JPH0615478B2 - 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 - Google Patents

放射性医薬品とその調製用高分子化合物

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JPH0615478B2
JPH0615478B2 JP61312434A JP31243486A JPH0615478B2 JP H0615478 B2 JPH0615478 B2 JP H0615478B2 JP 61312434 A JP61312434 A JP 61312434A JP 31243486 A JP31243486 A JP 31243486A JP H0615478 B2 JPH0615478 B2 JP H0615478B2
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Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は放射性医薬品とその調製用高分子化合物に関す
る。
(従来技術) アシアロ糖蛋白質受容体は、動物レクチンと呼ばれる分
子識別能を有する蛋白質の一種であり、動物細胞、特に
肝細胞に広く見出だされている。人肝細胞から単離され
ているアシアロ糖蛋白質受容体は分子量約4万の単一な
ポリペプチドから構成されており、糖鎖非還元末端にガ
ラクトース残基を持つ糖蛋白質(アシアロ糖蛋白質)を
識別する受容体である。
アシアロ糖蛋白質受容体の生理学的な機能については不
明な点が多いが、肝細胞表面に存在する受容体は肝血流
中の糖蛋白質と結合して複合体を形成し、細胞内に取り
込まれた後、細胞内を輸送され、ライソゾームで解離す
ることから、糖蛋白質の代謝過程を担っていると信じら
れている。このため慢性肝炎、肝硬変、原発性肝ガン等
の肝疾患では、アシアロ糖蛋白質の血中濃度が上昇する
と言う現象が見られ、薬物投与によって作成した実験的
肝障害モデルでは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体の量が
低下する事実が認められている。
このことはアシアロ糖蛋白質様物質、すなわちアシアロ
糖蛋白質受容体指向性化合物を用いて、肝臓中のアシア
ロ糖蛋白質受容体の量及び質を評価することにより肝疾
患を診断することが可能であることを意味する。
(発明が解決しようとする問題点) 上記のような診断方法においては、放射性同位元素を用
いる核医学的手法が適しているが、従来実験的に標識に
用いられた核種は、ヨウ素元素の放射性同位体であるI
−131及びI−125並びに放射性金属元素であるテ
クネチウム(Tc−99m)であった。しかしながら、
I−131やI−125は、物理学的半減期が長く(8
日及び60日)、かつ生体内において酵素的に脱ヨード
化反応をうけ、目的臓器以外の組織に放射性被曝を与え
ると共に、動態検査や定量的評価に誤差を与えるため、
適当な核種とは言えない。
一方、テクネチウム−99mを用いる場合は、分子内に
テクネチウムとキレート結合を形成しうる配位子を持
ち、結合部位を有するアシアロ糖蛋白質受容体指向性化
合物に限り有効である。例えば、ガラクトース結合血清
アルブミン(以後NGA(ネオガラクトアルブミン)と
略す。)は分子内のシステイン、リジン、グルタミン酸
残基等を介してテクネチウムと結合することができる。
しかしながら、一般的にはこのような状態の安定定数は
低く、標識体のイン・ヒドロ並びにイン・ヒボにおける
安定性(標識率)は低いと言われている。不安定化に伴
い生成してくる不純物にはコロイド様の二酸化テクネチ
ウム(99mTcO)があり、この化合物は肝臓の網
内系に取り込まれるため、これが共存するとアシアロ糖
蛋白質受容体の様相を評価しえなくなる。また、テクネ
チウムを用いて標識する場合には、安定な化学形である
過テクネチウム酸イオン(99mTcO)を還元して
標識せねばならないが、還元剤としては主に第一スズ塩
が用いられる。第一スズ塩はテクネチウム標識が可能な
弱酸性以上のpH領域ではコロイド化するので、NGAを
充分量加えてこれに第一スズ塩を結合させことにより、
遊離第一スズ塩の存在を抑制することが必要である。こ
のためNGAを直接テクネチウム−99mで標識する場
