JPS63295549A - エステル置換ジアミンジチオール類およびそれらの放射線標識錯化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は放射性医薬としてのエステル置換ジアミンジチ
オールの放射性核種錯化合物、その製法、霊長類の標的
器官の像を形成させるために前記放射性医薬を製造しか
つ交付するためのキット、および診断剤としてのその使
用法に関する。

放射性医薬化合物は何年も前から診断目的に使用されて
きており、そして該医学および放射性医薬研究の専門家
は診断上有用な放射性医薬に対する要件に関してはよく
気づいている。簡単に言えば、これらの要件は、放射性
医薬が効率的に調製されるので病院または薬局における
その調製が可能であること、該放射性医薬が標的器官に
効率的に運ばれること、放射性医薬が標的器官に効率的
に集中して診断上区別できるに充分な標的対バックグラ
ウンド比が得られること、および慣用に利用しうる放射
線監視装置を用いて検出できるに充分に標的器官におい
て保有されることである。

放射性医薬としてのテクネチウム−９９ｍのジアミンジ
チオール錯化合物はこれまで記載されている。

ヨーロッパ特許出願節１８３．１１９号および同第２０
０．２１１号のいずれにも局所的な脳血流の判定に有用
な放射性医薬としてのテクネチウム−９９ｍのアミン誘
導体化されたジアミンジチオール錯化合物の使用が記載
されている。これらの錯化合物は哺乳動物の脳に充分に
とり込まれて良好なる標的対バックグラウンド比、を示
すことが判明しているが、これら化合物は脳組織から迅
速に洗い出されるので、慣用に利用しうる装置を用いる
単一の光子発光コンピューターＸ線断層撮影への使用が
制限される。

米国特許第４．２８４，８１９号には脳の像形成剤とし
てのエステル類の使用が記載されている。詳細には沃素
化安息香酸のエステル類が記載されている。

これら化合物は脳における保有が非常に乏しく、すべて
の場合に５分での脳対血液比が０．５に達しない。

ヨーロッパ特許出願節１３５．１８０号には、腎臓像形
成剤としてテクネチウム−９９ｍの種々の置換ジアミド
ジチオール錯化合物の使用が記載されている。これらジ
アミドジチオール配位子はテクネチウムとアニオン性錯
化合物を形成し、腎臓に強く濃縮されるが、これら錯化
合物上のアニオン電荷により脳への充分なる濃縮が排除
されることになると思われる。同様のアニオン性錯化合
物は米国特許第４．４４４．６９０号、同第４．４３４
．１５１号、同第４．５７１，４３０号および同第４．
５７５．５５８号に記載されている。

ヨーロッパ特許出願節１２３．５０４号には、アルキレ
ンアミンオキシムとの中性のテクネチウム−９９ｍ錯化
合物および局所的な脳血流を評価するための放射性医薬
としてのその使用が記載されている。

これら化合物は哺乳動物の脳において充分なる脳への濃
縮ならびにその保有時間の延長を示すが、これら錯化合
物は放置すると親水性の錯化合物に変換してしまい、こ
のものは局所的な脳血流評価用の放射性医薬としてはも
はや効力がない。時間に伴なうこの変換ゆえに、この放
射性医薬は調製３０分以内に使用される必要がある。

充分なる脳へのとり込み、充分なる脳内保有、血流によ
る分布、および臨床的な環境で使用しつるに充分なる調
製後の安定性なる必要な性質と組み合わさった、局所的
な脳血流評価用のもっと有効な放射性医薬が明らかに要
求されている。

米国特許第２．８１０．７５３号には金属イオンキレー
ト形成剤としてジスルフヒドリル　アルキレンジアミン
　ポリカルボン酸が記載されている。これらの酸のいく
つかは本発明のエステル置換ジアミンジチオールの直接
的な前駆物質である。

ｒＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　４５．４９（ｉ９
０７）には、チアゾリジンを還元的に三量化してＮ、Ｎ
’−１，２−エチレンジイルビス−Ｌ−システイン誘導
体となすことが記載されている。

ジメチルエステルジ塩酸塩から調製されたＮ、Ｎ’−１
，２−エチレンジイルビス−し−システイン　ジメチル
エステルの銅錯化合物の特性は「」、＾ｔａ、　ＣＨｃ
ａ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　　１０８．１８５１（ｉ９８Ｂ）
に記載されている。

本発明によれば、式 〔式中、Ｒ１〜Ｒ１２のそれぞれはＨ，１〜１０個の炭
素原子を有するアルキルおよび−Ａ−ＣＯＯＲ（Ａは０
〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアル
キレンである）よりなる群から選ばれ、ｎ、ｏおよびｐ
はそれぞれ１または２でありそしてＲは（ａ）１〜１０
個の炭素原子を有するアルキル、（ｂ）　１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、弗素、塩素、臭素、ニトロ、
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシル
まだは１〜４個の炭素原子を有するカルボン酸エステル
から選ばれた５個までの環置換基によって場合により置
換されていてもよいフェニルまたはベンジル、あるいは
（ｃ）　Ｎ、　ＯまたはＳから選ばれた１個または２個
のへテロ原子を含む５−または６−員複素環式基である
、但しここでＲ１〜Ｒ１□のうちの少なくとも１個は−
Ａ−ＣＯＯＲであるものとする〕で表わされる無菌の、
製剤上許容しうる形態のエステル置換ジアミンジチオー
ルまたはその製剤上適する塩が提供される。

また、前記した無菌の製剤上許容し得るエステル置換ジ
アミンジチオールの予め定められた量および予め選択さ
れた放射性核種を還元するための無菌の、非発熱性還元
剤の予め定められた量からなるキットも提供される。

さらに、式−Ａ−ＣＯＯＲ（式中ＡおよびＲは前記定義
のとおりである）を有するエステル基の少なくとも１個
を有するジアミンジチオール配位子の親脂性、中性荷電
放射性核種錯化合物より本質的になる放射性医薬も提供
される。

さらに、製剤上適する担体中における前記した放射性医
薬を哺乳動物に非経口的に投与しそしてその組成物が脳
中に集中局在するに充分な時間経過させたのち該哺乳動
物の脳を放射性像形成させることからなる放射性像形成
法も提供される。

本発明において、「親脂性」とは完全無傷の脳血管障壁
を容易に通過する放射性医薬、すなわち、錯化合物を１
−オクタツールおよび食塩水（水中０．９重量％）と混
合しそしてそれぞれの層に分配された錯化合物の割合を
計ｎＪすることにより測定して、全体にわたる１−オク
タツール／食塩水分配係数０．５〜５００１好ましくは
１０〜３００、最も好ましくはｌＯ〜１００を有する錯
化合物を意味する。

本発明における「ジアミンジチオール」は放射性金属に
配位するのに２個のアミンと２個のチオールとを利用す
る有機配位子を指し、このものは炭素原子のいずれかま
たはすべてが未置換または置換されていることができる
。好ましいジアミンジチオールをあげれば、１．１０−
ジチア−４，７−ジアザデカン類、■、１２−ジチア−
５，８−ジアザドデカン類、！、ＬＬ−ジチアー４．７
−ジアザウンデカン類、および１，１１−ジチア−４，
８−ジアザウンデカン類である。

ジアミンジチオールはアミノ化されてないのが好ましい
。「アミノ化されてない」とはジアミンジチオールのい
ずれの炭素原子上にも何らそれ以外のアミン置換基が存
在しないことを意味する。

前記放射性医薬を形成するのに用いられる放射性核種は
Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｐ１、Ｆｅ。

Ｏｓ、Ｉｒ、Ｗ、Ｒｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ　。

Ｒｈ、Ｐｄ、Ｎｂ、およびＴａからなる放射性同位元素
群から選択され、テクネチウム−９９ｍが好ましい。放
射性核種がＴｃｖＯコアの形態をしたテクネチウム−９
９ｍである場合は、放射性医薬錯化合物中でジアミンジ
チオールのアミンの１つが脱プロトン化されて中性荷電
の錯化合物を生ずる筈であることは容易に明白であろう
。

