JPS62207282A - テクネチウム−９９ｍ標識つき腎機能診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、腎機能の診断を目的とした。Ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）イミノジ酢酸のテクネチウム−９９ｍ錯体
に関するものであり、この錯体を有効成分とする放射性
診断剤、更には該錯体を有効成分とする放射性診断剤の
調製に有用な組成物に関するものである。

従来、腎機能の非侵襲的核医学検査を目的として、オル
トヨード馬尿酸（電３重り　　（以下　ｆｉｌｌ−０１
８と略記する）が用いられてきた。しかし、′３１１−
ＯＩＨは静脈内に投与された後、すみやかに腎尿路系へ
摂取、排泄されるという腎機能診断剤としての性質を有
するものの、以下に倒起するような欠点を有している。

すなわち。

（１１”　’　Ｉの物理的性Ｘ＜崩壊様式、放出ガンマ
線エネルギー）は、現在一般に広く普及しているガンマ
カメラの特性に合致しないため。

腎機能を映像化して把握する際に分解能が低く満足すべ
き映像が得られない。

（２１”　’　Ｉはベータ線も放出する核種であるため
単位放射能あたり、被験者に与える内部被曝線量が大き
い。

（３）　　”　’　Ｉは比較的長半減期核種（半減期８
．０４日）であるため、この面からも被験者への被曝線
量が無視し得ないだけではなく、被験者の尿や使用器具
の廃棄においても問題が多い。

一方　＋２ｆｆ■は半減期が１３．０時間と短かく、ま
たベータ線を放出せず、さらに放出ガンマ線エネルギー
（１５９ＫｅＶ）もシンチグラム撮像に適しているため
、　′３’ｌ−０１８にかえて”ｌ−０ｒ）１を腎機能
診断に利用することが試みられてきた。しかし　＋１３
１の製造にはサイクロトロンを必要とし、また高度な分
離精製技術を要するため、供給量に制限があると共に１
３１■や９９′″Ｔｃに比べて高価である。このため、
　”ｌ−０ｆＨによる腎機能診断は広く普及するには至
っていない。

他方、テクネチウム−９９ｍは、半減期が６時間と適当
であり、放出するガンマ線のエネルギー（１４０ＫｅＶ
）もシンチグラム撮像に適しているばかりでなく、テク
ネチウム−９９ｍジェネレータの普及により、随時に、
かつ安価に使用できる利点を有しているため、テクネチ
ウム−９９ｍを標識核種とした腎機能診断剤の開発研究
が近年、広く行われてきた。これらの研究の結果として
、多くのテクネチウム−９９ｍ標識錯体の腎機能診断へ
の応用の可能性が示唆されたが、それらの中で、現在、
実際に臨床的に広く使用されているものとしてジエチレ
ントリアミン五酢酸のテクネチウム錯体（以下、これを
９９″″Ｔｃ−ＤＴＰＡと略記する）があげられる。

先に述べたように＊　””Ｔｃ−ＤＴＰＡは”’ｌ−０
１８に比較して、シンチグラム分解能や被験者への被曝
線量の点で優れているが、その腎尿路系への摂取、排泄
の動態はＩ３’ｌ−０１Ｈはどすみやかではないため。

さらに優れた９９′″Ｔｃ標識腎機能診断剤の開発が強
く望まれている。

本発明者らは、この要望に応えるべく、まず。

腎機能診断剤としてｑ９”Ｔｃ−ＤＴＰＡと同等もしく
はそれ以上の優れた腎尿路系への摂取と排泄を示す。

新しい９９ｍＴｃ標識腎機能診断剤を得るべく、研究を
開始した。

この本発明者らの研究の過程において１本明細書で開示
するＮ−（２−ピリジルメチル）イミノジ酢酸のテクネ
チウム−９９ｍ標識錯体が、極めてすみやかな腎臓によ
る摂取と、それに続り、すみやかな尿路系への排泄を示
すことを見い出した。

Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミノジ酢酸（以下、　Ｐ
ＶＭＩＤＡと略記する）は次の構造式で表される化合物
である。

