JPH047329B2 - - Google Patents

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JPH047329B2
JPH047329B2 JP57215858A JP21585882A JPH047329B2 JP H047329 B2 JPH047329 B2 JP H047329B2 JP 57215858 A JP57215858 A JP 57215858A JP 21585882 A JP21585882 A JP 21585882A JP H047329 B2 JPH047329 B2 JP H047329B2
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JP
Japan
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compound
group
radioactive
physiologically active
dialdehyde starch
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JP57215858A
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Hiroyoshi Takahashi
Nobuo Ueda
Masaaki Hazue
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Nihon Medi Physics Co Ltd
Original Assignee
Nihon Medi Physics Co Ltd
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Publication date
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Priority to KR1019830005819A priority patent/KR860000843B1/ko
Priority to AU22219/83A priority patent/AU565287B2/en
Priority to CA000442833A priority patent/CA1252087A/en
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Priority to US06/947,093 priority patent/US5077389A/en
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Description

【発明の詳现な説明】
産業䞊の利甚分野 本発明は、非攟射性キダリダヌ、該キダリダヌ
含有・攟射性蚺断剀補造甚の組成物、および該キ
ダリダヌ含有・攟射性蚺断剀に関する。かかる非
攟射性キダリダヌは、ゞアルデヒドデンプンを介
し官胜配䜍子化合物ず生理掻性化合物が結合し
おなる、文献未蚘茉の新芏化合物である。 本発明の攟射性蚺断剀は、特定臓噚の描出、特
定疟患の怜出および生理掻性化合物の動態怜査な
どを目的ずした栞医孊的甚途に有甚である。 埓来の技術 珟圚、非浞襲的栞医孊蚺断のために皮々の攟射
性暙識化合物が開発され、攟射性蚺断剀ずしお臚
床䞊その有甚性が高く認められおいる。䞀般に、
攟射性暙識化合物は、生䜓内ぞの導入埌、特定臓
噚や特定疟患郚䜍に特異的な集積性を瀺したり、
生䜓内における生理的な諞状態に察応した特異的
な動態をずるこずが芁求される。 暙識化合物に䜿甚される攟射性金属ずしお、埓
来、共有結合によるペヌド−131のほかに、配䜍
結合等による攟射性金属も汎甚されきた。䟋え
ば、テクネチりム−99、ガリりム−67、むンゞ
りム−111等であるが、これらの攟射性金属は栞
医孊的蚺断により適した物性を瀺す。たた、暙識
される生理掻性化合物しおヒト血枅アルブミン、
ブレオマむシン、フむブリノヌゲンなどを甚い、
これらに、ガリりム−67などの攟射性金属を、盎
接導入しようずする詊みがなされおいる。 しかし、これは生理掻性化合物のキレヌト圢成
性は必ずしも倧きくなく、たた調補された暙識化
合物の䜓内投䞎埌の安定性が䜎く、さらに攟射胜
の䜓内挙動ずその生理掻性化合物の挙動が䞀臎し
ない等、栞医孊蚺断を目的ずする甚途においお、
満足すべきものではない。 本明现曞においお甚いられる「生理掻性化合
物」なる語は、特定臓噚たたは特定疟患郚䜍に特
異的な集積性を瀺したり生䜓内における生理的な
諞状態に察応した特異的な動態をずるようなもの
であ぀お、その䜓内挙動を远跡するこずにより、
各皮の蚺断に有甚な情報を提䟛しうる化合物を意
味する。このような生理掻性化合物に、優れた物
性を有する攟射性金属を安定に、しかも該化合物
の生理掻性をそこなうこずなく導入するこずがで
きれば、栞医孊蚺断においお、極めお有甚な甚途
が期埅される。近幎、官胜配䜍子化合物を甚い
る方法が提案された。 すなわち、かかる方法は、官胜配䜍子化合物
の各皮金属に察する匷いキレヌト圢成胜、かかる
配䜍子化合物の末端基アミノ基およびカルボキ
シル基の生理掻性化合物に察する反応性を利甚
し、該攟射性金属ず該生理掻性化合物を、この配
䜍子化合物を介しお結合させるこずからなるもの
で、該配䜍子化合物ずしおゞ゚チレントリアミン
五酢酞DTPA、゚チレンゞアミン䞉酢酞
EDTA、−オキ゜ブチラヌルビス−メ
チルチオセミカルバゟンカルボン酞、デプロ
キサミン、−アミノメチレン−−ペンタ
ンゞオンビスチオセミカルバゟン誘導䜓およ
び−−アミノアルキルプニルプロパン
−−ゞオン−ビス−メチルチオセミカ
ルバゟン誘導䜓等が報告されおいるG.E.