これらの好ましい錯化合物は一般式（Ｉａ）および（Ｉ
ｂ）で表わされうるが、説明のため述べると、この２種
のありうる構造の一方のみが明細書で以下に示されるが
、この２種は同等であることが理解されるべきである。

ＴｃｖＯコアに加え、錯化合物はＴｃＮコアをとり込ん
で形成でき、その場合ジアミンジチオール錯化合物の２
つのアミンはプロトン化されたままである。従って、放
射性核種がテクネチウム−９９ｍである場合は、得られ
る錯化合物は一般式（Ｉ）および（ｉｉ）を有する。

（Ｉａ）　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）（式中、Ｒ
１〜Ｒ１２のそれぞれは、Ｈ，１〜６個の炭素原子を有
するアルキルおよび−Ａ−ＣＯＯＲ（Ａは０〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキレンである
）よりなる群から選ばれ、ｎ、Ｏおよびｐはそれぞれ１
または２でありそしてＲは１〜６個の炭素原子を有する
アルキルであるが、但しＲ１〜Ｒ１２のうちの少くとも
１個、しかし好ましくは４個以下が−Ａ−ＣＯＯＲであ
るものとする）。

特に好ましい放射性医薬は下記ジアミンジチオールから
製造される、すなわち、 １）ｎ、ｏおよびｐが１であるか、またはｂ）　Ｒおよ
びＲ１””Ｒ１２のそれぞれのアルキルが１〜３個の炭
素原子を有するか、またはｃ）　Ａが０〜３個の炭素原
子を有する直鎖状アルキレンであるか、または ｄ）Ｒ３およびＲ１０が−Ａ−ＣＯＯＲでありそしてＲ
４およびＲ９がＨであるか、またはｃ）　Ａが結合であ
る１、すなわち炭素原子０でありそしてＲがエチルであ
るが、または ｆ）　Ａが結合でありそしてその結合がジアミンジチオ
ール骨格に結合している位置での立体配置がＬ（または
Ｒ）であるもの。

本発明は包含される池のテクネチウム放射性医薬は下記
一般式 （式中Ｒ１〜Ｒ１０は前記に広（好ましく定義されたと
おりである）を有する。

第１スズ塩例えば第１スズ　グルコへブトネートまたは
第１スズ　クロライドが好ましい還元剤である。特に好
ましいのは（ｉ）　Ｎ、Ｎ’−１，２−エチレンジイル
ビス−Ｌ−システイン　ジエチルエステル、　（２）　
Ｎ、Ｎ’・１．２−エチレンジイルビス−Ｌ−システイ
ン　ジメチルエステル、および（３）Ｎ、Ｎ”−１，２
−エチレンジイルビス−Ｌ−システイン　ジ−ｎ−プロ
ピルエステル、のテクネチウム−９９ｍ錯化合物である
。

本発明のジアミンジチオール配位子は適当に置換（およ
びある場合には保護）されたアミン、チオールおよびア
ミンチオール断片を結合させるための数種の方法により
製造できる。必要なフラグメントの製造は有機合成の専
門家に知られた多種類の方法により行うことができる。

以下の記載において、Ｒ１〜Ｒ１２は別に断わりなけれ
ば前記したとおりである。

ジアミンジチオール形成反応では式（ｉｉりの置換チア
ゾリジンまたはテトラヒドロ−１，３−チアゼンを還元
的三量化して式（ＩＶ）のジアミンジチオール酸となす
。これらは化合物（ＩＶ）を適当なアルコールおよび触
媒と反応させてエステル比して式（Ｖ）のエステル置換
ジアミンジチオールとなすことができる（スキームｌ）
。エステル置換ジアミンジチオールのこの一般的合成は
ｒｃａｎ。

Ｊ、　Ｃｈｅｇ、Ｊ　４５．４９　（ｉ９８７）に記載
されている。

スキーム■ （Ｒ１〜Ｒ６の１〜４個は −ＡＣＯ２Ｈである） ＶＪ 特に、式（ｉｉＩ）のチアゾリジンまたはテトラヒドロ
−１，３−チアゼンは液体アンモニア中のナトリウムと
反応させ、続いて触媒として気体状塩化水素を用いてメ
タノールまたはエタノールでエステル化して式（Ｖ）の
化合物となすことができる。

式（ｍ）のチアゾリジンおよびテトラヒドロ−１，３−
チアゼンはアミンチオールとアルデヒドまたはケトンと
の反応により調製される。（「Ｊ。

Ｍｃｄ、　Ｃｈｃｍ、Ｊ　２７．５９１　（ｉ９ｇ４）
）。

あるいはまた、ジアミンジチオールは式（Ｖｌ）のグリ
オキサールまたは１．２−ジケトンまたはｌ、３−ジケ
トン部分を式（■）の適当に置換（および保護）された
アミノチオールを用いて還元的アミノ化することによっ
ても調製されうる（スキーム■）。

（以下余白） スキーム■ （ｖＨＩ） （ＩＸ） 特に、グリオキサールまたはケトン部分を脱水剤例えば
モレキュラーシーブの存在下に保護されたエステルアミ
ンチオールと反応させ、続いて式（■）のジイミン中間
体をホウ水素化物還元剤で還元すると式（ＩＸ）の保護
されたジアミンジチオールが得られる。硫黄に対する種
々の保護基のいずれでもよい保護基であるＰには、メト
キシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベ
ンジルまたはベンジルも包含され、これらは何機合成技
術者によく知られたトリフルオロ酢酸、塩化第二水銀、
または液体アンモニア中のナトリウムを用いるような適
当な方法により除去されうる。ルイス酸に不安定な、ア
セトアミドメチルおよびベンズアミドメチルを含む基の
場合には、Ｐは無傷のままで残されうる。ルイス酸に対
して不安定な保：Ｊｋ基の場合に前記配位子をテクネチ
ウムで標識すると、Ｐ基が開裂されて保護されたジアミ
ンジチオールが未保護形態物に等しくなる。

非対称ジアミンジチオール配位子を調製するには、式（
Ｖ［）の化合物の保護された形、例えば（Ｘ）が以下に
示される段階的な結合に用いられる（スキーム■）。

スキーム■ Ｒ （Ｘ）（ＸＩ） （ＸＨ）　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ［）式（
■）の保護されたアミンチオールは式（Ｘ）の化合物で
還元的にアミノ化されて式（ＸＨ）の保護されたカルボ
ニル化合物を生ずる。脱保護し、次ｉこ第２のアミンチ
オール（■′）外で還元的にアミノ化すると、式（Ｘｆ
ｆ１　）の非対称ジアミンジチオール配位子が得られ、
このものは前記のようにして適当な方法により脱保護さ
れうる。この反応条件は商業的に入手しうる試薬から出
発するかまたは商業的に入手しうる試薬から容易に調製
される化合物から出発するスキーム■の還元的アミノ化
についての反応条件と実質的に同一である。

アリール含有ジアミンジチオールはスキーム■に示され
るようにして適当なアミンをチオール置換ベンズアルデ
ヒドと反応させてジイミンとなすことにより調製されう
る。次にこれら化合物を水素化ホウ素ナトリウムのよう
な還元剤で還元してジアミンとなすことができる。ある
いはまた、アルデヒド、アミンおよびシアナイド求核基
をシュドレッカー合成により反応させてビス−アミノ−
ニトリルとなすこともできる。この化合物を加水分解す
るとビス−アミノ酸が得られる。先に述べたようにして
適当な方法により硫黄を脱保護し、続いて先に述べた方
法によりエステル化すると最終的な化合物が得られる。

スキーム■ 本発明を実施するに際して有用な詳細なジアミンジチオ
ールエステル類を示せば、下記式を有するものまたはそ
の製剤上適する塩である。

本発明を下記実施例によりさらに説明する。部および％
は別に断わりなければ重量によるものとし、そして温度
は摂氏によるものとする。

実施例　Ｉ Ｎ、Ｎ’−１，２−エチレンジイルビス−Ｌ−システイ
ン　ジエチルエステル　二塩酸塩の合成パートＡ　：　
（Ｒ）　　−チアゾリジン−４−カルボン酸ナトリウム
塩の合成 無水エタノール６００ｍ１中の（ｉ？）−チアゾリジン
−４〜カルボン酸（４５，Ｏｒ、０．３３８モル）に水
酸化ナトリウムペレット（ｉ３，５２ＫＳＯ，３３８モ
ル）を加えた。該スラリーをペレットが溶解するまで（
３０〜４５分間）撹拌した。回転蒸発器上でアスピレー
タ−を用いて、エタノールを除去し、さらにエタノール
３００ｍ１を加え、蒸発させた。残留白色固体を一夜高
真空下に置き、残留するこん跡エタノールを除去した。

