JPH0433767B2 - - Google Patents

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JPH0433767B2
JPH0433767B2 JP57155628A JP15562882A JPH0433767B2 JP H0433767 B2 JPH0433767 B2 JP H0433767B2 JP 57155628 A JP57155628 A JP 57155628A JP 15562882 A JP15562882 A JP 15562882A JP H0433767 B2 JPH0433767 B2 JP H0433767B2
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JP
Japan
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radioactive
radioactive metal
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physiologically active
carrier
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JP57155628A
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JPS5944329A (ja
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Akira Yokoyama
Yasushi Arano
Takeo Hosoya
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Nihon Medi Physics Co Ltd
Original Assignee
Nihon Medi Physics Co Ltd
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Publication date
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Priority to CA000416231A priority patent/CA1219592A/en
Priority to KR8205481A priority patent/KR860001360B1/ko
Priority to DE8282111698T priority patent/DE3270316D1/de
Priority to EP82111698A priority patent/EP0103049B1/en
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【発明の詳现な説明】
本発明は、特定臓噚の描出、特定疟患の怜出お
よび生理掻性化合物の動態怜査などを目的ずした
栞医孊的甚途に有甚な、新しい安定な攟射性金属
暙識぀き攟射性蚺断剀に関するものである。すな
わち、本発明は、 化孊匏 匏䞭は炭玠数〜のアルキル基からなる
矀から遞ばれた基を衚わし、は〜 の敎数
を衚わす。 で瀺されるチオセミカルバゟン誘導䜓以䞋これ
らを総称しお、アミノPTSず略称するを、特
定臓噚および特定疟患郚䜍ぞの局圚性を有する生
理掻性化合物ず結合させお圢成するこずからなる
化合物以䞋非攟射性キダリダず略すを含むこ
ずを特城ずする非攟射性組成物に関するものであ
り、たた他の点からは、アミノPTSを該生理掻
性化合物を結合させお圢成するこずからなる非攟
射性キダリダを含むこずを特城ずする非攟射性組
成物を、攟射性金属むオンを含有する溶液ず接觊
させお圢成するこずからなる攟射性金属暙識぀き
安定な攟射性蚺断剀に関するものである。 特定臓噚の描出、特定疟患の怜出および動態怜
査などを目的ずした非䟵襲的栞医孊蚺断のため
に、埓来、ペヌドヌ131で暙識された生理掻性化