この化合物はＩｒｖｉｎｇらによってその合成方法と物
性が報告されており（Ｈ，Ｉｒｖｉｎｇ＋Ｊ、Ｊ、Ｒ，
Ｆ、ｄａ　５ｉｌｖａ；Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ＋　９４５〜９５２ページ
。

１９６３年）１本発明者らもこの報告に従って合成。

精製した。

水を含むエタノールから再結晶したこの化合物の融点は
２２７〜２３０℃であり、その元素分析の結果は理論値
Ｃ：５３．５７χ、　ｌＩ：５．３９χ、　Ｎ：１２．
４９χ　に対して。

実測値Ｃ：５３．３１Ｘ、　Ｈ：５．３６Ｘ、　Ｎ：１
２．３２％　　テあった。

Ｉｒｖｉｎｇらは、この化合物の融点を１７４〜１７５
℃であると報告しているが１本発明者らは、ごくわずか
の不純物の混在でこの化合物の融点が大きく低下するこ
とを認めており、この意味において本発明者らはＩｒｖ
ｉｎｇらよりも純度の高いものを得ていることになる。

本化合物の構造は、赤外吸収スペクトル、プロトン核磁
気共鳴スペクトル、′３Ｃ−核磁気共鳴スベクトル、フ
ィールドディソープション質量分析スペクトルなどによ
り確認、同定した。

本発明の実施について具体的に説明すると以下のように
なる。

まず、該テクネチウムー９９ｍ標識錯体を有効成分とす
る放射性診断剤の調製に有用な組成物についてであるが
、　ＰＶＭＩＤＡを過テクネチウム酸還元剤と供に、適
当な溶媒と混合することにより核医学診断に適した放射
性診断剤の調製に有用な組成物を製造し得る。ここで言
う過テクネチウム酸還元剤とは、過テクネチウム酸塩を
強固なキレート化合物の形成に有利な低原子価状態に還
元するためのものであり、一般に第一スズ塩や亜ニチオ
ン酸塩のごとき水溶性還元剤が用いられる。本組成物の
調製に供されるＰＹＭＩＤＡの化学形は、その構成基で
ある２つのカルボキシル基に関して遊離酸形でも、アル
カリ金属塩、アンモニウム塩等の塩の形でも良く、また
、ピリジン環上の窒素およびイミノジ酢酸基の窒素原子
に関しても、遊離の形でも。

塩酸塩、硫酸塩等の塩を形成していてもなんら差支えな
い。

本組成物の調製にあたっては溶液または凍結乾燥品ある
いは粉末混合物のいずれの形態でもよい。

また、調製にあたって１例えばアスコルビン酸またはエ
リトルビン酸のごとき酸化防止作用を持つ化合物を安定
化剤として添加することは本発明の実施を何ら妨げない
ばかりか、むしろ好ましいことである。さらに塩化ナト
リウムのごとき等張化剤、ベンジルアルコールのごとき
保存剤、ｐＨ調整のための酸および塩基を添加すること
は本組成物の目的とする用途を何ら妨げるものではない
。

該組成物中への水溶性還元剤の添加の形態は。

還元能を持つ水溶性化合物をそのまま該組成物中に加え
る通常の方法に加えて、還元能を有する金属イオンをイ
オン交換樹脂に吸着させた形で該組成物中に加える方法
も採り得る。ここで言う水溶性還元剤としては薬剤掌上
容認されるものが使用されるが、好ましくは第一スズ塩
が挙げられる。

本発明の実施において有用な第一スズ塩は二価のスズが
形成する塩であうで、具体的には例えば。

塩素イオン、フッ素イオンなどのハロゲン陰イオン、硫
酸イオン、硝酸イオンなどの複素有機酸残基イオン、酢
酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸残基イ
オンと形成する塩を言う。

次に該テクネチウム−９９１１＋標識錯体を有効成分と
する放射性診断剤は、前述の組成物を過テクネチウム酸
塩の形でテクネチウム−９９ｍを含有する水溶液と接触
させるという極めて筒便な方法により製造し得る。