パートＢ　：　　Ｎ、Ｎ’−１，２−エチレンジイルビ
ス−Ｌ−システインの合成 気体入口、ガラス製へらのついた撹拌器およびドライア
イス濃縮器を備えた１０ｏｏｍｌ容の三つロフラスコを
一７８℃に冷却し、これに液化アンモニア４５０　ｍｌ
を入れた。冷却浴を除き、該溶液を３０分間放置して昇
温させた。ナトリウム球（３〜８ＩＩＩｍ１１４に、０
．６モル）をペンタンで洗い、１０分間、２−プロパツ
ール中に浸し、次いでさらにペンタンで２度洗った。上
記パートＡで調製したチアゾリジンナトリウム塩の全量
を少しずつ上記アンモニアに加え、高速撹拌を開始した
。ナトリウム球を一度に２〜３粒ずつ加え、添加の間に
４５〜６０秒間待ち、青色が１０分間持続するまで加え
た。添加は４５分間を要し、ナトリウムは全部は使用し
なかった。青色になって１０分間後に反応を固体塩化ア
ンモニウムで停止させ、濃縮器を除き、温浴を用いて窒
素ガス下にアンモニアを蒸発させた。

白色固体残留物を水４００ｍ１に溶解し、ａＨＣ４？を
該混合物のｐＨが２になるまで加えた。スラリーを１時
間Ｏ℃に冷却し、多孔ガラスフリットを通して吸引ろ過
した。固体を２Ｘ２００ｍｌの水で洗い、乾燥器中、真
空下、−硫酸カルシウム上で一定の重量が得られるまで
（ｉ８〜２４時間）乾燥し、融点２３０〜２３１’Ｃ（
分解、ただし２１４〜２１Ｂ　’Ｃで暗色化がはじまる
）の白色粉末３１．８ｆｒ（７０％）を得た。この物質
は塩基水溶液以外の全ての溶媒に不溶であった。

パートＣ：　　Ｎ、Ｎ’−１，２−エチレンジイルビス
−Ｌ−システイン　ジエチルエステル 二塩酸塩の合成 パートＢからのＮ、Ｎ’−１，２−エチレンジイルビス
−し−システイン（２０，Ｏｇ、　７４．５ミリモル）
を、ＨＣ，１７タンクからの気体導入管（末端の内径が
２關の中空のテーパ状管）、撹拌器およびＨＣｇ捕捉シ
ステムへつなげられた気体出口を有するコンデンサーを
備えた２０００ｍ１容の三つロフラスコに入れられた無
水エタノールにスラリー化した。はげしい撹拌を開始さ
せ、これにＨＣｆＩガスを、エタノールの早い還流を維
持する速度で通じて泡立てた。通気を１．５時間続け、
次いで還流をさらに２．５時間続けた。スラリーを水浴
中で１時間０℃に冷却し、吸引ろ過しくワットマン＃１
、ブフナー漏斗）、そして固体を２Ｘ１００ｍｌの冷エ
タノールで洗い、乾燥後、粗ジエステル（８９％）２６
、４．を得た。

この物質を撹拌下５０℃で８５０　ｍｌのエタノールに
スラリー化し、これに水８０ｍ１を加えることによって
結晶化した。わずかに濁った溶液を高速吸引ろ過（ワッ
トマン＃１）し、栓をして一夜冷蔵庫内に放置して結晶
化させた。この物質をろ過し、２Ｘ１００ｍｌの冷エタ
ノールで洗い、乾燥器中で真空乾燥し、融点１８２℃（
分解）の生成物１９．５６ｇ（６７％）を得た。

バートＤ　：　Ｎ、Ｎ　’−１，２−エチレンジイルビ
ス−Ｌ−システイン　ジエチルエステル 二塩酸塩の精製（この工程は許可さ れた溶媒や試薬、特別に調製された ガラス器具および装置を使用して ＧＭＰ条件下で実施された） 窒素雰囲気下、機械的に撹拌しつつ炭酸ナトリウム（５
８，３８ｇ、　０．５５モル）を脱酸素滅菌水１２００
ｍ１に溶解した。この溶液に、Ｎ、Ｎ’−１，２−エチ
レンジイルビス−Ｌ−システイン　ジエチルエステル二
塩酸塩（ｉ７５ｇ、　０．４４モル）、次いでジエチル
エーテル（４００ｍｌ）を加えた。該溶液を１５分間撹
拌し、必要によりさらに炭酸ナトリウムを加えてｐＨを
８．５〜９．０に調整した。該溶液を分液漏斗に注ぎ、
層に分離させた。水性層を４Ｘ２００ｍｌのジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液を合し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発器中で減圧下に濃縮
した。無水エタノール（４３００ｍｌ）、滅菌水（５２
０ｍｌ）および濃塩酸（ｉ０３ｇ　）の溶液を撹拌しつ
つ７０℃に加熱した。上記の濃縮物をこの溶液に加えた
。濃縮物を入れていたフラスコを２Ｘ３００ｍｌのエタ
ノールですすぎ、すすぎ液を上記熱溶液に加えた。該溶
液が澄明になるまで加熱を続け、グラスファイバーフィ
ルター（ワットマンＧＦ／Ｄ）を通して高速吸引ろ過し
た。上記溶液を入れていたフラスコを２Ｘ３００ｍｌエ
タノールですすぎ、すすぎ液を該フィルターに通した。

該ろ過液に栓をし、０℃で２４時間貯蔵した。生成した
結晶性物質を吸引ろ過（ワットマン＃１）し、エタノー
ルで２度、ジエチルエーテルで２度洗い、真空乾燥して
高純度で医薬的に受容しうる形態でＮ、Ｎ’−１，２−
エチレンジイルビス−Ｌ−システイン　ジエチルエステ
ル　二塩酸塩を得た。収量は１４０ｇ　（８０％）で融
点は１８２〜１８５℃（分解）であった。

実施例　２ Ｎ、Ｎ’−１，２−エチレンジイルビス−Ｌ−システイ
ン　ジメチルエステル　二塩酸塩の合成実施例１．バー
トＢにおけると同様にして調製されたＮ、　Ｎ’−エチ
レンジイルビス−Ｌ−システイン（ｉ５，Ｏｇ、　０．
５８モル）をメタノール５００ｍ１にスラリー化し、こ
れに塩化水素ガスをメタノールの還流を維持する早い速
度で通じて泡立て、固体を溶解させた。ガス通気１時間
後に該溶液をさらに２時間還流させた。氷上で１時間冷
却し、結晶化させた。ろ過および乾燥して融点１８８℃
のジメチルエステル　二塩酸塩９．４ｇ　（４７％）を
得た。

この物質の精製は実施例１．バートＤに記載の操作と同
様にして実施されうる。

実施例　３ Ｎ、Ｎ’−１，１−エチレンジイルビス−Ｄ−（Ｓ−ベ
ンズアミドメチル）ペニシラミン　ジメチルエステル　
二塩酸塩の合成 バートＡ：Ｓ−ベンズアミドメチル−（Ｓ）　　−ペニ
シラミン　メチルエステルの合成 （Ｓ）　　−ペニシラミン　メチルエステル　塩酸塩（
ｉ，０ｇ、５．０　ミリモル）を窒素下でニート　トリ
フルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶かした。これにベンズアミ
ドメタノール（０，７６ｇ、　　５．０ミリモル）を加
え、該溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を回転蒸発
器上で蒸発させ、所望の生成物を結晶性のトリフルオロ
酢酸塩として得た。これをさらに精製することなしに直
接遊離塩基に変換した。固体を水（ｉ０ｍｌ）に溶かし
、これを、気体の蒸発が止まり、ｐＨが８．５以上にな
るまで重炭酸ナトリウムで飽和させた。該水溶液を酢酸
エチル（２Ｘ　１５ｍ１）で抽出し、抽出液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて所望の生成物０
．Ｂ２．　（４２％）を澄明な油として得た。

