを使用することによって、部分Ｍ≡
Ｎの調製に寄与する第１の窒素リガンドと第２の有機リ
ガンド、抗体、タンパク質またはペプチドとの間に多分
交換反応がある。
または前記ペプチドを使用することによって、部分Ｍ≡
Ｎの調製に寄与する第１の窒素リガンドと第２の有機リ
ガンド、抗体、タンパク質またはペプチドとの間に多分
交換反応がある。
これらの二つの反応は、溶液中で同時にすべて試薬を
反応させることによって同時に行うことができる。しか
しながら、一般に２段階で作業することが好ましい。し
たがって、第１段階において遷移金属の酸素化合物は第
１のリガンドおよび還元剤と反応させられ、第２段階に
おいて第１段階の終りで得られた生成物は第２のリガン
ド、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、タンパク
質またはペプチドと反応させられる。
反応させることによって同時に行うことができる。しか
しながら、一般に２段階で作業することが好ましい。し
たがって、第１段階において遷移金属の酸素化合物は第
１のリガンドおよび還元剤と反応させられ、第２段階に
おいて第１段階の終りで得られた生成物は第２のリガン
ド、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、タンパク
質またはペプチドと反応させられる。
本発明による方法は、いろいろな方法、更に詳しくは
使用される還元剤並びに第１および第２のリガンドによ
って決まる方法で行うことができる。
使用される還元剤並びに第１および第２のリガンドによ
って決まる方法で行うことができる。
本発明の第１の実施態様によれば、使用される還元剤
はスズ（II）であり、第１または第２のリガンドについ
て生成しがちなスズ錯体の沈殿を避けるために、第１あ
るいは第２のリガンドの存在下に還元剤をイオンの形に
維持しうる１種類またはそれ以上の試薬を溶液中に導入
する。
はスズ（II）であり、第１または第２のリガンドについ
て生成しがちなスズ錯体の沈殿を避けるために、第１あ
るいは第２のリガンドの存在下に還元剤をイオンの形に
維持しうる１種類またはそれ以上の試薬を溶液中に導入
する。
したがって、前記スズ塩のアニオンが溶液中に存在す
る他の試薬、すなわち第１の窒素リガンドおよび場合に
よっては第２のリガンドよりも良好なスズについての錯
体形成力を有するとき、スズ（II）塩の形でスズを導入
することができる。例えば、スズ塩はシュウ酸スズまた
は酒石酸スズであり得る。
る他の試薬、すなわち第１の窒素リガンドおよび場合に
よっては第２のリガンドよりも良好なスズについての錯
体形成力を有するとき、スズ（II）塩の形でスズを導入
することができる。例えば、スズ塩はシュウ酸スズまた
は酒石酸スズであり得る。
もしスズに関して窒素リガンドおよび場合によっては
使用される第２のリガンドの錯体形成力より強い錯体形
成力を有する錯化剤の溶液に同時に添加されるならば、
スズ（II）を導入しそしてそれを硫酸スズおよびハロゲ
ン化スズおよび特に塩化スズのような他のスズ塩によっ
て溶液中にイオン形にそれを維持することもできる。こ
の場合に塩化スズ（II）および適当な錯化剤が遷移金属
の酸素化合物および第１の窒素リガンドの溶液に添加さ
れる。
使用される第２のリガンドの錯体形成力より強い錯体形
成力を有する錯化剤の溶液に同時に添加されるならば、
スズ（II）を導入しそしてそれを硫酸スズおよびハロゲ
ン化スズおよび特に塩化スズのような他のスズ塩によっ
て溶液中にイオン形にそれを維持することもできる。こ
の場合に塩化スズ（II）および適当な錯化剤が遷移金属
の酸素化合物および第１の窒素リガンドの溶液に添加さ
れる。
使用できる錯化剤の例として、アンモニウムまたはア
ルカリ金属のピロリン酸塩、アンモニウムまたはアルカ
リ金属のグルコヘプタノエート、アンモニウムまたはア
ルカリ金属のジエチレントリアミノペンタアセテート、
アンモニウムまたはアルカリ金属のエチレンジアミノテ
トラアセテート、アンモニウムまたはアルカリ金属の1,
2−ジアミノプロパン−N,N,N′,N′−テトラアセテー
ト、アンモニウムまたはアルカリ金属のグルコン酸塩、
アンモニウムまたはアルカリ金属のメチレンジホスホネ
ート、アンモニウムまたはアルカリ金属のヒドロキシメ
チレンジホスホネートおよびアンモニウムまたはアルカ
リ金属のクエン酸塩が挙げられる。
ルカリ金属のピロリン酸塩、アンモニウムまたはアルカ
リ金属のグルコヘプタノエート、アンモニウムまたはア
ルカリ金属のジエチレントリアミノペンタアセテート、
アンモニウムまたはアルカリ金属のエチレンジアミノテ
トラアセテート、アンモニウムまたはアルカリ金属の1,
2−ジアミノプロパン−N,N,N′,N′−テトラアセテー
ト、アンモニウムまたはアルカリ金属のグルコン酸塩、
アンモニウムまたはアルカリ金属のメチレンジホスホネ
ート、アンモニウムまたはアルカリ金属のヒドロキシメ
チレンジホスホネートおよびアンモニウムまたはアルカ
リ金属のクエン酸塩が挙げられる。
一般的な条件において、錯化剤としてホスホン酸塩、
ポリリン酸塩およびポリアミノカルボン酸のようなすべ
てのスズ錯化剤を使用することができる。
ポリリン酸塩およびポリアミノカルボン酸のようなすべ
てのスズ錯化剤を使用することができる。
本発明に係る方法の第２の実施態様によれば、還元剤
は薬学的に許容し得る金属またはアンモニウムの亜ジチ
オン酸塩である。薬学的に許容し得る亜ジチオン酸金属
は、特に亜ジチオン酸アルカリ金属、例えば亜ジチオン
酸ナトリウムであり得る。
は薬学的に許容し得る金属またはアンモニウムの亜ジチ
オン酸塩である。薬学的に許容し得る亜ジチオン酸金属
は、特に亜ジチオン酸アルカリ金属、例えば亜ジチオン
酸ナトリウムであり得る。
上文に見られるように、本発明によれば、遷移金属の
酸素化合物、窒素リガンドと還元剤の間の反応は、その
pHが適切な値に調節されている水溶液中で好ましくは行
なわれる。しかしながら、アルコール性またはヒドロア
ルコール性溶液中で作業することもできる。
酸素化合物、窒素リガンドと還元剤の間の反応は、その
