HU221858B1 - Trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát komplexek radionuklid komplexek előállításához, ezek előállítási eljárása és a trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát komplexeket tartalmazó készítmények - Google Patents
Trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát komplexek radionuklid komplexek előállításához, ezek előállítási eljárása és a trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát komplexeket tartalmazó készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU221858B1 HU221858B1 HU9600239A HU9600239A HU221858B1 HU 221858 B1 HU221858 B1 HU 221858B1 HU 9600239 A HU9600239 A HU 9600239A HU 9600239 A HU9600239 A HU 9600239A HU 221858 B1 HU221858 B1 HU 221858B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isonitrile
- copper
- sulfate
- tris
- complex
- Prior art date
Links
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 title claims abstract description 30
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L copper(i) sulfate Chemical class [Cu+].[Cu+].[O-]S([O-])(=O)=O WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 29
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 22
- 229910000336 copper(I) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 20
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N methyl L-cysteinate Chemical group COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical group CCOC(=O)[C@@H](N)CS YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 8
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical group O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KIIXEFJHJBQZJS-UHFFFAOYSA-L copper(1+) 1-isocyano-2-methoxy-2-methylpropane sulfate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[Cu+].[N+](#[C-])CC(C)(C)OC.[N+](#[C-])CC(C)(C)OC.[N+](#[C-])CC(C)(C)OC.[Cu+] KIIXEFJHJBQZJS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- HYWNQBXYJNQAQK-UHFFFAOYSA-L acetonitrile copper(1+) sulfate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[Cu+].C(C)#N.C(C)#N.C(C)#N.C(C)#N.[Cu+] HYWNQBXYJNQAQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 isonitrile coordination complex Chemical class 0.000 claims description 4
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 3
- ADBYAIRQPYZTJP-UHFFFAOYSA-L copper(1+) cyanide sulfate Chemical compound [Cu+].[Cu+].[Cu+].N#[C-].[O-]S([O-])(=O)=O ADBYAIRQPYZTJP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N isonitrile group Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- LJJFNFYPZOHRHM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyano-2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C[N+]#[C-] LJJFNFYPZOHRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 43
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 13
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 10
- 102100022183 E3 ubiquitin-protein ligase MIB1 Human genes 0.000 description 9
- 101000973503 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase MIB1 Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 5
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N Mecysteine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CS WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LXWQKLVAJOMMSN-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl chloride Chemical compound SC[C@H](N)C(Cl)=O LXWQKLVAJOMMSN-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- YXLXNENXOJSQEI-UHFFFAOYSA-L Oxine-copper Chemical compound [Cu+2].C1=CN=C2C([O-])=CC=CC2=C1.C1=CN=C2C([O-])=CC=CC2=C1 YXLXNENXOJSQEI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- LEKPFOXEZRZPGW-UHFFFAOYSA-N copper;dicyanide Chemical compound [Cu+2].N#[C-].N#[C-] LEKPFOXEZRZPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Electroplating And Plating Baths Therefor (AREA)
Abstract
A találmány[Cu(CNR3)2][SO4] (I) általános képletű trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexekre, valamint ezek alkalmazására vonatkozikradionuklid-izonitril koordinációs komplexek előállításánál. Az (I)általános képletben R jelentése alkilcsoport vagy –A–O–R1 vagy –A–O–R1| OR2 általános képletű csoport, ahol A, R1 és R2 jelentésealkilcsoport, illetve R1 és R2 alkiléncsoportot is jelenthet. Atalálmány szerinti koordinációs komplexek alkalmasak radioaktívgyógyászati leképező rendszerekként való felhasználásra. A találmányszerinti előnyös izonitril koordinációs komplex a[99mTc(1-izociano-2-metoxi-2-pro- pán6]+-komplex. ŕ
Description
A találmány radiogyógyászati leképezőszerek, különösen 99mTc-izonitril-komplexek előállítására szolgáló eljárásra, vegyületekre és készítményekre vonatkozik.
Az USP 4 452 774 számú szabadalmi leírásban különböző radionukleotidok izonitrilkomplexeit ismertetik, amelyek felhasználhatók radiogyógyászati készítményként. A komplexekről leírják, hogy alkalmasak a szívszövetek vizualizálására, a tüdőben trombusok jelenlétének, valamint egyéb típusú vérperfuziós hibák kimutatására, a tüdő működésének, valamint a vesekiválasztásnak tanulmányozására és a csontvelő, valamint a hepatobiliális rendszer leképezésére. A gyakorlatban azonban az emberi tüdőben és májban ezen egyszerű izonitrilligandumokat tartalmazó komplexeknek közepesen magas a felvétele, [lásd Holman és mtársai, J. Nucl. Med. 25, 1380 (1984)]. Ez a felvétel megakadályozhatja a szívszövetek vizualizálását.
A tüdőben és szívben való felvétel problémája részlegesen leküzdhető az USP 4 735 793 és USP 4 872 561 számú szabadalmi leírásokban ismertetett izonitrilkomplexekkel. Ezen észter vagy amid izonitrilkomplexek kiürülése a tüdőből és a májból jobb, és ily módon egy hamarabb kialakuló vagy kontrasztosabb képet eredményeznek. Még jobb tulajdonságú éterszubsztituált izonitrilkomplexeket ismertetnek az USP 4 988 827 számú szabadalmi leírásban. Ezen éterszubsztituált izonitrilkomplexeket részletesen értékelték in vivő. A technecium-m(99mTc) éterszubsztituált izonitrilkomplexek klinikai értékelését ismertetik a következő irodalmi helyeken: Kahn és mtársai, Circulation 79, 1282-1293 (1989); Iskandriam és mtársai, Amer. J. Cardiol. 64, 270-275 (1989); Christian és mtársai, Circulation 83, 1615-1620(1991).
A 99n,Tc-izonitril-komplexek előállításához szükséges liofilizált kitek kereskedelmi gyártásának kifejlesztését megnehezítette az izonitrilligandumok illékonysága. Az USP 4 894 445 számú szabadalmi leírás szerint megoldás erre a problémára az izonitril nem radioaktív fémekkel, így például Cu, Mo, Pd, Co, Ni, Cr, Ag és Rh fémekkel alkotott adduktumainak előállítása. A fém-izonitril-adduktumokat úgy választják meg, hogy ha azokat a radioaktív fémmel egy megfelelő közegben egyesítik, a fémet a radioaktív fém elmozdítja, és ily módon a kívánt radio-gyógyszerkészítményt nyerik. Az ismertetett rézkomplexek bisz(izonitril)-fenantrolin és tetrakisz(izonitril)-komplexek. Számos ilyen adduktum reakcióba lép a kívánt fém radionukliddal (például “Te) emelt hőmérsékleten, és így a radioaktív gyógyszerkészítmény viszonylag gyorsan képződik. Azonban ez a melegítési követelmény kényelmetlen és terhes a kórházi gyakorlatban.
Az USP 4 885 100 számú szabadalmi leírásban trisz(izonitril)-réz(I)-adduktumokat ismertetnek a BF4-, PF6-, C1O4-, I-, Br-, Cl- és CF3COO-anionokkal. Ezek az adduktumok reagálni képesek radionuklídokkal, így például 99mTc-mal és így sokkal gyorsabban képződnek a radioaktív gyógyszerkészítmények szobahőmérsékleten, mint a Carpenter által ismertetett komplexek (USP 4 894 445 számú szabadalmi leírás), azonban az Iqbal és mtársai (USP 4 885 100 számú szabadalmi leírás) által megadott technológiával nem lehet elegendően magas kihozatallal kialakítani a 99mTc-izonitril-komplexeket olyan rövid idő alatt, ami a sürgős kórházi gyakorlatban elfogadható.
Ennek megfelelően fennáll az igény a radionuklidkomplexek előállításához alkalmas, könnyen kezelhető, hatásos és nem költséges reagensek és módszerek iránt.
Ennek megfelelően a találmányunk trisz(izonitril)réz(I)-szulfát-komplexekre vonatkozik, amelyek alkalmazhatók radionuklid-izonitril-komplexek nagy hozamú, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten történő gyors előállítására.