パートＢ　：　　Ｎ、Ｎ’−１，２−エチレンジイルビ
ス−Ｄ　−（Ｓ−ベンズアミドメチルペニシラミン）ジ
メチルエステル　二塩酸 塩の合成 Ｓ−ベンズアミドメチル−（Ｓ）　　−ペニシラミンメ
チルエステル（０，３ｇＳ　Ｌ、ｏミリモル）を窒素下
で、エタノール３Ｑｌｌを入れたフラスコに加えた。

モレキニラーシーブ（ｉ０〜１２．３Ａ）を該フラスコ
に入れ、グリオキザール（４０％水溶液、７３■ｇ１０
．５ミリモル）を加えた。反応液を一夜室温で、次いで
４０℃で３時間撹拌し、得られたスラリーをろ過し、ろ
液に水素化シアノ硼素ナトリウム（ｉ，２９ｇ、　２．
０５ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶
媒を蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）に溶かし、酢酸エ
チル（３Ｘ　１５ｍ１）で抽出した。

抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ヘキサン−７０：　３０）で精製し、適当な両分（Ｔ
ＬＣで決定）を蒸発させた。エタノール性塩化水素で９
１１が１以下になるまで処理し、次いで蒸発し、所望の
生成物１ｊｈｇ　（２３％）を融点１４２〜１４５℃の
白色固体として得た。

実施例１〜３のジアミンジチオールおよび上述した合成
操作を使用して製造できるその他のジアミンジチオール
化合物を表１に示す。

また、スキーム■に記載された合成操作を用いて製造で
きる他のジアミンジチオール化合物を表２に示す。

（以下余白） 表　　１ ２Ｌ・Ｌ　　　ｌａｇ　　ＨＨＣｏ２Ｃｌ４．　　　　
ＨＣ３Ｄ、Ｃ１４２−ＣＭ３ＣＭ３Ｃｏ２ＣＨ，Ｃ１４
４Ｄ、Ｄ　　　　　　１１５−　　０Ｍ３　　　　Ｃｌ
４３　　　　Ｃｏ２Ｃ２Ｈ５１４ＨＳ　　　Ｌ、Ｌ　　
　１６Ｇ−ＨＨＣ６２Ｃ，）ｌ、　　　　８８１６＾ ６　　　　　し・Ｌ　　　　　　　　　　Ｍ　　　　　
Ｍ　　　　　Ｃｏ２Ｃ，Ｃ９）５Ｎ７Ｄ・Ｄ　　　１１
８２−＋４　　　ＨＧｏ２Ｃ２１４５ＨＨ［Ｉ　　　Ｌ
、Ｌ　　　　　Ｍ　　　ＨＣｏ２Ｃ２Ｍ５ＨＣＭ。

９　　混合　１０ａ−Ｈ１４Ｃ６２ＣＣ６２Ｃ２Ｃｏ２
Ｃ２Ｈ５１０混合　１４５−　Ｍ　　ＨＨＨＣｏ２Ｃ２
Ｍ５１為６ １１　　　混合　　　ＣＭ、　　ＣＭ、　　ｔｌ　　　
　　Ｍ　　Ｃ６２Ｃ２Ｈ。

１２　　　Ｌ、Ｌ　　　　　ＨＨｃＨ２Ｃｏ２Ｃ２Ｈ５
ＨＣ１３混合　　　）ｌ　　　Ｈ（Ｃ）Ｉ占Ｃｏ２Ｃ２
Ｈ，ＨＣ１４混合　　　Ｃ６Ｈｌ３Ｃ，Ｍ、　Ｃｏ２Ｃ
Ｈ５Ｈ８表　１　（続き） ｌ　　　ＨＨ１４ＨＣＯ２Ｃ２Ｈ，ＨＨＣ２ＨＨ８８０
６２０Ｍ３　　　　　　　ＨＨＣ３ＨＨＨＨＣＯ２ＣＨ
３０４３ＣＭ、　　　　！ｌＺＭｔＡ　　　ＨＨＨＨＣ
Ｏ，Ｃ，Ｈ，Ｃ１４３Ｃａｌ、　　ｍＺＭ’５　　　Ｈ
ＨＨＨＣＯ２Ｃ，Ｈ，ＨＨＨ６ＨＨＣ１４ＣＯ，Ｃ，＋
４．　　　ＨＨＣ７ＨＨＨＣＯ２ＣＣ３，Ｈ）ｌ　　　
Ｈ＠　　　　　　　Ｈ０Ｍ３　　　　　ＨＣＯ２ＣＣ３
，１４ＨＢＺＭＩＩ９　　　ＨＣｏ２Ｃ２Ｍ５ＨＨＣＯ
２Ｃ２Ｈ５ＨＭ　　　Ｈ１０　　　ＨＣｏ２Ｃｏ２Ｃ２
Ｈ３ＨＨＭｌｌ　　　　　　　ＨＨＭ　　　８Ｍ　　　
　　　　　　　　　　　０Ｍ３　　　　ＣＭコ　　　　
Ｃ１２１４＋４　　　ＨＨＣＯ２（：Ｏ２Ｃ２Ｍ５ＨＨ
Ｎ１３　　８　　Ｍ　　　０Ｎ（ＣＩ４２）、Ｃｏ２Ｃ
２Ｍ５ＨＨＣ１４ＨＨＨＨＣｏ２Ｃ１１，Ｃ，Ｈ，Ｃ６
Ｈ，Ｈ表　１　（続き） １６　　Ｌ、Ｌ　　　Ｈ）ｌ　　Ｃｏ２Ｃ２Ｈ３ＨＣＭ
。

１７　　混合　　　Ｃｏ２Ｃ２１４５１４Ｍ　　　　　
　　Ｍ　　　　　　　　　ＭＩＪ　　　　Ｌ、Ｌ　　　
　　　　　　ＨＭ　　　　Ｈ（ＣＭ２）、Ｃ６２ｅＨ３
Ｃ１９Ｌ・Ｌ　　　Ｃ）１３ＣＨ３Ｃｏ２Ｃ２Ｈ５ＨＨ
２０Ｌ、Ｌ　　　　　　　　１４　　　　　　　＋（Ｃ
ｏ２１Ｃ，Ｈ，Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｍ２１Ｌ　、Ｌ　　　　Ｍ　　　ＨＣｏ２ｃＨ２Ｃ（Ｃ
Ｈ３’　３　Ｈ’２２　　　　Ｌ、Ｌ　　　　　　　　
Ｈ１４ｃｏ２ＣＭ２ＣＭ（Ｃ）ｌコ）２　ＨＣ２１Ｌ、
Ｌ　　　　　　　　　１４　　　　　　　Ｍ　　　Ｃｏ
２（ＣＭ２＋、ＣＭ、　　　　Ｈ１４２ＡＬ、Ｌ　　　
　　　　　Ｈ＋４＋４　　　　　　　　　　　　０口２
ＣＨユ　　　　　　　　　　（町−０１コ２５　　１、
、Ｌ　　　　Ｈ１４Ｍ　　　　　　　（Ｃ１４２）、Ｃ
ｏ２Ｃｌ４．　　　）１２６　　混合　　　Ｍ　　　　
ＯＨＨＨ２７Ｌ、Ｌ　　　　Ｈ）ＩＮ　　　　　　０口
２ＣＨ２Ｃ，Ｈ，Ｍ２ａ　　Ｌ、Ｌ　　　　　１４　　
　　Ｍ　　Ｍ　　　　　　　　＋：６２（ｉ７−１１６
２（、Ｈ５）　　　Ｃ２９Ｌ、Ｌ　　　　　ＨＭ　　Ｈ
Ｃｏ２Ｃ，Ｈ，Ｃ３０混合　　　　　　　ＨＨＭ　　　
　　　　　　　　　　　　Ｈ’コｌ　　Ｌ、Ｌ　　　　
　ＨＭ　　ＨＣｏ２（コー、５−Ｃ，１４２Ｆ、）　）
１・１亘８８８　曇　エ　よ　、８ 旧工８　「エ　５”ｚｚ　　エ　Ｉ ＣＥＪ、、　　エ　ｚ　　Ｆ＋’　２：　　Ｓ　　ヤ　
８ご１．８８８　：工８工 目よ：８工、ヨ８８ ン ２１−：ｅＨＺ　　ｚｚｚｚ　　　　、、。

