JPH04506653A - 遷移金属の窒化物錯体を含んでいる、心臓への向性を特に有する放射性医薬製品およびその製造方法 - Google Patents

遷移金属の窒化物錯体を含んでいる、心臓への向性を特に有する放射性医薬製品およびその製造方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 遷移金属の窒化物錯体を含んでいる、心臓の圧動性を特に存する放射性医薬製品 およびその製造方法本発明は、部分Ｍ＝Ｎ（但し、Ｍは遷移金属を表わす）を有 する遷移金属の窒化物錯体を含んでなる、心臓の圧動性を特に有する放射性医薬 製品すなわち放射性薬品に関する。それは特に心臓の圧動性を有する放射性医薬 製品に適合する。
用語遷移金属はそのコーティングｄか前記の金属の標準的酸化度で部分的に充た される金属をを意味することが指摘される。それらは１８欄からなる元素周期律 表の周期■〜Ｘ■の元素である。前記金属の例はＴｃ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆｅ 、○ｓ、Ｉ　ｒＳＷ、Ｒｅ５Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ５Ｒｈ、Ｐｄ、Ｎｂおよび Ｔａである。
窒化テクネチウム錯体はＪ、Ｂａ１ｄａｓ等によって次の文献に記述されている ：国際特許出願ＷＯ−８５１０３０６３号、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｄａｌｔｏ ｎＴｒａｎｓ、、１９８１．１７９８〜１８０１頁および書籍“化学および核医 学におけるテクネチウム（Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　 ａｎｄＮｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）”、Ｍ、Ｎｉｃ。
］　ｉｎ　ｉ、Ｇ、Ｂａｎｄｏ　ｌ　ｉおよびＵ、Ｍａｚｚｉ。
Ｃｏｒｔｉｎｅ　Ｉｎｔ、Ｖｅｒｏｎａ、１９８６゜１０３〜１０８頁。
これらの文献は”′Ｔ　ｃ　ＮＣ１、の置換反応による窒化テクネチウムの調製 を記述しており、これらの錯体が放射性医学製品として使用できることを述べて いる。しかしながら、これらの文献は身体におけるその錯体の固着に関する証拠 を与えるどのような結果も、その結果ある器官特に心臓に関してその圧動性の何 等の前兆も与えないというどのような結果を与えることにも欠けている。
心臓の圧動性を存する放射性医薬製品の中で、テクネチウム錯体は、ヨーロッパ 特許出願発行番号第２３３゜３６８号に記述されている方法で、エーテルによっ て置換されたりガンドイツニトリルを含み、ヨーロッパ特許第２６８．’８０１ 号に記述されているようなジオキシム系テクネチウム錯体を含むことが知られて いる。これらの錯体は合成することが困難であるリガンドから生成される。
従って、診断または治療製品として、特に心臓の圧動性、例えば心筋性シンチグ ラフィーを持つ放射性医薬製品として使用するために満足な性質を有する他の放 射性医薬製品を発見するため調査が行なわれてきた。
本発明は特に次の式： ％式％ 〔式中、Ｍは遷移金属であり、ＬｌとＲ２は同一または相違することができ、次 の式： （式中、ＶとＷは同一または相違することかでき、０、ＳまたはＳｅを表わし、 ｎとｍは同一または相違することができ、０またはＩに等しく、ＹはＮ、Ｐまた はＡｓを表わし、Ｒ１とＲ２は同一または相違することかでき、炭素原子数１〜 １０の直鎖または分枝アルキル基を表わし、それは−０−Ｒ’　、０ＯＣ−Ｒ’ 　、０ＣＮＲ’　Ｒ’または−ＮＲ’　Ｒ５基によって置換されないかまたは置 換されるかのいずれかであり、式中Ｒ３は炭素原子数１〜５の直鎖または分枝ア ルキル基であり、Ｒ４とＲ５は同一または相違することかでき、水素原子または 炭素原子数１〜５の直鎖または分枝アルキル基であり、あるいはＲ１とＲ２は一 緒に場合によっては１個またはそれ以上のへテロ原子を含む炭化水素環を生成す る）に従う〕に従う遷移金属の錯体を含んでなる放射性医薬製品に関する。
上式に従う遷移金属錯体を含む放射性医薬製品は、特に心臓の治療または診断製 品としてそれらを興味あるものにする心臓の圧動性を有する。
本発明に係る放射性医薬製品において、遷移金属窒化物錯体は異なる型のもので ありうる。
従って、本発明の第１の実施態様によれば、上述の式において、ＹはＮを表わし 、ｍおよびｎはＯに等しく、ルキル基である。
本発明による第、ｌの実施態様において、Ｒ１とＲ２もまた好ましくは同一であ る。
例えば、ＬｌおよびＲ２は次の式： ％式％ 本発明の第２の実施態様によれば、ＹはＮを表わし、ｍとｎは０に等しく、Ｌｌ とＲ２は同一であってＲ’　とＲ２の少なくとも１つはアルコキシアルキル基で 表わす。
例えば、ＬｌおよびＲ２は次の式： 本発明の第３の実施態様によれば、遷移金属錯体は次（Ｍ＝Ｎ）Ｌ’　Ｌ’ （式中、Ｍは遷移金属であってＬｌおよびＲ２は次の式＝（式中、Ｒ’およびＲ ′ｌは請求の範囲第１項に示す意味を有する）に従う〕に従う。
