JPH01283229A - Ｔｃ‐９９ｍ‐ω‐アルキルホスフイニコ‐１‐ヒドロキシアルカン‐１，１‐ジホスホネート含有生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は骨のシンチグラフィー用のＴｃ　−９９ｍ−ω
−アルキルホスフー「エコー１−ヒドロキシアルカン−
１，１−ジホスホネート含有製剤およびこれら製剤の調
製方法に関する。

核医学手法において骨格のシンチグラフィーは、今日そ
れを用いれば放射線医学的に明らかになる前にしばしば
初期段階の骨疾患を診断することができるために特に重
讐になってきた。

最初のＴｃ−９９ｍで標識された内骨性（ｏｓｔｅｏｔ
ｒｏ−ｐｉｃ　）化合物は無機ポリ燐酸塩であったがし
かしこれらは水溶液中で加水分解してモノ燐酸塩になる
傾向があるために血液からの浄化値が比較的低かった。

Ｙａｎｏ氏等による最初の有機ジホスホン酸（″Ｔｃ−
９９ｍで標識されたエタン−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホネート第一スズ−Ｔｏ　−９９ｍ　−Ｈ，Ｆ、
ＤＰ−：新規な骨シンチグラム剤”、Ｊ、　Ｎｕｃｌ、
　Ｍｅｄ、　１４．７３．１９７３および米国特許第３
．７３’５，０　（］　１１号明細書参照の導入は、血
漿からのＴｏ７９９ｍ−ＨＥＤＰの浄化値が有意により
高いために投与とシンチグラフィー開始との間の時間を
かなり短縮することができたので相描な進歩であった。

下記式 ％式％ で示される該物質中における２つの燐酸基は炭素原子を
介して一緒に結合されており、一方酸素原子はポリホス
フェート中の適切な個所に存在している。その後にもテ
クネチウム−９９ｍで標識化されて骨格のシンチグラフ
ィー用に適当であるｇｅｍ−ジホスホン酸が多数記載さ
れているＯ 現在までに６種の物質メタンジホスホン酸（ＭＤＰ）、
６，６−ジホスホノー１，２−プロパンジカルボン酸（
ＤＰＤ　）およびヒドロキシメタンジホスホン酸（ＨＭ
Ｐ　）のみが核医学での普通の診断法に広く使用されて
いる。

しかしながら、健康な骨におけるＴｏ−９９ｍジホスホ
ネートの最太蓄檀は骨格の病変％に初期段階の転移の検
出を改良するのに必ずしも有利ではない。正常な骨中に
は僅かしか吸収されないが、病変中には十分によく吸収
されそしてさらに血液から迅速に除去される物質が病変
の精密検出に有利でありうる。

現在までに行われた多くの研究は、病変と正常な骨格と
の間により好ましい吸収比を有する化合物の検索に向け
られてきた。本発明者等の研究では多数の試験製剤例え
ば１−アミノ−１，１−エタンジホスホン酸（Ａ−ｍＤ
Ｐ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメタンジホスホン酸（Ｄ
ＭＡ−ＭＤＰ）、Ｎ−エチルアミノメタンジホスホン酸
（Ｅ＊−ｕＤｐ）、Ｎ、Ｎ　−’）エチルアミノメタン
ジホスホン酸（ＤＥＡ−ＭＤＰ　）およびＮ、Ｎ−ジブ
チルアミノメタンジホスホン酸（ＤＢＡ　−ＭＤＰ　）
の中で最後に挙げた□化合物が、正常な骨でのＴｃ−９
９ｍ吸収と比較した場合に病変中のＴｃ−９９ｍ吸収に
ついて断熱最高の比率Ｑを有するということがわかった
（Ｑ−（％Ｔｏ／９病変）／（％Ｔｃ／９正常な骨））
。この結果はまたＳｃｈｕｍｉｃｈｅｎによっても確認
された（Ｃ９Ｓｏｈｕｍ１ｃｈｅｎ氏等著「Ｎｕｃｌ、
　Ｍｅｄ、　Ｊ　２７．８−１１．１９８８参照）。彼
は骨の病変および正常な骨において商業的に最も一般に
使用されるＤＢＡ−ＭＤＰ。

ＤＰＤおよびＭＤＰのＴｏ蓄積を比較すると病変中にお
けるＤＢＡ　−ＭＤＰのＴｃ蓄積が明らかに大きいとい
うことを見出した。

しかしながら、今日の知識事情によれば前記目的に最高
である、製剤ＤＢＡ　−ＭＤＰは血液浄化値が最適では
なくそしてそれ故に骨／バックグラウンドの比率がかな
り劣るという不利点を有する。従って特に骨格病変検出
用の骨のシンチグラフィー用利用しうるより優れた製剤
を調製する必要がある。

