JPH0233019B2 - - Google Patents
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は安定な放射性診断剤、特に安定なテク
ネチウム―99m標識放射性診断剤およびその製造
に用いられる組成物に関する。 （従来の技術） テクネチウム―99mは、核医学診断に適した核
種として、現在広く使用されているが、これは、
半減期が６時間と適当であり、その放出ガンマ線
のエネルギー（140KeV）もシンチグラム撮像に
最も適しているだけでなく、テクネチウム―99m
ジエネレータの普及により随時使用できる等、
種々の利点を有している。他方、市販品として入
手可能なテクネチウム―99mは、７価の原子価状
態（過テクネチウム酸）であるため、これをキレ
ート化剤に結合させるにはそれよりも低い原子価
状態に還元する必要がある。 この目的の還元剤として、通常、第一スズイオ
ンのような水溶性還元剤が使用されており、現
在、第一スズイオンを還元剤として用いたテクネ
チウム―99m標識放射性診断剤やキレート化剤と
第一スズ塩からなるテクネチウム―99m標識放射
性診断剤製造用の組成物キツトが供給されてい
る。しかし、かかる第一スズイオンは酸素や酸化
剤により容易に酸化されるため、該組成物の製造
から使用までの間にその還元力が低下するおそれ
がある。 この解決法として、窒素ガス置換による無酸素
状態を保つ等の工夫がなされているが、完全な無
酸素状態の維持は困難であり、満足な結果は得ら
れていない。また、還元剤の濃度を上げる方法も
あるが、この方法は患者に投与する化合物の量を
増すことになり、毒性発現の可能性を増大させる
点で、好ましくない。 また、過テクネチウム酸塩溶液は、そこに含ま
れる溶媒の放射線分解などによつて酸化性物質が
生成し、この酸化性物質が標識時に還元剤を消費
する。その結果、テクネチウム―99m標識放射性
診断剤は、遊離の過テクネチウム酸塩を不純物と
して含むこととなり、高純度の製品が得られがた
い。さらに標識時のテクネチウム―99mの放射能
が高い場合、テクネチウム―99m標識放射性診断
剤中の各種成分に対する直接または間接的な放射
線作用は無視できないものとなり、種々の放射性
分解生成物が生成する。 以上のような現象が該診断剤による各種疾患の
診断において不都合を生ずることは言うまでもな
い。 このような不都合の解決手段として、アスコル
ビン酸、エリトルビン酸等を該組成物および該診
断剤に添加、安定化させる技術が提案されている
（特開昭51−148038号明細書参照）。この明細書
は、「添加される安定化物質を増量させると、試
薬をテクネチウム―99mによつて標識つけすると
き、該安定化物質が試薬中のキレート化剤と競合
し、これにより、調製した放射性診断剤の生体内
分布が悪化するが、これは、安定化物質であるア
スコルビン酸やエリトルビン酸がテクネチウム―
99mと配位化合物を形成し、それが診断対象臓器
以外の腎臓中に集積するためであろう。」と、述
べている。この理由から、該明細書は、添加する
安定化物質の量は実質的に還元剤１モルに対して
100モル以下でなくてはならないと教示している。 （従来技術の問題点） しかしながら、テクネチウム―99m標識放射性
診断剤を、既に標識した剤形で、使用者に供給す
るには、輸送等に要する時間を考慮すると、通常
使用者が使用時に調製する場合に比し約10倍量の
放射能が含まれる時点で調製しなければならな
い。したがつて、高濃度故に放射線分解が起こり
やすくなり、さらに輸送中の振動によりその放射
線分解は加速される。こような場合、前述の還元
剤１モルに対して100モル以下の安定化剤の添加
では満足な結果が得られない。 （問題点を解決するための手段） 本発明者らは、このような不安定性を解決する
ため種々検討を加えた結果、従来の考え方に反
し、大量の安定化剤を添加、使用することによ
り、この課題を解決できることを見出だし、この
知見に基ずいて、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明の要旨は、(1)キレート化剤、
(2)水溶性還元剤および(3)該還元剤１モル当たり
100モル以上のアスコルビン酸およびエリトルビ
ン酸ならびに薬剤学上許容しうるそれらの塩もし
くはエステルからなる群より選ばれた安定化物質
を含むことを特徴とするテクネチウム―99m標識
放射性診断剤製造用組成物ならびに該組成物に更
に(4)テクネチウム―99mを含有せしめたことを特
徴とするテクネチウム―99m標識放射性診断剤に
存する。 本発明は、一般にテクネチウム―99mを含む過
テクネチウム酸塩溶液の添加によつて放射性診断
剤を調製するのに適した各種のキレート化剤と水
溶性還元剤を含有する組成物の安定化、および該
組成物を使用して調製されるテクネチウム―99m
標識放射性診断剤の安定化に適用することができ
る。 本発明に用いられるキレート化剤は、テクネチ
ウム―99mとキレートを形成しうる薬剤学上許容
されるものならばいずれでもよいが、特に好まし
くはＮ―ピリドキシル―DL―５―メチルトリプ
トフアンである。 また、本発明に用いられる水溶性還元剤は、任
意の薬剤学上許容される還元剤が使用されるが、
好ましくは第一スズ塩が挙げられる。この第一ス