前記錯体の例は、Ｒ’かＣＨ，を表わしてＲ２がＣＨ３−またはＣＨ３−ＣＨ２ −を表わすもの、あるいはＲ１かＣＨ２−ＣＨ２−を表わしてＲ２がＣＨ，−ま たはＣＨｓ−ＣＨ２−を表わすものである。
本発明に係る錯体において、使用される遷移金属は放射性医薬製品の応用に依存 する。従って、診断のために製品を使用することが望まれるときは、比較的に短 い周期を持つ放射性遷移金属、例えばテクネチウムｌｌｓ＋ｗの使用がなされる 。
治療のために放射性医薬製品を使用することか望まれる場合には、治療のために 有効な放射線を放射する、レニウム、例えばＲｅ−１８６またはＲｅ−１８８の ような長寿命を持つ遷移金属の使用がなされる。
本発明に使用される窒化テクネチウム錯体はＢａ１ｄａｓ法によって調製するこ とかてきる。しかしなから、一般に、病院の部門で行うのに容易で高い収率をも たらす単純な方法によって調製できることか好ましい。
この方法は次の連続する工程を含む。
ｌ）遷移金属Ｍの戯素化された化合物とａ）置換または非置換、芳香族および脂 肪族ホスフィンおよびポリホスフィン、および ｂ）アンモニウムおよびアルカリ金属窒化物の中から選ばれる第２の試薬および −Ｎ−ＮＣを有し、Ｎか水素原子および／または炭素原子を経て１価の有機基に 結合されており、またはＮの１つが二重結合によって２価の有機基の炭素原子に 結合され、他のＮが水素原子および／または炭素原子を経て１価の有機基に結合 されている窒素質リガンドと反応する工程、および２）第１の工程で得られた中 間体と次の式：（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｖ、Ｗ、、ｎ、ｍおよびＹは正文に示した 意味を有し、Ｒ６はアルカリ金属イオン、Ｈ“またはＮＨ，”であり、ｐは０に 等しいかまたは１〜５の整数である）に従う化合物と反応する工程。
その方法か遷移金属としてテクネチウムを使用して行われるとき、遷移金属の酸 素化された化合物はアンモニウムまたはアルカリ金属ペルテクネテートでありう る。
遷移金属かレニウムである場合には、アンモニウムまたはアルカリ金属ベルレネ ートを使用することかできる。
従って、その方法の第１工程において、テクネチウム窒化物錯体の調製が起こり 、それは次いてこの化合物によって第１および第２のリガンドを交換するために 式（Ｘ）の化合物と反応させられる。
反応を行うために、第１のリガンドすなわちアンモニウムまたはアルカリ金属窒 化物のどちらか、あるいは窒素質リガンドを容器中に無菌的に導入し、次いて酸 または塩基の添加によって適切な値にｐＨを調整後、必要量の酸素化された遷移 金属化合物、例えばテクネチウム０゛ペルテクネテートを加えることかできる。
次いて環境温度または５０〜１００’Ｃの高温で反応を行うことがてきる。温度 および使用されるｐＨは特に第２の窒素質リガンドに依存する。操作は一般にｐ Ｈ２〜７て行う。
第１工程において、アルコール溶液、ヒドロアルコール溶液または水溶液の形の 第１および第２のりガントを使用して、これらの溶液を遷移金属の酸素化された 化合物に簡単に加えることができる。
第２工程において、第１工程で得られた生成物は、一般にｐＨ約７で、例えば重 炭酸ナトリウム−炭酸塩緩衝液の水溶液の式（Ｘ）の化合物と反応させられる。
この第２工程において、式（Ｘ）のアルコール溶液またはヒドロアルコール溶液 を使用することもてきる。
窒化物錯体の生成を得ることを可能にする第１のリガンドは、置換または非置換 、脂肪族および芳香族ホスフィンおよびポリホスフィンの中から選ばれる電子供 与体リン原子を持つ有機リガンドである。
使用できるホスフィンは次式： （式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ３は同一または相違することができ、水素原子、ア ルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアミノ、アミド、シアノおよびスル ホン酸塩基の中から選ばれる基によって置換されたアルキルもしくはアリール基 を表わす）に従うことかてきる。
この型のホスフィンの例はトリフェニルホスフィン、トルスルホン化トリフェニ ルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチ ルホスフィンおよびトリス（２−シアノエチル）−ホスフィンＰ（ＣＨ，−ＣＨ ２ＣＮ）３である。
第一工程において、第２のりガントとしてアンモニウムまたはアルカリ金属窒化 物、例えば窒化ナトリウム、またはヒドラジンおよびその誘導体におけるような ≧Ｎ−Ｎ：を有する窒素質リガンドのいずれかを使用することができる。この室 の多数の窒素質リガンドを使用することができる。一般にジチオカルバジン酸ま たはその誘導体からなる窒素質リガンドのようなものを使用することか好ましい ものとして与えられる。
