JPH08507528A

JPH08507528A - 放射線撮影イメージング剤に有用なイミダゾール基部を有する窒素−硫黄配位子類

Info

Publication number: JPH08507528A
Application number: JP6520260A
Authority: JP
Inventors: ラジャゴパラン、ラグハーヴァン; シュリニバサン、アナンタチャリ
Original assignee: マリンクロット・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1993-03-12
Filing date: 1994-03-09
Publication date: 1996-08-13
Also published as: WO1994020148A1; DE69431049D1; DE69431049T2; AU6362294A; EP0689463A4; US5623077A; US5653958A; EP0689463B1; EP0689463A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、特に、放射性核種との錯体形成に適し、診断目的の汎用イメージング剤として有用な、イミダゾール基部を有する新規窒素−硫黄配位子類に関する。

Description

【発明の詳細な説明】放射線撮影イメージング剤に有用なイミダゾール基部を有する窒素−硫黄配位子類発明の背景本発明は、放射性核種錯体を形成するための新規配位子類、該配位子類を組み込んでいる新規錯体、該錯体の製法、該錯体が含まれているイメージング剤および該イメージング剤を用いるイメージング法に関する。骨格構造、器官または組織を可視化するための放射線撮影イメージング剤は、生物学および医学研究、および診断法の分野でよく知られている。このようなイメージング達成方法は、一般に、生物学的対象に投与したとき、研究しようとする特定の骨格構造、器官または組織内に局在化される放射性薬剤の調製を含んでいる。局在化された放射性薬剤は、次に、放射線検出器、例えば、トラバーシングスキャナまたはシンチレーションカメラにより追跡、プロットされ、またはシンチフォトグラフィーにかけられる。検出された放射活性薬剤の分布および相対強度は、薬剤が取り込まれた組織の位置を示すものであり、また異常の存在、病理学的状態なども示す。一般に、放射線撮影イメージング剤は、放射性核種標識された化合物、例えば、テクネチウム９９ｍ、レニウム１８６またはレニウム１８８、または他の適用出来る放射性核種等の錯体を、適切なキャリアーおよび補助剤、例えば、患者への注射または吸引に適した運搬媒体、生理的緩衝液および塩などと共に含んで成るものである。発明の詳細な説明本発明は、特に、放射性核種との錯体形成に適し、かつ一般診断目的用イメージング剤として有用である、新規アミノチオール配位子類に関する。さらに詳しくは、本発明は、一般式式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択されるが、ここで、これらの基の炭素含有部分は、１ないし１０の炭素原子を含有するものであり；Ｒ²は、アセチル、ベンゾイル、メトキシアセチル、１,３−ジオキサシクロヘキシル、１,３−ジオキサシクロペンチル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシアルキル、ジアルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチルおよび同種物から成る群から選択される適切な硫黄保護基であり；Ｌは、式中、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは０ないし１０、好ましくは１ないし６であり、Ｅは −Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ³であるが、ここでＲ³は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｒ⁴は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、さらに、Ｘは、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、スクシンイミジルオキシカルボニル、イミデート、イソシアネート、イソチオシアネート、テトラフルオロフェノキシおよび同種物から成る群から選択される適切なカップリング部位である、から成る群から選択され；Ａは、式中、Ｒ⁵ないしＲ⁷は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｙは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択され；Ｂは、式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｚは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択される、を有するものである、新規配位子類に関する。好ましい実施態様において、本発明の配位子類は、Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは４であり、Ｘはアミノであるか、またはイソチオシアナト基である、であり；Ｒ²が、ベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル基であり；さらにＲ¹およびＬが、水素である上記一般式（Ｉ）を有するものである。他の好ましい実施態様において、本発明の配位子類は、Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは２であり、Ｘはカルボニルまたはヒドロキシルのいずれかである、であり；Ｒ²が、ベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル基であり；さらにＲ¹およびＬが、水素である、一般式（Ｉ）を有するものである。