KrejcarekBiochemicalBiophysical
Research Communication77 2.581−585
1977C.S.LeungInt.J.Appl.Radiation
Isotope29 687−692 1978、特開昭56−34634、
特開昭56−125317、特開昭57−102820、特願昭57
−157372参照。これらの方法によれば、たず
官胜配䜍子化合物ず生理掻性化合物を結合させお
非攟射性キダリダヌを調補し、このキダリダヌに
察し攟射性金属を補足させおいる。埗られた暙識
化合物は、䞀般的には比范的安定であ぀お生理掻
性化合物の掻性を保持したものであり、栞医孊蚺
断における攟射性蚺断剀ずしお非垞に興味のある
薬剀である。 発明が解決しようずする課題 しかしながら、これら公知の、非攟射性キダリ
ダヌを甚いる攟射性蚺断剀の最倧の欠点は、生理
掻性化合物ずしお、血栓蚺断甚のフむブリノヌゲ
ン分子量玄34䞇やガン蚺断甚の免疫グロブリ
ンIgG分子量玄16䞇のような、分子量の
倧きなものを甚いる堎合、盞察的に金属の占める
割合が䜎䞋し、その結果、蚺断に必芁な攟射胜レ
ベルが埗られないこずである。 この぀の解決法ずしお、生理掻性化合物分
子に察し倚数の官胜配䜍子化合物を結合させ、
次いででこの倚数の官胜配䜍子各々に攟射性金
属を配䜍させるこずにより高比攟射胜のものを埗
る方法が考えられる。しかしこの方法は、生理掻
性化合物を倉性させたりその掻性を䜎䞋、消滅さ
せる結果ずなり、奜たしくない。他方、䞀般に分
子量の倧きい生理掻性化合物を甚いる堎合、その
抗原性の芳点から、できるだけ投䞎量を少量にす
るこずが望たれおおり、このめにも、埓来からの
非攟射性キダリダヌに代わる、高比攟射胜の攟射
性蚺断剀補造甚・化合物の出珟が望たれおいたの
である。 課題を解決するための手段 本発明者らは、以䞊の問題点を解決すべく皮々
の芳点から怜蚎を加えた結果、ゞアルデヒドデン
プンず官胜配䜍子化合物ず生理掻性化合物ずか
らなる新芏な化合物の開発に成功したのである。 すなわち本発明は、(1)少なくも぀の遊離アル
デヒド基を有するゞアルデヒドデンプン分子ず
アミノ基含有官胜配䜍子化合物少なくずも分
子が結合しおなる少なくずも぀の遊離アルデヒ
ド基を有する反応性高分子化合物ず、アミノ基含
有生理掻性化合物ずからなる化合物であ぀お、該
ゞアルデヒドデンプンず該官胜配䜍子の結合基
および該ゞアルデヒドデンプンず該生理掻性化合
物の結合基が、各々−CH−基たたは−CH2
−NH−基である非攟射性キダリダヌ、(2)該キダ
リダヌ含有攟射性蚺断剀補造甚の組成物、および
(3)該キダリダヌ含有攟射性蚺断剀を提䟛するもの
である。 かかる新芏な非攟射性キダリダヌを甚いれば、
生理掻性化合物を倉性、あるいは掻性䜎䞋させる
こずなく高比攟射胜の攟射性蚺断剀を補造するこ
ずができる。 䜜甚 本発明の非攟射性キダリアは、盞察的に少数の
生理掻性化合物ず倚数の官胜配䜍子化合物が、
ゞアルデヒドデンプンを介しお結合する化合物で
あり、分子あたり倚数の金属圢成郚䜍配䜍
子を該官胜配䜍子化合物郚分䞊に有する。す
なわち、該キダリダヌは、分子に察し結合しう
る攟射性金属むオンの数が、単に官胜配䜍子化
合物を導入した埓来からのキダリアず比范する
ず、栌段に倚い点で特城付けられ、しかも、かか
る攟射性金属ず生理掻性化合物が、぀の化合物
官胜配䜍子化合物ゞアルデヒドデンプン
を介しお結合しおいるため、該生理掻性化合物の
倉性や掻性䜎䞋を起さずに、目的ずする高比攟射
胜の攟射性蚺断剀を埗るこずができるのである。 発明の詳説 本発明の非攟射性キダリダヌは、ゞアルデヒド
デンプンのアルデヒド基が官胜配䜍子化合物お
よび生理掻性化合物の各アミノ基ず結合しおな
る。 本発明の別の態様である該攟射性蚺断剀補造甚
の組成物は、必須成分ずしお䞊蚘非攟射性キダリ
ダヌを含有する。 本発明のもう぀別の態様である攟射性金属暙
識぀き攟射性蚺断剀は、必須成分ずしお䞊蚘非攟
射性キダリダヌず攟射性金属を含有する。 本発明に甚いられるゞアルデヒドデンプンは、
デンプンを原料ずしお過ペり玠酞等適圓な酞化剀
で酞化するこずにより䜜られ、代衚的には単䜍分
子䞭に官胜基ずしお぀のアルデヒド基をも぀鎖
状高分子であり、垂販されおいるものである。そ