このように、第２の窒素質リガンドは次式：（式中、Ｒ１０は水素原子、アルキ ル基またはアリール基を表わし、Ｒ＋４は水素原子、アルキル基またはアリール 基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよびメルカプト 基の中から選ばれる少なくとも１つの基によって置換されたアルキル基、または ハロゲン原子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アミンおよびメルカプト基および 少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基の中から選ばれる少なくとも １つの基によって置換されたアリール基を表わす）に従うジチオカルバジン酸ま たはその誘導体でありうる。
それはまたジチオカルバジン酸と式Ｒ１５−Ｃｏ−Ｒ”のケトンまたは脂肪族ア ルデヒドの反応によって得られる縮合生成物でありうる。
この場合、それは次式： （式中、ＲＩＱは水素原子、アルキル基またはアリール基を表わし、Ｒ′４は水 素原子、アルキル基またはアリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ 、アミノ、アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの基によ って置換されたアルキル基、またはハロゲン原子およびアルコキシ、ヒドロキシ 、アミノおよびメルカプト基または少なくとも１つのアルキル基によって置換さ れたアミン基の中から選ばれる少なくとも１つの基によって置換されたアリール 基を表わし；ＲＩ５とＲ”は同一または相違することかでき、水素原子、アルキ ル基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよびメルカプト基の中か ら選ばれる少なくとも１つの基によって置換されたアルキル基を表わす）に従う 。
第２のリガンドとして使用されるジチオカルバジン酸誘導体はまた、ジカルバジ ン酸とケトンまたは芳香族アルデヒドの縮合生成物でありうる。この場合、誘導 体は（式中、Ｒ”は水素原子、アルキル基またはアリール基を表わし、Ｒ”は水 素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、ア ミノ、アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの基によって 置換されたアルキル基、またはハロゲン原子およびアルコキシ、ヒドロキシ、ア ミノおよびメルカプト基並びに少なくとも１つのアルキル基によって置換された アミノ基の中から選ばれる少なくとも１つの基によって置換されたアリール基を 表わし、Ｒ１７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ア ミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの基によって置換され たアルキル基を表わし、Ｒ′８は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミ ノ基または少なくとも１つのアルキル基によって置換されたアミノ基を表わし： Ｒ１０は水素原子、ヒドロキシ基またはメルカプト基を表わし、Ｅは炭素原子ま たは窒素原子を表わし、ｎは１〜４の整数であり、あるいはｎは２に等しくて２ つのＲ”は−緒に芳香族環を形成するように隣接している）に従う。
また第２のりガントとしてジチオカルバジン酸と５一連鎖へテロ環を有するケト ンとの縮合によって得られた生成物を使用することかできる。この場合に、第２ のリガンドは次式： （式中、Ｒ”は水素原子、アルキル基またはアリール基を表わし；Ｒ′４は水素 原子、アルキル基またはアリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、 アミノ、アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの基によっ て置換されたアルキル基、またはハロゲン原子およびアルコキシ、ヒドロキシ、 アミノおよびメルカプト基並びに少なくとも１つのアルキル基によって置換され たアミノ基の中から選ばれる少なくとも１つの基によって置換されたアリール基 を表わし；Ｒ１７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ 、アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの基によって置換 されたアルキル基を表わし：Ｒ１＠は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、 アミノ基または少なくとも１つのアルキル基によって置換されたアミノ基を表わ し、ＧはＳまたはＯであり、ｐは１．２または３である）に従う。
使用できる第２のリガンドの例えばジチオカルバジン酸Ｓ−メチル−β−Ｎ（２ −ヒドロキシフェニル）メチレン、ジチオカルバジン酸Ｓ−メチル、ジチオカル バジン酸Ｓ−メチル−Ｎ−メチル、ジチオカルバジン酸α−Ｎ−メチル−８−メ チル−β−Ｎ−ピリジルメチレン、およびジチオカルバジン酸α−Ｎ−メチル− ８−メチル−β−Ｎ（２−ヒドロキシフェニル）メチレンである。
本発明に係る放射性医薬製品か診断に使用されるとき、一般に使用の瞬間に調製 されることか必要である。