合物が汎甚されお来た。䟋えば、血液埪環系の描
出および動態怜査に甚いられるペヌドヌ131暙識
人血枅アルブミン、血栓の怜出を目的ずしたペヌ
ドヌ131暙識フむブリノヌゲンなどが挙げられる。
しかしながら、ペヌドヌ131は、半枛期が玄日
ず長く、か぀、栞医孊蚺断に有甚なガンマ線の他
に、ベヌタ線を攟出するため、被隓者に倚量の攟
射線被曝を䞎える欠点があるこずが指摘されおい
る。 栞医孊蚺断により敵した物理的特性を有する攟
射性金属、他の方法により生理掻性化合物に導入
し、有甚な攟射性蚺断剀を埗ようずする詊みが続
けられおいる。すなわち、キレヌト結合の圢成を
期埅しお、生理掻性化合物に盎接、攟射性金属塩
を䜜甚させおおこなう暙識法である。䟋えば、人
血枅アルブミンに適圓な還元剀の存圚䞋に、過テ
クネチりム酞塩の圢でテクネチりム−99mを含む
氎溶液を䜜甚させお、テクネチりム−99m暙識人
血枅アルブミンを埗る方法、ブレオマむシンに、
塩化むンゞりムの圢でむンゞりム−111を含む氎
溶液を䜜甚させお、むンゞりム−111暙識ブレオ
マンシンを埗る方法などがこれにあたる。しかし
ながら、これら、暙識されるべき生理掻性化合物
のキレヌト圢成性は、必ずしも倧きくなく、前蚘
のテクネチりム−99m暙識人血枅アルブミン、む
ンゞりム−111暙識ブレオマンシンの堎合におい
おも、䜓内投䞎埌の安定性が䜎く、攟射胜の䜓内
挙動が、生理掻性化合物の挙動ず䞀臎せず、栞医
孊蚺断を目的ずする甚途においお、満足すべきも
のではないこずが指摘されおきた。 ここで蚀う生理掻性化合物ずは、特定臓噚たた
は特定患郚䜍に特異な集積性を瀺し、たたは、生
䜓内における生理的な諞状態に察応した特異な動
態をずるような化合物を指すものであり、その䜓
内挙動を远跡するこずにより、各皮の蚺断に有甚
な情報を提䟛するこずが期埅されるような化合物
である。このような生理掻性化合物に、優れた物
理的特性を有する攟射性金属を安定に、しかも、
該化合物の生理掻性をそこなうこずなく導入する
こずができれば、栞医孊蚺断においお、極めお有
甚なようずが期埅され、栞医孊界においおそのよ
うな攟射性蚺断剀の出珟が匷く芁望されおいるず
ころである。 本発明者らは、先に、同様の基本的構想で研究
を進めた結果、−オキ゜ブチラ−ルビス−
メチルチオセミカルバゟンカルボン酞を芋い出
した特昭開56−34664。しかしながら、この化
合物の生理掻性物質に察する反応未端は、カルボ
ン酞であり、本発明のアミノPTS反応未端アミ
ノ基ずは、生理掻性物質ずの結合のための反応
方法などがおのずず異なるものである。たた、䞊
田らは、本発明者らず同じ基本的考え方により研
究を進め、−アミノメチレン−2.4−ペンタン
ゞオン−ビスチオセミカルバゟンおよびその
誘導䜓が有甚であるずしおいる特開昭57−
102860が、その構造匏から刀断しお、(1)キレヌ
ト圢成基ず、生理掻性物質に察する反応末端ア
ミノ基があたりには接近しおいるこず、(2)反応
末端であるアミノ基が、二重結合を有する炭玠に
結合しおいるため、アミノ基窒玠䞊の電子密床が
䜎いこず、等により、生理掻性物質ずの反応性に
問題点がなろうず予想される。 本発明の目的は、前蚘の芁望に応えお、各皮の
生理掻性化合物の、優れた物理的性質を持぀攟射
性金属暙識化合物であるような、か぀、安定であ
り、曎には、より容易な手法によ぀お埗られるよ
うな、曎には、該生理掻性化合物の掻性を保持し
た暙識化合物であるような攟射性蚺断剀を提䟛す
るこずにある。 本発明者らは、アミノPTSの匷いキレヌト圢
成胜力ず、生理掻性化合物のアミノ基もしくはカ
ルボキシ基ず穏和な条件䞋で結合する胜力を有す
るアミノ基をも぀ずいう点に着目し、実隓怜蚎を
加えた結果、非垞に優れた非攟射性組成物および
攟射性蚺断剀を補造しう埗こずを発芋した。 すなわち、アミノPTSを、氎溶性カルボゞむ
ミドの存圚䞋にカルボキシル基を有する生理掻性
化合物ず接觊させるずいう極めお穏和な方法によ
぀お生理掻性化合物の倉性および倱掻をずもなう
こずなく、アミノPTSの末端アミノ基を介しお
生理掻性化合物ずの間に化孊結合を圢成せしめ、