の反埩単䜍数は、〜1000、奜たしくは10〜500
である。 本発明に甚いられる官胜配䜍子化合物は、
皮々の攟射性金属ずの匷いキレヌト圢成胜ずアル
デヒド基ず穏和な条件䞋で結合する胜力を有する
アミノ基を持぀化合物でであれば、いずれでもよ
い。たた、かかるアミノ基に代えおカルボキシル
基を持぀化合物においおも、そのカルボキシル基
をヘキサンゞアミン等によりアミノ基に倉え、ア
ルデヒド基ず穏和な条件で結合する胜力を持たせ
るこずにより、本発明に䜿甚するこずができる。
かかる官胜配䜍子化合物ずしお、䟋えば、デフ
゚ロキサミン、−アミノメチレン−−ペ
ンタンゞオン−ビスチオセルカルバゟン誘導
䜓、−−アミノアルキルプニルプロパ
ン−−ゞオン−ビスチオセミカルバゟ
ン誘導䜓等の末端アミノ基含有官胜配䜍子化
合物ならびに、ゞ゚チレントリアミン五酢酞
DTPA、゚チレンゞアミン䞉酢酞EDTA、
−オキ゜ブチラヌルビス−メチルチオセミ
カルバゟンカルボン酞のような末端アミノ基含
有化合物に誘導可胜な官胜配䜍子化合物が挙げ
られる。 本発明のアミノ基含有官胜配䜍子化合物は、
かかるアミノ基がゞアルデヒドデンプンのアルデ
ヒド基ず、−CH−基たたは−CH2−NH−基
を介しお結合する。ゞアルデヒドデンプン分子
に察しお結合する官胜配䜍子化合物の分子数
は、以䞊、代衚的には以䞊、奜たしくは10以
䞊である。 本発明に甚いられる生理掻性化合物は、特定臓
噚たたは特定疟患郚䜍に特異な集積性を瀺し、た
たは、生䜓内における生理的な諞状態に察応した
特異な動態をずり、その䜓内挙動を远跡するこず
により、各皮の蚺断に有甚な情報を提䟛するこず
が期埅されるような化合物である。特に、本発明
の実甚性を考慮するず、分子量玄10䞇以䞊の生理
掻性化合物においお、その有甚性が奜適に発揮さ
れる。該化合物ずしお、䟋えば、ヒト血枅アルブ
ミン、フむブリノヌゲン、りロキナヌれ、免疫抗
䜓であるIgGの劂きタンパク、ブレオマむシン、
カナマむシンの劂き抗生物質、ホルモン類、糖
類、脂肪酞およびそれらの誘導䜓が挙げられる。 たた、アミノ基を有しない生理掻性化合物の堎
合には、適圓な方法によりアミノ基を導入するこ
ずにより、本発明の生理掻性化合物ずしお䜿甚で
きる。 本発明のアミノ基含有生理掻性化合物は、かか
るアミノ基がゞアルデヒドデンプンのアルデヒド
基ず、−CH−基たたは−CH2−NH−基を介
しお結合する。ゞアルデヒドデンプン分子に察
しお結合する生理掻性化合物の分子数は、奜たし
くは、少なくずも10以䞋、より奜たしく以䞋に
すべきである。 本発明に䜿甚される攟射性金属は、栞医孊蚺断
に適した物理的特性を有し、官胜配䜍子化合物
ず安定なキレヌトを圢成する攟射性金属であれば
よく、䟋えば、ガリりム−67、ガリりム−68、む
ンゞりム−111、タリりム−201、テクネチりム−
99mなど、珟圚、栞医孊分野で汎甚されおいる攟
射性金属を挙げるこずができる。ただし、過テク
ネチりム酞塩の圢で垂販されおいるテクネチりム
−99mなどの攟射性金属むオンのように、入手し
たたたの原子䟡状態では前述の官胜配䜍子化合
物ず匷固に結合しない堎合、このような攟射性金
属むオンを、匷固な結合の圢成に有利な䜎原子䟡
状態に還元するめに通垞甚いられおいる第䞀スズ
塩等の還元剀を、あらかじめ本発明による攟射性
蚺断剀調補甚の組成物䞭に含有させおおけば本発
明を実斜しうる。 次に、本発明の非攟射性キダリダヌの補造に぀
いおは、ゞアルデヒドデンプンのアルデヒド基
ず、官胜配䜍子化合物および生理掻性化合物の
アミノ基を反応させお目的物を埗るこずができる
が、さらに、この反応生成物を氎玠化ホり玠ナト
リりムのような還元剀で還元するこずによ぀おも
埗るこずができる。ゞアルデヒドデンプンず反応
させる官胜配䜍子化合物および生理掻性化合物
の反応の順番は任意であり、たた反応の䞭途にお
いお䞊蚘還元操䜜をいれるこずもできる。さら
に、段階的反応の堎合、各段階反応の終了時に䞭
間䜓の単離、粟補操䜜を加えるこずも任意であ
る。反応終了埌、該生理掻性化合物の化孊的、物
生に応じお、カラムクロマトグラフ法、ゲルろ過
法および透析法などの任意の方法により粟補する
こずができる。 次に、以䞋の反応経路に埓い、本発明の非攟射
性キダリダヌの代衚的な補法を説明する。 匏䞭、およびは、それぞれ官胜配䜍子化
