JPH08505398A - 放射線撮影イメージング剤に有用な六座配位子類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、特に、放射性核種との錯体形成に適し、かつ一般診断目的用イメージング剤として有用である、予め編成した新規六座配位子類に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 放射線撮影イメージング剤に有用な六座配位子類 この出願は、１９９０年１２月１４日に出願された米国特許出願第０７／６２ ７，１７６号の一部継続出願である。 発明の背景 本発明は、放射性核種錯体を形成するための新規配位子類、該配位子類を組み 込んでいる新規錯体、該錯体の製法、該錯体が含まれているイメージング剤およ び該イメージング剤を用いるイメージング法に関する。 骨格構造、器官または組織を可視化するための放射線撮影イメージング剤は、 生物学および医学研究、および診断法の分野でよく知られている。このようなイ メージング達成方法は、一般に、生物学的対象に投与したとき、研究しようとす る特定の骨格構造、器官または組織内に局在化される放射性薬剤の調製を含んで いる。局在化された放射性薬剤は、次に、放射線検出器、例えば、トラバーシン グスキャナまたはシンチレーションカメラにより追跡、プロットされ、またはシ ンチフォトグラフィーにかけられる。検出された放射活性薬剤の分布および相対 強度は、薬剤が取り込まれた組織の位置を示すものであり、また異常の存在、病 理学的状態なども示す。 一般に、放射線撮影イメージング剤は、放射性核種標識された化合物、例えば 、テクネチウム９９ｍ、レニウム１８６またはレニウム１８８、または他の適用 出来る放射性核種等の錯体を、適切なキャリアーおよび補助剤、例えば、患者へ の注射または吸引に適した運搬媒体、生理的緩衝液および塩などと共に含んで成 るものである。 発明の詳細な説明 本発明は、特に、放射性核種との錯体形成に適し、かつ一般診断目的用イメー ジング剤として有用である、予め編成した新規六座配位子類に関する。特に、本 発明は、一般式 式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なっており、水素、および、アル キル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ−ヒドロキシアル キル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルおよびカ ルバモイルから成る群から選択される、２ないし１０の炭素原子を有する有機化 合物から成る群から選択され；１およびｍは、同じかまたは異なっていても良く 、１から６であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっていても良く、Ｏ、Ｎま たはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっていても良く、 式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、同じかまたは異なっていても良く、水素、および 、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ−ヒドロキ シアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびカルバモイルから成る群から 選択される、２ないし１０の炭素原子を有する有機化合物類から成る群から選択 される、を有する、新規配位子類に関する。 好ましい実施態様において、本発明の配位子類は、上記一般式Ｉで、式中Ｒ₁ が水素であり；Ｒ₂およびＲ₃がメチル基であり；１およびｍが３であり；Ｑおよ びＺが酸素原子であり；ＸおよびＹが同じで上記定義したとおりのものを有する 。更に好ましい実施態様では、ＸおよびＹが同じであって、 式中、Ｒ₄およびＲ₅がフェニル基である。 上記の新規配位子類は、放射線撮影イメージング剤として使用される放射性核 種内に取り込まれ得る。本発明の錯体類は、前記配位子類の１つを、放射性核種 含有溶液と、放射性核種錯体形成反応条件下で反応させることにより、製造する 。特に、テクネチウム剤が望まれる場合、反応を、テクネチウム９９ｍ錯体形成 反応条件下、過テクネテート溶液で行う。次いで、溶媒を適切な方法、例えばエ バポレーションにより除去する。その後、錯体類を医薬的に許容され得る媒体中 に溶解または懸濁して、患者への投与用に調製する。 本発明の配位子類は、商業的に入手出来る出発物質、例えば２−ニトロベンジ ルブロミド、ヒドロキシエチルエチレンジアミン等から、下記実施例に記載した 標準的合成法により製造出来る。 本発明の放射性核種錯体は、一般式 式中、Ｍは、適切な放射性核種、例えば、テクネチウムまたはレニウムであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｌ、ｍ、Ｘ、Ｙ、ＱおよびＺは、上記式Ｉで定義したものと同 じである、 を持ち得る。好ましい実施態様において、一般式IIを有するテクネチウム放射性 核種錯体は、過テクネテート溶液および、上記一般式Ｉで示される配位子、但し 、式中Ｒ₁はメチル基であり、Ｒ₂は水素であり、Ｒ₃はメチル基であり、ｌ＝３ 、ｍ＝３、Ｑ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏ、ＸおよびＹは同じであって上記定義したとおりであ る、とから形成され得る。 放射性核種を含有する溶液は、知られている手法で放射性核種生成源から得る ことが出来る。例えば、テクネチウム錯体を形成させる場合、過テクネテート溶 液は知られている手法でテクネチウム生成源から得ることが出来る。次いで、放 射性核種錯体形成反応を適切な反応条件下で行う。例えば、テクネチウム９９ｍ 錯体形成反応は、テクネチウム錯体形成温度下、例えば、２０℃ないし１００℃ で１０分ないし数時間かけて行う。