ズ塩は、二価のスズが形成する塩であつて、具体
的には例えば、塩素イオン、フツ素イオンなどの
ハロゲン陰イオン、硫酸イオン、硝酸イオンなど
の複素無機酸残基イオン、酢酸イオン、クエン酸
イオン、酒石酸イオンなどの有機酸残基イオンと
形成する塩を言う。 また、本発明に用いられる安定化物質は、アス
コルビン酸およびエリトルビン酸ならびに薬学上
許容しうるそれらの塩もしくはエステルからなる
群から選ばれ、その添加量の下限は、該水溶性還
元剤１モル当たり100モル以上であり、他方、本
発明による安定化を期待する限りにおいては、そ
の上限はないが、安定化剤の薬理効果あるいは毒
性の発現が現われない量に押えるのが望ましい。 本発明の実施において、テクネチウム―99m標
識放射性診断剤調整用の安定な組成物の剤形は、
凍結乾燥組成物または単純な粉末混合物でもよ
く、更には水溶液の形でもよい。また、酸、塩基
のごときPH調節剤、塩化ナトリウムの如き等張化
剤、ベンジルアルコールの如き保存剤を添加する
ことも本発明の実施をなんら防げるものではな
い。 本発明のもう１つの態様は、安定なテクネチウ
ム―99m標識放射性診断剤を提供することにあ
る。これは、上記の該組成物をテクネチウム―
99m含有過テクネチウム酸塩溶液と接触させる
か、またはまず該安定化物質をテクネチウム―
99mを含む過テクネチウム酸塩溶液に溶解させ次
いでこれに該安定化物質を除いた該放射性診断剤
調製用の組成物と接触させることによつて、得る
ことができる。 （実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例 １ テクネチウム―99m標識放射性診断剤調製用の
組成物（PLMT・Sn・Ａ）の製造 キレート化剤：Ｎ―ピリドキシル―DL―５―
メチルトリプトフアン、還元剤：塩化第一スズ、
および安定化剤：アスコルビン酸 無菌で発熱性物質を含まない水に、除菌した室
素ガスを吹きこんで溶存酸素を除去した。以下の
操作はすべて窒素気流下、無菌的に行なつた。こ
の水1000mlをとり、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸を
溶解させた。次いでＮ―ピリドキシル―DL―５
―メチルトリプトフアン（PLMT）〔Heylらの方
法で合成、J.Am.Chem.Soc.，70，3429−3431
（1948年）参照〕の粉末2113mgを加えて懸濁させ
た。これに無水塩化第一スズ94.8mgを加えて攪拌
し、4N水酸化ナトリウム溶液を徐々に滴下して
PH10.0に調整し、目的のPLMT・Sn・Ａを得た。 このPLMT・Sn・Ａを窒素気流下、孔径
0.22μmのフイルタターを通して1.0mlずつ窒素置
換バイアルに充填した。用いるＬ―（＋）―アス
コルビン酸の量を増減することにより、種々の濃
度のＬ―（＋）―アスコルビン酸を含む
PLMT・Sn・Ａを製造した。得られたPLMT・
Sn・Ａは無色透明の水溶液である。 実施例 ２ テクネチウム―99m標識放射性診断〔（Tc―
PLMT・Sn・Ａ）〕の製造 窒素置換バイアル中で、実施例１で得た
PLMT・Sn・Ａ（1.0ml）をテクネチウム―99mを
過テクネチウム酸ナトリウムの形で含む生理食塩
水1.0mlと混合し、よく攪拌したのち、このバイ
アルを沸騰水浴中で15分間加熱した。加熱終了
後、水浴中で室温に冷却し、Tc―PLMT・Sn・
Ａ）を含む無色または微黄色透明水溶液を得た。
種々の放射能濃度の過テクネチウム酸ナトリウム
（99mTc）生理食塩水溶液を用いることにより、
種々の放射能濃度のTc―（PLMT・Sn・Ａ）を
製造した。 実施例 ３ Tc−（PLMT・Sn・Ａ）の安定性に関する、
アスコルビン酸濃度および99mTc放射能濃度の
影響の評価―その１―薄層クロマトグラフイー 実施例２で得たTc−（PLMT・Sn・Ａ）を室
温、しや光下で24時間保存したのち、標識率を薄
層クロマトグラフイーで測定することにより、安
定性を評価した。薄層クロマトグラフイーは0.25
mm厚のシリカゲル板を固定層に用いたもので、メ
チルエチルケトン（２―ブタノン）：メタノー
ル：２モル塩化カリウム水溶液（10：９：１容量
比）からなる混合液を展開溶媒として用い約10cm
展開した後、ラジオクロマトグラムスキヤナーで
走査してクロマトグラムを得た。このクロマトグ
ラフイーでは、Tc−（PLMT・Sn・Ａ）はRf値
0.65付近に鋭敏な単一ピークとして展開され、ま
た、過テクネチウム酸ナトリウムはRf値0.98付近
に展開された。また、テクネチウム（99mTc）ス
ズコロイドおよび還元、加水分解された不溶性無
機テクネチウム化学種（例えば、TcO2）は原点
に留まつた。さらに、Tc−（PLMT・Sn・Ａ）
の放射線分解の結果生ずる分解生成物はRf0.1〜
0.4に幅広いピークとして展開された。 したがつて、Tc−（PLMT・Sn・Ａ）の標識
率は次式によつて求められる。 標識率（％） ＝Rf0.7付近のピークの放射能／薄層板上に存在す
る総放射能×100 Tc−（PLMT・Sn・Ａ）製造用の過テクネチ
ウム酸ナトリウム（99mTc）生理食塩溶液の、製
造時の放射濃度および用いたPLMT・Sn・Ａ中
のアスコルビン酸濃度と、製造後24時間経過後の
標識率の関係を第１図に示す。実施例１に示した