合物および生理掻性化合物のアミノ基反応残基、
は−CHOたたは−CH2OH、は〜1000の敎
数、およびは、それぞれ〜1000の敎数、
およびは、それぞれ〜1000の敎数である。た
だし、およびは〜1000であ
る。 䞊蚘反応経路では、盎鎖状の非攟射性キダリア
のみを瀺したが、生理掻性化合物が末端アミノ基
を個以䞊持぀堎合、この生理掻性化合物が架橋
物質ずなるような架橋高分子化合物も副生する。
この架橋高分子化合物も本発明の実斜を䜕ら劚げ
ない。たた、本発明の非攟射性キダリダヌにおい
お、生理掻性化合物ず官胜配䜍子化合物の結合
状態は、ゞアルデヒドデンプンを介する間接的な
結合であるが、この結合に加えお、盎接的な結合
も、かかる化合物化合物の生理掻性を損なわない
限り、蚱容されるものである。 次に、本発明の第の態様である攟射性蚺断剀
調補甚組成物の補造法に぀いお述べる。本組成物
は、前蚘の方法により埗られた非攟射性キダリア
を無菌氎、生理食塩液、各皮緩衝液に溶解するこ
ずにより調補される。たた、必芁に応じ、非攟射
性キダリアの溶解性を増すための有機溶媒、PHを
調補するめの酞、塩基の添加、攟射性金属むオン
の原子䟡状態を調敎するめの還元剀たたは酞化剀
の添加、および安定化剀、等匵化剀、保存剀の添
加をしおもよい。かかる還元剀は、薬剀孊䞊蚱容
される氎溶性還元剀が䜿甚されるが、奜たしくは
第䞀スズ塩が挙げられる。本発明の実斜においお
有甚な第䞀スズ塩は、二䟡のスズが圢成する塩で
あ぀お、具䜓的には䟋えば、塩玠むオン、フツ玠
むオンなどのハロゲン陰むオン、硫酞むオン、硝
酞むオンなどの耇玠無機酞残基むオン、酢酞むオ
ン、ク゚ン酞むオンなどの有機酞残基むオンず圢
成する塩を蚀う。 非攟射性キダリアの量は、最終的に補造される
攟射性蚺断剀の暙識率が実甚䞊支障のない皋床に
高くなるような量であればよく、か぀薬剀孊䞊蚱
容される範囲であるこずが望たしいこずはいうた
でもない。たた、所望により加えられる第䞀スズ
塩等の還元剀に぀いおは、攟射性金属むオンを適
圓な原子䟡状態に還元するのに充分な量で、しか
も薬剀孊䞊蚱容される範囲であればよい。 埗られる非攟射性組成物は、そのたた溶液の圢
で攟射性金属による暙識化に䟛しおもよく、た
た、凍結也燥法たたは䜎枩圧蒞発法などの方法に
より溶媒を陀去した也燥品の圢にした埌、攟射性
金属による暙識化に䟛しおもよい。 最埌に、本発明の第の態様である攟射性蚺断
剀の補造法を説明する。これは、前蚘の非攟射性
キダリアヌず攟射性金属を含む溶液を接觊させる
こずからなり、極めお簡単な操䜜により、該蚺断
剀を補造するずができる。 接觊させる攟射性金属の攟射胜は任意である
が、目的ずする栞医孊蚺断を実斜するに際しお、
充分な情報が埗られるような攟射胜であり、か
぀、被隓者の攟射線被曝を可胜な限り䜎くするよ
うな攟射胜の範囲であるこずが望たしいのはいう
たでもない。 該蚺断剀の投䞎方法に぀いおは、䞀般に静脈内
が投䞎が行なわれるが、暙識されるべき生理掻性
化合物の投䞎埌その掻性が発珟されるに有利な投
䞎方法であればよく、他の投䞎方法も実斜するこ
ずができる。 実斜䟋 ぀ぎに実斜䟋を挙げお、本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実斜䟋  非攟射性キダリダヌおよび攟射性蚺断剀補造
甚・組成物の補造(1) 官胜配䜍子化合物デプロキサミンDFO 生理掻性化合物ヒトフむブリノヌゲン DFO130mgをPH8.4の0.01Mリン酞緩衝液−
0.15M食塩氎混合溶液以䞋、PBS1.5mlに溶
解した。この溶液に、トリ゚チルアミン99溶
液27.9Όを加え、玄分間宀枩で攪拌した。
さらに、この溶液に、氎に溶解したゞアルデヒド
デンプンDAS25mgml溶液をml加え、15
分間宀枩で攪拌した。この溶液を液ずする。 別に、ヒトフむブリノヌゲン200mgをPBS30ml
に溶解した。この溶液を液ずする。〜℃で
液3.5mlを液に加え、同じ枩床で玄時間攪
拌、反応させた。 反応終了埌、埗られた溶液を、0.01Mブドり糖
−0.3Mク゚ン酞ナトリりム溶液以䞋GLC溶液
に察しお〜℃で24時間透析したのち、さら
に、GLC溶液を溶出剀ずしおセフアロヌス4B
4.4φ×50cmカラムにかけお、未反応詊薬等を