また、該放射性診断剤の製造にあたって、該組成物と接
触させる過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−９９
ＩＩｌを含む水溶液へのｐＨを調整するための酸、塩基
または適当な緩衝液の添加、および安定化剤１等張化剤
、保存剤の添加は本発明の放射性診断剤の目的とする用
途を何ら妨げるものではない。

接触させるテクネチウム−９ｈの放射能量は任意である
が、目的とする核医学診断を実施するに際して、充分な
情報が得られるような放射能量であり、かつ被験者の放
射線被曝を可能な限り低くする様な放射能量の範囲であ
ることが望ましいことは言うまでもなく　、　０．１ｍ
Ｃ１〜５０ｍＣ１が一般的である。

また、投与方法については、一般に静脈内投与が行われ
るが１本発明の放射性診断剤の投与後。

その目的とする診断が実施され得る投与方法であればよ
く、他の方法も実施し得る。投与後、腎尿路系を含む部
位をｍｍ的に、またはスポット的にシンチレーションス
キャナまたはシンチレーションカメラで撮像もしくは放
射能測定するか、レノグラム用検査装置を用いて腎臓部
の放射能を経時的に測定することによって、腎機能の核
医学的診断に有効に利用することができる。

以下に実施例をあげて３本発明の内容を詳しく説明する
。

実施例Ｉ　　Ｐ３１ＭＩＯＡを用いた放射性診断剤に有
用な組成物の製造 窒素ガスを吹き込むことによって溶存酸素を除去した注
射用蒸留水１００ｍ１にＰｙＭＩＤＡ　４４８ｍｇを加
え溶解した（これをＡ液とする）。別に、窒素ガスを吹
き込むことによって溶存酸素を除去した注射用蒸留水を
用いて濃塩酸を希釈して０．　ＩＮ塩酸を調製し、この
Ｏ，ＩＮ塩酸１００ｍ１に無水塩化第一スズ（ＳｎＣＩ
ｇ）　２００ｍｇを加え溶解した（これを特徴とする特
許Ａ液にＢ液１０ｍ１を加え１次いでＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液および必要ならばＩＮ塩酸を用いてｐＨを約７
．０付近に調整した。次いで、　０．２２μｍのメンブ
レンフィルタを通して、この液を内部を窒素ガスで置換
したバイアルに１ｍｌずつ分注し、目的とする組成物を
得た。このようにして得た組成物は無色澄明の液であり
、　ｐＨは７．０であった。

実施例２　　ＰＶＭＩＤＡのテクネチウム−９９ｍ錯体
を有効成分とする放射性診断剤の製造 実施例１で得た組成物１．０ｍｌに過テクネチウム酸塩
（ｑ９ｍＴｃ）の生理食塩液溶液２．０ｍｌ　（１０ｍ
Ｃｉ）を加え、目的とするテクネチウム−９９＋＋＋標
識ＰｙＭＩＤＡ錯体を有効成分とする放射性診断剤（以
下、これを９９’Ｔｃ−ＰｙＭＩＤＡと略記する）を得
た。

実施例３　　”ｌｌｌＴｃ−ＰｙＭＩＤＡの性質実施例
２で得られた９９′″Ｔｃ−ＰｙＭＩＤＡ中の９９ＭＴ
ｃ標識ＰｙＭＩＤＡ錯体の標識率を調べるため、アセト
ニトリル−水混合溶媒（アセトニトリル：水＝７　：　
３゜容量比）を展開溶媒とし、ろ紙クロマトグラフィを
行い（展開距離１０ｃｍ）　、　　ラジオクロマトグラ
ムスキャナで走査した。その結果、　Ｒｆ＝０．４０付
近に単一の放射能ピークを認め、他に放射能ピークを認
めなかった。このクロマトグラフィ系における過テクネ
チウム酸イオンおよび加水分解された不溶性酸化テクネ
チウム化学種のＲｆはそれぞれ０．９５〜１．００およ
び０．００であるので、上述の９９″′Ｔｃ−ＰｙＭｒ
Ｄ＾中の９９″Ｔｃ標識ＰｙＭＩＤＡ錯体の標識率が１
００％であることを示している。