本発明の放射線医薬錯化合物は、もしも必要ならば水性
媒体中で室温から還流温度まで、またはそれ以上の温度
までの温度において、放射性金属の塩と、ジアミンジチ
オールリガンドとを適当な還元剤の存在下に混合するこ
とによって容易に製造することができ、マクロ濃度（担
体添加の例えば９９Ｔｃ）および１０−６モルよりも少
ないトレーサー濃度（担体無添加の例えば９９ｍＴ　ｃ
　）の両方において高収率で得られ、また単離可能であ
る。成る場合にはジアミンジチオールリガンド自体が還
元剤として働き、そのために付加的な還元剤の必要性を
減少させる。必要なまたは所望の場合の好適した付加的
な還元剤はこの技術分野の熟達者に公知である。反応は
用いられた特定の試剤の如何に応じて通常は１分から２
時間の後に完了する。この放射線標識錯化合物は、単に
出発物質において対応する非放射性元素を所望の放射性
核種と置換することによって−但しすべてのテクネチウ
ム同位原子は放射性であるのでテクネチウムの場合を除
外して−対応する非放射性ジアミンジチオ−ル錯化合物
を製造するとの同様にして製造される。

例えば９９ＴＣまたは９９　ｍ　７　ｃのようなテクネ
チウムの場合には、この発明によれば錯化合物は、水性
媒体中でバーテクネテート（Ｔｅ＋７）と所望のジアミ
ンジチオールとを混合し、次いでこの反応混合物にテク
ネチウムを還元することのできる適切な還元剤を添加す
ることによって好ましくは製造される。好ましい還元剤
としては、公知のように、アルカリ金属面ニチオン酸塩
、第一錫塩、ナトリウムホウ素水素化物その他が挙げら
れる。

本発明のジアミンジチオールテクネチウム錯化合物はま
た、予め調製されたテクネチウム錯化合物からこの予め
調製された錯化合物を適当な条件下に過剰のリガンドと
処理することによって調製することができる。例えばこ
のテクネチウムジアミンジチオール錯化合物はまた所望
のジアミンジチオールリガンドとＴｃ＋５のテトラハロ
ーオキソ錯化合物とを、またはテクネチウム−グルコへ
ブトネート錯化合物もしくは同様のものとを反応させる
ことによって製造することができる。

テクネチウムからの最大の収量を確実にするためには、
この錯体化の反応において５０から１００倍モル過剰の
またはそれ以上までの過剰ジアミンジチオールリガンド
を使用することができる。この反応に引き続き所望の錯
化合物はもしも必要ならば結晶化、または沈殿により、
または通常のクロマトグラフィーによって反応混合物か
ら分離することができる。

本発明によるキットは、滅菌された、非発熱性のジアミ
ンジチオールリガンドと、所望ならば予め選択された放
射性核種の還元のための還元剤の一定量とから成るもの
である。このようなキットは好ましくは、予め定められ
た瓜の滅菌されたジアミンジチオールリガンドと、予め
選択された放射性核種の予め定められた量を還元しうる
予め定められた量の滅菌された還元剤とを含有する。こ
のジアミンジチオールリガンドおよび還元剤は可能なら
ば貯蔵安定性を向上させるために凍結乾燥することが好
ましい。もしも凍結乾燥が実際的でないならば、このキ
ットは凍結されて、または室温における溶液中で貯蔵す
ることができる。放射性核種の選択は一般的に標識生成
物の最終用途の如何によって決められる。勿論テクネチ
ウム−９９ｍ発生化合物の有用性から、かかる放射性核
種が殊に好ましいものである。

本発明の一つの実施態様において、本発明の錯化合物を
、はとんどの医療研究室で入手できる等調の食塩水中の
パーテクネテートのような９９　ｍ　Ｔｃの供給物から
作るのに用いられるキットは、選択された二のパーテク
ネテートと反応させるための所望量の選択されたリガン
ドと、所望の錯化合物を形成させるためのこの選択され
た量のパーテクネテートを還元するのに充分である量の
、例えば塩化第一すずのような還元剤とを含有するもの
である。

本発明による所望のＴｃ−９９ｍ放射性医薬の簡便な調
製のための好ましいキットは、２個のバイアルから成る
ものである。第１のバイアル（Ａ）は、凍結乾燥を容易
にするための例えばマンニトールのような不活性の充填
機と共に、リガンドの安定性が最適となる酸性の９Ｈに
おいて凍結乾燥した形状のジアミンジチオールリガンド
から誘導されたエステルを含有する。第２のバイアル（
Ｂ）は９９１Ｔｃを所望の酸化状態に変換するのに好適
した還元物および例えばマンニトールのような不活性の
充填機とを含有する。この第２のバイアルはほぼ９の９
１１において凍結乾燥される。これらのバイアルの内容
物が滅菌された食塩水と混合されると最適ｐＨ３，０〜
５．０が得られる。このことは所望の放射性医薬を高収
率および高純度で製造するためのジアミンジチオールリ
ガンドと還元された９９ＩＩＴｃとの最適の反応をもた
らすものである。

高収率においてＴｃ−９９ｍ放射性医薬を製造すること
のできる１つの方法はっぎのとおりである。

第１のバイアル（Ａ）を、例えばマンニトールのような
適当な不活性充填機と共に１００４から２ｍｇまたはそ
れ以上のレベルのエステルに誘導されたジアミンジチオ
ールリガンドのジ塩酸塩を含有する、滅菌され、非発熱
性の凍結乾燥されたものとして調製し、凍結乾燥のあと
で適当な栓を施す。

第２のバイアル（Ｂ）を、５■から１００■またはそれ
以上のレベルの第１すず塩（例えばＳ　ｎ　Ｃｊ？　２
　）のような適当な還元剤を含有する、滅菌され、非発
熱性の凍結乾燥されたものとして調製する。バイアル（
Ｂ）はまた１００■から１．０ｍｇまたはそれ以上のレ
ベルのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のよう
な５ｎ（ｉｉ）を安定化させるリガンドを含をしていて
もよい。これに加えて、凍結乾燥を助けるために用いる
マンニトールのようなバルキング剤を用いても良い。

本明細書に記載されたように、この９９１Ｔｃ放射線医
薬は、滅菌された注射可能な材料の調製の技術分野の熟
達者に公知の滅菌のための技法を用い、バイアル（Ａ）
および（Ｂ）の内容物と、　Ｍｏ／９９ＩＩＩＴｃ放射
線医薬発生剤からの９９１ＴＣＯ４とを混合することに
よって製造される。加えられる発生剤溶離液（ｇｅｎｅ
ｒａｔｏｒ　ｅｌｕａｎｔ）は約２０〜５０ｍＣ１の活
性を提供するものであるべきである。室温において１５
分間ののち、９９１１Ｔｃジアミンジチオ一ル錯化合物
は、ここで述べたように高い放射化学収量（例えば〉８
０％）で生成する。

次の実施例は本発明のテクネチウム−９９ｍ錯化合物の
製造を例示するものである。

（以下余白ン 実施例Ａ　　　　　　　実施例Ｂ 実施例Ｃ実施例り 実施例Ｅ　　　　　　　実施例Ｆ 実施例Ｇ　　　　　　　　実施例Ｈ これらのテクネチウム−９９ｍ錯化合物は、他のジアミ
ンジチオールリガンドのための文献中に記載されたのと
同様の標準的な標識化条件を用いて調製された。実施例
りの錯化合物を除くすべての錯化合物のためにグルコス
カン（Ｇｌｕｃｏｓｃａｎ［Ｆ］）キット（ナトリウム
クルコヘブトネートと塩化第１すずとの混合物）が９９
Ｍｏ／９９ＩＩＴｃ放射性核種発生剤の溶離（ｃｌｕｔ
ｉｏｎ）によって得られる５０〜１５０ｍｃｉの９９ｆ
ｆｉＴｃＯ−によって再成分調整された。水（０，２〜
１．０ｍ１）中のジアミンジチオール（ｉ〜１０ｎｇ）
を添加し、混合物を１〜３０分間放置した。実施例Ｃ，
Ｅおよびｌの場合については、ベンズアミドメチル保護
基の離脱を行うために加熱が必要であった。実施例りの
錯化合物の調製には、ｌ１ａｌｄａｓらのＩｎ１、　Ｊ
、　Ａｐｐｌ、　Ｒａｄｉａ１、　１ｓｏ１、。