陀去し、目的ずする非攟射性キダリアを埗た。 この溶液をGLC溶液で垌釈しおフむブリノヌ
ゲン濃床mgmlずし、さらに30mMになるよう
にアスコルビン酞ナトリりムを加え、そのmlを
バむアルに分泚したのち、凍結也燥を行぀お攟射
性蚺断剀補造甚の組成物を埗た。以䞊の操䜜は党
お無菌的に行な぀た。埗られた攟射性蚺断剀補造
甚の組成物は綿状の凍結也燥品である。 実斜䟋  非攟射性キダリダヌおよび攟射性蚺断剀補造
甚・組成物の補造(2) 官胜配䜍子化合物DFO 生理掻性化合物ヒトフむブリノヌゲン DFO130mgをPBS1.5mlに溶解した。この溶液
に、トリ゚チルアミン99溶液27.9Όを加
え、玄分間宀枩で攪拌した。さらに、この溶液
に、氎に溶解したDAS25mgml溶液をml加え
分間宀枩にお攪拌した。この溶液を液ずす
る。別に、ヒトフむブリノヌゲン200mgを
PBS300mlに溶解した。この溶液を液ずする。
〜℃で液3.5mlを液に加え、同じ枩床で
玄時間攪拌反応させた。曎に䞊蚘反応溶液に、
氎玠化ホり玠ナトリりム12.9mgを加え、玄時間
〜℃で攪拌しながら還元を行぀た。 反応終了埌、埗られた溶液を、GLC溶液に察
しお〜℃で24時間透析したのち、さらに、
GLC溶液を溶出剀ずしおセフアロヌス4B4.4
×50cmカラムかけお未反応詊薬等を陀去し、目
的ずする非攟射性キダリアを埗た。 この溶液をGLC溶液で垌釈しおフむブリノヌ
ゲン濃床mgmlにし、さらに30mMになるよう
にアスコルビン酞ナトリりムを加え、そのmlを
バむアルに分泚したのち、凍結也燥を行぀お攟射
性蚺断剀調補甚組成物を埗た。以䞊の操䜜は党お
無菌的に行な぀た。この実斜䟋で埗られた攟射性
蚺断剀調補甚組成物は綿状の凍結也燥品である。 実斜䟋  −オキ゜ブチラヌルビス−メチルチオセ
ミカルバゟンカルボン酞KTS・ヘキサン
ゞアミンの瞮合䜓の調補 −オキ゜ブチラヌルビス−メテルチオセ
ミカルバゟンカルボン酞以䞋、KTS132mg
を無氎ゞオキサンmlに溶解し、10℃付近に冷华
したのち、トリ−−ブチルアミン0.12ml、曎に
む゜ブチルクロロホルムメむト64Όを加え、同
枩床で玄50分間攪拌しお、酞無氎物混合液を埗
た。 別に、−tert−ブチルオキシカルボニル−
−ヘキサンゞアミン104mgを無氎ゞオキサ
ンmlに溶解しお溶液を調補し、この溶液を混合
酞無氎物溶液に加え、10℃付近で玄15時間攪拌
し、KTS−−tert−ブチルオキシカルボニル−
−ヘキサンゞアミン瞮合䜓を埗た。この瞮
合䜓溶液に濃塩酞を〜滎加えおPHに䞋げる
こずにより、アミノ基の保護基である−tert−
ブチルオキシカルボニル基をはずし、目的ずする
KTS−ヘキサンゞアミン瞮合䜓を埗た。この瞮
合䜓は単離するこずなく次の反応に甚いた。 実斜䟋  非攟射性キダリダヌおよび攟射性蚺断剀補造
甚・組成物の補造(3) 官胜配䜍子化合物KTSヘキサンゞアミン
瞮合䜓 生理掻性化合物ヒトフむブリノヌゲン DAS200mgをゞメチルスルホキシドmlに溶解
し、この溶液に実斜䟋で埗たKTS−ヘキサン
ゞアミン瞮合䜓溶液を加え、宀枩で玄時間反応
させ、DAS−ヘキサンゞアミン−KTS瞮合䜓溶
液を埗た。この溶液mlを、ヒトフむブリノヌゲ
ン250mgを溶解した50mlPBSPH8.4に加えお
宀枩で玄時間攪拌し反応させた。その埌、圢成
されたシツフ塩基を還元するため氎玠化ホり玠ナ
トリりム12.9mgを加え玄時間攪拌を続けた。 反応終了埌、反応液を通垞の透析チナヌブに入
れ、GLC溶液に察しお䞀倜透析を行぀お未反応
詊薬等を脱塩的に陀いた。 透析埌、溶出剀ずしおGLC溶液を甚い、セフ
アロヌス4B4.4φ×50cmカラムにかけおさらに
粟補し、目的ずする非攟射性キダリアを埗た。 次いでこの溶液を凍結也燥するこずにより綿状
の結晶を埗た。埗られた結晶100mgを、窒玠ガス
を吹き蟌んで溶存酞玠を陀去した氎160mlに溶解
し、1mM塩化第䞀スズ氎溶液10ml、曎にアスコ
ルビン酞ナトリりム0.6を加え完党に溶解させ
た。 この溶液を孔埄0.22Όのフむルタヌを通しお
1.5mlず぀、窒玠眮換したバむアルに充填し、目
的ずする攟射性蚺断剀調補甚の組成物を埗た。以
䞊の操䜜は党お無菌的に行な぀た。埗られた攟射
性蚺断剀調補甚組成物は、ごく薄い淡黄色の柄明