A találmány vonatkozik továbbá a trisz(izonitril)réz(I)-szulfát-komplex-előállítási eljárásra is, amelynél:
i) egy mólekvivalens tetrakisz(acetonitril)-réz(I)szulfátot 6 mólekvivalens izonitrilligandummal reagáltatunk, és ii) a kapott szilárd trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexet kinyerjük.
A találmány vonatkozik továbbá az izonitrilligandum és egy radionuklid koordinációs komplexének előállítási eljárására is, amelynél az izonitrilligandum réz(I)szulfát-komplexét a radionukliddal reagáltatjuk egy oldószerben a réznek a radionukliddal való helyettesítésére, amikor is a koordinációs komplexet nyerjük.
A találmány vonatkozik továbbá egy steril, nem lázkeltő kitre a radionuklid és izonitrilligandum komplexének előállításához, amely a fentiek szerinti trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexet, egy transzferálószert (átvivőszert) és egy redukálószert tartalmaz, amely utóbbi képes a radionuklidot olyan mennyiségben redukálni, amely elegendő a radionuklidból és izonitrilligandumból álló komplex kialakítására.
A találmány tehát trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexre vonatkozik, amely alkalmas radiogyógyászati diagnosztikai leképező szerek előállítására. A találmány szerinti trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplex alkalmazása a leképező szerek előállításánál könnyebb, hatásosabb és nagyobb kihozatalt biztosít, mint a technika állása szerint ismert komplexeké.
A találmány szerinti trisz(izonitril)-réz(I)-szulfátkomplexeket az (I) általános képlettel írjuk le [Cu(CNR)3]2[SO4] (I) amely képletben R jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy egy (II) vagy (Ila) általános képletű csoport
-A-O-R1 -A-O-R1
I
OR2 (II) (HA) amely képletekben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy együttesen egy egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy:
1. az A szubsztituensben és a (II) általános képletű csoportban lévő R1 csoport össz-szénatomjainak száma 4-6, azzal a további megkötéssel, hogy ha a szénatomok össz-száma 6, akkor az izonitrilcsoporthoz béta-helyzetben lévő szénatom egy kvatemer szénatom, és
HU 221 858 Β1
2. az A szubsztituensben és a (Ha) általános képletű csoportban lévő R1 és R2 szubsztituensekben lévő szénatomok össz-száma 4-9.
Egy különösen előnyös találmány szerinti szulfátsó az, ahol az izonitrilligandum 2-metoxi-izobutil-izonitril (MIBI), azaz ahol R jelentése 2-metoxi-izobutil-csoport. E vegyület a trisz(MIBI)-réz(I)-szulfát IUPAC neve szerint trisz(l-izociano-2-metoxi-2-metil-propán)-réz(I)szulfát és ezt a továbbiakban a következőképpen említjük: [Cu(MIBI)3]2[SO4].
A találmány szerinti trisz(izonitril)-réz(I)-szulfátkomplexek jobban vízoldhatók, mint az USP 4 885 100 számú szabadalmi leírásban ismertetett trisz(izonitril)réz(I)-szulfát-adduktumok. Ezen adduktumok a következő anionokat foglalják magukban: BF4, PF6, C1O4,1, Br, Cl és CF3COO és kationos vagy semleges komplexként léteznek, amelyek maximális oldhatósága vízben 2-3 mg/ml az anionok vízben való korlátozott oldhatósága vagy a komplexek töltéshiánya következtében. Ezzel szemben a találmány szerinti szulfátkomplexek vízoldhatósága meghaladja a 2-3 mg/ml közötti értéket, és az oldhatóság értéke előnyösen nagyobb, mint 100 mg/ml, például a [Cu(MIBI)3]2[SO4] esetén.
A találmány vonatkozik továbbá a fentiek szerinti trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexek előállítási eljárására is. A szulfátkomplexeket úgy állítjuk elő, hogy az acetonitrilmolekulákat a tetrakisz(acetonitril)-réz(I)szulfátban, azaz a [Cu(CH3CN)4]2[SO4]-molekulában a CNR általános képletnek megfelelő ligandumokkal cseréljük ki, a képletben R jelentése a fenti.
A [Cu(CH3CN)4]2[SO4]-vegyületet előállíthatjuk in situ réz(II)-szulfátból, 1 mólekvivalens felesleg rézporból és 8 mólekvivalens felesleg acetonitrilből álló keverék melegítésével. Ha 6 mólekvivalens mennyiségű izonitrilligandumot adagolunk 1 mólekvivalens [Cu(CH3CN)4]2[SO4]-vegyülethez alkalmas szerves oldószerben, így például acetonban, acetonitrilben, metilén-kloridban vagy kloroformban 0 °C hőmérsékleten, kvantitatív kihozatallal nyerjük a [Cu(CNR)3]2[SO4]vegyületet. A következő (1) és (2) egyenletekkel írjuk le a reakciólépéseket.
CuSO4 xH2O+Cu°+8CH3CN-> [Cu(CH3CN)4]2[SO4] (1) [Cu(CH3CN)4]2[SO4]+6 CNR -> [Cu(CNR)3]2[SO4] (2)
A nyers trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexet szűréssel választjuk el a kapott oldatból, majd az illékony komponenseket elpárologtatjuk és a terméket dietil-éter adagolásával acetonból kicsapjuk. A terméket ezután forró acetonból átkristályosítjuk.
A találmány vonatkozik továbbá az izonitril-radionuklid koordinációs komplexek előállítására is. A radionuklid valamely következő fém radioaktív izotópja: Te, Ru, Co, Pt, Fe, Os, ír, W, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nd vagy Ta. A radionuklid előnyösen 99mTc. A radiojelzett izonitrilkomplexeket úgy állítjuk elő, hogy a réz-izonitril-komplexet a radionukliddal egy oldószerben elkeverjük a réznek a radionukliddal való helyettesítésére és a koordinációs komplex kialakítására.
A reakciót a következő egyenlettel írjuk le: M+[Cu(CNR)3]2[SO4] felesleg ->
M(CNR)X+[Cu(CNR)3]2[SO4] ahol M jelenti a radionuklidot és x értéke 4, 5 vagy 6.
Az előnyös mTc-radionuklid esetén a reakciót a következő egyenlettel írjuk le:
99mTcO-4+[Cu(CNR)3]2[SO4]-felesleg^· [99mTc(CNR)6]+
A reakciónál oldószerként például vizet, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, metanolt, etanolt, 1- vagy 2-propanolt, acetont vagy acetonitrilt alkalmazunk Az oldószer előnyösen víz vagy sóoldat. A reakció-hőmérséklet a szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti érték vagy annál még magasabb. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A radiojelzett izonitrilkomplexek elválaszthatók és relatíve nagy kihozatallal nyeqük relatíve rövid reakcióidő után.
Technécium esetén előnyösen 99mTc-izonitril-komplexeket állítunk elő trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát, egy transzferáló ágens és egy redukálószer megfelelő mennyiségeinek elkeverésével, a redukálószer képes a pertechnetátot (mTcO4~) redukálni vizes közegben. Az alkalmazott mennyiségeket úgy választjuk meg, hogy elegendőek legyenek a radiojelzett izonitrilkomplex kialakítására. A komponensek adagolását bármilyen sorrendben végezhetjük. Adott esetben ciklodextrint is alkalmazunk olyan mennyiségben, amely elősegíti a radiojelzett izonitrilkomplexek kialakulását, és ezt a pertechnetát adagolását megelőzően adagoljuk. Szintén adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadható pufferanyagot, így például citrát- vagy foszfátpuffert vagy egy liofilizációs segédanyagot így például maitolt vagy maltózt vagy mindkettőt is alkalmazhatunk. A trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát mennyisége előnyösen 0,1-100 mg, a transzferáló ágens mennyisége 0,05-5 mg, a redukálószer mennyisége 5 pg-5 mg, az adott esetben jelen lévő ciklodextrin mennyisége 1-100 mg, az adott esetben jelen lévő pufferanyag mennyisége 0,1 -25 mg és az adott esetben jelen lévő liofilizációs segédanyag 1-10 tömeg%.