本発明はまた心臓の圧動性を持つ放射性医薬製品の調製用キットに関するもので あり、それはホスフィンを含む第１の瓶、窒化ナトリウム、ジカルバジン酸また はその誘導体を含む第２の瓶および次式： （式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、ｎｓ　ｍおよびＹは１文に示した意味を有し、 Ｒ６はアルカリ金属イオン、Ｈ＋またはＮＨ４”であり、ｐはＯに等しいかまた は１〜５の整数である）に従う化合物を含む第３の瓶を含んでなる。
このキットは、最初の２つの瓶の内容物と酸化された遷移金属溶液、例えばアン モニアまたはアルカリ金属ペルテクネテート溶液とを混合すること、続いてこの ようにして得られた生成物に第３の瓶の内容物の添加によって、核医薬病院部門 において所望の放射性医薬製品を直接に調製することを可能にする。
第１、第２および第３の瓶中にそれぞれ存在する生成物は液体または凍結された 形でありうる。
ある場合には、最初の２つの瓶の内容物を使用に先立って混合することもてきる 。この場合には、キットはホスフィン、および窒化ナトリウムまたはジチオカル ボン酸もしくはその誘導体のどちらかによって構成される第２の試薬を含有する 第１の瓶、並びに上述の式（■）の化合物を含有する第２の瓶のみを有する。
生成物が生きている生き物における静脈内注射を意図されている事実にかんがみ て、それは適切な生成物を使用することおよび適切に無菌のかつ無発熱源の溶液 を得るための条件を使用することか必要である。
溶液を調製するために、無菌のかつ無発熱源の水または無菌のかつ無発熱源のア ルコール溶液またはヒドロアルコール溶液を使用すること並びに窒素のもとに溶 液を貯蔵することかてきる。
凍結乾燥組成物を調製するために、１文に記述した条件のもとに得られた溶液は 標準装置内で凍結乾燥させられる。
本発明に係る放射性医薬製品は特に心筋性シンチグラフィーに使用することかて きる。この場合に、窒化テクネチウム錯体の調製に続いて、後者は試験される患 者に注射されて次いて心臓はシンチグラフィーによって試験される。
製品の注射に関し、いろいろなりガントの量は得られる錯体の化学量論に実質的 に対応するような量である。
注射される最終量は使用されるリガンドおよびその毒性に特に依存する。
一般に、満足な結果は体重ｋｇ当り０．０５〜０．４０■の全リガンド量を使用 して得られる。
全遷移金属、例えばテクネチウムの用量は一般にＩ８５〜７４０Ｍｂ　ｑ　（５ 〜２０ｍＣｉ　）である。
遷移金属窒化物錯体の投与に続いて、良好なコントラスト、鮮明な画像および機 能障害の良好な検出を得る満足な検査を０．５〜３時間の範囲内に得ることかで きる。
本発明の他の特徴および利点は次の説明に役立つ、非限定的実施例から推測する ことかできる。
実施例１：ビス（ジチオカルバミン酸ジエチル）窒化物錯体！Ｎ′″Ｔｃ　（Ｖ ）（ＴｃＮＤＥＤＣ）の調製ａ）中間体の調製 ペニシリン−型びんの中へエチルアルコールの中に２ｘｔｏ−２モル／β（２， ５■／−）のＳ−メチルジチオカルバザ−１〜を含有する溶液０．４ｍｌ、次に エチルアルコール中の２Ｘ１０−２モル／β（５■／ｄ’）　トリフェニルフォ スフイン溶液０．２ｙｄおよびＩＮ塩酸０．　］、　ｄを注入した。
、これ（こ続いてペルテクネテートナトリウム０．５〜１．　ｍｌの添加を行な い、反応を８０°Ｃて３０分間または１００°Ｃで１５分間行なった。
ｂ）最終錯体の調製 工程ａ）で得られたびんの内容物にｌＮＮａ０ＨＯ，Ｉｒｄおよび０．５モル／ １２重炭醜ナトリウムーｐ　８９．０の炭酸塩緩衝液中に０．１８モル／ｌ三水 和ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（４０■／イ）を含有する溶液０．５ −を添加した。
反応を１００°Ｃで１５分間、８０℃で３０分間または環境温度で６０分間行な った。
得られた錯体の放射化学的純度をシリカゲルおよび溶媒としてトルエンを使用す る薄層クロマトグラフィーを行なうことにより試験した。得られた錯体は０．３ 〜０．４の移動率（Ｒｆ）を存した。放射化学的純度は９３％と等しいかまたは より大きい。
実施例２．ビス（ジチオカルバミン酸ジエチル）窒化物錯体ｇｅ”Ｔｃ　（Ｖ） （ＴｃＮＤＥＤＣ）０’）調製ａ）中間体の調製 ペニシリン型びんの中へ水の中に７．７Ｘ１０−２モル／ｆ（５，０■／ｍ１） の窒化ナトリウムを含有する溶液０．２ｍ１１次にエチルアルコール中の２Ｘｌ Ｏ−’モル／Ｉ！　（５■／ｍｌ）トリフェニルフォスフイン溶液０．２　ｍｌ およびＩＮ塩酸０．１ｍＡ’を注入した。これに続いてナトリウムペルテクネテ ート溶液（Ｔｃ−９９ｍ）の０．５　ｍｌ　ｒｎｌの添加を行ない、反応を８０ °Ｃて３０分間または１００°Ｃで１５分間行なった。
工程ａ）で得られたびんの内容物に実施例１のように、Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ溶 液０．ｔｍ（！および０，５モル／１重炭酸ナトリウムーｐＨ９の炭酸塩緩衝液 中に０．１８モル／ｌ三水和ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（４０■／ ｉ１）を含有する溶液０．５　ｍｌを添加した。反応を実施例１のように行なっ た。
薄層クロマトグラフィーによる生成物の放射化学的純度の試験もまた行ない、結 果は実施例１のものと同一でペニシリン型びんの中へ水の中に７．７Ｘ１０−” モル／β（５■／−）の窒化ナトリウムを含有する溶液０．２　ｍｌ、次に水の 中にｌＸｌ０−”モル／ｌ（２■／ｍＤ　＋−リス（２−シアンエチル）−フォ スフインを含有する溶液０．４−およびＩＮ塩酸０．１ｍｌを注入した。
これに続いてナトリウムペルテクネテート（９１１″′７ｃ）の０．５〜５７７ １１の添加を行ない、反応を８０℃で３０分間または１００℃で１５分−アルコ ールなしの調製を行なった。
ｂ）ｆｉ終錯体の調製 実施例１の、ｂ）項のと同様の操作手順を先に得られた中間体からのＴｃＮＤＥ ＤＣ錯体の調製のために引き続いて行なった。
実施例４；ビス（ジチオカルバミン酸ジエチル）窒化物錯体ｇｓ′″Ｔｃ　（Ｖ ）（ＴｃＮＤＥＤＣ）の調製ａ）中間体の調製 ペニシリン型びんの中に水の中に７．７Ｘ１０−２モル／ｌ（５■／　ｍｌ　） の窒化ナトリウムを含有する溶液０．２７ｎｌ、次に１ｘｉｏ−”モル／ｌトリ ス（２−シアノエチル）−フォスフインを含有する溶液を０．４１ｎｌ注入した 。
これに続いてナトリウムペルテクネテート（＠９．Ｔｃ）溶液の０．５〜５ｒｎ ｌ添加を行ない、反応を８０°Ｃて３０分間または１００℃で１５分間行なった 。この操作は７に近いｐＨて行なった。
ｂ）最終生成物の調製 工程ａ）で得られたびんの内容物に０．５モル／１重炭酸ナトリウムーｐＨ９の 緩衝液中に０．１８モル／１（４０■／ｌ）三水和ジエチルジチオカルバミン酸 ナトリウムを含有する溶液０．５　ｍｌを添加した。反応を実施例１のように行 なった。
実施例５：ビス（ジチオカルバミン酸ジメチル）窒化物錯体９９″′Ｔｃ　（Ｖ ）（ＴｃＮＤＭ、ＤＣ）の調製実施例１と同様の操作手順を続け、たたし最終工 程においてジカルバミン酸ジエチルを同し緩衝液中に０．１８モル／ｌの二水和 ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム（３０■／ｍＮ）含有する溶液０．５　 ｍｌにより取り替えた。
これは実施例１のものと同等の放射化学的純度を持つテクネチウム錯体ＴｃＮＤ ＭＤＣを得た。
実施例６：ビス（ジチオカルバミン酸ジ−ｎ−プロピル）実施例Ｉと同様の操作 手順を続けたが、ジチオカルバミン酸ジエチルを０．５モル／ｌの重炭酸ナトリ ウム−ｐＨ９の炭酸塩緩衝液および７：３の容積比のエチルアルコールの混合物 中に０．１８モル、＃（４０，７■／イ）セスキ水和２−ｎ−プロピルジチオカ ルバミン酸ナトリウムを含有する溶液０．５　ｍｌにより取り替えた。
これで実施例１のものと同等の放射化学的純度を有するテクネチウム錯体ＴｃＮ ＤＰＤＣを得た。
実施例７〜９： これらの実施例においては、２００±２０ｇの体重のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌ ｅｙ系の雄ラットにおける生物学的分布を測定することにより、実施例１．５お よび６て得られた錯体の性質の試験を行なった。
この場合、ベントパルビタールナトリウムで麻酔をかけたラット体内に、１〜２ ．５μキユーりの放射線量に相当する、趨筋性リガンドを体重ｋｇ当り１５μモ ルに相当する用量を注射した。生成物の注射に続いて５．３０または６０分後、 ラットを犠牲にして臓器を切除した。これに続いて各々の臓器に存在する放射能 の測定を行なった。
得られた結果を次の表１に示し、サンプリングおよび計数を続は臓器に検出され た放射能を表示した。
表中のそれぞれのわくに示した値は平均値および両極端値を表わす。
この表はこれらの錯体か良い心臓属性を有することを表　１ 動物の数、３匹　動物の数　５匹　動物の数　５匹Ｄａ　内ｉ謝ｈ　３分　加分 　ω分　５分　加分　ω分　５分　加分　画分犠牲の開の 腎”　５．１−５．３　１８−２．Ｉ　Ｌ７−２．２　４．６−５．２３２−４ ．＋　２シ３２２．←３．６２．０−３．３１シ２６４．４　６．０　６．５　 ９．２　１．８　＋、２　２．６　＋、＋　０．６０．６０．５９０．１７−（ ＋、ＩＰ　０．１４−０．１６０．７−０．７０．２−０．２０．１−０．１０ ．１−０．２０．２−０．２０D１−０．２ 心臓 ２．１−２．５　０．６−０．９　０．５−０．７　２．４−２．７　１．６− １７１．３−１．５　１．４−１．９　＋、４−１．７　１D２−１．４ 全血 ２．９−３．２　２．０−２．５　２．９−３．２　７シ１０．１　＋番３．Ｏ Ｌ６−２．２２シ４．６１．６−２．５１．０＝寥９実施例１０：ビス（ジチオ カルバミン酸Ｎ、　Ｎ−ジメトキシジエチル）窒化物錯体″″”Ｔｃ　（Ｖ）（ ＴｃＮＭＥペニシリン型びんの中に水の中に０−８ＸｌＯ−２モル／ｆ（１■／ −）のＳ−メチル−Ｎ−メチルジチオカルバザードを含有する溶液を０．５−１ 次に水の中に２Ｘ’ＩＯ−’モル／１ｃ　１　ｏｒｎｇ／ｍｊ’）　）リスルホ ン化トリフェニルフォスフイン溶液０．５　ｍｌおよびＩＮ塩酸０．１Ｔｎ！！ を注入した。
これに続いてナトリウムペルテクネテート（Ｔｃ９９″）溶液の０．５〜５ｍｌ の添加を行ない、反応を８０°Ｃて３０分間または１００°Ｃで１５分間行なっ た。
ｂ）最終錯体の調製 工程ａ）で得られたびんの内容物にＩＮ　ＮａＯＨ溶液０．１　ｍｌおよび０． ５モル／ｉ重炭酸ナトリウムーｐ８９．５の炭酸塩緩衝液中に０．１モル／ｉの ジメトキシエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（２３ｍｇ／ｙｄ）含有する溶 液０−５　ｍｌを添加した。反応を３０分間環境温度で行なった。
これは窒化物錯体ＴｃＮＭＥＤＣすなわち式（■）の化合物を表わすＬｌおよび Ｌ２を持つ式（ＴｃミＮ）Ｌ’Ｌ２の錯体を与える。
実施例１トピス（ジチオカルバミン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル） ）窒化物錯体９９″’Ｔ　ｃ　（Ｖ）（ＴｃＮＥＭＥＣ）の調製 実施例１０と同様の操作手順をＳ−メチル−Ｎ−メチルジチオカルバザードおよ びトリスルホン化トリフェニルフォスフインからの中間体の調製のために続けた 。これに続いて実施例１０の操作手順を取り入れることにより最終生成物の調製 を行なったか、実施例１０のジメトキシエチルジチオカルバミン酸ナトリウムの 代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−ジチオカルバミン酸ナトリ ウム（２０ｍｇ／ｍＡ’）の０．１モル／ｌ溶液０．５−を使用した。
、これはビス（ジチオカルバミン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）窒 化物錯体”ｆｆ１Ｔ　ｃ　（Ｖ）　、すなわち、式（■）の化合物を表わすＬｌ およびＬ２を持っ式（Ｔｃ＝Ｎ）Ｌ’　Ｌ２の生成物を与える。
実施例１２；ビス（ジチオカルバミン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシプロピ ル））窒化物錯体＠ｌｌ″′Ｔｃ（Ｖ）（ＴｃＮＥＭＰＣ）の調製 実施例１０および】１と同じ操作手順を実施例１Ｏの工程ａ）で得られた中間体 からこの錯体の調製のために取り入れて、工程ｂ）の試薬としてＮ−エチル−Ｎ −（３−メトキシプロピル）−ジチオカルバミン酸ナトリウム（２２ｍｇ／ｒｎ ｌ）の０．１モル／ｌ溶液を０．５　ｍｌ使用した。
これは窒化物錯体ＴｃＮＥＭＰＣすなわち式（■）の化合物を表わすＬｌおよび Ｌ′２を持つ式（ＴｃミＮ）Ｌ’Ｌ２の錯体を得た。
−（２−エトキシエチル））窒化物錯体９９”ＴＣ（Ｖ）（ＴｃＮＥＥＤＣ）の 調製 実施例１０と同じ操作手順を、最終生成物の調製のために使用した試薬かＮ−エ チル−Ｎ−（２−エトキシエチル）−ジチオカルバミン酸ナトリウム（２２ｒ＋ ＋ｇ／　ｍｊ）の０．１モル／ｌ溶液０．５ｍｌであったことを除いて、中間体 および最終生成物の調製のために使用した。
これは窒化物錯体ＴｃＮＥＥＤＣすなわち式（ＩＸ）の化合物を表わすＬ’およ びＬ２を持つ式（Ｔｃ＝Ｎ）Ｌ’Ｌ２の錯体を与える。
実施例１４：ビス（ジチオカルバミン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−＃ｆル＞窒化物錯体 ″ｌｌ′ｎＴ　ｃ　（Ｖ）　（Ｔ　ｃ　ＮＭＥＭＣ）実施例１０と同様の操作手 順を中間体を調製するために使用し、その上同じ試薬および同じ反応条件を使用 した。
ｂ）最終錯体の調製 工程ａ）で得られたびんの内容物にＩＮ　ＮａＯＨ溶液０．１ｄおよび０．５モ ル／１２重炭酸す１へリウムーｐ　Ｈ９，５の炭酸塩緩衝液中に０．１３モル／ 、１．のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム（２０ｍｇ／ ｄ）を含有する溶液を０．５ｍ７添加した。反応を環境温度で３０分間行なった 。
これは錯体ＴｃＮＭＥＭＣ，すなわち を持つ式（Ｔｃ＝Ｎ）Ｌ’　Ｌ２を得た。
実施例１５：ビス（ジチオカルバミン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−エチル）　窒化物錯 体ｓ′′−Ｔ　ｃ　（Ｖ）　（Ｔ　ｃ　ＮＭＥ　Ｅ　Ｃ）の調製 実施例１４と同様の操作手順を同じ中間体からこのテクネチウム錯体と調製する ために取り入れ、最終生成物の調製のために０．１２モル／ＩＮ−メトキシーＮ −エチルジチオカルバミン酸ナトリウム溶液（２０ｍｇ／ｍｌ＞を０、５　ｍｌ 使用した。これで錯体Ｔ　ｃ　ＮＭＥ　Ｅ　Ｃ，すなわちを持つ式（Ｔｃ＝Ｎ） Ｌ’　Ｌ２を得た。
実施例１６：ビス（ジチオカルバミン酸Ｎ−エトキシ−Ｎ−メチル）窒化物錯体 ｇｇ’Ｔｃ（Ｖ）（ＴｃＮＥＴＭＣ）の調製 本実施例は最終生成物を調製するために使用した試薬かＮ−エトキシ−Ｎ−メチ ルジチオカルバミン酸ナトリウム（２０ｍｇ／ｍｆｆ１）の０．１２モル／ｌ溶 液０．５−であることを除いて、実施例１４の操作手順を取り入れた。
よびＬ２を持つ式（ＴｃミＮ）Ｌ’　Ｌ２のテクネチウム錯体を得た。
実施例１４と同様の操作手順を、第２工程における試薬として０．１１モル／ｌ のＮ−エトキシ−Ｎ−エチルジチオカルバミン酸ナトリウム（２０ｍｇ／ｄ）を 含存する溶液を０．５ｍｌ’使用してこのテクネチウム錯体の調製のために続け て行った。