ように、この検討ではPLMT・Sn・Ａ中の
PLMT濃度および塩化第一スズ濃度は、それぞ
れ2.113mg／mg（5.72mmole／ｌ）および0.0948
mg／ml（0.5mmole／ｌ）に固定した。 第１図から明らかなように、Tc−（PLMT・
Sn・Ａ）の製造用の過テクネチウム酸ナトリウ
ム（99mTc）溶液の放射能濃度が10mCi／mlの場
合（第１図、Ａ）、PLMT・Sn・Ａ中のアスコル
ビン酸濃度は3mmole／ml以上であれば、製造後
24時間後でも100％の標識率が維持される。ただ
し、放射能濃度を増大させると（第１図、Ｂ〜
Ｃ）、より高濃度のアスコルビン酸が該標識率
（100％）維持に必要である。Tc−（PLMT・
Sn・Ａ）をテクネチウム―99m既標識の剤形の
状態で使用者に供給する場合、かかる剤形の製造
は、輸送等に要する時間を考慮すると使用時刻よ
り少なくとも約21時間前に行なう必要がある。ま
た、使用時点で臨床的に十分な情報が得られるよ
うな、放射能量を確保するには、過テクネチウム
酸ナトリウム溶液は、該製造時点で80〜
120mCi／mlの濃度を有せねばならない。第１図、
Ｄより明らかなように、製造時に130mCi／mlの
濃度を有する過テクネチウム酸ナトリウム溶液の
場合、PLMT・Sn・Ａ中のアスコルビン酸は、
該標識率（24時間経過後、100％）の維持に
50mmole／以上の濃度が必要がある。これに
安全係数を見込んでアスコルビン酸濃度が70〜
80mmole／であるPLMT・Sn・Ａを用いれば、
130mCi／mlの過テクネチウム酸ナトリウム（99m
Tc）溶液の使用の場合でも、得られるTc−
（PLMT・Sn・Ａ）は、24時間以上にわたり該標
識率100％を維持することができる。 ちなみに、PLMT・Sn・Ａ中の塩化第一スズ
濃度は0.5mmole／であるので、アスコルビン
酸濃度が70〜80mmole／である場合、両者の
モル濃度の比は140〜160となる。また第１図から
明らかなように、アスコルビン酸濃度
150mmole／ml以上でも、本発明の製剤の安定化
は同様に達成され、この場には塩化第一スズとの
モル濃度比は300以上となる。 実施例 ４ Tc−（PLMT・Sn・Ａ）の安定性に関する、
アスコルビン酸濃度および99mTc放射能濃度の
影響の評価―その２―実験動物による確認実験 実施例３において述べたアスコルビン酸による
安定化条件の評価を確認するため、動物実験を実
施した。まず、実施例１の方法によりアスコルビ
ン酸濃度がそれぞれ75mmole／、4mmole／
である２種類のPLMT・Sn・Ａを製造した。次
いで実施例２の方法により、この各PLMT・
Sn・Ａと放射濃度130mCi／mlの過テクネチウム
酸ナトリウム（99mTc）溶液を用い、２種類のTc
−（PLMT・Sn・Ａ）を製造し、室温、しや光
下、24時間放置した。得られた２種類のTc−
（PLMT・Sn・Ａ）の標識率を実施例３の方法で
調べたところ、それぞれ100％および78％であつ
た。これは、それぞれ第１図のＰ点およびＱ点に
対応する。次いで、これら２種のTc−（PLMT・
Sn・Ａ）の0.2mlずつを複数のSprague―Dawley
系雌ラツトに静脈内投与し、１時間後に解剖して
臓器を摘出し、各臓器中の放射能を測定した。結
果を第１表に示す。
ネチウム―99m標識放射性診断剤およびその製造
に用いられる組成物に関する。 （従来の技術） テクネチウム―99mは、核医学診断に適した核
種として、現在広く使用されているが、これは、
半減期が６時間と適当であり、その放出ガンマ線
のエネルギー（140KeV）もシンチグラム撮像に
最も適しているだけでなく、テクネチウム―99m
ジエネレータの普及により随時使用できる等、
種々の利点を有している。他方、市販品として入
手可能なテクネチウム―99mは、７価の原子価状
態（過テクネチウム酸）であるため、これをキレ
ート化剤に結合させるにはそれよりも低い原子価
状態に還元する必要がある。 この目的の還元剤として、通常、第一スズイオ
ンのような水溶性還元剤が使用されており、現
在、第一スズイオンを還元剤として用いたテクネ
チウム―99m標識放射性診断剤やキレート化剤と
第一スズ塩からなるテクネチウム―99m標識放射
性診断剤製造用の組成物キツトが供給されてい
る。しかし、かかる第一スズイオンは酸素や酸化
剤により容易に酸化されるため、該組成物の製造
から使用までの間にその還元力が低下するおそれ
がある。 この解決法として、窒素ガス置換による無酸素
状態を保つ等の工夫がなされているが、完全な無
酸素状態の維持は困難であり、満足な結果は得ら
れていない。また、還元剤の濃度を上げる方法も
あるが、この方法は患者に投与する化合物の量を
増すことになり、毒性発現の可能性を増大させる
点で、好ましくない。 また、過テクネチウム酸塩溶液は、そこに含ま
れる溶媒の放射線分解などによつて酸化性物質が
生成し、この酸化性物質が標識時に還元剤を消費
する。その結果、テクネチウム―99m標識放射性
診断剤は、遊離の過テクネチウム酸塩を不純物と
して含むこととなり、高純度の製品が得られがた
い。さらに標識時のテクネチウム―99mの放射能
が高い場合、テクネチウム―99m標識放射性診断
剤中の各種成分に対する直接または間接的な放射