Transzferáló ágensként előnyösen cisztein-kloridot vagy annak sóját alkalmazzuk. Cisztein-alkil-észterek, így például cisztein-metil-észter (CME) vagy ciszteinetil-észter (CEE) szintén előnyösen alkalmazható. Különösen előnyös a CME.
Bizonyos, a találmány szerinti megoldásnál alkalmazható izonitrilligandumok redukálószerként is hatnak és ily módon a további redukálószer nem szükséges. További redukálószereket akkor alkalmazunk, ha szükséges vagy kívánatos a reakció mértékének növelése. Redukálószerként például ón(II)sókat, így például ón-klorid-dihidrátot, formamidin-szulfmsavat, nátriumditionitot, nátrium-biszulfitot, hidroxil-amint, aszkorbinsavat vagy más hasonló vegyületet alkalmazhatunk.
Ciklodextrinként, amely szintén jelen lehet a jelzési reakcióban, például gamma-ciklodextrint alkalmazunk. Úgy gondoljuk, hogy a ciklodextrinek szerepe a reagensek előrendezése a hidrofób üregeikben vagy fészkeikben, és ily módon növelik a reakció mértékét.
HU 221 858 Bl
A reakció általában 1 perc és 2 óra közötti idő alatt végbemegy, függően az alkalmazott reagensektől és reakciókörülményektől. A találmány szerinti eljárásnál a radionuklid-izonitril koordinációs komplexeket 71-75%os kihozatallal nyerjük 15 perc reakcióidő után 26 °C körüli hőmérsékleten, és 87-95%-ban 35 perces reakcióidő után 26 °C hőmérsékleten. A 15 perc elteltével kapott kihozatal meghaladja a legjobb értéket, amelyet 30 perc reakcióidő után kapunk az USP 4 885 100 számú szabadalmi leírásban ismertetett technológia szerint eljárva.
így például, ha a megfelelő mennyiségű [Cu(MIBI)3]2[SO4]-vegyületet, cisztein-hidrokloridot (transzferálószerként) és redukálószerként ón(II)-klorid-dihidrátot szobahőmérsékleten 99mTcO4--dal reagáltatunk a [99mTc(MIBI)6]+ kihozatala 71-76% 15 perc elteltével és 87% körüli érték 35 perc elteltével.
Ha transzferálószerként cisztein-észtert alkalmazunk, a 99rnTc-izonitril-komplexet még magasabb kihozatallal nyerjük. így például, ha megfelelő mennyiségű [Cu(MIBI)3]2[SO4]-t, cisztein-etil-észter-hidrokloridot és ón(II)-klorid-dihidrátot 99mTcO4~-dal reagáltatunk szobahőmérsékleten, a kihozatal a 99mTc(MIBI)6+-ra 74% körüli érték 15 perc elteltével és 90% 35 perc elteltével. A megfelelő mennyiségű [Cu(MIBI)3]2[SO4]-t, cisztein-metil-észter-hidrokloridot és ón(II)-klorid-dihidrátot szobahőmérsékleten 99mTcO4~-dal reagáltatva a 99mTc(MIBI)6+-kihozatal 15 perc elteltével 85% körüli érték és 35 perc elteltével 91% körüli érték. Ha a megfelelő mennyiségben ciklodextrint is alkalmazunk a [Cu(MIBI)3]2[SO4]-ból, cisztein-észter-hidrokloridból és ón(II)-klorid-dihidrátból álló keverékben, a 99mTcO4--dal végzett reakció után szobahőmérsékleten a mTc(MIBI)6 + kihozatala 78% 15 perc múlva és 95% körüli érték 35 perc elteltével.
A találmány szerinti kit, a radionuklidból és izonitrilligandumból álló komplex előállítására steril, nem lázkeltő és trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexet, transzferáló ágenst és egy redukálószert tartalmaz elegendő mennyiségben a radionuklidból és izonitrilligandumból álló komplex kialakítására. Adott esetben a kit tartalmazhat még ciklodextrint, valamely puffért, egy liofilizációs segédanyagot vagy ezek bármilyen kombinációját. Előnyösen a kit 0,1-100 mg trisz(izonitril)réz(I)-szulfát-komplexet, 0,05-5 mg transzferálószert, 0,005-5000 mg redukálószert és adott esetben 1-100 mg ciklodextrint, 0,1-25 mg puffért, vagy 1-10 tömeg% liofilizációs segédanyagot tartalmaz. Ugyancsak előnyös, hogy a kit tartalma liofilizált legyen a tárolás elősegítése érdekében. Ha liofílizáció nem lehetséges, a kitet fagyasztott állapotban kell tárolni. A komponenseket előnyösen lezárt, nem lázkeltő körülmények között, sterilizált tartályban tartjuk, és e komponensekhez adagoljuk közvetlen a felhasználás előtt a radionuklidot tartalmazó vegyületet, így például a 99mTcO4“-ot 99mTc-radionuklid esetén. Az így nyert készítményt alkalmazzuk radioaktív leképezőszerként.
A találmányt közelebbről a következő nem korlátozó példákkal illusztráljuk.
Példák
Analitikai módszerek
A ™Tc jelzett termék radiokémiái tisztaságának (RCP) meghatározására nagynyomású folyadékkromatográfiát (HPLC), valamint vékonyréteg-kromatográfiát (TLC) alkalmaztunk. A radiokémiái tisztaság a radionuklid-izonitril-komplex százalékos kihozatalát jelzi.
A jelzési reakciókeverékéből aliquot részt veszünk ki és Whatman Cl8 segítségével reverz fázisú vékonyréteg-kromatográfiás lemezen kromatografáljuk a kifejlesztést 40% acetonitrilt, 30% metanolt, 20% 0,5 mólos ammónium-acetátot és 10% tetrahidrofuránt tartalmazó oldószerrendszerrel végezzük. A pertechnetát és a radionuklid-izonitril-komplex reakciója során képződő 99mTc jelző anyagot a rendszerből elválasztjuk a képződött kolloid anyagtól, amely melléktermékként alakul ki a jelzési reakció során. A radioanalitikai HPLC vizsgálatot pBondapak C18 (4,6 mm χ 250 mm) oszlopon (Waters Associates) végezzük. Az oszlopot 1,5 ml/perc folyási sebességgel 100% A oldószer (700:300:1 = víz: acetonitril: trifluor-ecetsav) -> 100% B oldószer (100:900:1 =víz: acetonitril: trifluor-ecetsav) lineáris gradienssel végezzük 10 percen át, 100% B oldószert tartva 1 percen át, majd visszatérünk a 100% A oldószerre. A következő példákban az RCPre, a kolloidra és a korrigált RCP-adatokra vonatkozó eredményeket százalékban adjuk meg. A korrigált RCP-adatokat a HPLC-nél kapott két RCP-érték adatából határoztuk meg, amelyeket a TLC-vel meghatározott három kolloid érték átlagára korrigáltuk, azaz a % korrigált RCP=[(100-% kolloid (TLC-vel))/100](% RCP (HPLC-vel)).
1. példa
Az USP 4 885 100 számú szabadalmi leírásban ismertetett technológia többváltozós paraméter analízise
A kísérleti adatok bizonyítják, hogy az USP 4 885 100 számú szabadalmi leírásban (Iqbal és mtársai) ismertetett módszerrel nem kielégítő a mTcizonitril-komplex-kihozatal elegendően rövid idő elteltével, amely a kórházi gyakorlatban a sürgősség miatt elfogadható. Egy kiterjedt többváltozós paraméter analízissel (ún. „Surface response” analízis, ennél legalább 3 paraméter egyidejű változásának hatását vizsgálják) meghatároztuk, hogy az Iqbal és mtársai szerinti technológia esetén a kihozatal 99mTc-izonitril-komplexre nézve ([99mTc(MIBI)6]+) csak 30%-os 10 perc elteltével és 68%-os 30 perc elteltével.