予想外なことに本発明によればＴｏ−９９ｍ−ω−アル
キルホスフィニコ−１−ヒドロキシアルカン−１，１−
ジホスホネートがこの目的のために顕著に適していると
いうことが見出された。

従って、本発明は生理学的に許容しうる塩の形態で存在
することもできる少なくとも１種の下記式Ｉ （式中Ｒはメチル、エチルまたはプロピル基でありそし
てｎは１〜６である）を含有する骨のシンチグラフィー
用のＴｃ−９９ｍ製剤に関する。

原則として本発明のＴｃ−９９ｍ製剤は式Ｉの化合物を
１種だけまたはその塩を１種だけ含有する。

式■の好ましい化合物はＲがメチルまたはエチル基であ
りそしてｎが１〜３である化合物である。特に好ましい
化合物はＲがメチル基であり干してｎが２である化合物
すなわち下記の式を有しそして１−ヒドロキシ−６−メ
チルホスフィニコ−１，１−プロパンジホスホン酸（Ｈ
ＭＰＤ）と称される化合物またはその生理学的に許容し
つる塩である。適当な生理学的に許容しうる塩はアルカ
リ金属塩、特にナトリウム塩である。

骨格病変検出用の技術分計で最良の化合物としてみなす
ことができる化合物ＤＢＡ　−ＭＤＰと比較した場合、
前記本発明化合物は明確により高い病変率Ｑ（実施例５
参照）を有することおよび本発明者自身の実験が示すよ
うに血液からより迅速に浄化されることの特徴を有する
点で有利である。

本発明によって使用されうる化合物は西独特許出願Ｐ３
８Ｄ５６４４．５号に記載の方法によって製造するのが
好ましい。

さらにスズ（ｎ）化合物を含有する前記のＴｃ−９９ｍ
も好ましい。特に適当なスズ（ＩＩ）化合物はＳｎＯお
よび５ｎＣＺ２であり、これらは式■の化合物に約１：
１００〜約１：２、好ましくは約１：２０のモル比で加
えられる。

活性物質（ジホスホネート）に９９ｍＴＣＯ４−とじて
加えられる放射性核種の迅速かつ、可能ならば定量的な
還元および結合を達成させるにはスズ（ＩＩ）イオンの
添加が必須である。

また、Ｔｃ−９９７１１製剤に安定剤を加えることは好
都合でありうる。特に適当な安定剤は、式■の化合物ま
たはその塩に対して％ＫＯ，５：１０〜２：１０のモル
比にあるＮ−（４−アミノベンゾ−１〇− イル）グルタミン酸またはそのナトリウム塩である。

特に適当な製剤はスズ（ｎ）　、Ｎ　−（４−アミノベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＡＢＧ　）および１−
ヒドロキシ−３−メチルホスフィニコ−１，１−プロパ
ンジホスホン酸（ＨＭＰＤ　）を約１＝２：２００モル
比で含有しそしてテクネチウム−９９ｍで標識化した後
に溶液注射剤として約６〜７のｐＨを有する製剤である
。

本発明はさらにＴｏ−９９ｍ製剤の調製方法に関する。

該方法は式■の化合物１種またはその塩の１種の溶液に
スズ（ｎ）化合物を加え、その混合物にペルテクネテー
ト溶液を加えることからなる。スズ（ＩＩ）化合物はそ
れを添加する前に、例えば５ｎＣｔ２・２Ｈ２０は希鉱
酸例えば塩酸中に溶解しまたは酸化スズ（ｎ）はアルカ
リ金属水酸化物好ましくは水酸化ナトリウム溶液中に溶
解するのが好都合である。式■の化合物またはその塩も
同様に水溶液状態で使用するのが好ましい。

さらに安定剤を加えるのが好都合である。個々の試薬は
いずれか所望の順序で加えられそしてこれは空気を排除
しながら行うべきである。これら個々の試薬は好ましく
は約６〜８好ましくは約７のｐＨが得られるような容量
の比率で加えるべきである。溶液中における式Ｉの化合
物またはその塩の含量は広範囲で変化することができる
。より好ましい含量は溶液１−当たり約１０〜３０■で
ある。