線作用は無視できないものとなり、種々の放射性
分解生成物が生成する。 以上のような現象が該診断剤による各種疾患の
診断において不都合を生ずることは言うまでもな
い。 このような不都合の解決手段として、アスコル
ビン酸、エリトルビン酸等を該組成物および該診
断剤に添加、安定化させる技術が提案されている
（特開昭51−148038号明細書参照）。この明細書
は、「添加される安定化物質を増量させると、試
薬をテクネチウム―99mによつて標識つけすると
き、該安定化物質が試薬中のキレート化剤と競合
し、これにより、調製した放射性診断剤の生体内
分布が悪化するが、これは、安定化物質であるア
スコルビン酸やエリトルビン酸がテクネチウム―
99mと配位化合物を形成し、それが診断対象臓器
以外の腎臓中に集積するためであろう。」と、述
べている。この理由から、該明細書は、添加する
安定化物質の量は実質的に還元剤１モルに対して
100モル以下でなくてはならないと教示している。 （従来技術の問題点） しかしながら、テクネチウム―99m標識放射性
診断剤を、既に標識した剤形で、使用者に供給す
るには、輸送等に要する時間を考慮すると、通常
使用者が使用時に調製する場合に比し約10倍量の
放射能が含まれる時点で調製しなければならな
い。したがつて、高濃度故に放射線分解が起こり
やすくなり、さらに輸送中の振動によりその放射
線分解は加速される。こような場合、前述の還元
剤１モルに対して100モル以下の安定化剤の添加
では満足な結果が得られない。 （問題点を解決するための手段） 本発明者らは、このような不安定性を解決する
ため種々検討を加えた結果、従来の考え方に反
し、大量の安定化剤を添加、使用することによ
り、この課題を解決できることを見出だし、この
知見に基ずいて、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明の要旨は、(1)キレート化剤、
(2)水溶性還元剤および(3)該還元剤１モル当たり
100モル以上のアスコルビン酸およびエリトルビ
ン酸ならびに薬剤学上許容しうるそれらの塩もし
くはエステルからなる群より選ばれた安定化物質
を含むことを特徴とするテクネチウム―99m標識
放射性診断剤製造用組成物ならびに該組成物に更
に(4)テクネチウム―99mを含有せしめたことを特
徴とするテクネチウム―99m標識放射性診断剤に
存する。 本発明は、一般にテクネチウム―99mを含む過
テクネチウム酸塩溶液の添加によつて放射性診断
剤を調製するのに適した各種のキレート化剤と水
溶性還元剤を含有する組成物の安定化、および該
組成物を使用して調製されるテクネチウム―99m
標識放射性診断剤の安定化に適用することができ
る。 本発明に用いられるキレート化剤は、テクネチ
ウム―99mとキレートを形成しうる薬剤学上許容
されるものならばいずれでもよいが、特に好まし
くはＮ―ピリドキシル―DL―５―メチルトリプ
トフアンである。 また、本発明に用いられる水溶性還元剤は、任
意の薬剤学上許容される還元剤が使用されるが、
好ましくは第一スズ塩が挙げられる。この第一ス
ズ塩は、二価のスズが形成する塩であつて、具体
的には例えば、塩素イオン、フツ素イオンなどの
ハロゲン陰イオン、硫酸イオン、硝酸イオンなど
の複素無機酸残基イオン、酢酸イオン、クエン酸
イオン、酒石酸イオンなどの有機酸残基イオンと
形成する塩を言う。 また、本発明に用いられる安定化物質は、アス
コルビン酸およびエリトルビン酸ならびに薬学上
許容しうるそれらの塩もしくはエステルからなる
群から選ばれ、その添加量の下限は、該水溶性還
元剤１モル当たり100モル以上であり、他方、本
発明による安定化を期待する限りにおいては、そ
の上限はないが、安定化剤の薬理効果あるいは毒
性の発現が現われない量に押えるのが望ましい。 本発明の実施において、テクネチウム―99m標
識放射性診断剤調整用の安定な組成物の剤形は、
凍結乾燥組成物または単純な粉末混合物でもよ
く、更には水溶液の形でもよい。また、酸、塩基
のごときPH調節剤、塩化ナトリウムの如き等張化
剤、ベンジルアルコールの如き保存剤を添加する
ことも本発明の実施をなんら防げるものではな
い。 本発明のもう１つの態様は、安定なテクネチウ
ム―99m標識放射性診断剤を提供することにあ
る。これは、上記の該組成物をテクネチウム―
99m含有過テクネチウム酸塩溶液と接触させる
か、またはまず該安定化物質をテクネチウム―
99mを含む過テクネチウム酸塩溶液に溶解させ次
いでこれに該安定化物質を除いた該放射性診断剤
調製用の組成物と接触させることによつて、得る
ことができる。 （実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例 １ テクネチウム―99m標識放射性診断剤調製用の
組成物（PLMT・Sn・Ａ）の製造 キレート化剤：Ｎ―ピリドキシル―DL―５―
メチルトリプトフアン、還元剤：塩化第一スズ、
および安定化剤：アスコルビン酸 無菌で発熱性物質を含まない水に、除菌した室
素ガスを吹きこんで溶存酸素を除去した。以下の
操作はすべて窒素気流下、無菌的に行なつた。こ
の水1000mlをとり、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸を
溶解させた。次いでＮ―ピリドキシル―DL―５