A vizsgálatot statisztikusan terveztük meg a kereskedelmi forgalomban beszerezhető szoftverrendszer (RSDiscover, Bolt Beranek & Newman, Cambridge, MA) alkalmazásával. Ötfaktoros, 32 kísérletes Face Centered Cubic tervet alkalmaztuk. A faktorok a következők voltak: [Cu(MIBI)3][BF4]-szint, ón(II)-klorid-dihidrátszint, cisztein-hidroklorid-hidrát-szint, mannitszint és a pH-érték, mint azt az 1. táblázatban összefoglaljuk. A nátrium-citrát-dihidrát-pufferkomponenst rögzítettük. Három szintet választottunk minden faktornál, ezek a következők voltak: [Cu(MIBI)3][BF4] 0,5, 1,25 és
HU 221 858 Β1
2,0 mg/fiola; ón(II)-klorid 10, 105 és 200 pg/fiola; risztéin 3,7,5 és 12 mg/fiola; mannit 5,15 és 25 mg/fiola és pH 3, 4,5 és 6. A kívánt mennyiségeket a mannitra, cisztein-hidroklorid-hidrátra, a [Cu(MffiI)3][BF4]-vegyületre, az ón(II)-klorid-dihidrátra nézve az 1. táblázatban 5 foglaljuk össze és konstans mennyiségű nátrium-citrát-dihidrátot oldunk egy 10 ml-es mérőlombikban argonatmoszférában ionmentesített vízben, majd a pH-t beállítjuk és a lombikot jelig töltjük. 1 ml-t az így kapott oldatból beadagolunk mindhárom fiolába, amelyeket ez- 10 után szabályozottan 26 °C hőmérsékletre beállított vízfürdőbe helyezünk. Ezután mindegyik fiolába 1 ml Na99mTcO4--oldatot adagolunk (50 mCi/ml MO/^Tc radionuklidgenerátorból nyerve), amellyel 1,8 t%-os sóoldattal készítettünk. A termék [99mTc(MIB)6]+ kihozatalát 10, illetve 30 perc után határoztuk meg a fentiekben említett TLC és HPLC módszerekkel. Két fiolát vizsgáltunk mind a TLC, mind a HPLC módszerrel, míg a harmadik fiolát csak TLC-vel vizsgáltuk. A kapott adatokat a 2. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
A komponensek mennyisége a „Response Surface” vizsgálathoz
Kísérlet # | Mannit (mg) | Cisztein (mg) | [Cu(MIBI)3][BF4] (mg) | Ón(II) (gg) | pH |
1. | 25,77 | 11,5 | 1,95 | 200 | 6,17 |
2. | 15,05 | 7,77 | 1,26 | 105 | 4,37 |
3. | 25,60 | 2,94 | 0,51 | 10 | 3,22 |
4. | 4,96 | 3,07 | 0,50 | 200 | 3,20 |
5. | 14,95 | 2,85 | 1,28 | 105 | 4,33 |
6. | 5,07 | 7,90 | 1,30 | 105 | 4,37 |
7. | 14,82 | 7,56 | 1,29 | 200 | 4,41 |
1 8· | 24,93 | 12,16 | 0,47 | 200 | 3,01 |
1 9- | 4,88 | 12,07 | 1,99 | 200 | 2,82 |
10. | 4,96 | 11,96 | 0,49 | 200 | 6,25 |
11. | 14,82 | 7,56 | 1,93 | 105 | 4,44 |
12. | 25,00 | 7,69 | 1,30 | 105 | 4,50 |
13. | 24,90 | 12,00 | 0,51 | 10 | 6,10 |
1 14· | 15,00 | 7,40 | 1,30 | 105 | 4,57 |
15. | 4,91 | 2,98 | 1,95 | 200 | 6,12 |
16. | 5,19 | 3,01 | 1,97 | 10 | 2,98 |
17. | 5,11 | 12,06 | 1,95 | 10 | 5,90 |
14,98 | 7,57 | 1,28 | 10 | 4,62 | |
19. | 14,98 | 7,43 | 1,31 | 105 | 3,16 |
20. | 25,03 | 12,12 | 2,01 | 10 | 3,17 |
21. | 15,14 | 7,47 | 1,27 | 105 | 4,46 |
22. | 25,31 | 3,06 | 2,01 | 200 | 3,01 |
23. | 15,06 | 7,49 | 1,26 | 105 | 4,44 |
24. | 35,14 | 2,95 | 0,55 | 200 | 5,97 |
25. | 15,00 | 7,50 | 1,30 | 105 | 4,43 |
26. | 15,30 | 7,40 | 0,60 | 105 | 4,43 |
27. | 24,90 | 3,00 | 2,00 | 10 | 5,97 |
28. | 4,93 | 2,9 | 0,50 | 10 | 5,96 |
29. | 15,03 | 12,08 | 1,24 | 105 | 4,63 |
30. | 14,91 | 7,41 | 1,35 | 105 | 4,61 |
31. | 5,00 | 12,03 | 0,53 | 10 | 3,12 |
32. | 14,89 | 7,41 | 1,31 | 105 | 6,07 |
HU 221 858 Bl
2. táblázat
A „Response Surface” vizsgálat eredményei
I Kísérlet # | Kolloid (átlag) | RCP (átlag) | Korrigált RCP | |||
t= 10 perc | t=30 perc | t= 10 perc | t=30perc | t= 10 perc | t=30 perc | |
1. | 2,29 | 1,92 | 18,16 | 51,08 | 17,74 | 50,10 |
2. | 14,14 | 17,12 | 25,74 | 45,07 | 22,10 | 37,35 |
3. | 16,29 | 10,24 | 7,66 | 17,67 | 6,41 | 15,86 |
4. | 30,53 | 42,31 | 7,80 | 12,62 | 5,42 | 7,28 |
5. | 11,73 | 21,08 | 29,62 | 50,74 | 26,15 | 40,04 |
6. | 10,88 | 18,52 | 25,62 | 47,49 | 22,83 | 38,69 |
7. | 14,58 | 22,76 | 25,60 | 51,32 | 21,87 | 39,64 |
8· | 29,49 | 41,81 | 17,44 | 34,93 | 12,30 | 20,33 |
9. | 22,46 | 33,65 | 31,42 | 60,12 | 24,36 | 39,89 |
10. | 12,22 | 21,48 | 9,03 | 37,15 | 7,93 | 29,17 |
11. | 8,13 | 10,61 | 28,90 | 48,04 | 26,55 | 42,94 |
12. | 9,37 | 13,27 | 25,16 | 48,55 | 22,80 | 42,11 |
J 13. | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
1 14· | 10,61 | 14,53 | 26,06 | 51,41 | 23,30 | 43,94 |
1 15· | 4,88 | 4,65 | 32,14 | 70,32 | 30,57 | 67,05 |
| 16. | 6,86 | 9,85 | 28,70 | 46,96 | 26,73 | 42,33 |
1 17. | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
I 18· | 3,13 | 2,21 | 28,42 | 55,04 | 27,53 | 53,82 |
I i9· | 19,16 | 34,81 | 23,87 | 42,58 | 19,30 | 27,76 |
20. | 6,28 | 4,84 | 31,00 | 58,15 | 29,05 | 55,34 |
21. | 13,07 | 11,93 | 42,01 | 57,37 | 36,52 | 50,53 |
I 22. | 36,65 | 45,23 | 38,02 | 55,22 | 24,09 | 30,24 |
[ 23. | 15,23 | 18,46 | 26,57 | 46,80 | 22,52 | 38,16 |
1 24’ | 13,24 | 15,01 | 25,71 | 62,94 | 22,31 | 53,49 |
1 25. | 9,56 | 15,16 | 24,80 | 47,81 | 22,43 | 40,56 |
26. | 15,38 | 25,54 | 20,48 | 39,17 | 17,33 | 29,17 |
27. | 0,0 | 0,0 | 0,37 | 0,31 | 0,37 | 0,31 |
| 28. | 0,35 | 1,37 | 23,49 | 55,48 | 23,41 | 54,72 |
[ 29. | 8,78 | 13,29 | 24,71 | 55,19 | 22,54 | 47,86 |
1 30. | 9,57 | 14,24 | 31,29 | 53,52 | 28,30 | 45,90 |
31. | 7,20 | 7,04 | 17,95 | 37,29 | 16,66 | 34,66 |
32. | 2,55 | 2,20 | 25,71 | 55,02 | 25,05 | 53,81 |
A [99mTc(MIB)6]+ korrigált százalékos RCP-adatait mint válaszokat bevittük a kísérleti rendszerbe. Az adatokat ezután RSDiscover felhasználásával modelleztük. A variációs analízis adatait (ANOVA) a 10 perc utáni [99mTc(MIB)6]+ kihozatalra a 3. táblázatban és a perc utáni kihozatali adatokat a [99mTc(MIB)6]+-ra a 4. táblázatban foglaljuk össze. A 3. és 4. táblázatban a rövidítések jelentése a következő: M=mannit, CY=cisztein, MI=[Cu(MIBI)3][BF4], T=SnCl260 2H2O, és P=pH.