適切な配位子類を、放射性核種錯体形成量よ りも大過剰量で使用するのが好ましい。例えば、テクネチウム錯体を形成させる 場合、少なくとも過テクネテート溶液よりも１０倍過剰量の配位子類を使用する 。過テクネテートは、テクネテート錯体形成量、例えば、約１０⁶ないし１０¹² モル量で使用する。 本発明は、また医薬的に許容され得る放射能学的媒体と共に、上記放射性核種 錯体をイメージングに十分な量含有するイメージング剤にも関する。放射能学的 媒体は、注射または吸引に適するべきであり、例えば、ヒト血清アルブミン；水 性緩衝溶液、例えば、トリス（ヒドロメチル）アミノメタン（およびその塩）、 リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩等；滅菌水；生理食塩水；および塩化物および またはジカーボネート塩、または正常血漿カチオン、例えば、Ｃa²⁺、Ｎa⁺、Ｋ⁺ 、Ｍg²⁺を含有する平衡化イオン溶液である。 本発明のイメージング剤の放射能学的媒体中の濃度は、満足のいくイメージン グを提供するに十分であるべきであり、例えば、水性溶液を使用する場合、その 用量は、約１.０ないし５０ミリキュリーである。イメージング剤は、患者の体 内で約１ないし３時間留まるように投与すべきであるが、それより長短両方の期 間が許容出来る。それ故に、水性溶液１ないし１０mlを含有する便利なアンプル を用意出来る。 イメージングは、通常の方法で行うことが出来、例えば、適切なイメージング を提供するに十分量の組成物を注射し、次いで、適切な機器、例えばガンマカメ ラでスキャンニングする。 本発明の錯体類は、下記実施例に従い製造出来る。 実施例１ の製造 アセチルアセトン（１.５１g、１５.１ミリモル）をメタノール（２０ml）中 ４,５−ジアミノ−１,８−ビス（デフェニルホスホロ）−オクタン（３.４０g、 ７.５０ミリモル）の溶液に加え、混合物を５分間加熱して還流させ、冷まして 周辺温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン（５×５０ ml）で摩砕した。集め合わせたヘキサン抽出物を蒸発濃縮して、粘性油状物を得 た。この粗製物を放射状クロマトグラフィー（ＳiＯ₂、３：１ヘキサン−酢酸エ チル）により精製して、所望の配位子を黄色粘性油状物として得た。 Ｈ−ＮＭＲ（トルエン−ｄ₈）；δ１１.２２（ｄ，２Ｈ），６.９５−７.５５ （ｍ，２０Ｈ），４.４０（ｓ，２Ｈ），２.１０（ｍ，２Ｈ），１.９５−２.０ ５（多数のシングレット，１２Ｈ），.９５−２.０５（ｍ，１２Ｈ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ（トルエン−ｄ₈）；δ１９５.５（ｓ），１６２.４（ｓ），１ ４０.５（ｓ），１４０.３（ｓ），１４０.２（ｓ），１３４.０（ｄ），１３３ .８（ｄ），１３３.７（ｄ），１３３.６（ｄ），１３３.４（ｄ），１３２.５ （ｄ），１３２.４（ｄ），１３１.４（ｄ），１３１.３（ｄ），９５.９（ｄ） ，５８.５（ｄ），５４.８（ｄ），３８.３（−ＣＨ₂−，Ｊ_pccc＝１２.３Ｈz） ，３ ５.０（−ＣＨ₂−，Ｊ_pccc＝１２.３Ｈz），２９.０（ｑ），２８.６（−ＣＨ₂ −，Ｊ_pcc＝１２.６Ｈz），２８.５（−ＣＨ₂−，Ｊ_pcc＝７.５Ｈz），２３.０ （−ＣＨ₂−Ｐ−，Ｊ_pc＝１６.９Ｈz），１９.２（ｑ） ³¹Ｐ−ＮＭＲ（トルエン−ｄ₈）；δ−１８.０ 実施例２ の製造 ４−メトキシサリチルアルデヒド（２.４３ｇ、１６.０ミリモル）をメタノー ル（２５ml）中４,５−ジアミノ−１,８−ビス（ジフェニルホスフィン）オクタ ン（３.６０ｇ、７.９９ミリモル）の溶液に加え、得られた黄色混合物を５分間 加熱して潅流させ、冷まして周辺温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し 、黄色残渣をヘキサン（３×５０ml）で摩砕して、配位子５.７７ｇ（９３％） を黄色無定形固体として得た。 ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ₆）；δ１６５.６（ｄ），１６５.５（ｓ），１ ６４.６（ｓ），１４０.３（ｓ），１４０.２（ｓ），１４０.０（ｓ），１３５ .７（ｓ），１３５.０（ｄ），１３４.８（ｄ），１３４.０（ｄ），１３３.９ （ｄ），１３３.８（ｄ），１３３.７（ｄ），１３３.６（ｄ），１３３.４（ｄ ），１３１.６（ｄ），１３１.５（ｄ），１１３.２（ｄ），１０７.４（ｄ）， １０１.８（ｄ），７３.３（ｄ），５５.１（ｑ），３４.３（−ＣＨ₂−，Ｊ_{pcc c} ＝１２.２Ｈz），２８.４（−ＣＨ₂−，Ｊ_pcc＝１２.７Ｈz），２３.１（−Ｃ Ｈ₂−Ｐ−，Ｊ_pc＝１７.０Ｈz） ³¹Ｐ−ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ₆）：δ−１７.８ 上記は、本発明の好ましい実施態様の説明であるが、本発明を何等限定するす ることを意図するものではない。むしろ、細部にわたる多くの修飾、変形および 変化は、本発明の範囲内で為される得るものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．