―メチルトリプトフアン（PLMT）〔Heylらの方
法で合成、J.Am.Chem.Soc.，70，3429−3431
（1948年）参照〕の粉末2113mgを加えて懸濁させ
た。これに無水塩化第一スズ94.8mgを加えて攪拌
し、4N水酸化ナトリウム溶液を徐々に滴下して
PH10.0に調整し、目的のPLMT・Sn・Ａを得た。 このPLMT・Sn・Ａを窒素気流下、孔径
0.22μmのフイルタターを通して1.0mlずつ窒素置
換バイアルに充填した。用いるＬ―（＋）―アス
コルビン酸の量を増減することにより、種々の濃
度のＬ―（＋）―アスコルビン酸を含む
PLMT・Sn・Ａを製造した。得られたPLMT・
Sn・Ａは無色透明の水溶液である。 実施例 ２ テクネチウム―99m標識放射性診断〔（Tc―
PLMT・Sn・Ａ）〕の製造 窒素置換バイアル中で、実施例１で得た
PLMT・Sn・Ａ（1.0ml）をテクネチウム―99mを
過テクネチウム酸ナトリウムの形で含む生理食塩
水1.0mlと混合し、よく攪拌したのち、このバイ
アルを沸騰水浴中で15分間加熱した。加熱終了
後、水浴中で室温に冷却し、Tc―PLMT・Sn・
Ａ）を含む無色または微黄色透明水溶液を得た。
種々の放射能濃度の過テクネチウム酸ナトリウム
（99mTc）生理食塩水溶液を用いることにより、
種々の放射能濃度のTc―（PLMT・Sn・Ａ）を
製造した。 実施例 ３ Tc−（PLMT・Sn・Ａ）の安定性に関する、
アスコルビン酸濃度および99mTc放射能濃度の
影響の評価―その１―薄層クロマトグラフイー 実施例２で得たTc−（PLMT・Sn・Ａ）を室
温、しや光下で24時間保存したのち、標識率を薄
層クロマトグラフイーで測定することにより、安
定性を評価した。薄層クロマトグラフイーは0.25
mm厚のシリカゲル板を固定層に用いたもので、メ
チルエチルケトン（２―ブタノン）：メタノー
ル：２モル塩化カリウム水溶液（10：９：１容量
比）からなる混合液を展開溶媒として用い約10cm
展開した後、ラジオクロマトグラムスキヤナーで
走査してクロマトグラムを得た。このクロマトグ
ラフイーでは、Tc−（PLMT・Sn・Ａ）はRf値
0.65付近に鋭敏な単一ピークとして展開され、ま
た、過テクネチウム酸ナトリウムはRf値0.98付近
に展開された。また、テクネチウム（99mTc）ス
ズコロイドおよび還元、加水分解された不溶性無
機テクネチウム化学種（例えば、TcO2）は原点
に留まつた。さらに、Tc−（PLMT・Sn・Ａ）
の放射線分解の結果生ずる分解生成物はRf0.1〜
0.4に幅広いピークとして展開された。 したがつて、Tc−（PLMT・Sn・Ａ）の標識
率は次式によつて求められる。 標識率（％） ＝Rf0.7付近のピークの放射能／薄層板上に存在す
る総放射能×100 Tc−（PLMT・Sn・Ａ）製造用の過テクネチ
ウム酸ナトリウム（99mTc）生理食塩溶液の、製
造時の放射濃度および用いたPLMT・Sn・Ａ中
のアスコルビン酸濃度と、製造後24時間経過後の
標識率の関係を第１図に示す。実施例１に示した
ように、この検討ではPLMT・Sn・Ａ中の
PLMT濃度および塩化第一スズ濃度は、それぞ
れ2.113mg／mg（5.72mmole／ｌ）および0.0948
mg／ml（0.5mmole／ｌ）に固定した。 第１図から明らかなように、Tc−（PLMT・
Sn・Ａ）の製造用の過テクネチウム酸ナトリウ
ム（99mTc）溶液の放射能濃度が10mCi／mlの場
合（第１図、Ａ）、PLMT・Sn・Ａ中のアスコル
ビン酸濃度は3mmole／ml以上であれば、製造後
24時間後でも100％の標識率が維持される。ただ
し、放射能濃度を増大させると（第１図、Ｂ〜
Ｃ）、より高濃度のアスコルビン酸が該標識率
（100％）維持に必要である。Tc−（PLMT・
Sn・Ａ）をテクネチウム―99m既標識の剤形の
状態で使用者に供給する場合、かかる剤形の製造
は、輸送等に要する時間を考慮すると使用時刻よ
り少なくとも約21時間前に行なう必要がある。ま
た、使用時点で臨床的に十分な情報が得られるよ
うな、放射能量を確保するには、過テクネチウム
酸ナトリウム溶液は、該製造時点で80〜
120mCi／mlの濃度を有せねばならない。第１図、
Ｄより明らかなように、製造時に130mCi／mlの
濃度を有する過テクネチウム酸ナトリウム溶液の
場合、PLMT・Sn・Ａ中のアスコルビン酸は、
該標識率（24時間経過後、100％）の維持に
50mmole／以上の濃度が必要がある。これに
安全係数を見込んでアスコルビン酸濃度が70〜
80mmole／であるPLMT・Sn・Ａを用いれば、
130mCi／mlの過テクネチウム酸ナトリウム（99m
Tc）溶液の使用の場合でも、得られるTc−
（PLMT・Sn・Ａ）は、24時間以上にわたり該標
識率100％を維持することができる。 ちなみに、PLMT・Sn・Ａ中の塩化第一スズ
濃度は0.5mmole／であるので、アスコルビン
酸濃度が70〜80mmole／である場合、両者の
モル濃度の比は140〜160となる。また第１図から
明らかなように、アスコルビン酸濃度
150mmole／ml以上でも、本発明の製剤の安定化
は同様に達成され、この場には塩化第一スズとの
モル濃度比は300以上となる。 実施例 ４ Tc−（PLMT・Sn・Ａ）の安定性に関する、