HU 221 858 Β1
3. táblázat
ANOVA legkisebb négyzetek komponensei RCP-re 10 perc után
I Fonás | Szabadsági fok | Négyzetek összege | Négyzetek átlaga | F-arány | Szignifik. |
Konstans | 1 | 12579,756 | - | - | |
M | 1 | 11,203 | 11,203 | 0,53 | 0,4754 |
CY | 1 | 61,130 | 61,130 | 2,89 | 0,1053 |
I Mi | 1 | 276,770 | 276,770 | 13,10 | 0,0018 |
T | 1 | 71,992 | 71,992 | 3,41 | 0,0806 |
Pl | 1 | 96,000 | 96,000 | 4,54 | 0,0463 |
M*CY | 1 | 144,581 | 144,581 | 6,84 | 0,0170 |
M*T | 1 | 88,552 | 88,552 | 4,19 | 0,0547 |
CY*P | 1 | 351,481 | 351,481 | 16,63 | 0,0006 |
MI**2 | 1 | 563,046 | 563,046 | 26,65 | 0,0001 |
MI*T | 1 | 86,777 | 86,777 | 4,11 | 0,0570 |
MI*P | 1 | 312,008 | 312,008 | 14,77 | 0,011 |
T*P | 1 | 291,250 | 291,250 | 13,78 | 0,0015 |
Maradék | 19 | 401,465 | 21,130 | - | - |
Négyzetes középhiba=0,8491 Négyzetes középhiba beállított=0,7538
4. táblázat
ANOVA legkisebb négyzetek komponensei RCP-re 30 perc után
Forrás | Szabadsági fok | Négyzetek összege | Négyzetek átlaga | F-arány | Szignifik. |
| Konstans | 1 | 43001,447 | - | - | - |
I M | 1 | 49,237 | 49,237 | 0,80 | 0,3827 |
CY | 1 | 56,214 | 56,214 | 0,91 | 0,3517 |
1 MI | 1 | 432,923 | 432,923 | 7,04 | 0,0162 |
1 τ | 1 | 352,968 | 352,968 | 5,74 | 0,0277 |
1 P1 | 1 | 66,529 | 66,529 | 1,08 | 0,3121 |
M*CY | 1 | 605,900 | 605,900 | 9,85 | 0,0057 |
M*T | 1 | 324,563 | 324,563 | 5,28 | 0,0338 |
CY*MI | 1 | 142,077 | 142,077 | 2,31 | 0,1459 |
CY*P | 1 | 1640,296 | 1640,296 | 26,67 | 0,0001 |
MI**2 | 1 | 993,176 | 993,176 | 16,15 | 0,0008 |
MI*T | 1 | 424,118 | 424,118 | 6,90 | 0,0171 |
MI*P | 1 | 846,989 | 846,989 | 13,77 | 0,0016 |
1 T*P | 1 | 2380,371 | 2380,371 | 38,71 | 0,0000 |
Maradék | 18 | 1106,913 | 61,495 | - | - |
Négyzetes középhiba=0,8780 Négyzetes középhiba beállított=0,7898
Az ANOVA-adatokból kitűnik, hogy a 10 perces [99m'rc(MiB)6]+-kihozatali adatok modellje alapján 75%-os az adatok szórása. Egy hasonló modell állítható fel a 30 perces [99mTc(MIB)6]+-kihozatali adatokról, ezek alapján itt 79%-os a szórás.
Ezen modellek felhasználásával a várható maximális kihozatal az USP 4 885 100 számú szabadalmi leírásban ismertetett technológia és reagensek alkalmazásával a [99mTc(MIB)6]+-termékre nézve 31% 10 perc és 75% 30 perc elteltével. A várható maximális érték7
HU 221 858 Β1 nél az öt különböző faktor értéke a következő volt: [Cu(MIBI)3][BF4] = l,9 mg, SnCl2.2H2O=192 pg, pH=6, mannit=5 mg és cisztein=3 mg. Amikor a készítményeket vizsgáltuk, 10 perc után 30%-os kihozatalt és 30 perc után 68%-os kihozatalt értünk el. A meg- 5 figyelt kihozatali értékek valamivel alacsonyabbak, mint az előre várhatóként megadott értékek, de a megjósolt értékek standard eltérésén belül vannak.
2. példa [Cu(MIB1)3]2[SO4].0,5 aceton előállítása Egy 500 ml-es Schlenk-lombikba bemérünk 24,5 g (98,5 mmol) CuSO4.5H2O-t és 12,6 (198 mmol) fémrezet, majd hozzáadagolunk 200 ml nitrogénnel átöblített acetont és 75 mg nitrogénnel átöblített acetonitrilt. 15 A kapott reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 1,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd jégfürdővel lehűtjük. Nagy mennyiségű fehér kristályos szilárd anyag képződik. Ezután beadagolunk 66,6 g (588 mmol) 2-metoxi-izobutil-izonitrilt (MIBI) csep- 20 penként 2 óra alatt. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 12 órán át keveijük. A feleslegben lévő fémrezet ezután Schlenk-módszerrel leszűijük és az illékony komponenseket a zöld színű szűrletből elpárologtatjuk. A sárgászöld színű szirupos visszamaradó anyagot ezután minimális mennyiségű (-200 ml) acetonban (B2O3-ról desztillálva, gázmentesítve) feloldjuk, majd hozzáadunk cseppenként erőteljes keverés közben 400 ml vízmentes dietil-étert. Ekkor szürkésfehér olajos szilárd anyag válik ki, ezt elválasztjuk egy közepes Schlenk-szűrő felhasználásával, majd vákuumban szárítjuk. A nyersterméket ezután argonatmoszférában kesztyűs manipulátor felhasználásával háromszor minimális mennyiségű fonó acetonból átkristályosítjuk, amikor is fehér kristályos szilárd anyagot kapunk, mennyisége 15 g 16,1 mmol.
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz): 3,58 (s, 12H, CH2), 3,20 (s, 18H, OCH3), 2,12 (s, 3H, aceton), 1,24 (s, 36H, CH3)
Elemanalízis a C375H69N6Olo 5SCu2 összegképletű ve10 gyületre:
számított: C% 48,37, H% 7,47,N% 9,03,
Cu% 13,65;
mért: C% 48,56, H% 7,43,N% 8,79,
Cu% 13,4.
3-5. példák trisz(Izonitril)-réz(I)-szuljat és a transzferálószer hatása a ['TcjMIBl)^^ kihozatalára Az 5. táblázatban megadott mennyiségű [Cu(MIBI)3]2[SO4].0,5 acetont és cisztein-hidrokloridhidrátot feloldjuk argonnal átöblített ionmentesített vízben egy 10 ml-es mérőlombikban 0,27 mmol mannit, 0,17 mmol nátrium-citrát-dihidrát és 0,009 mmol ón(II)klorid-dihidrát jelenlétében, a pH-t beállítjuk, majd a 25 lombikot jelig töltjük, 1-1 ml így nyert oldatot ezután a 3 fiolába adagoljuk, majd a fiolákat szabályozottan 26 °C hőmérsékletű vízfürdőbe tesszük. Mindegyik fiolába 1 ml 1. példa szerint előállított Na99mTcO4 anyagot adagolunk (50 pCi/ml) és meghatározzuk a korrigált %30 os RCP értékét 35 perc, illetve 40 perc után. A kapott adatokat az 5. táblázatban foglaljuk össze.