合には放射性比濃度を上げることが困難である。
(問題点を解決するための手段) 本発明者等は種々研究を重ねた結果、アシアロ糖蛋白質
受容体指向性化合物に2官能性配位子を有する反応性高
分子を結合させた高分子化合物が放射性金属元素のキヤ
リヤーとして有用であり、かかるキヤリヤーに放射性金
属元素を結合させた放射性金属元素結合高分子化合物は
前記欠点が克服された放射性医薬品として有用であるこ
とを見出だした。
放射性金属元素結合高分子化合物は、放射性金属元素と
強固なキレート結合を形成することができる2官能性配
位子を複数個有しており、イン・ビトロ及びイン・ビボ
のいずれにおいても安定であるため、高比放射性医薬品
を提供することが可能である。
本発明の要旨は、 2官能性配位子を有する反応性高分子(1)とアシアロ
糖蛋白質受容体指向性化合物(2)を化学結合させて成
る高分子化合物(A)、 該高分子化合物(A)に放射性金属元素(3)をキレー
ト結合させて成る放射性金属元素結合高分子化合物
(B)、 前記高分子化合物(A)を含む放射性医薬品調製用組成
物(C)、及び 前記放射性金属元素結合高分子化合物(B)を含む放射
性医薬品(D) に存する。
上記高分子化合物(A)及び放射性金属元素結合高分子
化合物(B)は文献未載の新規物質であり、アシアロ糖
蛋白質受容体を含む臓器の描出、アシアロ糖蛋白質受容
体の量及び質に変化を来す疾患の検出、アシアロ糖蛋白
質受容体の動態検査等の核医学的用途に適した放射性医
薬品を提供することができるものである。
(作用) 上記2官能性配位子を有する反応性高分子(1)として
は、放射性金属元素(3)に対して強固なキレート結合
を形成する2官能性配位子を有すると共に、比較的緩和
な条件下でアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)
と化学結合を形成することができる反応性基を有するも
のが使用される。このような2官能性配位子を有する反
応性高分子(1)は、複数個の反応性基を有する高分子
化合物(1a)に対しその少なくとも1個の反応性基が
残るように2官能性配位子化合物(1b)を化学結合さ
せて得ることができる。
複数個の反応性基を有する高分子化合物(1a)として
は、ペントーサン、ヘキソーサン、ポリグリコサミン、
ポリウロン酸、グリコサミノグリカン、ゲリコウロノグ
リカン、ヘテヘキソーサミンなどのポリサツカライド誘
導体、より具体的にはアミロース、アミロペクチン、デ
キストラン、セルロース、イヌリン、ペクチン酸、プル
ラン誘導体などが使用される。
2官能性配位子化合物(1b)としては、具体的に次の
ような化合物が例示される。すなわち、式 で表されるジエチレントリアミン五酔酸サイクリック酸
無水物、式 で表されるエチレンジアミン四酢酸サクシンイミドエス
テル、式 (式中、R及びRはそれぞれ水素、C〜Cアル
キルまたはフェニルを示す。)で表される3−アミノメ
チレン−2,4−ペンタンジオン−ビス(チオセミカル
バゾン)誘導体、式 (式中、R及びRはそれぞれ水素またはC〜C
アルキル、nは0〜3の整数を示す。)で表される1−
(p−アミノアルキル)フェニルプロパン−1,2−ジ
オン−ビス(チオセミカルバゾン)誘導体、デフェロキ
サミン、式 (式中、R〜Rは水素またはC〜Cアルキルを
示す。)で表される2−プロピオンアルデヒド−ビス
(チオセミカルバゾン)誘導体などが挙げられる。
高分子化合物(A)を製造するには、2官能性配位子を
有する反応性高分子(1)とアシアロ糖蛋白質受容体指
向性化合物(2)とを自体常套の手段で反応させて直接
結合させるか、もしくは適当な架橋剤を介して結合さ
せ、透析法、塩析法、ゲルろ過法、イオン交換クロマト
グラフ法、電気泳動法など自体常套の手段により精製す
ればよい。アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)
1分子当たりに結合させる2官能性配位子を有する反応
性高分子(1)の分子数は、アシアロ糖蛋白質受容体指
向性化合物(2)が生理活性法を失わない限りにおいて
制限はないが、通常、10分子またはそれ以下が望まし
い。
ここで言うアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物(2)
とは、生体内のアシアロ糖蛋白質受容体に対して結合親