pHが適切な値に調節されている水溶液中で好ましくは行
なわれる。しかしながら、アルコール性またはヒドロア
ルコール性溶液中で作業することもできる。
広いpH範囲内、例えば1.5〜11、しかし好ましくはpH7
〜８で作業することができる。
〜８で作業することができる。
反応を行うために、遷移金属の酸素化合物の無菌溶液
を無菌的に導入し、そのpHが酸、塩基または適当な緩衝
液の添加により所望の値に調節されている、窒素リガン
ドと還元剤の無菌溶液に添加することができる。次いで
反応を周囲温度またはそれよりも高い温度、例えば50〜
100℃で、特に使用された温度によって決まる不定の時
間行うことができる。
を無菌的に導入し、そのpHが酸、塩基または適当な緩衝
液の添加により所望の値に調節されている、窒素リガン
ドと還元剤の無菌溶液に添加することができる。次いで
反応を周囲温度またはそれよりも高い温度、例えば50〜
100℃で、特に使用された温度によって決まる不定の時
間行うことができる。
一般に、作業は遷移金属の酸素化合物対第１の窒素リ
ガンドのモル比10-9対10-2で行なわれる。
ガンドのモル比10-9対10-2で行なわれる。
第１の窒素リガンドおよび還元剤の使用量は非常に少
なくすることができ、例えば第１の窒素リガンドについ
ては0.03〜30μモル/ml、そして還元剤については0.02
〜２μモル/mlの広い範囲内に変化させることができ
る。
なくすることができ、例えば第１の窒素リガンドについ
ては0.03〜30μモル/ml、そして還元剤については0.02
〜２μモル/mlの広い範囲内に変化させることができ
る。
前記の反応に続いて、第２のリガンド、モノクローナ
ル抗体、抗体フラグメント、タンパク質またはペプチド
を添加することができ、そして周囲温度または更に高い
温度、例えば抗体に対しては37〜45℃に、または前記温
度に耐える分子に対しては100℃まで広げることのでき
る温度で、特に使用された温度によって決まる不定の時
間の間反応させることができる。
ル抗体、抗体フラグメント、タンパク質またはペプチド
を添加することができ、そして周囲温度または更に高い
温度、例えば抗体に対しては37〜45℃に、または前記温
度に耐える分子に対しては100℃まで広げることのでき
る温度で、特に使用された温度によって決まる不定の時
間の間反応させることができる。
一般に、作業は遷移金属の酸素化合物と第２のリガン
ドのモル比10-9対10-2で行える。抗体を使用する場合に
は、遷移金属の酸素化合物と抗体のモル比は10-3対10-1
である。
ドのモル比10-9対10-2で行える。抗体を使用する場合に
は、遷移金属の酸素化合物と抗体のモル比は10-3対10-1
である。
前記第２段階において、適当なpHを有する水溶液中に
第２のリガンドを導入することによって適当な値に溶液
のpHを調節することもできる。使用されるpHは広範囲内
に、例えば3.5〜11に変化させることができ、好ましく
は作業は生理学的pHで行える。
第２のリガンドを導入することによって適当な値に溶液
のpHを調節することもできる。使用されるpHは広範囲内
に、例えば3.5〜11に変化させることができ、好ましく
は作業は生理学的pHで行える。
他の添加剤、例えばスズと使用される第２のリガンド
との反応を避けることを可能ならしめる、更に詳しくは
沈殿の生成を避けるための錯化剤の存在下に前記第２段
階を行うこともできる。
との反応を避けることを可能ならしめる、更に詳しくは
沈殿の生成を避けるための錯化剤の存在下に前記第２段
階を行うこともできる。
前述のように、この第２の反応は好ましくは水溶液中
で行なわれるが、それはアルコール性またはヒドロアル
コール性溶液中で行うこともでき、または第１と第２段
階を異なる溶液中で、例えば第１段階を水溶液中でそし
て第２段階をアルコール性またはヒドロアルコール性溶
液中であるいは逆もまた同様に行える。
で行なわれるが、それはアルコール性またはヒドロアル
コール性溶液中で行うこともでき、または第１と第２段
階を異なる溶液中で、例えば第１段階を水溶液中でそし
て第２段階をアルコール性またはヒドロアルコール性溶
液中であるいは逆もまた同様に行える。
第２段階を行うために、さまざまな有機リガンドを使
用することができる。何故ならばそれらの選択はただ最
終生成物に与えたいと思う性質によってだけ決まるから
である。
用することができる。何故ならばそれらの選択はただ最
終生成物に与えたいと思う性質によってだけ決まるから
である。
したがって、第２のリガンドとしてアミン、チオー
ル、チオエーテル、オキシム、ホスフィンおよびポリア
ミノポリチオール型の多官能性リガンドを使用すること
ができる。
ル、チオエーテル、オキシム、ホスフィンおよびポリア
ミノポリチオール型の多官能性リガンドを使用すること
ができる。
例えば、第２のリガンドは、特に次の式： 〔式中、ＶとＷは、同一または相違することができ、
Ｏ、ＳまたはSeを表わし、ｎとｍは、同一または相違す
ることができ、０または１であり、ＹはＮ、ＰまたはAs
を表わし、R1とR2は同一または相違することができ、−
Ｏ−R3、OOC−R3、OCNR4R5または−NR4R5基（ここでR3
は、炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキル基で
あり、R4とR5は、同一または相違することができ、水素
原子または炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキ
ル基であり、R1とR2は一緒になって場合によっては１個
またはそれ以上のヘテロ原子を含む炭化水素環を形成
し、R6はアルカリ金属イオン、H+またはNH+ 4である）に
より置換されたかまたは非置換の、炭素原子数１〜10個
の直鎖または分枝アルキル基を表わし、Ｐは０または１
〜５の整数である〕 に従う化合物を使用することができる。
Ｏ、ＳまたはSeを表わし、ｎとｍは、同一または相違す
ることができ、０または１であり、ＹはＮ、ＰまたはAs
を表わし、R1とR2は同一または相違することができ、−
Ｏ−R3、OOC−R3、OCNR4R5または−NR4R5基（ここでR3