5. táblázat
A [Cu(MIBI)3]2[SO4]-vegyület és a cisztein szintjének hatása a [99mTc(MIBI)6]+ kihozatalára
Példa száma | Cisztein (mmol) | MIBI* (mmol) | PH | Kolloid t= 15 perc | Kolloid t=35 perc | RCP korrigált t=15 | RCP korrigált t=35 |
3. | 0,008 | 0,067 | 5,8 | 3,3 | nincs adat | 71 | nincs adat |
4. | 0,008 | 0,200 | 5,8 | 2,2 | nincs adat | 74 | nincs adat |
5. | 0,016 | 0,067 | 5,2 | 4,6 | 4,0 | 76 | 87 |
*Az MIBI mennyisége az MIBI moláris koncentrációjára vonatkozik [Cu(MIBI)3]2[SO4] formájában a [Cu-só] χ 6 alapján számolva.
A fenti adatokból kitűnik a magasabb koncentrációjú [Cu(MIBI)3]+ alkalmazásának hatása, amelyet a 50 jobb oldhatóságú szulfátsó a [Cu(MIBI)3]2[SO4] alkalmazásával érünk el. A 15 perc után kapott kihozatal a [99mTc(MIBl)6]+-ra nézve jelentős mértékben magasabb, mint az USP 4 885 100 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszer alkalmazása esetén. Ténylege- 55 sen a 15 perc után kapott kihozatal meghaladja az ismert módszer alkalmazásával a 30 perc után elért kihozatalt. Szintén előnyösen befolyásolja a kihozatalt a ciszteinkoncentráció növelése is, így 87%-os kihozatalt tudunk elérni [99mTc(MIBI)6]+-ra nézve 5 perc ínkubálás után az 5. példa szerinti körülmények alkalmazásával.
6. és 7. példák
Cisztein-alkil-észter hatása a ]99mTc(MIBI)6]+kihozatalra
A 6. táblázatban összefoglalt mennyiségű [Cu(MIBI)3]2[SO4].0,5 acetont vagy cisztein-metil-észter-hidrokloridot (CME) vagy cisztein-etil-észter-hidrokloridot (CEE) oldunk ionmentesített vízben egy 10 ml mérőlombikban argonatmoszférában 0,27 mmol man60 nit, 0,17 mmol nátrium-citrát-dihidrát és 0,009 mmol
HU 221 858 Β1 ón(II)-klorid-dihidrát jelenlétében, majd a pH-t beállítjuk és a lombikot jelig töltjük. A kapott oldatból 11 ml-t mérünk be a három fiolába és a fiolákat szabályozottan 26 °C hőmérsékletű fürdőbe tesszük. Ezután mindegyik fiolába 1 ml 1. példa szerint előállított Na99mTcO4-ot adagolunk (50 pCi/ml) és a reakciót 15 és 35 percig végezzük. A kapott adatokat a 6. táblázatban foglaljuk össze.
6. táblázat
Transzferáló ágensként cisztein-alkil-észterek alkalmazásának hatása a [99mTc(MIBI)6]+ kihozatalára
ι Példa ι száma | Transzferáló ágens | TAmmol | MIBI* (mmol) | PH | Kolloid t=15 perc | Kolloid t=35 perc | RCP korrigált t=15 | RCP korrigált t=35 |
6. | CME | 0,016 | 0,067 | 5,6 | 0 | 0 | 85 | 91 |
1 7· | CEE | 0,016 | 0,067 | 5,6 | 0,8 | 0,6 | 74 | 90 |
*Az MIBI-mennyiség az MIB1 moláris koncentrációjára vonatkozik [Cu(MIBI)3]2[SO4] formájában a [Cu-só] -6 alapján számolva.
A kapott adatokból kitűnik annak előnyös hatása, ha cisztein-alkil-észtereket alkalmazunk risztéin helyett transzferáló ágensként. A kihozatal növekedése túlnyomórészt a “Tc-kolloid melléktermék mennyiségének csökkenésének tudható be. 15 perc után az előnyös cisztein-metil-észter alkalmazásával 85%-os kihozatalt tudunk elérni (7. példa). A 6.és 7. példában 35 perc után a kihozatal > 90%.
8. példa
Ciklodextrin hatása a [TcjMIBIjJ4· kihozatalára
0,011 mmol [Cu(MIBI)3]2[SO4].0,5 acetont,
0,022 mmol cisztein-metil-észter-hidrokloridot, 30
0,38 mmol gamma-ciklodextrint, 0,008 mmol nátrium-citrát-dihidrátot, 0,008 mmol vízmentes króm(II)-kloridot és 0,0009 mmol ón(II)-klorid-dihid20 rátot feloldunk ionmentesített vízben egy 10 ml-es mérőlombikban argonatmoszférában, a pH-t beállítjuk, majd a lombikot jelig töltjük, 1-1 ml így kapott oldatot bemérünk három fiolába, majd azokat szabályozottan 26 °C hőmérsékletű fürdőbe tesszük. Ezután mind25 egyikhez hozzáadagolunk 1 ml 1. példa szerint előállított Na99mTcO4 _-oldatot (50 mCi/ml), majd a reakciót 15 és 35 percig végezzük. A kapott adatokat a 7. táblázatban foglaljuk össze.
7. táblázat
Gamma-ciklodextrin hatása a [99mTc(MIBI)6]+ kihozatalára
Példa száma | Gamma- ciklodextrin mmol | CME mmol | MIBI* mmol | pH | Kolloid t= 15 perc | Kolloid t=35 perc | RCP korrigált t=15 | RCP korrigált t=35 |
8. | 0,038 | 0,002 | 0,006 | 6.4 | 0,7 | 0,8 | 78 | 95 |
♦Az MIBI mennyisége az MIBI moláris koncentrációjára vonatkozik [Cu(MIBI)3]2[SO4] formájában a [Cu-só] · 6 alapján számolva.
A fenti adatokból kitűnik a gamma-ciklodextrin kedvező hatása. A 15 perc után mért kihozatal 78%, a 35 perc után 95%, miközben szignifikáns mértékben kevesebb [Cu(MIBI)3]2[S04]-ot (0,001, illetve 0,01 mmol) 45 és szignifikáns mértékben kevesebb cisztein-metil-észtert (0,02, illetve 0,016 mmol) alkalmazunk ezen reakciókörülmények között. Ez a hatás annak tudható be, hogy a reagensek előrendezése hat a reakciósebességre.
A találmány szerinti megoldást más specifikus fór- 50 mában is alkalmazhatjuk, anélkül, hogy annak lényegétől eltérnénk, így az oltalmi igényt a bemutatott példák nem korlátozzák, azt az igénypontok határozzák meg.
Claims (38)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű trisz(izonitril)-réz(I)-szulfátkomplexek [Cu(CNR)3]2[SO4] (I) a képletben R jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy egy (II) vagy (Ila) általános képletű csoport -A-O-R1 -A-O-R1IOR2 (II) (IIA) amely képletekben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy együttesen egy egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy:a) az A szubsztituensben és a (II) általános képletben lévő R1 szubsztituensben jelen lévő szénatomok55 száma 4-6, azzal a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma összesen 6, akkor az izonitrilcsoporthoz bétahelyzetben lévő szénatom egy kvatemer szénatom, ésb) az A szubsztituensben és a (Ila) általános képletű csoportban szereplő R1 és R2 szubsztituensekben a szén60 atomok össz-száma 4-9.HU 221 858 Bl
- 2. Az 1. igénypont szerinti trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplex, amelynek oldhatósága vízben 3 mg/ml feletti érték.
- 3. A 2. igénypont szerinti trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplex, amelynek oldhatósága vízben legalább 100 mg/ml.