配位子が一般式： 式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なっており、水素、および、アル キル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ−ヒドロキシアル キル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルおよびカ ルバモイルから成る群から選択される、２ないし１０の炭素原子を有する有機化 合物からなる群から選択され；１およびｍは、同じかまたは異なっていても良く 、２から５であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっていても良く、Ｏ、Ｎま たはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっていても良く、 式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、同じかまたは異なっていても良く、水素、および 、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ−ヒドロキ シアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびカルバモイルから成る群から 選択される、２ないし１０の炭素原子を有する有機化合物からなる群から選択さ れ る、から成る群から選択されるものである、 を有する、放射性核種錯体の形成に有用な配位子。 ２．Ｒ₁およびＲ₂、またはＲ₂およびＲ₃のいずれかが、一緒になって、一つの ５ないし７員の炭素環または複素環を形成できる、請求の範囲第１項記載の配位 子。 ３．Ｒ₁およびＲ₃がメチル基であり；Ｒ₂が水素であり；１およびｍが３であ り；ＱおよびＺが酸素原子である、請求の範囲第１項記載の配位子。 ４．Ｒ₁およびＲ₃がメチル基であり；Ｒ₂が水素であり；１およびｍが３であ り；ＱおよびＺが酸素原子であり；ＸおよびＹが 但し、Ｒ₄およびＲ₅はフェニル基である、 である、請求の範囲第１項記載の配位子。 ５．Ｒ₁が水素であり；Ｒ₂およびＲ₃が一緒になって、一つの炭素環を形成し ；１およびｍが３であり；ＱおよびＺが酸素原子であり；ＸおよびＹが 但し、Ｒ₄およびＲ₅はフェニル基である、 である、請求の範囲第１項記載の配位子。 ６．該炭素環がメトキシベンゼンである、請求の範囲第５項記載の配位子。 ７．一般式： 式中、Ｍは放射性核種であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なってお り、水素、および、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−また はポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコ キシカルボニルおよびカルバモイルから成る群から選択される、２ないし１０の 炭素原子を有する有機化合物から成る群から選択され；１およびｍは、同じかま たは異なっていても良く、２から５であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっ ていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっ ていても良く、 式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、同じかまたは異なっていても良く、水素、および 、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ−ヒドロキ シアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカルバモイルから成る群から 選択される、２ないし１０の炭素原子を有する有機化合物から成る群から選択さ れる、から成る群から選択されるものである、 を有する、放射性核種錯体。 ８．Ｒ₁およびＲ₂、またはＲ₂およびＲ₃のいずれかが、一緒になって、一つの ５ないし７員の炭素環または複素環を形成できる、請求の範囲第７項記載の錯体 。 ９．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第７項記載の錯体。 10．Ｒ₁がメチル基であり；Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃がメチル基であり；１＝３ 、ｍ＝３、Ｑ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏであって、さらにＸおよびＹが同じである、請求の範 囲第７項記載の錯体。 11．Ｒ₁およびＲ₃がメチル基であり；Ｒ₂が水素であり；１およびｍが３であ り；ＱおよびＺが酸素原子であり；ＸおよびＹが、 但し、Ｒ₄およびＲ₅はフェニル基である、 である、請求の範囲第７項記載の錯体。 12．Ｒ₁が水素であり；Ｒ₂およびＲ₃が一緒になって炭素環を形成し；１およ びｍが３であり；ＱおよびＺが酸素原子であり；ＸおよびＹが、 但し、Ｒ₄およびＲ₅はフェニル基である、 である、請求の範囲第７項記載の錯体。 13．該炭素環がメトキシベンゼンである、請求の範囲第１２項記載の錯体。 14．一般式： 式中、Ｍは放射性核種であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なってお り、水素、および、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−また はポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコ キシカルボニルおよびカルバモイルから成る群から選択される、２ないし１０の 炭素原子を有する有機化合物から成る群から選択され；１およびｍは、同じかま たは異なっていても良く、２から５であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっ ていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっ ていても良く、 式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、同じかまたは異なっていても良く、水素、および 、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ−ヒドロキ シアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびカルバモイルから成る群から 選択される、２ないし１０の炭素原子を有する有機化合物から成る群から選択さ れる、から成る群から選択されるものである、 を有する、放射性核種錯体の製法であって、 放射性核種を含有する溶液と、一般式： 式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｌ、ｍ、Ｘ、Ｙ、ＱおよびＺは前記定義したものと同じで ある、 を有する配位子とを反応させることから成る、製法。 