実施例４　　””Ｔｃ−ＰｙＭＩＤＡのラットにおける
体内分布 実施例２で得た９９′″Ｔｃ−ＰｙＭＩＤＡをラット（
７週齢。

体重約１７５ｇ）に０．２ｍｌ　（０，６７ｍＣ１）を
尾静脈内投与し、一定時間経過後に解剖して血液を採取
するとともに臓器を摘出して放射能を測定し、各臓器中
および血液１ｍｌ中に投与総放射能の何％が存在するか
を求めた。なお、投与から解剖までの間、動物の尿道口
を結紮しているので、尿を含む膀胱中の放射能量が尿中
へ排泄された放射能量となる。

結果を表１に示す。

表１　　”ｌＴｃ−ＰｙＭＩＯＡのラットにおける体内
分布（％投与量／ＩＩ器） 以上のどと＜　””Ｔｃ−ＰｙＭＩＤＡは極めてすみや
かな腎臓による摂取と、それに引き続く尿中への排泄を
示し、腎機能の核医学診断目的に極めて有用であること
が確かめられた。

実施例５　　ＰｙＭＩＤＡを用いた放射性診断剤に有用
な組成物の安定性 実施例１で製造した組成物を冷蔵庫（２〜８℃）で２ケ
月間保存した後、実施例２の方法で９９ｍ７ｃｍＰＶＭ
ＩＤＡを製造し、実施例３のろ紙クロマトグラフイ系で
展開して分解物の有無を検索したところ。

製造直後の組成物で得られた結果と同様の結果が得られ
、製造直後および２ケ月間保存後の組成物間には何ら差
異を認めず、安定であることが確認さた。

実施例６　　””Ｔｃ−ＰｙＭＩＤＡの安定性実施例２
で製造した９９′″Ｔｃ−ＰｙＭＩＤＡを常温（２２〜
２６℃）で２４時間保存した後、実施例３に示する祇ク
ロマトグラフィ系で展開し１分解物の有無を検索したと
ころ、製造直後の製剤について得られた結果と同様の結
果が得られ、製造直後および２４時間保存後の製剤の間
には、放射能の減衰以外には何ら差異を認めず、安定で
あることが確認された。

実施例７　９９’Ｔｃ−ＰｙＭＩＤＡの毒性９９’Ｔｃ
−ＰｙＭＩＤＡの毒性については、実施例４で行った動
物実験において、けいれん、出血増加、各臓器の変色お
よびショック症状等の副作用発現は全（見られなかった
。また、テクネチウム−９９ｍの放射能を適当に減衰さ
せた後、実施例４の２０倍量を体重約１７０ｇのラット
２０匹に静脈内投与した場合でも、少なくとも投与後１
ケ月間は全く異常は認められず、　””Ｔｃ−ＰｙＭＩ
ＤＡの毒性は極めて低いものであることが確認された。

以上、実施例を通して本発明を説明してきたが当業者は
、これらの実施例が本発明を例示するために意図された
ものであり、その範囲を何ら制限するものでないことを
理解すべきである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミノジ酢酸のテク
   ネチウム−９９ｍ標識錯体。
2. （２）Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミノジ酢酸または
   その塩と過テクネチウム酸還元剤を含むことを特徴とす
   る放射性診断剤の調製に有用な組成物。
3. （３）Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミノジ酢酸のテク
   ネチウム−９９ｍ標識錯体を含有することを特徴とする
   放射性診断剤。
4. （４）特許請求の範囲第（２）項記載の組成物をテクネ
   チウム−９９ｍを含む過テクネチウム酸塩と接触させる
   ことによってなる特許請求の範囲第（３）項記載の放射
   性診断剤。
5. （５）Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミノジ酢酸のテク
   ネチウム−９９ｍ標識錯体を含有することを特徴とする
   放射性診断剤を用いて腎機能を核医学的手法により診断
   する方法。