アスコルビン酸濃度および99mTc放射能濃度の
影響の評価―その２―実験動物による確認実験 実施例３において述べたアスコルビン酸による
安定化条件の評価を確認するため、動物実験を実
施した。まず、実施例１の方法によりアスコルビ
ン酸濃度がそれぞれ75mmole／、4mmole／
である２種類のPLMT・Sn・Ａを製造した。次
いで実施例２の方法により、この各PLMT・
Sn・Ａと放射濃度130mCi／mlの過テクネチウム
酸ナトリウム（99mTc）溶液を用い、２種類のTc
−（PLMT・Sn・Ａ）を製造し、室温、しや光
下、24時間放置した。得られた２種類のTc−
（PLMT・Sn・Ａ）の標識率を実施例３の方法で
調べたところ、それぞれ100％および78％であつ
た。これは、それぞれ第１図のＰ点およびＱ点に
対応する。次いで、これら２種のTc−（PLMT・
Sn・Ａ）の0.2mlずつを複数のSprague―Dawley
系雌ラツトに静脈内投与し、１時間後に解剖して
臓器を摘出し、各臓器中の放射能を測定した。結
果を第１表に示す。
【表】
実験したTc−（PLMT・Sn・Ａ）は、本件出
願人が先に出願した明細書（特願昭55−167135）
に述べた如く、肝胆道系の動態機能診断剤である
ため、ラツトにおける投与後１時間における体内
分布は、小腸内に多くの放射能が存在することが
望ましく、他方、他の臓器、血液および胴体の放
射能は少ないことが望ましい。 第１表に示すように、濃度75mmole／のア
スコルビン酸を含むPLMT・Sn・Ａを用いて製
造した標識率100％のTc−（PLMT・Sn・Ａ）
は、肝胆道系イメージング剤としてすぐれた体内
分布を示した。これに対し、4mmole／のアス
コルビン酸を含むPLMT・Sn・Ａを用いて製造
した標識率78％のTc−（PLMT・Sn・Ａ）は、
小腸内放射能が82.12％であり前者のそれ（93.44
％）と比較して約11％低く、また他の臓器、血液
および胴体中の放射能は、前者と比較すると、よ
り高くなつており標識率の低下に対応した放射能
濃度劣化の徴候が認められた。これらにより、第
１図（実施例３）に示したTc−（PLMT・Sn・
Ａ）の標識率とアスコルビン酸濃度および99mTc
放射能濃度の関係は、動物における体内分布の優
劣と対応していることが確認された。 実施例 ５ アスコルビン酸含有PLMT・Sn・Ａの毒性テ
スト 実施例１で得られた濃度75mmole／のアス
コルビン酸を含むPLMT・Sn・Ａ溶液を、各群
10匹のS.D.系雌雄ラツトおよび各群10匹のICR系
雌雄マウスに静脈内投与した。投与量は、前者が
体重100ｇあたり１ml（人体投与量の600倍に相
当）で、後者が体重10ｇあたり0.5ml（人体投与
量の3000倍）である。別に、対照群として同数の
各動物群に対し同容量の生理食塩水を静脈内投与
した。以上の各動物を10日間飼育し、毎日体重変
化を記録した。体重変化において、PLMT・
Sn・Ａを投与した群と対照群の間には有意の差
は認められなかつた。10日間の飼育観察の後、す
べての動物を解剖し、各臓器について異常の有無
を観察したが、異常を認めた動物はなかつた。こ
の結果により、本発明の製剤は、人体投力量の
600ないし3000倍を２種の実験動物に投与した場
合においても全く異常は認められず、その毒性は
きわめて低いものであることが確認された。 以上の実施例を示して本発明を説明してきたが
当業者は、これらの実施例が本発明を例示するた
にめに意図されたものであり、その範囲を何ら制
限するものでないことを理解すべきである。
願人が先に出願した明細書（特願昭55−167135）
に述べた如く、肝胆道系の動態機能診断剤である
ため、ラツトにおける投与後１時間における体内
分布は、小腸内に多くの放射能が存在することが
望ましく、他方、他の臓器、血液および胴体の放
射能は少ないことが望ましい。 第１表に示すように、濃度75mmole／のア
スコルビン酸を含むPLMT・Sn・Ａを用いて製
造した標識率100％のTc−（PLMT・Sn・Ａ）
は、肝胆道系イメージング剤としてすぐれた体内
分布を示した。これに対し、4mmole／のアス
コルビン酸を含むPLMT・Sn・Ａを用いて製造
した標識率78％のTc−（PLMT・Sn・Ａ）は、
小腸内放射能が82.12％であり前者のそれ（93.44
％）と比較して約11％低く、また他の臓器、血液
および胴体中の放射能は、前者と比較すると、よ
り高くなつており標識率の低下に対応した放射能
濃度劣化の徴候が認められた。これらにより、第
１図（実施例３）に示したTc−（PLMT・Sn・
Ａ）の標識率とアスコルビン酸濃度および99mTc
放射能濃度の関係は、動物における体内分布の優
劣と対応していることが確認された。 実施例 ５ アスコルビン酸含有PLMT・Sn・Ａの毒性テ
スト 実施例１で得られた濃度75mmole／のアス
コルビン酸を含むPLMT・Sn・Ａ溶液を、各群
10匹のS.D.系雌雄ラツトおよび各群10匹のICR系
雌雄マウスに静脈内投与した。投与量は、前者が
体重100ｇあたり１ml（人体投与量の600倍に相
当）で、後者が体重10ｇあたり0.5ml（人体投与
量の3000倍）である。別に、対照群として同数の
各動物群に対し同容量の生理食塩水を静脈内投与
した。以上の各動物を10日間飼育し、毎日体重変
化を記録した。体重変化において、PLMT・
Sn・Ａを投与した群と対照群の間には有意の差
は認められなかつた。10日間の飼育観察の後、す
べての動物を解剖し、各臓器について異常の有無
を観察したが、異常を認めた動物はなかつた。こ
の結果により、本発明の製剤は、人体投力量の
600ないし3000倍を２種の実験動物に投与した場
合においても全く異常は認められず、その毒性は
きわめて低いものであることが確認された。 以上の実施例を示して本発明を説明してきたが
当業者は、これらの実施例が本発明を例示するた
にめに意図されたものであり、その範囲を何ら制
限するものでないことを理解すべきである。
第１図は、Tc−（PLMT・Sn・Ａ）の標識率
（製造後24時間）と、PLMT・Sn・Ａ中アスコル
ビン酸の濃度および過テクネチウム酸ナトリウム
（99mTc）生理食塩水溶液の製造時における放射
能濃度との関係を、示すグラフである。 図面中、Ａ〜Ｄは以下に示す放射能濃度の場合
を意味する。 Ａ 10mCi／ml Ｂ 30mCi／ml Ｃ 80mCi／ml Ｄ 130mCi／ml
（製造後24時間）と、PLMT・Sn・Ａ中アスコル
ビン酸の濃度および過テクネチウム酸ナトリウム
（99mTc）生理食塩水溶液の製造時における放射
能濃度との関係を、示すグラフである。 図面中、Ａ〜Ｄは以下に示す放射能濃度の場合
を意味する。 Ａ 10mCi／ml Ｂ 30mCi／ml Ｃ 80mCi／ml Ｄ 130mCi／ml
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (1) キレート化剤 (2) 水溶性還元剤、および (3) 該水溶性還元剤１モル当たり100モル以上の、
アスコルビン酸およびエリトルビン酸ならびに
薬学上許容しうるそれらの塩もしくはエステル
からなる群から選ばれた安定化物質 を含むことを特徴とするテクネチウム―99m標識
放射性診断剤製造用の組成物。 ２ 水溶性還元剤が第一スズ塩である特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 ３ (1) キレート化剤、 (2) 水溶性還元剤 (3) 該水溶性還元剤１モル当たり100モル以上の、
アスコルビン酸およびエリトルビン酸ならびに
薬学上許容しうるそれらの塩もしくはエステル
からなる群から選ばれた安定化物質、および (4) テクネチウム99m を含むことを特徴とするテクネチウム―99m標識
放射性診断剤。 ４ 水溶性還元剤が第一スズ塩である特許請求の
範囲第３項記載の診断剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56195215A JPS5896031A (ja) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | 放射性診断剤およびその製造用組成物 |
| EP82111099A EP0081193B1 (en) | 1981-12-03 | 1982-12-01 | A stable radioactive diagnostic agent and a non-radioactive carrier therefor |
| DE8282111099T DE3270032D1 (en) | 1981-12-03 | 1982-12-01 | A stable radioactive diagnostic agent and a non-radioactive carrier therefor |
| AU91034/82A AU532748B2 (en) | 1981-12-03 | 1982-12-01 | Technetium labelled diagnostic agent and ascorbic acid or erythrobic acid stabilizer |
| KR8205405A KR860000687B1 (ko) | 1981-12-03 | 1982-12-02 | 안정된 방사성 진단제와 이를 위한 비방사성 캐리어 |
| US06/446,125 US4489053A (en) | 1981-12-03 | 1982-12-02 | Stable radioactive diagnostic agent and a non-radioactive carrier therefor |
| CA000416825A CA1202893A (en) | 1981-12-03 | 1982-12-02 | Stable radioactive diagnostic agent and a non- radioactive carrier therefor |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56195215A JPS5896031A (ja) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | 放射性診断剤およびその製造用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5896031A JPS5896031A (ja) | 1983-06-07 |