15．Ｒ₁およびＲ₂、またはＲ₂およびＲ₃のいずれかが、一緒になって、一つの ５ないし７員の炭素環または複素環を形成できる、請求の範囲第14項記載の製法 。 16．Ｍがテクネチウムまたはレニウムであり、該溶液を含有する放射性核種が 、それぞれ過テクネテートまたは過レネート溶液である、請求の範囲第１４項記 載の製法。 17．一般式： 式中、Ｍは放射性核種であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なってお り、水素、および、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−また はポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコ キシカルボニルおよびカルバモイルから成る群から選択される、２ないし１０の 炭素原子を有する有機化合物から成る群から選択され；１およびｍは、同じかま たは異なっていても良く、２から５であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっ ていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっ ていても良く、 式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、同じかまたは異なっていても良く、水素、および 、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ−ヒドロキ シアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびカルバモイルから成る群から 選択される、２ないし１０の炭素原子を有する有機化合物から成る群から選択さ れる、から成る群から選択されるものである、 を有する錯体；および医薬的に許容され得る放射線学的媒体、を含んで成る放射 線撮影イメージング剤。 18．Ｒ₁およびＲ₂、またはＲ₂およびＲ₃のいずれかが、一緒になって、一つの ５ないし７員の炭素環または複素環を形成できる、請求の範囲第１７項記載のイ メージング剤。 19．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第１７項記載のイメ ージング剤。 20．該媒体が注射または吸引に適しており、ヒト血清アルブミン、水性緩衝溶 液、滅菌水、生理食塩水、および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオンを含有 する平衡化イオン溶液から成る群から選択されるものである、請求の範囲第１７ 項記載のイメージング剤。 21．該媒体中の該錯体濃度が約１.０から５０ミリキュリーである、請求の範 囲第１７項記載のイメージング剤。 22．一般式： 式中、Ｍは放射性核種であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なってお り、水素、および、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−また はポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコ キシカルボニルおよびカルバモイルから成る群から選択される、２ないし１０の 炭素原子を有する有機化合物から成る群から選択され；１およびｍは、同じかま たは異なっていても良く、２から５であり；ＱおよびＺは、同じかまたは異なっ ていても良く、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同じかまたは異なっ ていても良く、 式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、同じかまたは異なっていても良く、水素、および 、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはポリ−ヒドロキ シアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびカルバモイルから成る群から 選択される、２ないし１０の炭素原子を有する有機化合物から成る群から選択さ れる、から成る群から選択されるものである、 を有する錯体；および医薬的に許容され得る放射線学的媒体、を含んで成るイメ ージング剤を、適切なイメージングを提供するに十分な量の該イメージング剤を 注射し、次いで、適切なスキャンニング機器によりスキャンニングすることを含 んで成る、放射線撮影イメージング法。 23．Ｒ₁およびＲ₂、またはＲ₂およびＲ₃のいずれかが、一緒になって、一つの ５ないし７員の炭素環または複素環を形成できる、請求の範囲第２２項記載のイ メージング法。 24．Ｍがテクネチウムまたはレニウムである、請求の範囲第２２項記載のイメ ージング法。 25．該媒体が注射または吸引に適しており、ヒト血清アルブミン、水性緩衝溶 液、滅菌水、生理食塩水、および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオンを含有 する平衡化イオン溶液から成る群から選択されるものである、請求の範囲第２２ 項記載のイメージング法。 26．該媒体中の該錯体濃度が、約１.０から５０ミリキュリーである、請求の 範囲第２２項記載のイメージング法。