和性を有する化合物を意味し、具体例としてはアシアロ
糖蛋白質(例えばNGA、アシアロオロソムコイド、ア
シアロフェツイン、アシアロセルロプラスミン、アシア
ロハプトグロビン)、ガラクトース結合ポリリジン、ガ
ラクトース結合ポリグロコサミンなどが挙げられる。
高分子化合物(A)は放射性医薬品調整用キャリヤーと
して有用なものである。すなわち、高分子化合物(A)
には、放射性金属元素(3)と強固なキレート結合をす
る2官能性配位子を有する反応性高分子(1)が導入さ
れており、該反応性高分子(1)には複数個の2官能性
配位子が存在するから、これにより複数個の放射性金属
元素(3)を補捉することができ、安定で比放射能が非
常に高い放射性医薬品を得ることができる。また従来、
放射性金属元素で標識しえなかつたアシアロ糖蛋白質受
容体指向性化合物も安定に標識できるようになった。
なお、放射性医薬品調整用キャリヤーとしての高分子化
合物(A)は溶液の形で保存されてもよいが、通常は凍
結乾燥法、低温減圧蒸留法などにより粉末状態に変換し
て保存され、用に臨み無菌水、生理食塩水、緩衝液など
に溶解される。粉末状態または溶解後の高分子化合物
(A)には、必要に応じ医薬品に許容し得る溶解補助剤
(例えば有機溶媒)、pH調節剤(例えば酸、塩基、緩衝
剤)、安定剤(例えばアスコルビン酸)、保存剤(例え
ば安息香酸ナトリウム)、等張剤(例えば塩化ナトリウ
ム)などや放射性金属元素(3)の原子価状態を調整す
るための還元剤や酸化剤が配合されてもよい。
上記した放射性金属元素(3)としては、放射能を有す
る金属元素であって、核医学的手法に適した物理的特
性、化学的特性を有し、しかも高分子化合物(A)中の
2官能性配位子構造により容易に捕捉され得るものが使
用される。その具体例としては、ガリウム−67、ガリ
ウム68、タリウム−201、インジウム−111、テ
クネチウム−99m、亜鉛−62、銅−62等が挙げら
れる。これらは通常、塩、特に水溶性塩の形で使用さ
れ、水性媒体中において、高分子化合物(A)と接触せ
しめてその標識化を行う。ただし、放射性金属元素
(3)が安定なキレート錯体を形成し得る原子価状態に
ある場合には(例えばガリウム−67、インジウム−1
11)、反応系に他の試剤を存在せしめる必要はない
が、安定なキレート錯体を形成するために原子価状態を
変化させる必要がある場合には(例えばテクネチウム−
99m)、反応系に還元剤または酸化剤を存在せしめる
必要がある。還元剤の例としては2価の第一スズ塩(例
えばハロゲン化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸スズ、
クエン酸スズ)が挙げられる。酸化剤の具体例として
は、過酸化水素などがある。
例えば放射性金属元素(3)としてテクネチウム−99
mを使用する場合、高分子化合物(A)を水性媒体中還
元剤としての第一スズの存在下、過テクネチウム酸イオ
ンの形でテクネチウム−99mで処理することによつて
テクネチウム−99m標識高分子化合物(B)を調整す
ることができる。上記調製に際し、各試剤の混合順序に
ついて格別の制限はないが、通常、水性媒体中で最初に
第一スズ塩と過テクネチウム酸イオンを混合することは
避けた方が望ましい。
このようにして得られた放射性金属元素結合高分子化合
物(B)が放射性医薬品として有用であるためには、核
医学的適用目的に充分な放射能量と放射性濃度を有する
ことが必要である。例えば放射性金属元素(3)として
テクネチウム−99mを使用した場合、投与時に約0.
5〜5.0ml当たり、0.1〜50mCiの放射能濃度
を有することが望ましい。また、このような放射性金属
元素結合高分子化合物(B)は調製後直ちに投与されて
もよいが、好ましくは調製後適当時間保存に耐えうる程
度の安定性を有することが望ましい。なおまた、放射性
金属元素結合高分子化合物(B)には、必要に応じpH調
節剤(例えば酸、アルカリ、緩衝剤)、安定剤(例えば
アスコルビン酸)、等調化剤(例えば塩化ナトリウム)
などが配合されてもよい。
(実施例) 以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。
実施例1 NGA−Amylose(DFO)結合体を含む組成物
の製造:− デフェロキサミン(以下DFOと略す。)15mgを0.