前記のように調製された溶液に、Ｔａ−９９ｍ発生器か
ら得られるＴａ−９９ｍ−ペルテクネテート溶液を加え
る。好ましいＴｏ−９９ｍ発生器は西独特許出願Ｐ３５
５１３５５．２に記載されている。該Ｔｃ−９９ｍ溶液
の添加前に、前記のように調製した溶液を、好ましくは
その含量が１標識化単位量に相当する個々のガラス容器
中において凍結乾燥するのが特に好都合である。この操
作は、安定でありそして数カ月間にわたり貯蔵されうる
標識化単位量に新たに溶出されたＴＯ−９９ｍ　−はル
テクネテート溶液を使用直前に加えることができるとい
う利点を有する。

本発明はさらに％に骨腫瘍の位置を見つけ出すための骨
格のシンチグラフィーの可視化法に関する。該方法は本
発明のＴｃ　−９９ｍ製剤を身体に静脈内投与し次いで
身体中における放射能分布を測定することからなる。注
射すべきＴｃ−９９ｍ化合物の量は広範囲にわたって変
化しうる。

それは体重１１ｃ９につき好ましくは０．００５１１ｇ
〜０．１■、特に好ましくは０．０１Ｗｌｉ〜０．０５
ｔＩＩｇであるべきである。成人患者の場合その注射量
は好ましくは約１００〜９００　ＭＢｑ％に好ましくは
約５００　ＭＢｑ　（約１５ｍＣ１）の放射能量な含有
すべきである。

放射能分布は一般に知られた装置（ガンマカメラ、Ｃ，
８ｃｈｕｍｉｏｈｅｎ　：　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃ
ｈｅ　Ｇｒｕｎｄ−１ａｇｅｎ　ｄｅｒ　Ｋｎｏａｈｅ
ｎｓｚｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｅ　；Ｍｅｓｓｔｅ　−ｃ
ｈｎｉｋ　ｕｎｄ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ａｕｓ
ｗｅｒｔｕｎｇ、　ＤｅｒＮｕｋｌｅａｒｍｅｄｉｚｉ
ｎｅｒ　７．７３−８８．１９８４参照）を用いて測定
されうる。

以下に本発明を実施例によって詳記する。

実施例　１ １−ヒドロキシ−３−メチルホスフィニコ−１，１−プ
ロパンジホスホン酸モノナトリウム塩−水和物１．１３
４９の水溶液に、０．１Ｎ塩酸１ｆＩｔ中に溶解し声８
ｎＣＬ２　Ｘ　２Ｈ２０４０Ｗおよび水５ｄ中に溶解し
たＮ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸モ
ノナトリウム１００〜ヲ空気を除去しながら加えた。こ
の透明溶液を水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ６
に調整し次いで水で希釈して全容を５０−とし、滅菌涙
過しそしてＨＭＰＤ１０■に相当する０、　５−ずつに
分配した。凍結乾燥した試料をＴｃ　−９９ｍ発生器か
らの溶出液（ペルテクネテート溶液）の添加により標識
化しそして０．１−中の０．０１〜部分（約ＩＭＢｑ）
をラットに静脈内注射した。器官分布の結果は後記第２
表において実施例２の結果と比較されている。

実施例　２ ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１８．５ｍを１００ｒｎｌフ
ラスコ中に入れ、その中に酸化スズ（ＩＩ）　１１０■
を加えそして室温において完全に溶解させた。

空気を除去しながらこの亜スズ酸す）　ＩＪウム溶液Ｋ
ｚ水６Ｏｍｔ中に溶解した１−ヒドロキシ−６−メチル
ホスフィニコ−１，１−プロパンジホスホン酸モノナト
リウム塩−水和物５．６７２およびＮ−（４−アミノベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＡＢＧ）０．４５９の
溶液を加えた。ｐＨ７を有するこの溶液を完全に混合し
た後にそれを水で調整して全容積で２５０１ｎｌにした
。この溶液を滅菌沖合し、個々のバイアル中に導入し次
いで凍結乾燥した。各容器（標識化単位量）は下記成分 ＨＭＰＤ　　　　　１０■ Ｓｎ”　　　０．２Ｔｑおよび ＡＢＣ）　　　　　　０．９■ を含有した。

実施例　６ Ｔｃ　−９９ｍ−ＨＭＰＤの標識化収量を測定し、その
純度および安定性を薄層クロマトグラフィー法、ゲルテ
過法およびＨＰＬＣ法によって試験した。

１、　標識化収量は薄層クロマトグラフィーにより遊離
ペルテクネテート欽）の割合および還元された未結合テ
クネチウム（ｂ）の含量を測定することによって決定さ
れた。

ａ）　９９ｍＴ（１０４−は溶離剤としてメチルエチル
ケトンを使用するシリカゲル繊維ガラスプレート（ＩＴ
ＬＣ型ＳＧ　ＸＧｅｌｍａｎ社（ミシガン州米国）製）
上で測定され（はルテクネテートＲｆ＝１）そして ｂ）還元された未結合テクネチウム（Ｔｃ　　）は溶離
剤として２Ｍ酢酸ナトリウム溶液を使用する同一のプレ
ート上で測定された（　Ｔｃ　　Ｒ１−〇　）。注入溶
液中における両不純物の割合は常に〈１チであった。

２、　調製後２４時間までの期間中の安定性は溶離剤と
して０．９　％　ＮａＣＬ溶液を使用するポリアクリル
アミドゲル（Ｂｉｏ　Ｇｅｌ■Ｐ−１０、Ｂｉｏ　−Ｒ
ａｄ社（カリフォルニア、米国）製）上でのゲルクロマ
トグラフィーによって試験された（第１図）。ＨＭＰＤ
中における活性の割合、ペルテクネテート形態の割合お
よびカラム上に残留する割合を測定した（第１％）。後
者は、支持物質に対するテクネチウムの非特異的吸収が
常に観察されるので９９ｍＴＣ４＋の割合よりも大きい
。

第１表 ５分　　　　９２．６　　　　　［１６６，８２時間　
　　　９２．１　　　　　０．４　　　　　７．５７時
間　　　　９５．０　　　　　０．４　　　　　４．６
２４時間　　　　９４．０　　　　　０．８　　　　　
５．２３、　　ＨＰＬＣ試験（第２図）は放射化学的に
純粋なＴｏ−９９ｍ−ＨＭＰＤ　（保持時間２０．５分
）を示す。

ＨＭＰＤ　（ＵＶ　）レース）はいく分かより長い保持
時間（２１，４分）を有する点で標準化された形態とは
異なっているが、一方未標識化安定剤ＡＢＣは２６４分
で分離される。

該データはＨＭＰＤ中に存在するＴｏ−９９Ｉｎ活性の
割合が９０チ以上でありそして該製剤がまる１日の実験
中安定であるということを示しているＯ 実施例　４ 種々のＨＭＰＤ製剤の有用性を骨格のシンチグラフィー
用の該製剤の適合性で調べるために、注射後２時間目の
ラットにおけるそれら製剤の器官分布を測定した（第２
表）。

第２表　　　　・ 肝臓　　　　　　　０．１６　　　　　　０．１７肺　
　　　　　　　　　０．０５４　　　　　　０．０６９
牌臓　　　　　　　　０．０１１　　　　　　（）、０
１０腎臓　　　　　　　　０．８３　　　　　　０．７
７血液（７チ）”　　　Ｑ、　５　　　　　　　０．４
来 筋肉（４０チ）　　　０．４０．６ 尿　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５２５腸　
　　　　　　　　　１．２　　　　　　　　１．１胃　
　　　　　　　　　−〇、１８　　　　　　　　０．１
４甲状腺　　　　　　　０．００８　　　　　０．００
７”体重を基準としたチ 上記の比較から注射製剤のｐＨおよび調製法（実施例１
または２）の相違が正常な骨における吸収に明らかな違
いのあることが分かる。実施例２のように調製した製剤
（ｐＨ＝７）を下記実験に用いた。

その他のジホスホネート並びにピロホスフェートと対比
して、骨格での蓄積を犠牲にした肝臓での吸収の増加は
Ｔｏ−９９ｍ−ＨＭＰＤの場合、該物質をより多量に投
与した場合に全く観察されなかった（第６表）。

第３表 １　　　０．１　０．０１　０．００１骨　　　　　　
　２８．７　　　３２．６　　　５４．７　　　３２．
９血液　　　　　　０．８　　　　０．４　　　０．４
　　　０．７筋肉　　　　　　１．１　　　　０．６　
　　０．６　　　　α８甲状腺　　　　　０．００７　
　０．０１１　　０．００８　０．００８胃　　　　　
　　　　０．０９０　　　Ｇ、０９２　　０．０９１　
　０．１５１肝臓　　　　　　０．２２　　　０．１７
　　０．１８　　０．２７肺　　　　　　　　０．０７
９　　０．０４８　　０．０４８　　０．０８０腎臓　
　　　　　１．０３　　　０．９４　　　１．０５　　
　１．５１膀胱＋尿素　　５９．１　　５６．９　　５
５．６５４．１実施例　５　　　　・ スプラークーダウレー（８ｐｒａｑｕｅ　−Ｄａｗｌｅ
ｙ　）ラットの骨肉腫モデルについてＴｏ−９９ｍ−Ｈ
ＭＰＤを試験した。７〜１２日令の動物の右後脚に１４
４Ｃｅ（Ｄｅｌｂｒｕｃｌｋ　１９８３　）で生起され
た腫瘍を側屈骨移植した。合計３０匹の動物について腫
瘍移植後４週間目に調査を行った。

１、調査スケジュール＝１日日　Ｔｃ−９９ｍ−ＭＤＰ
（標準物質） ６日日　Ｔｃ　−９９ｍ−ＨＭＰＤ −各場合物質０．０１ｑを９．２５　ＭＢｑの’Ｉ’Ｑ
−９９ｍ含有の０．０５−で静脈内注射する。

一注射の１分、９０分および１８０分後にシンチグラフ
ィー。

一評価用のシンチグラフィーデータ保存。

２、評価 一シンチグラフイーデータからの全身活性の測定。

一腫瘍の単位面積当たりのカウント密度対対側性脛骨の
それのカウント密度の比率（Ｑ）。

−本発明製剤のＱ）（ＭＰＩ：ｌと各製剤のＱＭＤＰお
よびＱＤＢＡ−ＭＤＰとの比較 実験結果は下記前に示すとおりである。

第４表 ＨＭＰＤ　　　　　１．２７ ＤＢＡ−ＭＤＰ　　　　１．１６ ＭＤＰ　　　　　１．０ 商業的に広く使用されているＴ　ｃ　−９９ｍ−ＭＤＰ
および従来病変実験により最適とみなされてきたＴｃ−
９９ｍ−ＤＢＡ−ＭＤＰとの比較においてＴｃ−Ｔｃ−
９９ｍ−Ｈに関する上記の有意に優れたＱ値は、骨腫瘍
の位置を見つけ出すのに本発明化合物が本技術分野の各
化合物よりも適していることを証明している。

【図面の簡単な説明】

第１図は１０ｒＲ１中に＃解したＴｃ−９９ｍ−＜ルテ
クネテー）　３７００ＭＢｑで標識化後７時間口におけ
るＴｏ　−９９ｍ−ＨＭＰＤの安定性試験を示す図であ
る。第２図はＨＰＬＣＫよるＴｏ−９９ｍ−ＨＭＰＤの
純度試験を示す図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）少なくとも１種の下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはメチル、エチルまたはプロピル基でありそし
   てｎは１〜６である）の化合物または少なくとも１種の
   その生理学的に許容しうる塩を含有する、骨のシンチグ
   ラフィー用のＴｃ−９９ｍ製剤。 ２）Ｒがメチル基でありそしてｎが２である請求項１記
   載のＴｃ−９９ｍ製剤。 ３）スズ（II）化合物を含有する請求項１または２記載
   のＴｃ−９９ｍ製剤。 ４）式 I の化合物１種もしくはその塩の１種およびス
   ズ（II）化合物を約１００：１〜約２：１好ましくは約
   ２０：１のモル比で含有する請求項１〜３のいずれかの
   項に記載のＴｃ−９９ｍ製剤。 ５）安定剤を含有する請求項１〜４のいずれかの項に記
   載のＴｃ−９９ｍ製剤。 ６）安定剤としてのＮ−（４−アミノベンゾイル）グル
   タミン酸ナトリウム塩を式 I の化合物またはその塩に
   対して０．５：１０〜２：１０のモル比で含有する請求
   項１〜５のいずれかに記載のＴｃ−９９ｍ製剤。 ７）スズ（II）化合物を式 I の化合物１種またはその
   塩の１種の溶液と混合し、その混合物にペルテクネテー
   ト溶液を加えることからなる請求項１〜６のいずれかに
   記載のＴｃ−９９ｍ製剤の調製方法。 ８）スズ（II）化合物および式 I の化合物１種もしく
   はその塩の１種の溶液からなる混合物を所望によりいく
   つかの部分に分配後凍結乾燥しそして使用する前にＴｃ
   −９９ｍ−ペルテクネテート溶液の添加によつて標識化
   する、請求項７記載の方法。 ９）請求項１〜６のいずれかに記載の骨のシンチグラフ
   イー用のＴｃ−９９ｍ製剤を身体中に導入し、次いで身
   体中における放射能分布を測定することからなる骨腫瘍
   の可視化法。