非垞に匷いキレヌト圢成胜を持぀た非攟射性キダ
リダを補造しうるこずを芋い出した。たた、アミ
ノPTSがアノミ基を有しおいるずいう利点を生
かしお、アミノ基を有する生理掻性化合物に察し
おも、タンパクの化孊修食法ずしお通垞甚いられ
るグルタルアルデヒド法により、グルタルアルデ
ヒドをアミノPTSずアミノ基を有する生理掻性
化合物ずの架橋物質ずしお、シツフ塩基を圢成さ
せ、これに氎玠化ホり玠ナトリりム等の還元剀を
䜜甚させるこずによ぀お極めお安定な非攟射性キ
ダリアを補造し埗るこずを芋い出した。぀いで、
これらの非攟射性キダリアを含む非攟射組成物に
攟射性金属むオンを含む氎溶液を接觊させるずい
う極めお簡䟿な方法によ぀お、攟射性金属暙識぀
き生理掻性化合物であるような攟射性蚺断剀を補
造し埗るこずを芋い出した。 なお、栞医孊蚺断においお汎甚される過テクネ
チりム酞塩の圢で垂販されおいるテクネチりム−
99mなどの攟射性金属むオンのように、そのたた
の原子䟡状態では前蚘の非攟射性キダリダず匷固
に結合しない堎合、このような攟射性金属むオン
を、匷固な結合の圢成に有利な䜎原子䟡状態に還
元するために、第䞀スズ塩等の還元剀をそのたた
の圢で、たたはむオン亀換暹脂に吞着させた圢で
あらかじめ非攟射性組成物䞭に含有させおおけ
ば、前述ず同様の簡䟿な方法により攟射性金属暙
識぀き攟射性蚺断剀を補造し埗る。 本発明の方法により補造される非攟射性組成物
および攟射性蚺断剀は、特定臓噚の描出、特定疟
患の怜出および動態怜査を目的ずした栞医孊的甚
途に極めお有甚な利点を有する。 たず非攟射性キダリダおよび非攟射性キダリダ
を含む非攟射性組成物の特長に぀いお述べるず以
䞋のごずくである。 (a) 補造埌、充分な期間、安定である。 (b) アミノPTSが末端アミノ基を有するため、
䞀般にタンパクの化孊修食法に甚いられる極め
お緩和な方法により補造し埗るので、生理掻性
化合物の倱掻、倉性、分解など奜たしくない副
反応をずもなわない。 (c) 生理掻性化合物の分子䞭に、アミノ基たたは
アルボキシル基のいずれかを有しおいれば、容
易に目的ずする非攟射性キダリダを補造し埗
る。 (d) アミノ基もカルボキシル基も有しない生理掻
性化合物の堎合には、適圓な方法によりアミノ
基たたはカルボキシル基を導入した生理掻性化
合物誘導䜓を前駆䜓ずしお甚意するこずによ
り、同様に非攟射性キダリダを補造し埗る。 (e) 攟射性金属むオンを含む氎溶液を接觊させる
ずいう操䜜だけで極めお簡䟿に攟射性金属暙識
぀き攟射性蚺断剀を調補するこずができる。 次に、攟射性金属暙識぀き攟射性蚺断剀に぀い
おの特長をあげれば、以䞋のごずくである。 (a) 補造埌、充分な期間、安定である。 (b) 攟射性金属による暙識率はほが100であり
極めお高い。 (c) 暙識操䜜による、生理掻性化合物の倱掻、倉
性、分解などの奜たしくない副反応はずもなわ
ない。 (d) 半枛期、攟出ガンマ線゚ネルギヌなどの物理
的特性の面で栞医孊蚺断に敵した皮々の攟射性
金属のうちから、目的ずする栞医孊的蚺断に最
も敵した攟射性金属を遞ぶこずができ、したが
぀お、栞医孊蚺断における情報量、粟床を向䞊
させ、か぀患者の被曝線量を軜枛するこずがで
きる。 本発明にかかわる生理掻性化合物に぀いお䟋瀺
するず、人血枅アルブミン、りロキナヌれ、フむ
ブリノヌゲン、免疫抗䜓であるIgGの劂きタンパ
ク、ブレオマむシン、カナマむシンの劂き抗生物
質、ホルモン類、糖類、脂肪酞およびそれらの誘
導䜓が挙げられる。しかし、これらに限らず、特
定臓噚たたは特定疟患郚䜍に特異な集積性を瀺
し、たたは、生䜓内における生理的な諞状態に察
応した動態をずり、その䜓内挙動を远跡するこず
により、各皮の蚺断に有甚な情報を提䟛するこず
が期埅されるような化合物であれば、本発明にか
かわる生理掻性化合物ずしお䜿甚できる。 たた、本発明にかかわる攟射性金属に぀いお
は、栞医孊蚺断に敵した物理的特性を有し、その
たたの圢で、もしくは適圓な還元剀の存圚䞋に、
アミノPTSず安定なキレヌトを圢成するような
攟射性金属であればよく、䟋えば、ガリりム−