３８、１３３（ｉ９８５）に記載の工程の改良法を用い
た。

発生剤溶離液（ｉ００〜２００ｍ　Ｃｉ　）をロータリ
ー蒸発器で乾燥し、１５ｍ１の１２Ｍ　　ＨＣｆｉと引
続き１５ｍｇのナトリウムアジドとを撹拌しながら加え
た。５分間放置ののち、’／Ａ？ｊ物をロータリー蒸発
器で乾燥させ、１ｍｌの緩衝液（ｐＨ７、ｏの０．０５
Ｍのリン酸ナトリウム）中に再溶解させた。食塩水０．
２〜２ｍｌ中のジアミンジチオール（ｉ〜ｌＯｍｇ）を
上記の残留物中に加え、混合物を室温に１〜３０分間の
間装置した。そしてもし反応の完結に必要ならば加熱し
た。

−たび錯化合物が調製されると、これら錯化合物は０．
０５Ｍの酢酸アンモニウム（Ｎ　Ｈｉ、　ＯＡ　ｃ　）
　／メタノールの濃度勾配を有するものを用いるＢｒｏ
ｗｎｌｃｅ　ＲＰ　−８５ｐｈｅｒｉ　　５カラム上で
の高圧液体クロマトグラフィーによって精製された。こ
の濃度勾配は典型的には２０〜４０％メタノールにわた
るもので、当初に１００％までのメタノールが１５分間
施され、勾配の開始に１〜１０分間の初期ホルト期間が
含まれるものであり、そして精製された錯化合物は室温
において溶媒のロータリー蒸発器による蒸発で単離され
た。このやり方で得られた錯化合物はその純度について
６５％のメタノール、５％のテトラヒドロフラン、１０
％のアセトニトリルおよび２０％の０　、５　Ｍ　　Ｎ
　Ｈ４Ａ　ｃを含有する溶媒混合物を用いるνｈａＬｎ
＋ａｎ　Ｃ−１５逆相プレート上での薄層クロマトグラ
フィーによって評価された。

すべての場合について放射化学的純度は９０％よりも大
きかった。食塩水中の錯化合物の溶液は少くとも４時間
の間安定であることが示された。

この錯化合物は通常食塩水溶液中で体重７０ｋｇ当り５
〜１００ミリキユリー、好ましくは５〜５０ミリキユリ
ーの投与量において静脈内に注射され、そして画像化は
公知の過程によって行われた。

有用性 上記した錯化合物の放射線医薬としての潜在的な臨床上
の有用性について、リース猿の脳の画像化研究を行うこ
とによる区域的な大脳血流の評価でこれを評価した。こ
れらの研究から脳への引き抜き（ｂｒａｉｎ　ｅｘｔｒ
ａｃｔｉｏｎ）　（注入投与量％）および脳での保持（
ｂｒａｉｎ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）　　（Ｔ　ｌ／２　
）が測定された。

方　　法 雄のリース猿にケタミン塩酸塩（Ｋｅｔａｍｉｎｅｈｙ
ｄｒｏｃｈ１０ｒ［ｄｅ）　（ｉ０ｍｇ／　ｋｇ）およ
びアセブ０７ジンマレート（Ａｃｃｐｒｏｍａｚｉｎｅ
　ｍａｌｃａｔｅ）　（ｉｍｇ／ｋｇ）の混合物の筋肉
内注射による麻酔を導入する前に２４時間の間絶食させ
た。引き続く外部伏在静脈カテーテルを経てのナトリウ
ムベンドパルビトール（６５Ｑ／ｍｌ）の注入で麻酔を
続けた。画像化の直前に１８〜２２ｍＣ１のテクネチウ
ム−９９ｍ錯化合物か伏在静脈カテーテルを経て投与さ
れた。

動的な平面上の画像化（Ｄｙｎａｓｉｃ　ｐｌａｎａｒ
ｉｎ＋ａｇｉｎｇ）をＰｉｃｋｅｒ　Ｄｉｇｉｔａｌ　
Ｄｙｎａ　Ｃａｍｅｒａ（Ｐｌｃｋｅｒ社コネクチカッ
ト州ノースホード）を用いこれをＣｏｍｐｕｔｏｒ　Ｄ
ｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ社（ＣＤ
Ａ）のＭｉｅｒｏｄｅｌ　ｔａ核医学コンピュータ（Ｃ
ＤＡ社マサチューセッツ州ウオつタム）とインターフェ
ースで結んで行った。画像化される動物はカメラの視野
の中心のその頭を左側を下にした姿勢で患者パレット上
に固定した。データは動的に１分間当り１つのフレーム
で２時間にわたり２Ｘのズームモードを用いてＢ４ＸＩ
３４ワードモードマトリックス中に得られた。時間−活
性曲線（ｔｌａ＋ｃ　−ａｃｔｉｖｉｔｙｃｕｒｖｅ）
は最大値の２５から４５％の間を変化するカウント密度
をイソ等高線的（ｊｓｏｅｏｎｔｏｕｒ）にマークして
規定される脳を囲む関心領域（ＲＯＩ）を用いて得られ
た。ＲＯＩのバックグラウンドは脳の後頭部領域の丁度
外側に置かれ、脳ＲＯＩの等高線が続いている。実験の
１分間の画像の各々について注入されたｍｃｉ当りの各
々のＲＯＩ中のピクセル（ｐｉｘｅｌ）当りのカウント
数が計数された。

両方のＲＯＩのカウントは崩壊の補正がなされ、バック
グラウンドのカウントは脳ＲＯＩカウントから差引かれ
た。

注入された投与量％（％Ｉ、Ｄ、）は時間−活性曲線の
結果を用いて計算された。ｍｃｉ当りのビクセル当りの
ピークのカウント（ｐｅａｋ　ｃｏｕｎｔｓｐａｒ　ｐ
ｉｘｅｌ　ｐａｒ　ｍｃｊ）は１分当りのピークの崩壊
（ｐｅａｋ　ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に変換さ
れた。脳内の崩壊の数は脳内のｍｃｉに変換され注入さ
れた投与量と比較され、脳内の％■、Ｄ、が与えられた
。

脳内の錯化合物の保持時間は半減期で表わされる。半減
期の計算は市販の指数ストリッピングパッケージを用い
、非−線状医薬動力学的モデリングプログラム（Ｓｔａ
ｔｌｓｔｉｃａｌ　Ｃｏｎ５ｕｌｔａｎｔｓ社（ｉ００
０年版）“ＰＣＮＯＮＬＩＮ　ａｎｄ　Ｎ０ＮＬＩＩＪ
４非線状モデルの統計分析のためのソフトウェア゛Ｔｈ
ｅＡｍｅｒｉｃａｎ　５ｔａｔｉｓｔｉｃｉａｎ、　ｖ
ｏｌ、４０．５２）によって行なイ〕れた。ウオッシア
ウト速度の初期評価は指数ストリッピング　パッケージ
を用いて決定された。

これらの評価はウオッシアウト力イネティクスと生物学
的Ｔ　Ｉ／２の測定のためのＰＣＮＯＮＬ　Ｉ　Ｎモデ
ル化プログラムにおいて用いられた。この錯化合物はワ
ンコンパートメント力イネティックスに従うものである
ことが推１１１１１された。もしもデータがこの推測を
支持しない場合には、マルチコンバートメンタル分析が
適用された。