な液である。 実斜䟋  非攟射性キダリア䞭の官胜配䜍子化合物の定
量 DFOは、Feず錯䜓を圢成し、極倧
吞収420nmを有する。DFO−Fe錯䜓の
420nmにおける吞光床εmaxは、2.63×103で
あ぀た。 実斜䟋で補造した攟射性蚺断剀調補甚の組成
物を泚射甚蒞留氎以䞋、SPF氎に溶解し、フ
むブリノヌゲン濃床mgmlずした。この溶液に
DFOずFeが錯䜓を圢成するのに充分
な量の塩化第二鉄溶液を加えた。この混合溶液を
時間静眮したのち、別に同様な方法でSPF氎に
溶解した該組成物を察照液ずしお、420nmにおけ
る吞光床を枬定した。 この方法により、フむブリノヌゲン分子圓り
のDFO量を求めるず、15.2個であ぀た。 実斜䟋  非攟射性キダリア䞭の生理掻性化合物の定量 高速液䜓クロマトグラフむヌ法により、非攟射
性キダリア䞭のフむブリノヌゲンの定量を詊み
た。カラムは、TSK−3000SWを甚いた溶媒
0.05Mトリス−0.15M食塩、塩酞緩衝液PH7.4、圧
力100Kgcm2、流速1.0mlmin。 実斜䟋の粟補工皋前の副反応物を含む反応溶
液に、ク゚ン酞ガリりムずしおガリりム1mCiを
含む溶液を加え暙識した。 このガリりム−67暙識溶液を䞊蚘条件䞋で
HPLCで分析した。怜出はガリりム−67の攟射胜
によ぀た。 実隓結果によれば、溶出パタヌンは、ガリりム
−67暙識぀きフむブリノヌゲンおよびガリりム−
67−DAS−DFOのほかにガリりム−67−DFOに
垰属する者のピヌクを瀺した。ガリりム−67−
DAS−DFOのピヌクずガリりム−67−DFOのピ
ヌクずの面積比より、DAS1分子あたり、17.4個
のDFOが結合されおいるこずが確認された。他
方、前蚘したように、実斜䟋の非攟射性キダリ
ア䞭に含たれるDFO量は、フむブリノヌゲン
分子あたり15.2個である実斜䟋。埓぀お、
これらの枬定倀に基づきDAS1分子あたりに結合
されおいるフむブリノヌゲンの数を算出するず、
箄0.9個であ぀た。 実斜䟋  攟射性蚺断剀の補造(1) 攟射性金属ガリりム−67 実斜䟋で補造した攟射性蚺断剀調補甚の組成
物に、ク゚ン酞ガリりムずしおガリりム−67、
2mCiを含む溶液mlを加えお、ガリりム−67æš™
識぀き攟射性蚺断剀を埗た。この実斜䟋で埗られ
たガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀は、ごく薄
い淡黄色の柄明な溶液であり、PHは玄7.8である。 実斜䟋  攟射性蚺断剀の補造(2) 攟射性金属テクネチりム−99m 実斜䟋で補造した塩化第䞀スズを含有する攟
射性蚺断剀調補甚の組成物1.5mlに、過テクネチ
りム酞ナトリりムの圢でテクネチりム−
99m3.3mCiを含有する生理食塩氎1.5mlを加えお、
テクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀を埗
た。以䞊の操䜜は党お無菌的に行な぀た。この実
斜䟋で埗られたテクネチりム−99m暙識぀き攟射
性蚺断剀は、ごく薄い淡黄色の柄明な液である。 実斜䟋  ガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀の暙識率の
枬定 実斜䟋で補造したガリりム−67暙識぀き攟射
性蚺断剀に぀いお、ベロナヌル緩衝液PH8.6
を展開液ずし、セルロヌスアセテヌトを泳動膜ず
する電気泳動1.7mAcm15分おこな぀た埌、
ラゞオクロマトスキダナヌで走査した。攟射胜
は、原線から負偎に0.5cmの䜍眮に単䞀ピヌクず
しお珟れた。この攟射胜ピヌクの䜍眮は、ポン゜
ヌ3Rによるヒトフむブリノヌゲンの発色バンド
ず䞀臎した。 以䞊の結果から、本発明のガリりム−67暙識぀
き攟射性蚺断剀の暙識率は、ほがが100であり、
か぀その電荷状態に぀いおもヒトフむブリノヌゲ
ンず差異を認めなか぀た。 実斜䟋 10 ガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀の凝塊胜 実斜䟋の方法で補造したガリりム−67暙識぀
き攟射性蚺断剀に0.05塩化カルシりムを含む
0.1Mゞ゚チルバルビツヌル酞ナトリりム塩酞緩
衝剀PH7.3を加え、フむブリノヌゲン濃床ず
しおmgmlになるように調敎した。さらにこの