- 4. A 3. igénypont szerinti trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplex, amely trisz(l-izociano-2-metoxi-2-metilpropán)-réz(I)-szulfát.
- 5. Eljárás (I) általános képletű trisz(izonitril)-réz(I)szulfát-komplexek előállítására [Cu(CNR)3]2[SO4] (I)- a képletben R jelentése az 1. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogyi) egy mólekvivalens mennyiségű tetrakisz(acetonitril)-réz(I)-szulfátot hat mólekvivalens mennyiségű izonitrilligandummal reagáltatunk, és ii) a kapott szilárd trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexet kinyeijük.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás trisz(l-izociano2-metoxi-2-metil-propán)-réz(I)-szulfát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyi) in situ tetrakisz(acetonitril)-réz(I)-szulfátot állítunk elő oly módon, hogy a réz(II)-szulfátból, egy mólekvivalens rézpor feleslegéből és nyolc mólekvivalens acetonitril feleslegéből álló keveréket melegítjük, ii) az i) pont szerint kapott terméket 6 mólekvivalens mennyiségű izonitrillel reagáltatjuk 0 °C körüli hőmérsékleten, így kvantitatíve nyerjük a [Cu(CNR)3]2[SO4]-ot.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás trisz(izonitril)réz(I)-szulfát-komplexként trisz( 1 -izociano-2-metoxi2-metil-propán)-réz(I)-szulfát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 9. Eljárás egy izonitrilligandum és egy radionuklid koordinációs komplexének előállítására úgy, hogy egy izonitril-réz(I)-szulfát-komplexet oldószerben a radionukliddal elkeverünk a réznek a radionuklidra való kicserélésére, azzal jellemezve, hogy réz(I)-szulfát-izonitril-komplexként egy (I) általános képletű vegyületet [Cu(CNR)3]2[SO4] (I)- a képletben R jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy egy (II) vagy (Ila) általános képletű csoport-A-O-R1 -A-O-R1IOR2 (Π) (HA) amely képletekben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy együttesen egy egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy:a) az A szubsztituensben és a (II) általános képletben lévő R1 szubsztituensben jelen lévő szénatomok száma 4-6, azzal a megkötéssel, hogy ha a szénatomok száma összesen 6, akkor az izonitrilcsoporthoz bétahelyzetben lévő szénatom egy kvatemer szénatom, ésb) az A szubsztituensben és a (Ila) általános képletű csoportban szereplő R1 és R2 szubsztituensekben a szénatomok össz-száma 4-9 alkalmazunk adott esetben egy transzferálószer, egy redukálószer, ciklodextrin vagy ezek közül kettőnek vagy mindháromnak a kombinációjának jelenlétében.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy radionuklidként valamely következő elem radioaktív izotópját alkalmazzuk: Te, Ru, Co, Pt, Fe, Os, ír, W, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb vagy Ta.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy radionuklidként Te radioaktív izotópját alkalmazzuk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy radionuklidként 99mTc-izotópot alkalmazunk.
- 13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplexként valamely, 2. igénypont szerinti komplexet alkalmazunk.
- 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplexként valamely, 3. igénypont szerinti komplexet alkalmazzuk.
- 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izonitrilligandum réz(I)-szulfát-komplexeként trisz(l-izociano-2-metoxi-2-metil-propán)-réz(I)szulfátot alkalmazunk.
- 16. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót transzferáló ágens jelenlétében végezzük.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy transzferáló ágensként ciszteint vagy annak sóját alkalmazzuk.
- 18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy transzferáló ágensként risztéin valamely alkilészterét alkalmazzuk.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy transzferáló ágensként cisztein-metil-észtert alkalmazunk.
- 20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy transzferáló ágensként cisztein-etil-észtert alkalmazunk.
- 21. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót redukálószer jelenlétében végezzük.
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként valamely következő vegyületet alkalmazunk: ón(II)-só, formamidin-szulfinsav, nátrium-ditionit, nátrium-biszulfit, hidroxil-amin vagy aszkorbinsav.
- 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ón(II)-sóként ón(II)-klorid-dihidrátot alkalmazunk.
- 24. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót ciklodextrin jelenlétében végezzük.
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként gamma-ciklodextrint alkalmazunk.
- 26. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izonitrilligandum réz(I)-szulfát-komplexét és a radionuklidot vízben vagy sóoldatban szobahőmérsékleten keveijük össze.HU 221 858 Β1
- 27. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a radionuklid-izonitril koordinációs komplexet 71-95 tömeg%-os mennyiségben nyerjük.
- 28. Steril, nem lázkeltő kit egy radionuklid és egy izonitrilligandum komplexének előállítására, amely a következőket tartalmazza: 1. igénypont szerinti (I) általános képletű trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplex egy transzferáló ágenssel, egy a hozzáadagolásra kerülő radionuklid redukálására alkalmas redukálószerrel, olyan mennyiségben, amely elegendő az izonitrilligandum és radionuklidból álló komplex kialakulásához - és adott esetben ciklodextrinnel együtt.
- 29. A 28. igénypont szerinti kit, amely 0,1-100 mg trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát-komplexet, 0,05-5 mg transzferáló ágenst és 0,005-5000 mg redukálószert tartalmaz.
- 30. A 28. igénypont szerinti kit, amelyben a komponensek liofilizált vagy fagyasztott állapotban vannak és a hozzáadagolásra kerülő radionuklid 99mTc.
- 31. A 28. igénypont szerinti kit, amely a transzferáló ágensként ciszteint, annak valamely alkil-észterét vagy valamely sóját tartalmazza.
- 32. A 31. igénypont szerinti kit, amelyben a transzferáló ágens cisztein valamely alkil-észtere.
- 33. A 32. igénypont szerinti kit, amelyben a cisztein-alkil-észter cisztein-metil-észter.
- 34. A 32. igénypont szerinti kit, amelyben a cisztein-alkil-észter cisztein-etil-észter.
- 35. A 28. igénypont szerinti kit, amely redukálószerként ón(II)-klorid-dihidrátot tartalmaz.
- 36. A 29. igénypont szerinti kit, amely ciklodextrint is tartalmaz olyan mennyiségben, amely elősegíti a radionuklid és izonitrilligandum komplexének kialakulását.
- 37. A 36. igénypont szerinti kit, amely ciklodextrinként gamma-ciklodextrint tartalmaz.