67、ガリりム−68、むンゞりム−111、タリりム
−201、テクネチりム−99mなど、珟圚、栞医孊
分野で汎甚されおいる攟射性金属を挙げるこずが
できる。 本発明の実斜に぀いお具䜓的に説明するず䞋蚘
のようになる。たず、本発明に䜿甚するアミノ
PTSの補造方法に぀いおであるが、䞋蚘の反応
匏で瀺すように、盞圓するアミン誘導䜓()に無
氎トリフロロ酢酞を䜜甚させお、アミノ基を保護
したアシル本䜓()を経由しお、−プロピオニ
ル誘導䜓()を埗る。Howard Newmanの方法
J.Org.Chem.30 12871965により、炭酞カリ
りムでトリフロロアセチル基をはずしたのち、盞
圓するむ゜ニトロ゜化合物()を経由しお、目的
ずするゞチオセミカルバゟン誘導䜓()を埗るこ
ずができる。 匏䞭は炭玠数〜のアルキル基からなる
矀から遞ばれた基を衚わし、は〜 の敎数
を衚わす。 次に、非攟射性キダリダに぀いおであるが、グ
ルタルアルデヒド法による補造に際しおは、氎玠
化ホり玠ナトリりムによる還元工皋の前に、シツ
フ塩基化合物を単離する必芁はなく、連続的に還
元工皋に移るこずはなんら差支えない。カルボゞ
むミド法による補造においお䜿甚される氎溶性カ
ルボゞむミドは、−シクロヘキシル−−
−モルホリニル−−゚チルカルボゞむミド
CMC、−゚チル−−−ゞメチルアミノ
プロピルカルボゞむミドEDCのような、
䞀般に、タンパクの修食剀ずしお甚いられるよう
なカルボゞむミド化合物が敵しおいる。グルタル
アルデヒド法、カルボゞむミド法のいずれの堎合
においおも、反応の終了埌の粟補には、該生理掻
性物の化孊的、物理的性質を勘案しお遞択される
カラムクロマトグラフ法、ゲル過法、透析法な
どの通垞の粟補法が採られる。このようにしお埗
られた非攟射性キダリダを溶液䞭に溶かするこず
により非攟射性組成物を埗る。 たた、所望により、暙識すべき攟射性金属むオ
ンの原子䟡状態を調節するための還元剀をあらか
じめ非攟射性組成物に含有させおおくこずができ
る。ここで蚀う還元剀ずしおは、薬剀孊䞊、容認
される還元剀が䜿甚されるが、奜たしくは第䞀ス
ズ塩が挙げられる。本発明の実斜においお有甚な
第䞀スズ塩は二䟡のスズが圢成する塩であ぀お、
具䜓的には䟋えば、塩玠むオン、フツ玠むオンな
どのハロゲン陰むオン、硫酞むオン、硝酞むオン
などの耇玠無機酞残基むオン、酢酞むオン、ク゚
ン酞むオンなどの有機酞残基むオンを圢成する塩
を蚀う。 このようにしお埗られる非攟射性組成物は、そ
のたた溶液の圢で攟射性金属による暙識化に䟛し
おもよく、たた、凍結也燥法たたは氎枩枛圧蒞発
法などの方法により溶媒を陀去した也燥品の圢に
した埌、攟射性金属による暙識化に䟛しおもよ
い。 補造にあ぀たお、䟋えば、pHを調節するため
の酞、塩基たたは適圓な緩衝液の添加、アスコル
ビン酞の劂き酞化防止䜜甚を有する化合物の安定
化剀ずしおの添加、たた塩化ナトリりムの劂き等
匵化剀、ベンゞルアルコヌルのような保存剀を添
加するこずは、本非攟射性組成物の目的ずする甚
途をなんら劚げるものではない。 次に攟射性金属暙識぀き攟射性蚺断剀に぀いお
であるが、非攟射性組成物ず接觊させる攟射性金
属むオンを含む氎溶液ぞの、pHを調節するため
の酞、塩基たたは適圓な緩衝液の添加、攟射性金
属むオンの原子䟡状態を調節するための還元剀又
は酞化剀の添加、および安定化剀、等匵化剀、保
存剀の添加は、本攟射性金属暙識぀き攟射性蚺断
剀の目的ずする甚途をなんら劚げるものではな
い。 非攟射性キダリダの量に぀いおは、攟射性金属
ず安定なキレヌトを圢成するに充分な量であれば
よく、か぀薬剀孊䞊蚱容される範囲であるこずが
望たしいこずはいうたでもない。たた、所望によ
り加えられる第䞀スズ塩に぀いおは、攟射性金属
むオンを適圓な原子䟡状態に還元するのに充分な
量で、しかも薬剀孊䞊蚱容される範囲であればよ
い。 接觊させる攟射性金属の攟射胜は任意である
が、目的ずする栞医孊蚺断を実斜するに際しお、
充分な情報が埗られるような攟射胜であり、か
぀、被隓者の攟射線被曝を可胜な限り䜎くするよ
うな攟射胜の範囲であるこずが望たしいのはいう