結果は次の第２表に示される。

（以下余白） 第　　　　２　　　表 ９９１ＤＴｃ錯化合物の化学的および生物学的特徴、脳
への引き抜き、および脳での保持 Ａ　　　　　　４４　　　４．８±８（６）　　　　　
＞１４４０（ｉｆ）８　　　　　７　　　２．９±２．
４（５）　　　１８７±１５（３）Ｃ３５３，０（ｉ）
　　　　　＜　　　３０（ｉ）Ｄ　　　　　　１２　　
　２．８±０．２（２）　　　＞　１４４０（２）Ｅ　
　　　　　　　　１４２　　　　　　　　　　　　３．
２（ｉ）　　　　　　＜３０Ｆ　　　　　　　　　　５
２　　　　　　　　　　　　３．２（２）　　　　　　
＜３０Ｇ　　　　　３１０　　　４．１３±０．８（３
）　　　＞１４４０Ｈ１９＜２（ｉ）　　　　　　　　
　＜　　　３０註：すべでの値は平均±ＳＥＭ０ 括弧内の数字は計算に用いた動物の数。

１、オクタツール／水での分配置数 ２６平面画像化で決定された最大％１．Ｄ。

３、脳空間の推定された半減期 もう一つの領域的な大脳血流の評価のための放射線医薬
の重要な評価基準は、血流の作用として放射線医薬がど
のように分配せしめられたかにある。血流の作用として
の分配は５ＰＥＣＴ画像の分析から表示することができ
る。

９９１Ｔｃの濃度と分配パターンの情報を得るために、
デンジトメトリック　ビデオを基礎としたカメラシステ
ム（Ｌｏａｔｓ［Ｆ］Ａｓ５ｏｅ、　　メリーランド州
つエストミンスクー）を用いて分析された。種々の脳の
領域中の放射能活性がポジティブのものとし、そしてフ
ィルムの吸収において変化に対して線状に関連するもの
と仮定された。ビクセル値当りの脳の領域の平均吸収が
計算された。脳の領域ＲＯＩの設置のための神経解剖学
的な目標は人の脳のポジトロン放射トモグラフィーの地
図に基づくものであった。異なった灰色物質領域（皮質
領域および視床）および白色物質関連領域の間の吸収の
比について、投与後の約５０分および１５０分において
ｙ＋ｐ＋定された。

この分析は実施例Ａの錯化合物を用いて行なわれた。こ
の結果は次の第３図に要約されており、実施例Ａの錯化
合物について灰色／白色比が２〜３：１であることが示
され、皮質の血流の機能としての分布と一致することが
認められた。

第　　　３　　　表 実施例Ａの錯化合物のホルマット化された５ＰＥＣＴｉ
ｉｊｊ（ｉから得られる猿の脳の領域の活性の比 ＨＲｈＪｃ　　　化合物投与後の時間（分）後頭部皮質
　　　３．３　　　２．８ 側頭部皮質　　　３．１　　　２．５ 前頭部皮質　　　２．９　　　２．３ 硯　　　　床　　　　２．５　　　　２．１註二表の値
は脳梁−側脳室（すなわち自室に関連する領域）に対す
る関心領域の百分吸収率の比である。

このジアミンジチオールの放射標識錯化合物、殊にＴＯ
−９９ｍで漂識されたものは、インビトロにおいて白血
球細胞の標識にまた有用である。

ここに述べたジアミンジチオール錯化合物は哺乳動物に
おける脳に泡流させる放射線画像化に殊に角用なもので
あるが、この技術分野で既述されたアミン化した（Ｎ−
含有の）基や他の基およびその他の特記しない他の物質
並びに条件も具体化された本発明の利益を害さない限り
本発明から除外されないものである。