よびＬ２を持つ式（Ｔｃ＝Ｎ）Ｌ’　Ｌ２の錯体を得た。
実施例１８： 実施例１０−１３および１７て得られた錯体の生物学的性質を１０−１５ｋｇの 体重の犬の心筋層中の保持率を測定することにより試験した。
この場合、ベントパルビタールナトリウムで麻酔をかけそして換気下に保持した 犬の体内に、２〜５μのキューりの放射線量に相当する、超動性テクネチウム錯 体の体重ｋｇ当り２μモルに相当する用量を注射した。
心筋層および周囲の臓器（肺および肝臓）による放射能の保持率をガンマカメラ を使用し、それぞれの臓器の重要な範囲を限定することによる注射と試験の終了 の間の機能的獲得により測定した。試験したすべての錯体は心筋層の良好な可視 表示を認めた。
心臓／肝臓および心臓／肺対照値を器官中の表面単位（またはピクセル）に対す る鼓動の散開に単純比遂行することにより測定した。心臓／肝臓および心臓／肺 比率値を表２に示した。
従って標的臓器／背景雑音比率は大変好都合である。
実施例１９〜２０： これらの実施例は実施例１５〜１８で得られた錯体の性質を２００±２０ｇの体 重のＳｐｒａｇｖｅ　ＤａｗＩｅｙ系の雄ラットにおける生物学的分布を測定す ることにより試験した。
この場合、ベントパルビタールナトリウムで麻酔をかけたラット体内に、１〜２ ．５μキユーりの放射線量に相当する、超動性リガンドを体重ｋｇ当り１５μモ ルに相当する用量で注射した。
生成物の注射に続いて５．３０または６０分後、ラットを犠牲にして臓器を切除 した。それぞれの器官に存在する放射能を測定した。
得られた結果を表３に示し、サンプリングおよび計数を続けて、臓器で検出され た放射能を注射した放射能の割合として表示した。表のそれぞれのわくに示した 値は平均値および両極端値を表わす。
表はこれらの錯体か良い心臓属性を有することを示した。
」１−一一一」 時間 全器官 ２．４−２．４　４．２−４．９　６．８−Ｂ、５　７．０−７．５　５．８− ６．９　５．７−６．５表３　き 静脈内注射と 犠牲。間、５分、３０分　ω分　５分　父分　−分時間 全器官 全血 ３．９−４．４　３．５−３．７　２．３−２．５　１．８−３．０　２．０− ２．２　２．０−２．５国際調査報告

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次の式： （Ｍ≡Ｎ）Ｌ１Ｌ２ 〔式中、Ｍは遷移金属であり、Ｌ１とＬ２は同一または相違することができ、次 の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ＶとＷは同一または相違す ることができ、Ｏ、ＳまたはＳｅを表わし、ｎとｍは同一または相違することが でき、０または１に等しく、ＹはＮ，ＰまたはＡｓを表わし、Ｒ１とＲ２は同一 または相違することができ、炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝アルキル基を 表わし、それは−Ｏ−Ｒ３、ＯＯＣ−Ｒ３、ＯＣＮＲ４Ｒ５または−ＮＲ４Ｒ５ 基によって置換されないかまたは置換されるかのいずれかであり、式中Ｒ３は炭 素原子数１〜５の直鎖または分枝アルキル基であり、Ｒ４とＲ５は同一または相 違することができ、水素原子または炭素原子数１〜５の直鎖または分枝アルキル 基であり、あるいはＲ１とＲ２は一緒に場合によっては１個またはそれ以上のヘ テロ原子を含む炭化水素環を生成する）に従う〕に従う遷移金属の錯体を含んで なることを特徴とする放射性医薬製品。
  2. ２．Ｍがレニウムまたはテクネチウム同位元素を表わすことを特徴とする請求の 範囲第１項記載の放射性医薬製品。
  3. ３．テクネチウム同位元素がＴｃ９９ｍであることを特徴とする請求の範囲第２ 項記載の放射性医薬製品。
  4. ４．レニウム同位元素がＲｅ−１８６またはＲｅ−１８８であることを特徴とす る請求の範囲第２項記載の放射性医薬製品。
  5. ５．ＹがＮを表わし、ｍおよびｎが０に等しく、Ｌ１とＬ２が同一であることを 特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の放射性医薬製品。
  6. ６．Ｒ１およびＲ２が非置換アルキル基を表わすことを特徴とする請求の範囲第 ５項記載の放射性医薬製品。
  7. ７．Ｌ１およびＬ２が ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）を表わすことを特徴とする請求の 範囲第６項記載の放射性医薬製品。
  8. ８．Ｌ１およびＬ２が ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）を表わすことを特徴とする請求の範 囲第６項記載の放射性医薬製品。
  9. ９．Ｌ１およびＬ２が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）を表わすことを特徴とする請求の範囲 第６項記載の放射性医薬製品。
  10. １０．Ｒ１とＲ２の少なくとも１つがアルコキシアルキル基であることを特徴と する請求の範囲第５項記載の放射性医薬製品。