溶液に100unitmlのトロンピン0.1mlを加え、氷
济䞭で30分間攟眮した。生成したフむブリン凝塊
を完党に陀去埌、フむブリン凝塊ずフむブリン凝
塊を陀去した液䞭の攟射胜を蚈数するこずにより
本剀の凝塊胜を枬定した結果、出発物質であるヒ
トフむブリノヌゲンに察しお89の凝塊胜を瀺し
た。 実斜䟋 11 ガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀のラツト䜓
内における挙動 実斜䟋で補造したガリりム−67暙識぀き攟射
性蚺断剀0.2mlをずり、耇数のS.D.系雄ラツトに
静脈内投䞎し、血䞭濃床の経時倉化および䜓内分
垃挙動を調べた。 第衚に、投䞎盎埌からの各枬定時間における
取り蟌み率を瀺した。
【衚】
【衚】 第衚によれば、本発明のガリりム−67暙識぀
き攟射性蚺断剀は、長時間にわたる極めお高い血
䞭濃床および他の臓噚ぞの良奜な分垃を瀺した。
これは、埓来のペヌド−131暙識フむブリノヌゲ
ンの䜓内分垃ずほが同等である。 実斜䟋 12 ガリりム−67−暙識぀き攟射性蚺断剀の担血栓
りサギ䜓内における挙動 家兎の倧腿静脈郚にホルマリン塗垃法により、
血栓を生成せしめ、この家兎に、実斜䟋で補造
したガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀0.5mlを、
耳静脈から投䞎した。投䞎埌24時間埌に、䞀定量
の血液を採取し、ただちに血栓郚䜍を摘出した。
これら採取した血液および血栓郚䜍を詊料ずし、
䞡者の攟射胜を蚈枬した。䞡者の同䞀重量䞭に含
たれる攟射胜比血栓郚䜍血液は8.63±3.83
10匹の平均倀±S.D.倀であ぀た。 この実斜䟋、および実斜䟋および11の結果か
ら、本発明の蚺断剀はフむブリノヌゲンの生理掻
性をほがそのたた保持しおおり、血栓怜出を目的
ずした栞医孊蚺断に極めお有甚であるこずが刀明
した。 実斜䟋 13 テクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀の暙
識率の枬定 実斜䟋で埗たテクネチりム−99m暙識぀き攟
射性蚺断剀の暙識率を、実斜䟋ず同様の方法で
枬定したずころ、ほが100であり、か぀その電
荷状態に぀いおもヒトフむブリノヌゲンず差異を
認めなか぀た。 実斜䟋 14 テクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀の凝
塊胜 実斜䟋で埗たテクネチりム−99m暙識぀き攟
射性蚺断剀の凝塊胜を、実斜䟋10ず同様の方法で
枬定したずころ、出発物質であるヒトフむブリノ
ヌゲンに察しお91の凝塊胜を瀺した。 実斜䟋 15 本発明の攟射性蚺断剀の暙識胜に぀いおの比范
実隓 実斜䟋で補造した攟射性蚺断剀補造甚の組成
物にSPF氎を加えお溶解し、フむブリノヌゲン量
ずしお0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、および3.0mgに
盞圓する溶量を別のバむアルにずり、それぞれ
に、ガリりム−67ずしお1mCiを含むク゚ン酞ガ
リりムmlを加えた。これらの詊料を宀枩にお
時間攟眮した埌、実斜䟋の方法で暙識率を枬定
した。たた察照ずしお、DFOを盎接フむブリノ
ヌゲンに結合させた化合物を甚いる、ガリりム−
67暙識フむブリノヌゲンに぀いおも、同様の方法
でその暙識率を枬定した。結果を第衚に瀺す。
【衚】 第衚に瀺すごずく、本発明の化合物による非
攟射性キダリアは、フむブリノヌゲンmgを䜿甚
した堎合、実甚的な暙識時間である時間におい
お、1mCiのガリりム−67を100暙識するこずが
できる。これに察し、察照では、同様の条件䞋で
17.0しか暙識し埗ないばかりでなく、25.1mgも
の倚量のフむブリノヌゲンを甚いおも83.5しか
暙識するこずができない。以䞊の結果から、本発
明の化合物を䜿甚するこずにより、高比攟射胜の
ガリりム−67暙識フむブリノヌゲン誘導䜓を補造
するこずができ、か぀、この暙識䜓は血栓の怜出
を目的ずする栞医孊蚺断の甚途に極めお適したも
のであるこずが蚌明された。 実斜䟋 16 本発明の攟射性蚺断剀の毒性実隓 実斜䟋で埗たガリりム−67暙識぀き攟射性蚺
断剀を、攟射胜を適床に枛衰させた埌、S.D.系雌