上記の新規配位子類は、放射線撮影イメージング剤として使用される放射性核種内に取り込まれ得る。さらに、これらの配位子類または錯体類は、共有結合的にまたは非共有結合的に生物学上活性なキャリアー分子、例えば、抗体類、酵素類、ペプチド類、ペプチド疑似体類、ホルモン類、および同等物に結合させてもよい。本発明の錯体類は、前記配位子類の１つを、放射性核種含有溶液と、放射性核種錯体形成反応条件下で反応させることにより、製造する。特に、テクネチウム剤が望まれる場合、反応を、テクネチウム９９ｍ錯体形成反応条件下、過テクネテート溶液で行う。溶媒が、水または生理食塩水とは異なるものであれば、溶媒を適切な方法、例えばエバポレーションにより除去する。その後、錯体類を医薬的に許容され得る媒体中に溶解または懸濁して、患者への投与用に調製する。本発明の配位子類は、商業的に入手出来る出発物質、例えば２−アミノメチルイミダゾール、リジン、ホモセリンラクトン、グルタミン酸、アミノアジピン酸、メルカプト酢酸等から、下記実施例１−２に記載した標準的合成法により製造出来る。本発明の放射性核種錯体は、一般式式中、Ｍは、適切な放射性核種、例えば、テクネチウムまたはレニウムであり、Ｒ¹、Ａ、ＢおよびＬは、上記式（Ｉ）で定義した通りである、を有し得る。好ましい実施態様において、一般式（II）を有するテクネチウム放射性核種錯体は、過テクネテート溶液および、上記一般式（Ｉ）を有する配位子、但し、式中Ｒ¹およびＬは水素であり；Ａは、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは４であり、Ｘはアミノまたはイソチオシアナト基である、である、とから形成され得る。他の好ましい実施態様において、一般式（II）を有するテクネチウム錯体は、過テクネテート溶液および、上記一般式（Ｉ）を有する配位子、但し、式中Ｒ¹およびＬは水素であり；Ａは、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは２であり、Ｘはカルボキシルまたはヒドロキシルのいずれかである、である、とから形成され得る。放射性核種を含有する溶液は、知られている手法で放射性核種生成源から得ることが出来る。例えば、テクネチウム錯体を形成させる場合、過テクネテート溶液は知られている手法でテクネチウム生成源から得ることが出来る。次いで、放射性核種錯体形成反応を適切な反応条件下で行う。例えば、テクネチウム９９ｍ錯体形成反応は、テクネチウム錯体形成温度下、例えば、２０℃ないし１００℃ で１０分ないし数時間かけて行う。適切な配位子類を、放射性核種錯体形成量よりも大過剰量で使用するのが好ましい。過テクネテートは、テクネチウム錯体形成量、例えば、約１０^-6ないし１０^-12モル量で使用する。本発明は、また医薬的に許容され得る放射能学的媒体と共に、上記放射性核種錯体をイメージングに十分な量含有するイメージング剤にも関する。放射能学的媒体は、注射または吸引に適するべきであり、例えば、ヒト血清アルブミン；水性緩衝溶液、例えば、トリス（ヒドロメチル）アミノメタン（およびその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩等；滅菌水；生理食塩水；および塩化物およびまたはジカーボネート塩、または正常血漿カチオン、例えば、Ｃa²⁺、Ｎa⁺、Ｋ⁺ 、Ｍg²⁺を含有する平衡化イオン溶液である。本発明のイメージング剤の放射能学的媒体中の濃度は、満足のいくイメージングを提供するに十分であるべきであり、例えば、水性溶液を使用する場合、その用量は、約１.０ないし５０ミリキュリーである。イメージング剤は、患者の体内で約１ないし３時間留まるように投与すべきであるが、それより長短両方の期間が許容出来る。それ故に、水性溶液１ないし１０mlを含有する便利なアンプルを用意出来る。イメージングは、通常の方法で行うことが出来、例えば、適切なイメージングを提供するに十分量の組成物を注射し、次いで、適切な機器、例えばガンマカメラでスキャンニングする。本発明の錯体類は、下記実施例に従い製造出来る。実施例１３,６−ジアザ−４−（２−ヒドロキシ）エチル−１−（Ｓ−テトラヒドロピラニル）−メルカプト−７−（２−イミダゾリル）ヘプタンの製造３−アミノ−５−アザ−６−（２−イミダゾリル）−４−オキソヘキサン−１ −オール（１.９８ｇ、０.０１モル）と（Ｓ−テトラヒドロピラニル）メトカプト酢酸Ｎ−スクシンイミドエステル（２.６３ｇ、０.０１モル）との混合物を、アセトニトリル（２０ml）中、周辺温度で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ）により、精製した。水で溶出して、低分子量不純物と共にＮ−ヒドロキシスクシンイミドを除去した。水／メタノール（３：２）で溶出し、次いで、溶媒を蒸発させて、淡黄褐色泡状の所望の配位子を得た。¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１７３.４，１７２.７，１４３.９，１２１.１，８２.０，６５.２，５６.９，５０.７，３５.４，３２.６，２９.７，２８.２，２３.８，２０.４；熱スプレーマススペクトル、ｍ／Ｚ３５７（Ｍ＋１）。実施例２実施例１の配位子のテクネチウム−９９ｍ錯体の製造実施例１の配位子の溶液（０.５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中１.０mg／ml貯蔵溶液１１０μl、ｐＨ８）をグルコン酸ナトリウム（５０mg）および塩化スズ（I I）（０.５mg）を含有するバイアル中に入れた。次いで、過テクネテートナトリウムの生理食塩水（１ml）溶液を加え、混合物全体を沸騰水浴中で１５分間加熱した。生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、中性^99mTc（Ｖ）錯体を約５０ −６０％収率で得た。上記は、本発明の好ましい実施態様の説明であるが、本発明を何等限定するすることを意図するものではない。むしろ、細部にわたる多くの修飾、変形および変化は、本発明の範囲内で為される得るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ 8415−4ＣＡ６１Ｋ 43/00

Claims

【特許請求の範囲】１．配位子が一般式式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択されるが、ここで、これらの基の炭素含有部分は、１ないし１０の炭素原子を含有するものであり；Ｒ²は、アセチル、ベンゾイル、メトキシアセチル、１,３−ジオキサシクロヘキシル、１,３−ジオキサシクロペンチル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシアルキル、ジアルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチルおよび同種物から成る群から選択される適切な硫黄保護基であり；Ｌは、式中、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは０ないし１０であり、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−または− ＮＲ³であるが、ここでＲ³は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｒ⁴は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、さらに、Ｘは、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、スクシンイミジルオキシカルボニル、イミデート、イソシアネート、イソチオシアネート、テトラフルオロフェノキシおよび同種物から成る群から選択される適切なカップリング部位である、から成る群から選択され；Ａは、式中、Ｒ⁵ないしＲ⁷は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｙは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択され；Ｂは、式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｚは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択される、を有するものである、放射性核種錯体の形成に有用な配位子。２．Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは４であり、Ｘはアミノであるか、またはイソチオシアナト基である、であり；Ｒ²が、ベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル基であり；さらにＲ¹およびＬが、水素である、請求の範囲第１項記載の配位子。３．Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは２であり、Ｘはカルボニルまたはヒドロキシルのいずれかである、であり；Ｒ²が、ベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル基であり；さらにＲ¹およびＬが、水素である、請求の範囲第１項記載の配位子。４．ｋ、ｌ、ｍおよびｎが１ないし６である、請求の範囲第１項記載の配位子。５．一般式：式中、Ｍは、適切な放射性核種であり；Ｒ¹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択されるが、ここで、これらの基の炭素含有部分は１ないし１０の炭素原子を含有するものであり；Ｌは、式中、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは０ないし１０であり、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−または− ＮＲ³であるが、ここでＲ³は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｒ⁴は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、さらに、Ｘは、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、スクシンイミジルオキシカルボニル、イミデート、イソシアネート、イソチオシアネート、テトラフルオロフェノキシおよび同種物から成る群から選択される適切なカップリング部位である、から成る群から選択され；Ａは、式中、Ｒ⁵ないしＲ⁷は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｙは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択され；Ｂは、式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｚは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択される、を有する放射性核種錯体。６．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第５項記載の錯体。７．Ｒ¹およびＬが、水素であり；Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは４であり、Ｘはアミノであるか、またはイソチオシアナト基である、である、請求の範囲第５項記載の錯体。８．Ｒ¹およびＬが、水素であり；Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは２であり、Ｘはカルボニルまたはヒドロキシルのいずれかである、である、請求の範囲第５項記載の錯体。９．ｋ、ｌ、ｍおよびｎが１ないし６である、請求の範囲第５項記載の錯体。 10．一般式：式中、Ｍは、適切な放射性核種であり；Ｒ₁は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択されるが、ここで、これらの基の炭素含有部分は１ないし１０の炭素原子を含有するものであり；Ｌは、式中、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは０ないし１０であり、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−または− ＮＲ³であるが、ここでＲ³は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｒ⁴は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、さらに、Ｘは、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、スクシンイミジルオキシカルボニル、イミデート、イソシアネート、イソチオシアネート、テトラフルオロフェノキシおよび同種物から成る群から選択される適切なカップリング部位である、から成る群から選択され；Ａは、式中、Ｒ⁵ないしＲ⁷は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｙは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択され；Ｂは、式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｚは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択される、を有する放射性核種錯体の製法であって、放射性核種含有溶液と、一般式：式中、Ｒ¹、Ｌ、ＡおよびＢは、前記定義の通りであり；更にＲ²は、アセチル、ベンゾイル、メトキシアセチル、１,３−ジオキサシクロヘキシル、１,３−ジオキサシクロペンチル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシアルキル、ジアルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ｐ −メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチルおよび同種物から成る群から選択される適切な硫黄保護基である、を有する配位子とを反応させることを含んで成る、製法。 11．Ｍがテクネチウムまたはレニウムであり、該放射性核種含有溶液が、それぞれ過テクネテートまたは過レネート溶液である、請求の範囲第１０項記載の製法。 12．Ｒ¹およびＬが水素であり；Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは４であり、Ｘはアミノであるか、またはイソチオシアナト基である、である請求の範囲第１０項記載の製法。 13．Ｒ¹およびＬが水素であり；Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは２であり、Ｘはカルボニルまたはヒドロキシルのいずれかである、である、請求の範囲第１０項記載の製法。 14．ｋ、ｌ、ｍおよびｎが１ないし６である、請求の範囲第１０項記載の製法。 15．一般式：式中、Ｍは、適切な放射性核種であり；Ｒ¹は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択されるが、ここで、これらの基の炭素含有部分は１ないし１０の炭素原子を含有するものであり；Ｌは、式中、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは０ないし１０であり、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−または− ＮＲ³であるが、ここでＲ³は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｒ⁴は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、さらに、Ｘは、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、スクシンイミジルオキシカルボニル、イミデート、イソシアネート、イソチオシアネート、テトラフルオロフェノキシおよび同種物から成る群から選択される適切なカップリング部位である、から成る群から選択され；Ａは、式中、Ｒ⁵ないしＲ⁷は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｙは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択され；Ｂは、式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｚは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択される、を有する錯体と、医薬的に許容され得る媒体とを含んで成る、放射線撮影イメージング剤。 16．該媒体が、注射または吸入に適するものであり、ヒト血清アルブミン、水性緩衝溶液、滅菌水、生理食塩水、および平衡化イオン溶液から成る群から選択され、該平衡化イオン溶液は、塩化物塩、ジカーボネート塩、または正常血漿カチオンを含有するものである、請求の範囲第１５項記載のイメージング剤。 17．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第１５項記載のイメージング剤。 18．該媒体中の該錯体濃度が、約１.０から５０ミリキュリーである、請求の範囲第１５項記載のイメージング剤。 19．Ｒ¹およびＬが水素であり；Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは４であり、Ｘはアミノであるか、またはイソチオシアナト基である、である、請求の範囲第１５項記載のイメージング剤。 20．Ｒ¹およびＬが水素であり；Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは２であり、Ｘはカルボニルまたはヒドロキシルのいずれかである、である、請求の範囲第１５項記載のイメージング剤。 21．ｋ、ｌ、ｍおよびｎが１ないし６である、請求の範囲第１５項記載のイメージング剤。 22．イメージング剤の十分量を注射して、適切なイメージングを生ぜしめ、次いで、適切なスキャンニング機器を用いてスキャンニングすることを含んで成る、放射線撮影イメージング法であって、該イメージング剤が一般式：式中、Ｍは、適切な放射性核種であり；Ｒ¹は、水素およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルから成る群から選択されるが、ここで、これらの基の炭素含有部分は１ないし１０の炭素原子を含有するものであり；Ｌは、式中、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは０ないし１０であり、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−または− ＮＲ³であるが、ここでＲ³は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｒ⁴は前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、さらに、Ｘは、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、スクシンイミジルオキシカルボニル、イミデート、イソシアネート、イソチオシアネート、テトラフルオロフェノキシおよび同種物から成る群から選択される適切なカップリング部位である、から成る群から選択され；Ａは、式中、Ｒ⁵ないしＲ⁷は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｙは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択され；Ｂは、式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、前記Ｒ¹と同じ定義のものであり、Ｚは、前記Ｌと同じ定義のものである、から成る群から選択される、を有する錯体を含んで成るものである方法。 23．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 24．Ｒ¹およびＬが水素であり；Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは４であり、Ｘはアミノであるか、またはイソチオシアナト基である、である、請求の範囲第２２項記載の方法。 25．Ｒ¹およびＬが水素であり；Ａが、式中、Ｒ⁵およびＹは、水素である、であり；Ｂが、式中、Ｒ⁸は水素、Ｚは−（ＣＨ₂）_k−Ｘ基であり、ここで、ｋは２であり、Ｘはカルボニルまたはヒドロキシルのいずれかである、である、請求の範囲第２２項記載の方法。 26．ｋ、ｌ、ｍおよびｎが１ないし６である、請求の範囲第２２項記載の方法。