  11. １１．Ｒ１がＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わし、Ｒ２がＣＨ３−ＣＨ２−ま たはＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わすことを特徴とする請求の範囲第１０項 記載の放射性医薬製品。
  12. １２．Ｒ１がＣＨ３−ＣＨ２−を表わし、Ｒ２がＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− またはＣ２Ｈ５−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わすことを特徴とする請求の範囲第 １０項記載の放射性医薬製品。
  13. １３．ＹがＮを表わし、Ｌ１およびＬ２が次式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中、Ｒ１およびＲ２は請求の範囲第１項に示した意味を有する）に従うこと を特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の放射性医薬製品 。
  14. １４．Ｒ１がＣＨ３−を表わし、Ｒ２がＣＨ３−またはＣＨ３−ＣＨ２−を表わ すことを特徴とする請求の範囲第１３項記載の放射性医薬製品。
  15. １５．Ｒ１がＣＨ３−ＣＨ２−を表わし、Ｒ２がＣＨ３−またはＣＨ３−ＣＨ２ −を表わすことを特徴とする請求の範囲第１３項記載の放射性医薬製品。
  16. １６．次の連続する工程： １）遷移金属Ｍの酸素化された化合物とａ）置換または非置換、芳香族および脂 肪族ホスフィンおよびポリホスフィン、および ｂ）アンモニウムおよびアルカリ金属窒化物の中から選ばれる第２の試薬および ▲数式、化学式、表等があります▼を有し、Ｎが水素原子および／または炭素原 子を経て１価の有機基に結合されており、またはＮの１つが二重結合によって２ 価の有機基の炭素原子に結合され、他のＮが水素原子および／または炭素原子を 経て１価の有機基に結合されている窒素質リガンドと反応する工程、および２） 第１の工程で得られた中間体と次の式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、ｎ、ｍおよびＹは上文に示した意味を有し、Ｒ ６はアルカリ金属イオン、Ｈ＋またはＮＨ４＋であり、ｐは０に等しいかまたは １〜５の整数である）に従う化合物と反応する工程を含んでなることを特徴とす る請求の範囲第１項〜第１５項のいずれか１項に記載の放射性医薬製品の製造方 法。
  17. １７．遷移金属の酸素化された化合物がアンモニウムまたはアルカリ金属ペルテ クネテートであることを特徴とする請求の範囲第１６項記載の方法。
  18. １８．遷移金属の酸素化された化合物がアンモニウムまたはアルカリ金属ペルレ ネートであることを特徴とする請求の範囲第１６項記載の方法。
  19. １９．第１のリガンドがトリフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン 、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリス（２−シアノエチル） −ホスフィンおよびトリスルホン化トリフェニルホスフィンの中から選ばれるホ スフィンであることを特徴とする請求の範囲第１６項〜第１８項のいずれか１項 に記載の方法。
  20. ２０．第２の試薬がジチオカルバジン酸Ｓ−メチル、ジチオカルバジン酸Ｓ−メ チル−Ｎ−メチル、ジチオカルバジン酸α−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ− ピリジルメチレン、ジチオカルバジン酸Ｓ−メチル−β−Ｎ−（２−ヒドロキシ フェニル）メチレンおよびジチオカルバジン酸α−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β −Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）メチレンの中から選ばれることを特徴とする 請求の範囲第１６項〜第１９項のいずれか１項に記載の方法。
  21. ２１．第２の試薬が窒化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第１６項 〜第１９項のいずれか１項に記載の方法。
  22. ２２．ホスフィンを含有する第１の瓶、窒化ナトリウム、ジチオカルバジン酸ま たはその誘導体を含有する第２の瓶および次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、ｎ、ｍ およびＹは請求の範囲第１項に示した意味を有し、Ｒ６はアルカリ金属イオン、 Ｈ＋またはＮＨ４＋であり、ｐは０に等しいかまたは１〜５の整数である）に従 う化合物を含有する第３の瓶を含んでなることを特徴とする放射性医薬製品の調 製用キット。
  23. ２３．心臓の屈動性を持つ放射性医薬製品の調製のための請求の範囲第１項〜第 １５項のいずれか１項に記載の遷移金属錯体の使用。
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