| JPH0233019B2 true JPH0233019B2 (ja) | 1990-07-25 |
Family
ID=16337372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56195215A Granted JPS5896031A (ja) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | 放射性診断剤およびその製造用組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPS5896031A (ja) |
| KR (1) | KR860000687B1 (ja) |
| AU (1) | AU532748B2 (ja) |
| CA (1) | CA1202893A (ja) |
| DE (1) | DE3270032D1 (ja) |
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| JP2860157B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1999-02-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
| JPH10501218A (ja) * | 1994-06-03 | 1998-02-03 | マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド | 迅速に消失するテクネチウム−９９ｍホスホネート骨格イメージング剤 |
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| GB0427392D0 (en) * | 2004-12-15 | 2005-01-19 | Amersham Plc | Stabilised 99mTc compositions |
| US9321095B2 (en) | 2010-06-30 | 2016-04-26 | General Electric Company | Apparatuses and methods for cutting porous substrates |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Family Cites Families (8)
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| JP2627291B2 (ja) * | 1987-02-20 | 1997-07-02 | 武田薬品工業株式会社 | 安定化された殺虫・殺菌農薬組成物 |
-
1981
- 1981-12-03 JP JP56195215A patent/JPS5896031A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-01 DE DE8282111099T patent/DE3270032D1/de not_active Expired
- 1982-12-01 EP EP82111099A patent/EP0081193B1/en not_active Expired
- 1982-12-01 AU AU91034/82A patent/AU532748B2/en not_active Expired
- 1982-12-02 CA CA000416825A patent/CA1202893A/en not_active Expired
- 1982-12-02 KR KR8205405A patent/KR860000687B1/ko active
- 1982-12-02 US US06/446,125 patent/US4489053A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51148038A (en) * | 1975-04-30 | 1976-12-18 | Hoffmann La Roche | Safety diagnostic reagent |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0081193A2 (en) | 1983-06-15 |
| EP0081193A3 (en) | 1984-03-07 |
| KR860000687B1 (ko) | 1986-06-07 |
| JPS5896031A (ja) | 1983-06-07 |
| AU532748B2 (en) | 1983-10-13 |
| KR840002645A (ko) | 1984-07-16 |
| EP0081193B1 (en) | 1986-03-19 |
| US4489053A (en) | 1984-12-18 |
| DE3270032D1 (en) | 1986-04-24 |
| CA1202893A (en) | 1986-04-08 |
| AU9103482A (en) | 1983-06-09 |
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