たでもない。 投䞎方法に぀いおは、䞀般に静脈内投䞎が行わ
れるが、暙識されるべき生理掻性化合物の投䞎埌
その掻性が発珟されるに有利な投䞎方法であれば
よく、他の投䞎方法も実斜し埗る。 以䞋に実斜䟋をあげながら、本発明をさらに具
䜓的に説明する。 実斜䟋  −−アミノ゚チルプニルプロパン1.2
−ゞオン−ビス−メチルチオセミカルバゟ
ンを人血枅アルブミンに結合させた非攟射性キ
ダリダを含む非攟射性組成物 人血枅アルブミン凍結也燥品75mgをmlの
氎に溶解した。この溶液を液ずする。別に、
−−アミノ゚チルプニルプロパン−
−ゞオン−ビス−メチルチオセミカルバゟ
ンをmgmlになるようにゞメチルホルムアミ
ドに溶解し、この溶液より0.5mlを取り、液に
加える。0.1N塩酞溶液でpHを玄4.6に調敎する。
この液を液ずする。曎に、10mgmlの濃床の
−゚チル−−−ゞメチルアミノプロピル
カルボゞむミド塩酞塩氎溶液1.3mlを液に加え
た埌0.1N塩酞溶液で再びpHを玄4.6に調敎し、
℃以䞋の枩床で玄10時間攪拌を続けた。 䞊蚘混合溶液を通垞の透析チナヌブ䞭に入れ、
垞法により䞀昌倜透析したのち、遠心分離し、凍
結也燥しお、癜色の結晶の非攟射性キダリダを埗
た。この結晶67mgを、窒玠ガスを吹きこんで溶存
酞玠を陀去した0.2M酢酞緩衝液pH2.64
mlに溶解し、次いで、0.1mM塩化第䞀スズ氎溶
液2.0mlを加え、さらにアスコルビン酞1.2mgを加
え、完党に溶解させた。この溶液を孔埄0.22ÎŒm
のフむルタヌを通しお1.5mlず぀、内郚を窒玠眮
換したバむアルに充填し、目的ずする非攟射性組
成物を埗た。以䞊の操䜜は党お無菌的におこな぀
た。 本実斜䟋により埗られた非攟射性組成物は、ご
く薄井淡黄色の柄明な液である。 実斜䟋  −−アミノメチレンプニルプロパン
−−ゞオン−ビス−メチルチオセミカ
ルバゟンを人血枅アルブミンに結合させた非攟
射性キダリダを含む非攟射性組成物 −−アミノメチレンプニルプロパン
−−ゞオン−ビス−メチルチオセミカ
ルバゟンmgをmlのゞメチルホルムアミドに
溶解し、この溶液に、グルタルアルデヒドを−
−アミノメチレンプニルプロパン−
−ゞオン−ビス−メチルチオセミカルバゟ
ンを等モルになるように加え、玄15分間、宀枩
で攪拌した。この溶液を液ずする。別に、人血
枅アルブミン凍結也燥品100mlを10mlの
0.01Mリン酞緩衝液−0.15M食塩液混合液pH
7.4に溶解した。この溶液を液ずする。氷冷
䞋に液の1.0mlを液に加え、同じ枩床で玄30
分間攪拌反応させた。曎に反応液に、氎玠化ホり
玠ナトリりムmgを加え、玄時間〜℃で攪
拌しながら還元を行な぀た。 反応終了埌、垞法により、未反応詊薬等を陀く
ため、通垞の透析チナヌブ䞭に入れ、24時間透析
し、非攟射性キダリダを含む溶液を埗た埌、盎ち
に、溶液を孔埄0.22ÎŒmのフむルタヌを通しお1.0
mlず぀、バむアルに充填し、凍結也燥するこずに
より、目的ずする非攟射性組成物を埗た。以䞊の
操䜜は党お無菌的におこな぀た。 本実斜䟋により埗られた非攟射性組成物は、氎
を加えお溶解するずき、ごく薄い淡黄色の柄明な
液を䞎える。 実斜䟋  −−アミノメチレンプニルプロパン
−−ゞオン−ビス−メチルチオセミカ
ルバゟンをりロキナヌれに結合させた非攟射性
キダリダを含む非攟射性組成物 氷济䞊、粟補りロキナヌれ凍結也燥品50mg
をmlの氎に溶解した。この溶液を液ずする。
別に−−アミノメチレンプニルプロパ
ン−−ゞオン−ビス−メチルチオセミ
カルバゟンをmgmlになるようにゞメチルホ
ルムアミドに溶解し、この溶液より0.5mlを取り、
液に加える。぀いで0.1N塩酞溶液でpHを玄4.6
に調敎する。この液を液ずする。曎に、50mg
mlの濃床の−シクロヘキシル−−−モル
ホリニル−−゚チルカルボゞむミド氎溶液
1.5mlを液に加えた埌、0.1N塩酞溶液で再びpH
を4.6に調敎し、℃以䞋の枩床で玄時間攪拌
した。 反応終了埌、未反応詊薬等を脱塩的に陀くた
め、溶出剀ずしお0.01Mリン酞緩衝液−0.15M食
塩液混合液pH7.4を甚い、反応溶液をセフ
アデツスク−50×30cmカラムにかけた埌、
りロキナヌれに぀いお、5.0mgmlになるように、
0.01Mリン酞緩衝液−0.15M食塩混合液を甚い垌
釈し、次に孔埄0.22ÎŒmのフむルタヌを通しお1.5
mlず぀、バむアルに充填し、目的ずする非攟射性
組成物を埗た。以䞊の操䜜は党お無菌的におこな
぀た。 本実斜䟋により埗られた非攟射性組成物は、ご
く薄い淡黄色の柄明な液である。 実斜䟋  テクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀の補
造 実斜䟋の方法によ぀お埗た非攟射性組成物の
1.0mlを、過テクネチりム酞ナトリりムの圢でテ
クネチりム−99m、3mCiを含む生理食塩氎溶液
0.5mlず混合し、よく攪拌するこずにより、テク
ネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀を埗た。 本実斜䟋で埗られたテクネチりム−99m暙識぀
き攟射性蚺断剀は、ごく薄い淡黄色の柄明な液で
あり、pHは玄3.0である。 実斜䟋  ガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀の補造 実斜䟋の方法によ぀お補造された非攟射性組
成物を0.2M酢酞緩衝液pH4.01.0mlで完党
に溶解し、次いで塩化ガリりムずしお、ガリりム
−67、2mciを含有する0.01N塩酞溶液0.5mlを加
えお、ガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀を埗
た。 本実斜䟋で埗られたガリりム−67暙識぀き攟射
性蚺断剀は、ごく薄い淡黄色の柄明な液であり、
pHは玄3.7である。 実斜䟋  テクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀の性
質 実斜䟋の方法で補造されたテクネチりム−
99m暙識぀き攟射性蚺断剀の暙識率を調べるた
め、シリカゲルを保持局ずし、メチル゚チルケト
ンを展開溶媒ずする薄局クロマトグラフむヌをお
こない、ラゞオクロマトスキダナヌで走査した。
攟射胜は原点に単䞀なピヌクずしお描出され、遊
離の過スクネチりム酞むオンに盞圓する攟射胜ピ
ヌクRf1.0など攟射性借雑物の存圚を認め
なか぀た。 次いで、ベロナヌル緩衝液pH8.6を展開
液ずし、セルロヌスアセテヌトを泳動膜ずする電
気泳動1.7mAcm、15分をおこな぀た埌、ラ
ゞオクロマトスキダナヌで走査した。攟射胜の䜍
眮は、原線から正偎に1.8cmの堎所に単䞀ピヌク
ずしお認め、か぀、この攟射胜ピヌクの䜍眮は、
ポン゜ヌ3Rによる人血枅アルブミンの発色バン
ドず䞀臎した。 䞊蚘の結果から、本発明の方法で補造されたテ
クネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀の暙識率
は、ほが100であり、か぀、その電荷状態に぀
いおも人血枅アルブミンず差異を認めな぀た。 実斜䟋  テクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀の動
物䜓内分垃 実斜䟋の方法で補造されたテクネチりム−
99m暙識぀き攟射蚺断剀の各々0.1mlず぀をずり、
耇数のS.D.系雌ラツトの尟静脈に投䞎し、血䞭濃
床の経時倉化を調べた。察照ずしお埓来の方法で
テクネチりム−99mを盎接暙識したテクネチりム
−99m暙識人血枅アルブミンおよびペヌドヌ131
で暙識したペヌドヌ131暙識人血枅アルブミンに
぀いお、同様の詊隓をおこない比范した。血䞭濃
床の絶察倀投䞎量平均倀の掚移を、
テネクチりム−99mで盎接暙識したテクネチムり
−99m暙識人倀枅アルブミンおよびペヌドヌ131
暙識人血枅アルブミンず共に次衚に瀺す。
【衚】
【衚】 本実斜䟋により明らかなように、本発明のテク
ネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀は、埓来の
方法により盎接的に暙識しお埗られたテクネチり
ム−99m暙識人血枅アルブミンおよびペヌドヌ
131暙識人血枅アルブミンに范べお、長時間にわ
た぀お極めお高い血䞭濃床が維持されるこずが明
らかずな぀た。本発明のテクネチりム−99m暙識
぀き攟射性蚺断剀の高い䜓内安定性が照明され、
血液埪環系の描出、動態怜査および定量的枬定法
を目的ずする栞医孊蚺断の甚途に極めお適したも
のであるこずが瀺された。 実斜䟋  ガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀の性質 実斜䟋の方法で補造されたガリりム−67暙識
぀き攟射性蚺断剀の暙識率を調べるため、ベロナ
ヌル緩衝液pH8.6を展開液ずし、セルロヌ
スアセテヌトを泳動膜ずする電気泳動1.7mA
cm、15分をおこな぀た埌、ラゞオクロマトキダ
ナヌで走査した。攟射胜の䜍眮は、原線から正偎
に1.8cmの堎所に単䞀ピヌクずしお珟われ、か぀
この攟射胜ピヌクの䜍眮は、ポン゜ヌ3Rによる
人血枅アルブミンの発色バンドず䞀臎した。 䞊蚘の結果から、本発明の方法で補造されたガ
リりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀の暙識率は、ほ
が100であり、か぀その電荷的状態に぀いおも、
人血枅アルブミンず差異を忍めなか぀た。 実斜䟋  りロキナヌれを生理掻性物質ずしお䜿甚した非
攟射性組成物の性質 実斜䟋の方法で補造された非攟射性組成物の
酵玠掻性を、−α−アセチル−−リゞンメチ
ル゚ステルを甚いる゚ステル分解法で枬定した結
果、出発物質である粟補りロキナヌれの酵玠掻性
ずほが同じであ぀た。 䞊蚘の結果から、本発明の方法で補造された非
攟射性キダリダの生理掻性は党く損なわれおいな
いこずが確認された。たた、この非攟射性キダリ
ダをむンゞりム−111、ガリりム67で暙識しおも
同様の酵玠掻性は保たれおおり、本発明の攟射性
蚺断剀の生䜓内挙動は出発物質であるりロキナヌ
れず差異はないものず考えられる。 実斜䟋 10 非攟射性組成物の安定性その 実斜䟋の方法で補造された非攟射性組成物
を、冷蔵庫〜℃䞭で30日間保存した埌、
実斜䟋の方法によりテクネチりム−99m暙識぀
き攟射性蚺断剀ずし、これに぀いお、実斜䟋の
方法により薄局クロマトグラフむヌおよび電気泳
動を実斜し、曎に実斜䟋の方法によりラツトに
おける䜓内挙動を調べた。 いずれの堎合も、補造盎埌の非攟射性組成物を
甚いおおこな぀た実隓の結果ず同様の結果が埗ら
れ、補造盎埌および30非間保存埌の非攟射性組成
物の間に差を認めな぀た。 実斜䟋 11 非攟射性組成物の安定性その 実斜䟋の方法で補造された非攟射性組成物
を、冷蔵庫〜℃䞭で30日間保存した埌、
実斜䟋の方法によりガリりム−67暙識぀き攟射
性蚺断剀ずし、これに぀いお、実斜䟋の方法に
より電気泳動を実斜した。電気泳動の結果は、単
䞀な攟射胜ピヌクずしお珟われ、ポン゜ヌ3Rに
よる発色は、人血枅アルブミンの発色ず䞀臎し、
補造盎埌および30日間保存埌の非攟射性組成物の
間に差を認めなか぀た。 実斜䟋 12 テクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断の安定
性 実斜䟋の方法で補造したテクネチりム−99m
暙識぀き攟射性蚺断剀を垞枩24〜27℃で36時
間保存した埌、実斜䟋の方法により薄局クロマ
トグラフむヌおよび電気泳動を実斜し、曎に実斜
䟋の方法によりラツトにおける䜓内挙動を調べ
た。 いずれの堎合も補造盎埌のテクネチりム−99m
暙識぀き攟射性蚺断剀に぀いお埗られた結果ず同
様の結果が埗られ、補造盎埌および36時間保存埌
のテクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀の間
に差異を認めな぀た。 実斜䟋 13 ガリりム−67暙識぀き攟射性蚺断剀の安定性 実斜䟋の方法で補造されたガリりム−67暙識
぀き攟射性蚺断剀を垞枩24〜27℃で日間保
存した埌、実斜䟋の方法により電気泳動を実斜
した。電気泳動の結果は単䞀な攟射胜ピヌクずし
お珟われ、ポン゜ヌ3Rによる発色は、人血枅ア
ルブミンそのものの発色ず䞀臎し、補造盎埌およ
び日間保存埌のガリりム−67暙識぀き攟射性蚺
断剀の間に差を認めな぀た。 実斜䟋 14 非攟射性組成物の毒性 実斜䟋〜に瀺した方法により埗られた非攟
射性組成物実斜䟋による非攟射性組成物に぀
いおは、0.2M酢酞緩衝液により完党に溶解した
ものを䜿甚を、S.D.系雌雄ラツト各匹の各矀
に察し、䜓重100あたりmlを予定しおいる
人䜓投䞎量の600倍に盞圓、たたICR系雌雄マり
ス各匹の各矀に察し䜓重10gあたり0.5ml予定
しおいる人䜓投䞎量の3000倍を、いずれも静脈
内投䞎した。別に察照矀ずお同数の各動物矀に察
しお、同容量の生理食塩氎を静脈内投䞎した。以
䞊の各動物10日間飌育し、毎日䜓重倉化を蚘録し
た。䜓重倉化においお、非攟射性組成物を投䞎し
た矀ず察照矀の間には有意の差は忍められな぀
た。10日間の飌育芳察の埌、すべおの動物を解剖
し、各臓噚に぀いお異垞の有無を芳察したが、異
垞を忍めた動物はなか぀た。すなわち、本発明の
補剀は予定しおいる人䜓投䞎量の600ないし3000
倍を皮の実隓動物に投䞎した堎合においおも党
く異垞は忍められな぀た。 実斜䟋 15 テクネチりム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀の毒
性 実斜䟋に瀺した方法により埗られたテクネチ
りム−99m暙識぀き攟射性蚺断剀を、攟射胜を適
床に枛衰させた埌、実斜䟋14ず同様の方法により
詊隓をおこなうずき、テクネチりム−99m暙識぀
き攟射性蚺断剀を投䞎した矀ず察照矀の間には有
意の差は忍められなか぀た。10日間の飌育芳察の
埌、すべおの動物を解剖し、各臓噚に぀いお異垞
の有無を芳察したが、異垞を認めた動物はなか぀
た。すなわち、本発明の補剀は予定しおいる人䜓
投䞎量の400ないし2000倍を皮の実隓動物に投
䞎した堎合においおも党く異垞は認められな぀
た。 以䞊の実斜䟋を瀺しお本発明を説明したきた
が、圓業者は、これらの実斜䟋が、本発明を䟋瀺
するために意図されたものであり、その範囲をな
んら制限するのではないこずを理解すべきであ
る。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭、は炭玠数〜のアルキル基、は
    〜の敎数を衚す。 で瀺されるチオセミカルバゟン誘導䜓にそのアミ
    ノ基−NH2を介しお生理掻性化合物を化合
    結合させお圢成された物質からなる攟射性金属暙
    識甚担䜓。  生理掻性化合物が蛋癜、抗生物質、ホルモ
    ン、糖および脂肪酞ならびにそれらの誘導䜓から
    なる矀より遞択されたものである、特蚱請求の範
    囲第項蚘茉の攟射性金属暙識甚担䜓。  匏 匏䞭、は炭玠〜のアルキル基、は
    〜の敎数を衚す。 で瀺されるチオセミカルバゟン誘導䜓にそのアミ
    ノ基−NH2を介しお生理掻性化合物を化孊
    結合させお圢成された物質からなる攟射性金属暙
    識甚担䜓ず、攟射性金属を圓該担䜓ずキレヌト結
    合可胜な原子䟡状態に還元するこずができる量の
    還元剀を含有しおなる、攟射性金属暙識甚担䜓組
    成物。  還元剀が第スズ塩である、特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の攟射性金属暙識甚担䜓組成物。  匏 匏䞭、は炭玠数〜のアルキル基、は
    〜の敎数を衚す。 で瀺されるチオセミカルバゟン誘導䜓にそのアミ
    ノ基−NH2を介しお生理掻性化合物を化孊
    結合させお圢成された物質からなる攟射性金属暙
    識甚担䜓に、攟射性金属を担持させおなる、攟射
    性蚺断剀。  攟射性金属がテクネチりムである、特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の攟射性蚺断剀。  テクネチりムが過テクネチりム酞むオンであ
    る、特蚱請求の範囲第項蚘茉の攟射性蚺断剀。
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