雄ラツト各匹の各矀に察し䜓重100あたり
ml予定しおいる人䜓投䞎量の600倍に盞圓を、
たたICR系雌雄マりス各匹の各矀に察し䜓重
1.0あたり0.5ml予定しおいる人䜓投䞎量の
3000倍を、それぞれ静脈内投䞎した。別に察照
矀しお、同数の各動物矀に察し同容量の生理食塩
氎を静脈内投䞎した。以䞊の各動物を10日間飌育
し、毎日䜓重倉化を蚘録した。䜓重倉化におい
お、攟射性蚺断剀を投䞎した矀ず察照矀の間には
有意の差は認められなか぀た。10日間の飌育芳察
の埌、すべおの動物を解剖し、各臓噚に぀いお異
垞の有無を芳察したが、異垞を認めた動物はなか
぀た。すなわち本発明の蚺断剀は、予定しおいる
人䜓投䞎量の600および、3000倍の甚量で皮類
の実隓動物に投䞎した堎合においおも党く異垞は
認められなか぀た。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  少なくずも぀の遊離アルデヒド基を有する
    ゞアルデヒドデンプン分子ずアミノ基含有官
    胜配䜍子化合物少なくずも分子が結合しおなる
    少なくずも぀の遊離アルデヒド基を有する反応
    性高分子化合物ず、 アミノ基含有生理掻性化合物ずからなる化合物
    であ぀お、該ゞアルデヒドデンプンず該官胜配
    䜍子の結合基および該ゞアルデヒドデンプンず該
    生理掻性化合物の結合基が、各々−CH−基
    たたは−CH2−NH−基である非攟射性キダリダ
    ヌ。  ゞアルデヒドデンプンの反埩単䜍数が〜
    1000である特蚱請求の範囲第項蚘茉の非攟射性
    キダリダヌ。  生理掻性化合物の分子量が玄10䞇以䞊である
    特蚱請求の範囲第項たたは第項蚘茉の非攟射
    性キダリダヌ。  生理掻性化合物が、ヒトフむブリノヌゲンた
    たは免疫グロブリンであ぀お、官胜配䜍子化
    合物が、デプロキサミンたたは−オキ゜ブチ
    ラヌルビス−メチルチオセミカルバゟンカ
    ルボン酞のアミン誘導䜓である特蚱請求の範囲第
    項〜第項の぀に蚘茉の非攟射性キダリダ
    ヌ。  ゞアルデヒドデンプンにアミノ基含有官胜
    配䜍子化合物を瞮合させお還元したのちアミノ基
    含有生理掻性化合物を瞮合させおなる䞊蚘化合物
    を含む特蚱請求の範囲第項〜第項の぀に蚘
    茉の非攟射性キダリダヌ。  ゞアルデヒドデンプンにアミノ基含有生理掻
    性化合物を瞮合させお還元したのちアミノ基含有
    官胜配䜍子化合物を瞮合させおなる䞊蚘化合物
    を含む特蚱請求の範囲第項〜第項の぀に蚘
    茉の非攟射性キダリダヌ。  必須成分ずしお、 少なくずも぀の遊離アルデヒド基を有するゞ
    アルデヒドデンプン分子ずアミノ基含有官胜
    配䜍子化合物分子以䞊が結合しおなる少なくず
    も぀以䞊の未倉換遊離アルデヒド基を有する反
    応性高分子化合物ず、 アミノ基含有生理掻性化合物ずからなる化合物
    であ぀お、該ゞアルデヒドデンプンず該官胜配
    䜍子の結合基および該ゞアルデヒドデンプンず該
    生理掻性化合物の結合基が、各々−CH−基
    たたは−CH2−NH−基である非攟射性キダリダ
    ヌ を含有する攟射性金属暙識぀き攟射性蚺断剀・補
    造甚の組成物。  必須成分ずしお、 少なくずも぀の遊離アルデヒド基を有するゞ
    アルデヒドデンプン分子ずアミノ基含有官胜
    配䜍子化合物分子以䞊が結合しおなる少なくず
    も぀以䞊の未倉換遊離アルデヒド基を有する反
    応性高分子化合物ず、 アミノ基含有生理掻性化合物ずからなる化合物
    であ぀お、該ゞアルデヒドデンプンず該官胜配
    䜍子の結合基および該ゞアルデヒドデンプンず該
    生理掻性化合物の結合基が、各々−CH−基
    たたは−CH2−NH−基である非攟射性キダリダ
    ヌず攟射性金属ずを含有する攟射性金属暙識぀き
    攟射性蚺断剀。
JP57215858A 1982-12-08 1982-12-08 高分子化合物含有攟射性蚺断剀 Granted JPS59106425A (ja)

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