03Mリン酸緩衝液(pH7.0)1mlに溶かし、これに
トリエチルアミン3.2μlを加え、室温で約5分間攪
拌する。これに、水に溶解したジアルデヒドアミロース
(25mg/ml)1mlを加え、室温で30分間攪拌した。
この溶液をA液とする。別にシアノメチル−チオガラク
トース1gをナシ型フラスコにとり、乾燥メタノール2
5mlを加え、50℃で溶解する。これにナトリウムメト
キサイド27mgを加え、室温で48時間反応させた後、
メタノールを減圧蒸発させる。次に人血清アルブミン1
gを含む0.2Mホウ酸緩衝液20mlを加え、4℃で一
夜反応させてNGA溶液を得る。この溶液をB液とす
る。B液2mlにA液2mlを加え、室温で約6時間攪拌し
て反応させた後、水酸化ホウ酸ナトリウム1.5mgを加
え、約1時間室温で攪拌しながら還元した。反応液は1
M塩化ナトリウム溶液に対して透析し、更に0.03M
リン酸緩衝液(pH7.0)を溶出液としてセファクリル
S−200(カラム直径2.2cm)、長さ50cmを用い
たカラムクロマトグラフィー法によりNGA−Amyl
ose(DFO)を精製する。
上記操作はすべて無菌的に行うほか、使用する器具類は
すべて180℃、4時間の加熱処理によるパイロジエン
バーンするか、もしくは注射用蒸留水で洗浄した後、オ
ートクレーブで滅菌して用いた。また、緩衝液は注射用
蒸留水を用いて調製し、メンブランフィルターを用いて
ろ過滅菌法により滅菌したものを使用した。カラムは次
亜塩素酸ナトリウム溶液で洗浄した後、0.1M塩化ナ
トリウム溶液で平衡化した。
ここで得た精製NGA−Amylose(DFO)は、
0.03Mリン酸緩衝液で希釈して1mg/mlとし、メン
ブランフイラターでろ過しながら1mlづつ無菌バイアル
に分注し、目的とする組成物を得た。
上記結合体のDFO及びAmylose量は電気泳動法
により分析した。すなわち、前記還元反応終了後の反応
液の一部にクエン酸ガリウム(67Ga)注射液1mC
iを加えて標識し、これを試料とした。電気泳動法によ
り分析されたNGA−Amylose(DFO)−67
Ga,Amylose(DFO)−67Ga,DFO−
67Gaの値から本例で得られた結合体中におけるNG
Al分当たりのDFO弐分子数は11.5個、Amyl
oseの分子数は0.7個と算出された。
実施例2 NGA−Amylose(DFO)−67Ga注射液の
製造及び性質:− 実施例1で得た組成物を含むバイアルにクエン酸ガリウ
ム(67Ga)注射液2mCiを加え、NGA−Amy
lose(DFO)−67Ga注射液を得た。以上の操
作は無菌的に行う。ここで得られた標識体について電気
泳動法で標識率を算出したところ、標識体以外の放射能
ピークは認められず、高純度の放射性医薬品であること
が示された。
(発明の効果) 本発明においては、アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合
物に複数個の反応性基を持った高分子化合物を介して2
官能性配位子が導入されている。すなわち、アシアロ糖
蛋白質受容体指向性化合物にはその1分子につき放射性
金属元素と容易かつ強固にキレート結合を形成し得る2
官能性配位子が多数個導入されているから、これを放射
性金属元素と接触させた場合、単位量当たり比較的高濃
度の放射能を持った放射性医薬品が得られる。従って、
投与量が比較的少量で確実な診断を行うことが可能であ
る。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】複数個の反応性基を有する高分子化合物
    (1a)に対してその少なくとも1個の反応性基が残る
    ように2官能性配位子化合物(1b)を化学結合させて
    得られた少なくとも1個の2官能性配位子構造を有する
    高分子物質(1)と当該高分子物質(1)の残存する少
    なくとも1個の反応性基を介して当該高分子物質(1)
    に化学結合したアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物
    (2)とからなる化学構造を有する、キレート形成能を
    持った高分子物質(A)からなる、放射性金属元素をキ
    レート結合により担持させて肝臓機能診断剤として有用
    なキレート錯体化合物を調製するために使用する、放射
    性医薬品調製用キャリヤー〔ただし、上記高分子化合物
    (1a)はアミロース、アミロペクチン、デキストラ
    ン、セルロース、イヌリン、ペクチン酸およびプルラン
    誘導体から選ばれたものであり、 上記2官能性配位子化合物(1b)は式 で表されるジエチレントリアミン五酢酸サイクリツク酸
    無水物、式 で表されるエチレンジアミン四酢酸サクシンイミドエス
    テル、式 (式中、R及びRはそれぞれ水素、C〜Cアル
    キルまたはフェニルを示す。)で表される3−アミノメ
    チレン−2,4−ペンタンジオン−ビス(チオセミカル
    バゾン)誘導体、式 (式中、R及びRはそれぞれ水素またはC〜C
    アルキル、nは0〜3の整数を示す。)で表される1−
    (p−アミノアルキル)フェニルプロパン−1,2−ジ
    オン−ビス(チオセミカルバゾン)誘導体、デフェロキ
    サミンおよび式 (式中、R〜Rは水素またはC〜Cアルキルを
    示す。)で表される2−プロピオンアルデヒド−ビス
    (チオセミカルバゾン)誘導体から選ばれたものであ
    り、そして上記アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物
    (2)はアシアロ糖蛋白質、ガラクトース結合ポリリジ
    ンおよびガラクトース結合ポリグロコサミンから選ばれ
    たものである。〕。
  2. 【請求項2】複数個の反応性基を有する高分子化合物
    (1a)に対してその少なくとも1個の反応性基が残る
    ように2官能性配位子化合物(1b)を化学結合させて
    得られた少なくとも1個の2官能性配位子構造を有する
    高分子物質(1)と当該高分子物質(1)の残存する少
    なくとも1個の反応性基を介して当該高分子物質(1)
    に化学結合したアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物
    (2)とからなる化学構造を有する、キレート形成能を
    持った高分子物質(A)に、放射性金属元素をキレート
    結合により担持させた構造を有するキレート錯体化合物
    からなる肝臓機能診断剤〔ただし、上記高分子化合物
    (1a)はアミロース、アミロペクチン、デキストラ
    ン、セルロース、イヌリン、ペクチン酸およびプルラン
    誘導体から選ばれたものであり、 上記2管能性配位子化合物(1b)は式 で表されるジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸
    無水物、式 で表されるエチレンジアミン四酢酸サクシンイミドエス
    テル、式 (式中、R及びRはそれぞれ水素、C〜Cアル
    キルまたはフェニルを示す。)で表される3−アミノメ
    チレン−2,4−ペンタンジオン−ビス(チオセミカル
    バゾン)誘導体、式 (式中、R及びRはそれぞれ水素またはC〜C
    アルキル、nは0〜3の整数を示す。)で表される1−
    (p−アミノアルキル)フェニルプロパン−1,2−ジ
    オン−ビス(チオセミカルバゾン)誘導体、デフェロキ
    サミンおよび式 (式中、R〜Rは水素またはC〜Cアルキルを
    示す。)で表される2−プロピオンアルデヒド−ビス
    (チオセミカルバゾン)誘導体から選ばれたものであ
    り、そして上記アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物
    (2)はアシアロ糖蛋白質、ガラクトース結合ポリリジ
    ンおよびガラクトース結合ポリグロコサミンから選ばれ
    たものである。〕。
JP61312434A 1986-12-30 1986-12-30 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 Expired - Lifetime JPH0615478B2 (ja)

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JP61312434A JPH0615478B2 (ja) 1986-12-30 1986-12-30 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
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KR87015443A KR960001742B1 (en) 1986-12-30 1987-12-30 High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein
CA000555608A CA1340556C (en) 1986-12-30 1987-12-30 High molecular compound comprising unit of asialoglyco-protein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization
US07/139,558 US5032678A (en) 1986-12-30 1987-12-30 Radio labeled high molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate forming compound chemically bonded thereto
DK693987A DK172391B1 (da) 1986-12-30 1987-12-30 Højmolekylær forbindelse til anvendelse som ikke-radioaktiv bærer, radioaktivt mærket højmolekylær forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og fremgangsmåde til forbedret mærkning af en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse
EP87119349A EP0273452B1 (en) 1986-12-30 1987-12-30 High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilisation
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AT87119349T ATE103184T1 (de) 1986-12-30 1987-12-30 Hochmolekulare verbindung, bestehend aus einer einheit einer zum asialoglykoproteinakzeptor leitenden verbindung und aus einer einheit einer chelatformenden, an dieser chemisch gebundenen, verbindung, und ihre verwendung.
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