は、炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキル基で
あり、R4とR5は、同一または相違することができ、水素
原子または炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキ
ル基であり、R1とR2は一緒になって場合によっては１個
またはそれ以上のヘテロ原子を含む炭化水素環を形成
し、R6はアルカリ金属イオン、H+またはNH+ 4である）に
より置換されたかまたは非置換の、炭素原子数１〜10個
の直鎖または分枝アルキル基を表わし、Ｐは０または１
〜５の整数である〕 に従う化合物を使用することができる。
この型のリガンドは、更に詳しくは、特に心臓の屈動
性を有する放射性医薬製品を製造するための国際特許出
願WO90/06137号に記載されている。そのようなリガンド
の例は、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムであ
る。
性を有する放射性医薬製品を製造するための国際特許出
願WO90/06137号に記載されている。そのようなリガンド
の例は、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムであ
る。
本発明による方法に使用できる第２のリガンドの例
は、チオキノリン、ペニシラミン、エチルジチオカルボ
ン酸ナトリウム、イソプロピルキサントゲン酸ナトリウ
ムおよびジエチルジチオホスフィン酸ナトリウムであ
る。
は、チオキノリン、ペニシラミン、エチルジチオカルボ
ン酸ナトリウム、イソプロピルキサントゲン酸ナトリウ
ムおよびジエチルジチオホスフィン酸ナトリウムであ
る。
第２段階において、モノクローナル抗体または抗体フ
ラグメントを使用することもできる。
ラグメントを使用することもできる。
反応がモノクローナル抗体または抗体フラグメントに
ついて行なわれるとき、このように遷移金属によって標
識された抗体を調製することができる。この反応のため
に、使用されるモノクローナル抗体または抗体フラグメ
ントは、ジスルフィド結合をスルフィドリル基に転換す
るために、例えばアミノエタンチオールまたはジチオス
レイトールによる前処理によって活性化することができ
る。
ついて行なわれるとき、このように遷移金属によって標
識された抗体を調製することができる。この反応のため
に、使用されるモノクローナル抗体または抗体フラグメ
ントは、ジスルフィド結合をスルフィドリル基に転換す
るために、例えばアミノエタンチオールまたはジチオス
レイトールによる前処理によって活性化することができ
る。
多数の抗体のタイプ、特に硫黄原子によってＭ≡Ｎ部
分と結合することができるものを使用することができ
る。そのような抗体の例は、抗−ACE（抗がん胎児性抗
原）、抗体、抗卵巣がん腫抗体、（OC125）、抗結腸直
腸抗体、抗フィブリンおよび抗ミオシンである。
分と結合することができるものを使用することができ
る。そのような抗体の例は、抗−ACE（抗がん胎児性抗
原）、抗体、抗卵巣がん腫抗体、（OC125）、抗結腸直
腸抗体、抗フィブリンおよび抗ミオシンである。
得られた標識抗体フラグメントまたは抗体は、例えば
腫瘍を検出するために非常に関心を引くものである。し
たがって、遷移金属の錯体との反応に続いて、モノクロ
ーナル抗体または抗体フラグメントはテクネチウム99m
のような遷移元素と結合させられるが、それは対応する
抗原と反応させることができる。したがって、抗体の特
異性は維持されて標識抗体は安定である。前記標識抗体
を腫瘍を検出するために使用することもできる。何故な
らば標識抗体は自然に対応する抗原に向けられて腫瘍を
目に見えることができるようにするからである。
腫瘍を検出するために非常に関心を引くものである。し
たがって、遷移金属の錯体との反応に続いて、モノクロ
ーナル抗体または抗体フラグメントはテクネチウム99m
のような遷移元素と結合させられるが、それは対応する
抗原と反応させることができる。したがって、抗体の特
異性は維持されて標識抗体は安定である。前記標識抗体
を腫瘍を検出するために使用することもできる。何故な
らば標識抗体は自然に対応する抗原に向けられて腫瘍を
目に見えることができるようにするからである。
第２段階において、得られた放射性医薬製品に所望の
屈動性を与える目的でタンパク質またはペプチドを使用
することもできる。
屈動性を与える目的でタンパク質またはペプチドを使用
することもできる。
本発明によれば、遷移金属の窒化物錯体を検出するこ
とを可能ならしめる、使用された第１の窒素リガンドは
色々のタイプであり得る。したがって、アルカリ金属も
しくはアンモニウムの窒化物、または窒素化合物のどら
らかを使用することができる。窒素化合物は次の式： 〔式中、R4、R5、R6およびR7は同一または相違すること
ができ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキ
シ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよび
メルカプト基の中から選ばれる少なくとも１種類の基に
より置換されたアルキル基、並びに少なくとも１種類の
アルキル基、次の式： 〔式中、R8とR9は、同一または相違することができ、水
素原子、アルキル基、またはアミノ基、次の式： （（式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基、R11がアルキル基、アルコキシ基を表わす式R11−CO
−の基、水素原子およびヒドロキシ基、またはハロゲン
原子とヒドロキシ基の中から選ばれる少なくとも１つの
群により置換されたかまたは置換されていない複素環か
ら誘導される基、またはハロゲン原子とヒドロキシ基の
中から選ばれる少なくとも１つの群により置換されたか
または置換されていない複素環から誘導される基を表わ
す））の基、またはR4とR5は一緒に次の式： （式中、R12は−CH2−NH2−、ハロゲン原子およびヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノおよびメルカプト基の中か
ら選ばれる少なくとも１つの群によって置換されたかま
たは置換されていないアリール基、および少なくとも１
種類のアリル基によって置換されたアミノ基、またはハ
ロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよ
びメルカプト基の中から選ばれる１種類またはそれ以上
の群によって置換されたかまたは置換されていない複素
環から誘導された基、および少なくとも１種類のアルキ
ル基によって置換された基を表わし、R3は水素原子、ア
ルキル基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミ
ドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１種
類の群によって置換されたアルキル基を表わす）の２価
の基を形成することができ、そしてR6およびR7は上文に
示した意味を有する〕に従うことができる。
とを可能ならしめる、使用された第１の窒素リガンドは
色々のタイプであり得る。したがって、アルカリ金属も
しくはアンモニウムの窒化物、または窒素化合物のどら
らかを使用することができる。窒素化合物は次の式： 〔式中、R4、R5、R6およびR7は同一または相違すること
ができ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキ
シ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよび
メルカプト基の中から選ばれる少なくとも１種類の基に
より置換されたアルキル基、並びに少なくとも１種類の
アルキル基、次の式： 〔式中、R8とR9は、同一または相違することができ、水
素原子、アルキル基、またはアミノ基、次の式： （（式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基、R11がアルキル基、アルコキシ基を表わす式R11−CO
−の基、水素原子およびヒドロキシ基、またはハロゲン
原子とヒドロキシ基の中から選ばれる少なくとも１つの
群により置換されたかまたは置換されていない複素環か
ら誘導される基、またはハロゲン原子とヒドロキシ基の
中から選ばれる少なくとも１つの群により置換されたか
または置換されていない複素環から誘導される基を表わ
す））の基、またはR4とR5は一緒に次の式： （式中、R12は−CH2−NH2−、ハロゲン原子およびヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノおよびメルカプト基の中か
ら選ばれる少なくとも１つの群によって置換されたかま
たは置換されていないアリール基、および少なくとも１
種類のアリル基によって置換されたアミノ基、またはハ
ロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよ
びメルカプト基の中から選ばれる１種類またはそれ以上
の群によって置換されたかまたは置換されていない複素
環から誘導された基、および少なくとも１種類のアルキ
ル基によって置換された基を表わし、R3は水素原子、ア
ルキル基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミ
ドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１種
類の群によって置換されたアルキル基を表わす）の２価
の基を形成することができ、そしてR6およびR7は上文に
示した意味を有する〕に従うことができる。
前記窒素化合物の例は、国際特許出願WO89/08657号に
詳細に記載されている。
詳細に記載されている。
本発明において、第１の窒素リガンドとして、次の
式： 〔式中、R14,R15およびR16は、同一または相違すること
ができ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキ
シ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよび
メルカプト基の中から選ばれる少なくとも１種類の群に
よって置換されたアルキル基、および少なくとも１種類
のアルキル基によって置換されたアミノ基を表わし、R
17は次の式 −SO2R18または−COR19 （式中、R18は、ハロゲン原子およびアルキル基の中か
ら選ばれる少なくとも１種類の置換基によって置換され
たかまたは置換されていないフェニル基であり、そして
R19は水素原子、−NH2または、シアノ、ピリジル−CO−
NH−NH2基の中から選ばれる少なくとも１種類の群によ
って置換されたアルキル基、フェニル基、−OH、NH2並
びにアルキルおよびアルコキシ基の中から選ばれた少な
くとも１種類の置換基によって置換されたフェニル基で
ある）に従う基を表わす〕に従うリガンドを使用するこ
ともできる。
式： 〔式中、R14,R15およびR16は、同一または相違すること
ができ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキ
シ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよび
メルカプト基の中から選ばれる少なくとも１種類の群に
よって置換されたアルキル基、および少なくとも１種類
のアルキル基によって置換されたアミノ基を表わし、R
17は次の式 −SO2R18または−COR19 （式中、R18は、ハロゲン原子およびアルキル基の中か
ら選ばれる少なくとも１種類の置換基によって置換され
たかまたは置換されていないフェニル基であり、そして
R19は水素原子、−NH2または、シアノ、ピリジル−CO−
NH−NH2基の中から選ばれる少なくとも１種類の群によ
って置換されたアルキル基、フェニル基、−OH、NH2並
びにアルキルおよびアルコキシ基の中から選ばれた少な
くとも１種類の置換基によって置換されたフェニル基で
ある）に従う基を表わす〕に従うリガンドを使用するこ
ともできる。
この式において、アルキルおよびアルコキシ基は、好
ましくは炭素原子数１〜４個の直鎖または分枝基、例え
ばメチルまたはメトキシ基であり得る。
ましくは炭素原子数１〜４個の直鎖または分枝基、例え
ばメチルまたはメトキシ基であり得る。
アリール基は、水素原子の脱離により核から誘導され
る基、例えばフェニルおよびナフチル基である。
る基、例えばフェニルおよびナフチル基である。
そのようなリガンドの使用は関心を引くものである。
何故ならば、そのようなリガンドは中間体の生成のため
に周囲温度にて第１の反応を行い、次いで前記中間体を
第２のリガンドと反応させて、少なくとも95％の放射化
学的純度を有する放射性医薬製品を製造することを可能
にするからである。
何故ならば、そのようなリガンドは中間体の生成のため
に周囲温度にて第１の反応を行い、次いで前記中間体を
第２のリガンドと反応させて、少なくとも95％の放射化
学的純度を有する放射性医薬製品を製造することを可能
にするからである。
好ましくは、周囲温度で反応を行うことを望むとき
は、第１の窒素リガンドは上述の式： （式中、R14、R15およびR16は水素原子であり、R17は、
R18が上文に示す意味を有する式SO2R18の基、または次
の式： −COH、−COCH2CH2CONHNH2または R17がSO2R18を表わすとき、R18はフェニル基、ｐ−メ
チルフェニル基、1,3,5−トリクロロフェニル基または
1,3,5−トリメチルフェニル基であり得る。
は、第１の窒素リガンドは上述の式： （式中、R14、R15およびR16は水素原子であり、R17は、
R18が上文に示す意味を有する式SO2R18の基、または次
の式： −COH、−COCH2CH2CONHNH2または R17がSO2R18を表わすとき、R18はフェニル基、ｐ−メ
チルフェニル基、1,3,5−トリクロロフェニル基または
1,3,5−トリメチルフェニル基であり得る。
の基を表わす） に従う。
上式に従う窒素リガンドは、周囲温度で使用すること
もできるのにWO89/08657号に記載された方法と同じ利点
を引き起こす。この場合に、遷移金属の酸素化合物と置
換または非置換、脂肪族および芳香族ホスフィンおよび
ポリホスフィン、並びに上文に記載の式： の窒素リガンドの群の中から選ばれるリガンドとの反応
によって生成される。
もできるのにWO89/08657号に記載された方法と同じ利点
を引き起こす。この場合に、遷移金属の酸素化合物と置
換または非置換、脂肪族および芳香族ホスフィンおよび
ポリホスフィン、並びに上文に記載の式： の窒素リガンドの群の中から選ばれるリガンドとの反応
によって生成される。
本発明によれば、遷移金属の酸素化合物は、好都合に
はアンモニウムまたはアルカリ金属の99mペルテクネテ
ートまたはアンモニウムまたはアルカリ金属の188もし
くは186ペルレネートである。
はアンモニウムまたはアルカリ金属の99mペルテクネテ
ートまたはアンモニウムまたはアルカリ金属の188もし
くは186ペルレネートである。
本発明はまた、遷移金属窒化物錯体を含んでなる放射
性医薬製品の製造のためのキットに関する。このキット
は、第１の窒素リガンドおよび還元剤を含有する第１の
瓶、のみならず親核基を有する第２の有機リガンド、モ
ノクローナル抗体、抗体フラグメント、タンパク質また
はペプチドを含有する第２の瓶を含んでいる。
性医薬製品の製造のためのキットに関する。このキット
は、第１の窒素リガンドおよび還元剤を含有する第１の
瓶、のみならず親核基を有する第２の有機リガンド、モ
ノクローナル抗体、抗体フラグメント、タンパク質また
はペプチドを含有する第２の瓶を含んでいる。
したがって、前記キットを使用して、核医学病院部門
において２本の瓶の内容物を混合し、それらに例えばア
ンモニウムまたはアルカリ金属のペルテクネート溶液を
添加することにより、所望の放射性医薬製品を直接調合
することができる。
において２本の瓶の内容物を混合し、それらに例えばア
ンモニウムまたはアルカリ金属のペルテクネート溶液を
添加することにより、所望の放射性医薬製品を直接調合
することができる。
第１のリガンド、還元剤および第２のリガンドは、液
体または親液化された形で瓶の中にそれぞれ存在するこ
とができる。
体または親液化された形で瓶の中にそれぞれ存在するこ
とができる。
本発明の別の特徴および利点は、次の非限定的な、説
明に役立つ実施例を読むことによって集めることができ
る。
明に役立つ実施例を読むことによって集めることができ
る。
実施例1:99mTc窒化物錯体の製造 本実施例は還元剤として塩化スズから誘導されたスズ
IIおよび溶液中のイオン形態のスズを維持するためにピ
ロリン酸ナトリウムによって構成された錯化剤を使用し
た。反応を水溶液中で行ない、pHをリン酸緩衝液を添加
することによりpH値７に調節した。
IIおよび溶液中のイオン形態のスズを維持するためにピ
ロリン酸ナトリウムによって構成された錯化剤を使用し
た。反応を水溶液中で行ない、pHをリン酸緩衝液を添加
することによりpH値７に調節した。
ペニシリン型びんの中に18MBq〜18.5GBq（0.5〜500mC
i）の放射能に相当する無菌ナトリウムペルテクネテー
ト（テクネチウム−99m）溶液0.5〜3ml、0.1〜0.5Mのモ
ル濃度およびpH7.4〜８を有するリン酸緩衝液1ml、Ｓ−
メチル、Ｎ−メチルジオカルバザート２×10-2モル／
（2.7mg/ml）を含有する水溶液0.1〜0.5ml並びに塩化ス
ズ（II）二水和物1.8×10-3モル／およびピロリン酸
ナトリウム5.6×10-2モル／を含有する水溶液0.1〜0.
3mlを導入した。
i）の放射能に相当する無菌ナトリウムペルテクネテー
ト（テクネチウム−99m）溶液0.5〜3ml、0.1〜0.5Mのモ
ル濃度およびpH7.4〜８を有するリン酸緩衝液1ml、Ｓ−
メチル、Ｎ−メチルジオカルバザート２×10-2モル／
（2.7mg/ml）を含有する水溶液0.1〜0.5ml並びに塩化ス
ズ（II）二水和物1.8×10-3モル／およびピロリン酸
ナトリウム5.6×10-2モル／を含有する水溶液0.1〜0.
3mlを導入した。
反応を周囲温度で30分間行ない、テクネチウム−99m
の窒化物錯体を含有する生成物を得た。
の窒化物錯体を含有する生成物を得た。
実施例２〜13 同一の窒素リガンド、同一のテクネチウム酸素化合物
および錯化剤とともに還元剤として塩化スズを使用して
テクネチウム窒化物錯体を含有する生成物の製造のため
に実施例１と同じ操作手順を続けた。すべての場合で、
それはSnCl2・2H2Oであった。使用された試薬、それら
の量および反応条件を表１に示す。
および錯化剤とともに還元剤として塩化スズを使用して
テクネチウム窒化物錯体を含有する生成物の製造のため
に実施例１と同じ操作手順を続けた。すべての場合で、
それはSnCl2・2H2Oであった。使用された試薬、それら
の量および反応条件を表１に示す。
実施例10において、グルコン酸ナトリウムを錯化剤と
して使用したが、そこではpHを調節するためのリン酸緩
衝液を添加する必要がなかった。
して使用したが、そこではpHを調節するためのリン酸緩
衝液を添加する必要がなかった。
これらの実施例で得られた生成物はテクネチウム99m
錯体を含有する中間体であり、その後99mTcに基づく放
射性医薬品の製造のために使用することができた。
錯体を含有する中間体であり、その後99mTcに基づく放
射性医薬品の製造のために使用することができた。
実施例14〜17 これらの実施例においては実施例１と同じ操作手順を
使用し、リン酸緩衝液だけでなく、同一の遷移金属酸素
錯体および同一の窒素リガンドを使用したが、これらの
場合における還元剤は、錯化剤の添加なしに水溶液中で
イオン段階のままである、スズ塩によって構成された。
これらの実施例で使用された試薬および反応条件を表１
に示す。
使用し、リン酸緩衝液だけでなく、同一の遷移金属酸素
錯体および同一の窒素リガンドを使用したが、これらの
場合における還元剤は、錯化剤の添加なしに水溶液中で
イオン段階のままである、スズ塩によって構成された。
これらの実施例で使用された試薬および反応条件を表１
に示す。
実施例18〜23 これらの実施例においては実施例１と同じ操作手順を
使用したが、異なる窒素リガンドを使用し、同一のテク
ネチウム酸素錯体およびピロリン酸ナトリウムと会合さ
れた塩化スズ、SnCl2・2H2Oによって構成された還元剤
とともにリン酸緩衝液以外の任意の添加剤を使用した。
使用された試薬、それらの量および反応条件を表１に示
す。表１はpHの調節のために添加された添加剤の性質が
使用された窒素リガンドにさらに著しく左右されること
を示す。
使用したが、異なる窒素リガンドを使用し、同一のテク
ネチウム酸素錯体およびピロリン酸ナトリウムと会合さ
れた塩化スズ、SnCl2・2H2Oによって構成された還元剤
とともにリン酸緩衝液以外の任意の添加剤を使用した。
使用された試薬、それらの量および反応条件を表１に示
す。表１はpHの調節のために添加された添加剤の性質が
使用された窒素リガンドにさらに著しく左右されること
を示す。
実施例24 本実施例においては実施例１と同じ操作手順を使用し
たが、還元剤は水中に亜ジチオン酸ナトリウム６×10-2
モル／を含有する溶液0.2mlによって構成された。反
応条件および使用された試薬の量を表１に示す。
たが、還元剤は水中に亜ジチオン酸ナトリウム６×10-2
モル／を含有する溶液0.2mlによって構成された。反
応条件および使用された試薬の量を表１に示す。
実施例25〜46 これらの実施例においては、ジメチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウムとテクネチウム−99mの窒化物錯体の第
二段階の形成のために実施例１〜24で製造された生成物
を使用したが、それは特に心臓の屈動性を有する放射性
医薬製品となる。
ン酸ナトリウムとテクネチウム−99mの窒化物錯体の第
二段階の形成のために実施例１〜24で製造された生成物
を使用したが、それは特に心臓の屈動性を有する放射性
医薬製品となる。
第１段階で使用された還元剤がスズであった時、スズ
に関してジチオカルバミン酸塩より高い錯化力を有する
錯体化剤の存在下に第二段階を行なうことが好ましい、
なぜならばもしそうでなければジチオカルバミン酸スズ
沈殿物になったであろう。さらに、前記沈殿物は99mTc
の窒化物錯体の放射化学的純度は低下しないとはいえ、
50mg/mlの濃度で水溶液中の1,2N,N,N′,N′−ジアミノ
プロパンテトラ酢酸によって構成された錯化剤の溶液2m
lの添加を行なった。この酸はピロリン酸塩、グルコン
酸塩等のように第一段階で使用されたスズ錯化剤に取り
替えることができる。
に関してジチオカルバミン酸塩より高い錯化力を有する
錯体化剤の存在下に第二段階を行なうことが好ましい、
なぜならばもしそうでなければジチオカルバミン酸スズ
沈殿物になったであろう。さらに、前記沈殿物は99mTc
の窒化物錯体の放射化学的純度は低下しないとはいえ、
50mg/mlの濃度で水溶液中の1,2N,N,N′,N′−ジアミノ
プロパンテトラ酢酸によって構成された錯化剤の溶液2m
lの添加を行なった。この酸はピロリン酸塩、グルコン
酸塩等のように第一段階で使用されたスズ錯化剤に取り
替えることができる。
次の手順を実施例25に使用した。実施例１で製造され
た生成物を含有するびんに、水中に1,2−N,N,N′,N′−
ジアミノプロパンテトラ酢酸0.33モル／を含有する溶
液0.2ml、次いでpH7.5〜11で、水中にジエチルジチオカ
ルバミン酸ナトリウム４×10-2モル／を含有する溶液
0.5mlを添加した。反応を100℃で15分間行なった。
た生成物を含有するびんに、水中に1,2−N,N,N′,N′−
ジアミノプロパンテトラ酢酸0.33モル／を含有する溶
液0.2ml、次いでpH7.5〜11で、水中にジエチルジチオカ
ルバミン酸ナトリウム４×10-2モル／を含有する溶液
0.5mlを添加した。反応を100℃で15分間行なった。
得られた錯体の放射化学的純度をシリカゲルおよび溶
媒として容量比1:1のジクロロメタンとトルエンの混合
物を使用する薄層クロマトグラフィー（TLC）によって
試験した。得られた錯体はRf値0.4〜0.5を有していた。
放射化学的純度は93％より良かった。
媒として容量比1:1のジクロロメタンとトルエンの混合
物を使用する薄層クロマトグラフィー（TLC）によって
試験した。得られた錯体はRf値0.4〜0.5を有していた。
放射化学的純度は93％より良かった。
J.Chem.Soc.Dalton Trans.1981年、p.1798〜1801に記
載されたBaldas法によって得られた窒化物−ビス（ジエ
チルジチオカルバメート）99Tcの試料との比較はテクネ
チウム窒化物錯体と本当に同一であることを示した。
載されたBaldas法によって得られた窒化物−ビス（ジエ
チルジチオカルバメート）99Tcの試料との比較はテクネ
チウム窒化物錯体と本当に同一であることを示した。
実施例26〜46において、実施例１に記載された生成物
以外の生成物および場合によっては異なる反応条件を使
用して、実施例25と同じ操作手順を使用した。反応条
件、使用された試薬およびそれらの量を表２に示す。こ
の表はまた得られた錯体の放射化学的純度も示す。この
表は本発明に係る方法が高度の放射化学的純度で窒化物
−ビス（ジエチルジチオカルバメート）99mTcを得るこ
とを容易ならしめるということを明らかにしている。
以外の生成物および場合によっては異なる反応条件を使
用して、実施例25と同じ操作手順を使用した。反応条
件、使用された試薬およびそれらの量を表２に示す。こ
の表はまた得られた錯体の放射化学的純度も示す。この
表は本発明に係る方法が高度の放射化学的純度で窒化物
−ビス（ジエチルジチオカルバメート）99mTcを得るこ
とを容易ならしめるということを明らかにしている。
実施例31において、実施例８で製造された生成物は、
1,2N,N,N′,N′−ジアミノプロパンテトラ酢酸を含有す
るので、錯化剤を添加する必要はなかった。
1,2N,N,N′,N′−ジアミノプロパンテトラ酢酸を含有す
るので、錯化剤を添加する必要はなかった。
実施例46 本実施例において、放射性医薬品生成物の製造を窒素
リガンド、還元剤および第２リガンドを同時に混合する
ことにより直接行なった。
リガンド、還元剤および第２リガンドを同時に混合する
ことにより直接行なった。
これは実施例１と同じ手順に従い、同一の試薬の量を
使用したが、ジエチルジチオカルバメート溶液４×10-2
モル／ 0.5mlのびん中への導入もまた行なった。pHは
7.5〜8.5であり、反応を100℃で30分間継続させた。得
られた錯体の放射化学的純度は92％である。
使用したが、ジエチルジチオカルバメート溶液４×10-2
モル／ 0.5mlのびん中への導入もまた行なった。pHは
7.5〜8.5であり、反応を100℃で30分間継続させた。得
られた錯体の放射化学的純度は92％である。
実施例47〜69 実施例１と同じ操作手順をテクネチウム窒化物錯体を
含有する生成物を合成するために、第１窒素リガンドと
して表３に示されるリガンド、1,2N,N,N′,N′−ジアミ
ノプロパンテトラ酢酸により構成された錯化剤とともに
還元剤としてSnCl2・2H2O、そしてテクネチウム酸素化
合物として18MBq〜18.5GMq（0.5〜500mCi）の放射能に
相当する無菌ナトリウムペルテクネテート溶液（Tc−99
m）を使用して行なった。
含有する生成物を合成するために、第１窒素リガンドと
して表３に示されるリガンド、1,2N,N,N′,N′−ジアミ
ノプロパンテトラ酢酸により構成された錯化剤とともに
還元剤としてSnCl2・2H2O、そしてテクネチウム酸素化
合物として18MBq〜18.5GMq（0.5〜500mCi）の放射能に
相当する無菌ナトリウムペルテクネテート溶液（Tc−99
m）を使用して行なった。
使用された試薬、それらの量および反応条件を表３に
示す。この表は周囲温度で多数の窒素リガンドを使用し
て反応を行なうことができることを明らかにしている。
これらの実施例において得られた生成物はテクネチウム
99m錯体を含有する中間体であり、その後99mTcに基づく
放射性医薬製品の製造のために使用することができた。
示す。この表は周囲温度で多数の窒素リガンドを使用し
て反応を行なうことができることを明らかにしている。
これらの実施例において得られた生成物はテクネチウム
99m錯体を含有する中間体であり、その後99mTcに基づく
放射性医薬製品の製造のために使用することができた。
実施例70〜97 これらの実施例においてジエチルジチオカルバミン酸
ナトリウムおよび表４に示される色々なリガンドによっ
て構成された第２のリガンドを使用して第２段階のテク
ネチウム−99m窒化物錯体の生成のために実施例47〜69
で製造された生成物および実施例８で製造された生成物
を使用した。こうして、放射性医薬製品を得た。
ナトリウムおよび表４に示される色々なリガンドによっ
て構成された第２のリガンドを使用して第２段階のテク
ネチウム−99m窒化物錯体の生成のために実施例47〜69
で製造された生成物および実施例８で製造された生成物
を使用した。こうして、放射性医薬製品を得た。
これらの実施例において、実施例31の操作手順を、表
４に示される試薬および反応条件を使用して続けた。表
４はまた得られた錯体の、実施例25のように薄層クロマ
トグラフィーによって測定された放射化学的純度も示
す。
４に示される試薬および反応条件を使用して続けた。表
４はまた得られた錯体の、実施例25のように薄層クロマ
トグラフィーによって測定された放射化学的純度も示
す。
表は、本発明による方法が周囲温度で作業した時でさ
え、高度の放射化学的純度を持つ、放射性医薬製品とし
て使用可能な種々のテクネチウム窒化物錯体を簡単な方
法で得ることを可能にすることを明らかにしている。そ
れはまた生理学的pHにて操作することが可能であり、そ
れは診断および治療に使用するために好都合である。
え、高度の放射化学的純度を持つ、放射性医薬製品とし
て使用可能な種々のテクネチウム窒化物錯体を簡単な方
法で得ることを可能にすることを明らかにしている。そ
れはまた生理学的pHにて操作することが可能であり、そ
れは診断および治療に使用するために好都合である。
従って本発明による方法は、適当なリガンドを選ぶと
き穏やかな条件（周囲温度および／または生理学的pH）
下で作業することを可能にするので、大いに関心を引く
ものである。
き穏やかな条件（周囲温度および／または生理学的pH）
下で作業することを可能にするので、大いに関心を引く
ものである。
フロントページの続き (72)発明者 ベランド，エマニュエル フランス国 エフ―91160 シャンプラ ン、リュ・ド・トロー・マエ ７ (56)参考文献 特表 平３−504964（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−506653（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−501087（ＪＰ，Ａ) ”Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｎｕｃ ｌ．Ｃｈｅｍ．，”（1986），Ｖｏｌ. 105，Ｎｏ．５，ｐａｇｅｓ 267−276 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 13/00 C01B 21/06 C01G 47/00 C01G 57/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】遷移金属Ｍの酸素化合物を溶液中で、 10）薬学的に許容し得る金属もしくはアンモニウムの窒
化物、または ＞Ｎ−Ｎ＜単位（ここで、Ｎは水素原子および／または
１価有機基に結合されるか、またはＮの一つは二重結合
によって２価有機基の炭素原子に結合され、そして他の
Ｎは水素原子および／または１価有機基に結合される）
を有する窒素化合物のどちらかにより構成される第１の
リガンド、および 20）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウムの亜ジ
チオン酸塩、または溶液中にイオンの形で存在するスズ
（II）のどちらかによって構成される還元剤と反応を行
わせることを特徴とする、Ｍがテクネチウムまたはレニ
ウムを表わす部分Ｍ≡Ｎを有する遷移金属の窒化物錯体
を取り入れた生成物の製造方法。 - 【請求項２】遷移金属Ｍの酸素化合物を溶液中で、 10）薬学的に許容し得る金属もしくはアンモニウムの窒
化物、または ＞Ｎ−Ｎ＜単位（ここで、Ｎは水素原子および／または
１価有機基に結合され、またはＮの一つは二重結合によ
って２価有機基の炭素原子に結合され、そして他のＮは
水素原子および／または１価有機基に結合される）を有
する窒素化合物のどちらかにより構成される第１のリガ
ンド、および 20）薬学的に許容し得る金属またはアンモニウムの亜ジ
チオン酸塩、または溶液中にイオンの形で存在するスズ
（II）のどちらかによって構成される還元剤、および 30）親核基を有する第２のリガンド、モノクロナール抗
体、抗体フラグメント、タンパク質またはペプチド と反応させることを特徴とする、Ｍがテクネチウムまた
はレニウムを表わす部分Ｍ≡Ｎを有する遷移金属の窒化
物錯体を取り入れた生成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR90/08473 | 1990-07-04 | ||
| FR9008473A FR2664166A1 (fr) | 1990-07-04 | 1990-07-04 | Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques. |
| PCT/FR1991/000536 WO1992000982A1 (fr) | 1990-07-04 | 1991-07-03 | Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05508842A JPH05508842A (ja) | 1993-12-09 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03511871A Expired - Fee Related JP3097755B2 (ja) | 1990-07-04 | 1991-07-03 | 遷移金属の窒化物錯体の製造方法 |
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| US5750088A (en) * | 1993-03-30 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals |
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| US5414620A (en) * | 1993-08-09 | 1995-05-09 | Honeywell Inc. | Synthetic friction algorithm for a hand control element |
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| US6416714B1 (en) | 1995-04-25 | 2002-07-09 | Discovery Partners International, Inc. | Remotely programmable matrices with memories |
| US6331273B1 (en) | 1995-04-25 | 2001-12-18 | Discovery Partners International | Remotely programmable matrices with memories |
| US5751629A (en) | 1995-04-25 | 1998-05-12 | Irori | Remotely programmable matrices with memories |
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| PT949265E (pt) | 1996-12-18 | 2003-08-29 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Heterocomplexo de nitreto de um metal de transicao radioactivo |
| KR100501534B1 (ko) * | 1997-12-23 | 2005-10-26 | 정재민 | 방사성 동위원소 치료를 위한 방사성 레늄주석콜로이드 및 그 제법 |
| ES2315295T3 (es) * | 2000-07-28 | 2009-04-01 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radiofarmaco para obtencion de imagenes diagnosticas que contiene un heterocomplejo de nitruro de tecnecio-99m. |
| AU2006335853B2 (en) | 2006-01-20 | 2011-12-08 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Intermediate compound of technetium nitride complex for radiodiagnostic imaging |
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|---|---|---|---|---|
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| US5288476A (en) * | 1988-11-25 | 1994-02-22 | Cis Bio International | Radiopharmaceutical product more particularly having a cardiac tropism incorporating a nitride complex of a transition metal and its preparation process |
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- 1990-07-04 FR FR9008473A patent/FR2664166A1/fr active Granted
-
1991
- 1991-07-03 WO PCT/FR1991/000536 patent/WO1992000982A1/fr active IP Right Grant
- 1991-07-03 DE DE69101708T patent/DE69101708T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-03 AU AU81054/91A patent/AU8105491A/en not_active Abandoned
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- 1991-07-03 EP EP91912410A patent/EP0537242B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 US US07/965,250 patent/US5399339A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 ES ES91912410T patent/ES2053330T3/es not_active Expired - Lifetime
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| "Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｎｕｃｌ．Ｃｈｅｍ．，"（１９８６），Ｖｏｌ．１０５，Ｎｏ．５，ｐａｇｅｓ ２６７−２７６ |
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