特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモ外２名 ン ス ウオトソン　　　　　　　−、サマースト１０世チュー
セツツ州（０１４６９）タウンゼン′ト サチューセツツナＨ（０１８１０）アンドゥノく−ト１
１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿１＿２のそれぞれはＨ、１〜１０
   個の炭素原子を有するアルキルおよび−Ａ− ＣＯＯＲ（Ａは０〜１０個の炭素原子を有する直鎖また
   は枝分れ鎖状アルキレンである）よりなる群から選ばれ
   、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ１または２でありそしてＲ
   は（ａ）１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、（ｂ
   ）１〜４個の炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、
   臭素、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   、カルボキシルまたは１〜４個の炭素原子を有するカル
   ボン酸エステルから選ばれた５個までの環置換基によっ
   て場合により置換されていてもよいフェニルまたはベン
   ジルあるいは（ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから選ばれた１個ま
   たは２個のヘテロ原子を含む５−または６−員複素環式
   環であるが但しＲ＿１−Ｒ＿１＿２のうちの少なくとも
   １個は−Ａ−ＣＯＯＲである〕で表わされる無菌の、製
   剤上許容し得る形態のエステル置換ジアミンジチオール
   またはその製剤上適する塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿１＿２のそれぞれはＨ、１〜６個
   の炭素原子を有するアルキルおよび−Ａ− ＣＯＯＲ（Ａは０〜６個の炭素原子を有する直鎖または
   枝分れ鎖状アルキレンである）よりなる群から選ばれ、
   ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ１または２でありそしてＲは
   １〜６個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しＲ
   ＿１〜Ｒ＿１＿２のうちの少なくとも１個は−Ａ−ＣＯ
   ＯＲである〕で表わされるエステル置換ジアミンジチオ
   ールまたはその製剤上適する塩。 ３、ＲおよびＲ＿１〜Ｒ＿１＿２中のアルキルは１〜３
   個の炭素原子である請求項２記載のジアミンジチオール
   。 ４、Ａが０〜３個の炭素原子を有する直鎖状アルキレン
   である請求項２記載のジアミンジチオール。 ５、Ｒ＿３およびＲ＿１＿０が−Ａ−ＣＯＯＲでありそ
   してＲ＿４およびＲ＿９がＨである請求項２記載のジア
   ミンジチオール。 ６、Ａが結合でありそしてＲがエチルである請求項２記
   載のジアミンジチオール。 ７、ｎ、ｏおよびｐが１であり、Ｒ＿３およびＲ＿１＿
   ０が−Ａ−ＣＯＯＲ（Ａは０〜３個の炭素原子を有する
   直鎖状アルキレンでありそしてＲが１〜３個の炭素原子
   を有するアルキルであ る）であり、Ｒ＿４およびＲ＿９がＨでありそしてＲ＿
   １、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿１
   ＿１およびＲ＿１＿２がそれぞれＨおよび１〜３個の炭
   素原子を有するアルキルよりなる群から選ばれる請求項
   ２記載のジアミンジチオール。 ８、Ｒ＿１〜Ｒ＿１＿２のうちの１〜４個が−Ａ−ＣＯ
   ＯＲである請求項２記載のジアミンジチオール。 ９、Ａが結合でありそして該結合がジアミンジチオール
   骨格に結合される位置の立体化学がＬである請求項２記
   載のジアミンジチオール。 １０、Ｎ，Ｎ′−１，２−エチレンジイルビス−Ｌ−シ
   ステインジエチルエステル二塩酸塩である請求項２記載
   の無菌の、製剤上許容し得るジアミンジチオール。 １１、Ｎ，Ｎ′−１，２−エチレンジイルビス−Ｌ−シ
   ステイン、ジメチルエステル二塩酸塩である請求項２記
   載の無菌の、製剤上許容し得るジアミンジチオール。 １２、Ｎ，Ｎ′−１，２−エチレンジイルビス−Ｌ−シ
   ステイン、ジ−ｎ−プロピルエステル二塩酸塩である請
   求項２記載の無菌の、製剤上許容し得るジアミンジチオ
   ール。 １３、請求項１記載の無菌の、製剤上許容し得るエステ
   ル置換ジアミンジチオールの予め定められた量および予
   め選択された放射性核種を還元するための非発熱性還元
   剤の予め定められた量からなるキット。 １４、請求項２記載の無菌の、製剤上許容し得るエステ
   ル置換ジアミンジチオールの予め定められた量および予
   め選択された放射性核種を還元するための非発熱性還元
   剤の予め定められた量からなるキット。 １５、還元剤がテクネチウム−９９ｍを還元するための
   第一錫塩である請求項１４記載のキット。 １６、ジアミンジチオールが請求項３記載のジアミンジ
   チオールである請求項１５記載のキット。 １７、ジアミンジチオールが請求項４記載のジアミンジ
   チオールである請求項１５記載のキット。 １８、ジアミンジチオールが請求項５記載のジアミンジ
   チオールである請求項１５記載のキット。 １９、ジアミンジチオールが請求項６記載のジアミンジ
   チオールである請求項１５記載のキット。 ２０、ジアミンジチオールが請求項７記載のジアミンジ
   チオールである請求項１５記載のキット。 ２１、ジアミンジチオールが請求項８記載のジアミンジ
   チオールである請求項１５記載のキット。 ２２、ジアミンジチオールが請求項９記載のジアミンジ
   チオールである請求項１５記載のキット。 ２３、ジアミンジチオールが請求項１０記載のジアミン
   ジチオールである請求項１５記載のキット。 ２４、ジアミンジチオールが請求項１１記載のジアミン
   ジチオールである請求項１５記載のキット。 ２５、ジアミンジチオールが請求項１２記載のジアミン
   ジチオールである請求項１５記載のキット。 ２６、式−Ａ−ＣＯＯＲ（Ａは０〜６個の炭素原子を有
   する直鎖または枝分れ鎖状アルキレンでありそしてＲは
   １〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の少なく
   とも１個のエステル基を有するジアミンジチオール配位
   子の親脂性、中性荷電放射性核種錯化合物より本質的に
   なる放射性医薬。 ２７、放射性核種がＴｃ、Ｒｕ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆ
   ｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｗ、Ｒｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、
   Ｒｈ、Ｐｄ、ＮｂまたはＴａの放射性同位元素である請
   求項２６記載の放射性医薬。 ２８、放射性核種がテクネチウム−９９ｍである請求項
   ２６記載の放射性医薬。 ２９、ジアミンジチオールが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿１＿２のそれぞれはＨ、１〜１０
   個の炭素原子を有するアルキルおよび−Ａ− ＣＯＯＲ（Ａは０〜１０個の炭素原子を有する直鎖また
   は枝分れ鎖状アルキレンである）よりなる群から選ばれ
   、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ１または２でありそしてＲ
   は（ａ）１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、（ｂ
   ）１〜４個の炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、
   臭素、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   、カルボキシルまたは１〜４個の炭素原子を有するカル
   ボン酸エステルから選ばれた５個までの環置換基によっ
   て場合により置換されていてもよいフェニルまたはベン
   ジルあるいは（ｃ）Ｎ、ＯまたはＳから選ばれた１個ま
   たは２個のヘテロ原子を含む５−または６−員複素環式
   環であるが但しＲ＿１〜Ｒ＿１＿２のうちの少なくとも
   １個は−Ａ−ＣＯＯＲである〕で表わされる無菌の、製
   剤上許容し得る形態のエステル置換ジアミンジチオール
   またはその製剤上適する塩である請求項２６記載の放射
   性医薬。 ３０、ジアミンジチオールが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿１＿２のそれぞれはＨ、１〜６個
   の炭素原子を有するアルキルおよび−Ａ− ＣＯＯＲ（Ａは０〜６個の炭素原子を有する直鎖または
   枝分れ鎖状アルキレンである）よりなる群から選ばれ、
   ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ１または２でありそしてＲは
   １〜６個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しＲ
   ＿１〜Ｒ＿１＿２のうちの少なくとも１個は−Ａ−ＣＯ
   ＯＲである〕を有する請求項２６記載の放射性医薬。 ３１、放射性核種がＴｃ、Ｒｕ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｐｔ、Ｆ
   ｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｗ、Ｒｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、
   Ｒｈ、Ｐｄ、ＮｂまたはＴａの放射性同位元素である請
   求項３０記載の放射性医薬。 ３２、放射性核種がテクネチウム−９９ｍである請求項
   ３０記載の放射性医薬。 ３３、ＲおよびＲ＿１〜Ｒ＿１＿２のアルキルは１〜３
   個の炭素原子である請求項３２記載の放射性医薬。 ３４、Ａが０〜３個の炭素原子を有する直鎖状アルキレ
   ンである請求項３２記載の放射性医薬。 ３５、ｎ、ｏおよびｐが１でありそしてＲ＿１〜Ｒ＿１
   ＿２のうちの１〜４個が−Ａ−ＣＯＯＲである請求項３
   ２記載の放射性医薬。 ３６、ジアミンジチオールがアミノ化されていないもの
   でありそしてＲおよびＲ＿１〜Ｒ＿１＿２中のアルキル
   が１〜３個の炭素原子である請求項３５記載の放射性医
   薬。 ３７、Ｒ＿３およびＲ＿１＿０が−Ａ−ＣＯＯＲであり
   、Ｒ＿４およびＲ＿９がＨでありそしてｎ、ｏおよびｐ
   が１である請求項３２記載の放射性医薬。 ３８、Ａが結合でありそしてＲがエチルである請求項３
   ２記載の放射性医薬。 ３９、Ａが結合でありそして該結合がジアミンジチオー
   ル骨格に結合される位置の立体化学がＬである請求項３
   ２記載の放射性医薬。 ４０、ｎ、ｏおよびｐが１であり、Ｒ＿３およびＲ＿１
   ＿０が−Ａ−ＣＯＯＲ（Ａは０〜３個の炭素原子を有す
   る直鎖状アルキレンでありそしてＲが１〜３個の炭素原
   子を有するアルキルであ る）であり、Ｒ＿４およびＲ＿９がＨでありそしてＲ＿
   １、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿１
   ＿１およびＲ＿１＿２がそれぞれＨおよび１〜３個の炭
   素原子を有するアルキルよりなる群から選ばれる請求項
   ３２記載の放射性医薬。 ４１、ジアミンジチオールがＮ，Ｎ′−１，２−エチレ
   ンジイルビス−Ｌ−システインジエチルエステルである
   請求項３２記載の放射性医薬。 ４２、ジアミンジチオールがＮ，Ｎ′−１，２−エチレ
   ンジイルビス−Ｌ−システイン、ジエチルエステル二塩
   酸塩である請求項３２記載の放射性医薬。 ４３、ジアミンジチオールがＮ，Ｎ′−１，２−エチレ
   ンジイルビス−Ｌ−システイン、ジ−ｎ−プロピルエス
   テル二塩酸塩である請求項３２記載の放射性医薬。 ４４、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項２
   ６記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ４５、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項２
   ７記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ４６、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項２
   ８記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ４７、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項２
   ９記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ４８、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ０記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ４９、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   １記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ５０、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ２記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ５１、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ３記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ５２、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ４記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ５３、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ５記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ５４、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ６記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ５５、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ７記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に局在化させるのに十分な時間放置させた
   後哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射
   像の形成方法。 ５６、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ８記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に濃縮させるのに十分な時間放置させた後
   哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射像
   の形成方法。 ５７、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項３
   ９記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に濃縮させるのに十分な時間放置させた後
   哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射像
   の形成方法。 ５８、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項４
   ０記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に濃縮させるのに十分な時間放置させた後
   哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射像
   の形成方法。 ５９、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項４
   １記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に濃縮させるのに十分な時間放置させた後
   哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射像
   の形成方法。 ６０、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項４
   ２記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に濃縮させるのに十分な時間放置させた後
   哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射像
   の形成方法。 ６１、（ｉ）哺乳動物に製剤上適した担体中の請求項４
   ３記載の組成物を非経口により投与しそして（ｉｉ）該
   組成物を脳中に濃縮させるのに十分な時間放置させた後
   哺乳動物の脳の放射像を形成させることからなる放射像
   の形成方法。 ６２、請求項１記載のジアミンジチオールと放射性金属
   の塩とを適当な還元剤の存在下必要により水性媒体中で
   室温ないし還流温度またはそれよりも高い温度で１分な
   いし２時間の間混合することからなる放射性医薬の製造
   方法。 ６３、請求項２記載のジアミンジチオールと放射性金属
   の塩とを適当な還元剤の存在下必要により水性媒体中で
   室温ないし還流温度またはそれよりも高い温度で１分な
   いし２時間の間混合することからなる放射性医薬の製造
   方法。