- 38. A 37. igénypont szerinti kit, amely 1-100 mg gamma-ciklodextrint tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/098,442 US5420321A (en) | 1993-08-03 | 1993-08-03 | Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes |
PCT/US1994/007457 WO1995004114A1 (en) | 1993-08-03 | 1994-07-29 | Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT74727A HUT74727A (en) | 1997-02-28 |
HU221858B1 true HU221858B1 (hu) | 2003-02-28 |
Family
ID=22269298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600239A HU221858B1 (hu) | 1993-08-03 | 1994-07-29 | Trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát komplexek radionuklid komplexek előállításához, ezek előállítási eljárása és a trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát komplexeket tartalmazó készítmények |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5420321A (hu) |
EP (1) | EP0713513B1 (hu) |
JP (1) | JPH09500899A (hu) |
KR (1) | KR100322359B1 (hu) |
CN (1) | CN1046857C (hu) |
AT (1) | ATE196907T1 (hu) |
AU (1) | AU682382B2 (hu) |
BR (1) | BR9407347A (hu) |
CA (1) | CA2168775C (hu) |
DE (1) | DE69426118T2 (hu) |
DK (1) | DK0713513T3 (hu) |
ES (1) | ES2153425T3 (hu) |
FI (1) | FI960496A (hu) |
HU (1) | HU221858B1 (hu) |
IL (1) | IL110462A (hu) |
NO (1) | NO307566B1 (hu) |
NZ (1) | NZ269642A (hu) |
PL (1) | PL180320B1 (hu) |
PT (1) | PT713513E (hu) |
TW (1) | TW253887B (hu) |
WO (1) | WO1995004114A1 (hu) |
ZA (1) | ZA945706B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5420321A (en) * | 1993-08-03 | 1995-05-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes |
EP1322653A2 (en) | 2000-09-25 | 2003-07-02 | The Procter & Gamble Company | Metal complexes for use in medical and therapeutic applications |
GB0031592D0 (en) * | 2000-12-28 | 2001-02-07 | Nycomed Amersham Plc | Stabilised radiopharmaceutical compositions |
CN1136921C (zh) * | 2001-04-27 | 2004-02-04 | 北京师范大学 | 一种心肌显像剂及其制备方法 |
JP2007512118A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-05-17 | ワシントン ユニバーシティ イン セント ルイス | 60Cu、61Cu、および64Cu放射性核種の自動分離、精製、および標識装置とその回収 |
US20070189965A1 (en) * | 2004-06-17 | 2007-08-16 | Kuperus John H | Copper-complex isonitrile positron emission tomography (pet) imaging agent and method |
US7229603B2 (en) * | 2004-06-17 | 2007-06-12 | Anazaohealth Corporation | Stablilized and lyophilized radiopharmaceutical agents |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3117938A (en) * | 1959-12-23 | 1964-01-14 | Du Pont | Cuprous chloride-benzonitrile catalyst for preparing acetylene reaction products |
US4452774A (en) * | 1982-04-30 | 1984-06-05 | President And Fellows Of Harvard College | Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents |
EP0163294A2 (en) * | 1984-06-01 | 1985-12-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Soluble copper salt containing composition useful for forming technetium labelled radiodiagnostic agents |
US4707544A (en) * | 1984-11-28 | 1987-11-17 | President And Fellows Of Harvard College | Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes for labelling and imaging agents |
US4826961A (en) * | 1984-11-28 | 1989-05-02 | President And Fellows Of Harvard College | Method for preparing radiopharmaceutical complexes |
US4894445A (en) * | 1985-08-05 | 1990-01-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes |
US5324824A (en) * | 1985-08-05 | 1994-06-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes |
US4735793A (en) * | 1985-08-30 | 1988-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Carboxy, carboalkoxy and carbamile substituted isonitrile radionuclide complexes |
US4872561A (en) * | 1985-08-30 | 1989-10-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Carboxy, carboalkoxy and carbamile substituted isonitrile radionuclide complexes |
CA1305160C (en) * | 1985-12-23 | 1992-07-14 | Paul Louis Bergstein | Ether isonitriles and radiolabeled complexes thereof |
GB8714072D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Cloke F G N | Bis(-arene)complexes of yttrium(o)& gadolinium(o) |
US4885100A (en) * | 1987-09-11 | 1989-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes |
US5008418A (en) * | 1987-09-11 | 1991-04-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes |
US5407653A (en) * | 1991-06-26 | 1995-04-18 | Brigham And Women's Hospital | Evaluation of the multidrug resistance phenotype |
US5210270A (en) * | 1991-11-25 | 1993-05-11 | Institute Of Nuclear Energy Research | Method for synthesis and 99m C labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile |
US5420321A (en) * | 1993-08-03 | 1995-05-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes |
-
1993
- 1993-08-03 US US08/098,442 patent/US5420321A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-26 IL IL11046294A patent/IL110462A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 WO PCT/US1994/007457 patent/WO1995004114A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-29 PT PT94923912T patent/PT713513E/pt unknown
- 1994-07-29 HU HU9600239A patent/HU221858B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 CA CA002168775A patent/CA2168775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 EP EP94923912A patent/EP0713513B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 DK DK94923912T patent/DK0713513T3/da active
- 1994-07-29 AU AU73967/94A patent/AU682382B2/en not_active Ceased
- 1994-07-29 KR KR1019960700559A patent/KR100322359B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 AT AT94923912T patent/ATE196907T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 DE DE69426118T patent/DE69426118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 ES ES94923912T patent/ES2153425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 NZ NZ269642A patent/NZ269642A/en unknown
- 1994-07-29 CN CN94193524A patent/CN1046857C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 JP JP7505827A patent/JPH09500899A/ja not_active Ceased
- 1994-07-29 BR BR9407347A patent/BR9407347A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-29 PL PL94312794A patent/PL180320B1/pl unknown
- 1994-08-01 ZA ZA945706A patent/ZA945706B/xx unknown
- 1994-08-02 TW TW083107133A patent/TW253887B/zh active
-
1995
- 1995-02-21 US US08/391,756 patent/US5693324A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-02 FI FI960496A patent/FI960496A/fi unknown
- 1996-02-02 NO NO960448A patent/NO307566B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT713513E (pt) | 2001-03-30 |
DK0713513T3 (da) | 2001-01-29 |
EP0713513B1 (en) | 2000-10-11 |
US5693324A (en) | 1997-12-02 |
PL312794A1 (en) | 1996-05-13 |
AU682382B2 (en) | 1997-10-02 |
FI960496A0 (fi) | 1996-02-02 |
DE69426118D1 (de) | 2000-11-16 |
ES2153425T3 (es) | 2001-03-01 |
IL110462A0 (en) | 1994-10-21 |
JPH09500899A (ja) | 1997-01-28 |
CN1131962A (zh) | 1996-09-25 |
CA2168775C (en) | 2000-07-11 |
KR100322359B1 (ko) | 2002-06-24 |
US5420321A (en) | 1995-05-30 |
NO307566B1 (no) | 2000-04-25 |
CA2168775A1 (en) | 1995-02-09 |
CN1046857C (zh) | 1999-12-01 |
NO960448L (no) | 1996-02-02 |
IL110462A (en) | 2000-02-29 |
FI960496A (fi) | 1996-04-02 |
TW253887B (hu) | 1995-08-11 |
ZA945706B (en) | 1996-02-01 |
NO960448D0 (no) | 1996-02-02 |
HUT74727A (en) | 1997-02-28 |
KR960704001A (ko) | 1996-08-31 |
BR9407347A (pt) | 1996-10-08 |
NZ269642A (en) | 1997-06-24 |
ATE196907T1 (de) | 2000-10-15 |
WO1995004114A1 (en) | 1995-02-09 |
PL180320B1 (pl) | 2001-01-31 |
EP0713513A4 (en) | 1999-05-19 |
EP0713513A1 (en) | 1996-05-29 |
DE69426118T2 (de) | 2001-05-23 |
AU7396794A (en) | 1995-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1271195A (en) | Ester-substituted diaminedithiols and radiolabeled complexes thereof | |
DK172154B1 (da) | Isonitrilkompleks omfattende et radionuclid, middel til anvendelse ved mærkning, afbildning eller detektering og indeholdende et sådant kompleks, kit til fremstilling af et sådant kompleks, og fremgangsmåde til mærkning af en celle eller et liposom in vitro | |
US20080124273A1 (en) | Novel cationic metal complex radiopharmaceuticals | |
EP0637251A1 (en) | Radiopharmaceuticals for imaging the heart | |
JP4338394B2 (ja) | テクネチウム−99m窒化物ヘテロ錯体を含有する放射性画像診断剤 | |
HU221858B1 (hu) | Trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát komplexek radionuklid komplexek előállításához, ezek előállítási eljárása és a trisz(izonitril)-réz(I)-szulfát komplexeket tartalmazó készítmények | |
EP0395695B1 (en) | Tris(isonitrile)copper(i) adducts for preparing radionuclide complexes | |
US20030120046A1 (en) | Radioisotope-labeled complexes of glucose derivatives and kits for the preparation thereof | |
US5008418A (en) | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes | |
US5028699A (en) | Process for preparing Tc-99m tris(isonitrile) copper complexes | |
CN1223264A (zh) | 制备放射性核素配合物用的硫酸三异腈亚铜 | |
EP0548245A1 (en) | Metal-radionuclide complex comprising isonitrile ligands | |
CN1223146A (zh) | 制备放射性核素配合物用的硫酸三异腈亚铜 | |
NZ314409A (en) | Preparation of a coordination complex of an isonitrile ligand and a radionuclide (typically technetium (tc)) by replacing copper in a sulphate complex | |
JPH0339515B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021206 |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |