JP2007512118A - ６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、および６４Ｃｕ放射性核種の自動分離、精製、および標識装置とその回収 - Google Patents
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Abstract
本発明は、その中に60Ni、61Ni又は64Niを各々含有する組成物から照射された60Cu、61Cu又は64Cu各々を分離する方法であって、照射された60Cu、61Cu又は64Cuを溶媒酸に溶解して酸性の可溶化組成物を生成し、当該酸性の可溶化組成物をイオン交換カラムに供給／充填し、及び、60Ni、61N又は64Niイオンを含む溶出液を除去することを含む。1態様では、溶出液は、60Ni、61Ni又は64Niの回収及び将来の標的を調製するためのリサイクルに更に処理される。1態様では、60Cu、61Cu又は64Cu各々は、更なる使用又は標識化のために、一時的にイオン交換カラム樹脂に捕獲され、0.5 N HClの添加により、60Cu、61Cu又は64Cuを溶出することによって次に回収するために保持される。高度に60Cu、61Cu又は64Cuによって化合物を標識するための改善方法は、濃縮カートリッジへの60Cu、61Cu及び64Cuの充填、0.5N HCl溶出液の回収、及び反応ライン中で10-μLのリガンドと3N HCl溶液と混合し、60Cu、61Cu又は64Cu標識生成物を形成することを含む。1態様では、更なる精製ステップは、反応ライン及びC18 Sep-Pakカートリッジに10-mL殺菌水を充填し、別個かつ独立の精製物として、カートリッジ内に付着する標識生成物、及び60Cu、61Cu及び64Cuを更に精製する、ことを含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
Description
発明の分野
本発明は一般に、銅放射性核種を別々にかつ独立に、自動的に分離、精製／ 精練、および標識するための、かつ精製した電子放出性銅放射性核種を別々に、独立におよびそれぞれ生成物として単離および回収するための、機能的自動クロマトグラフィー法に関する。
本発明は一般に、銅放射性核種を別々にかつ独立に、自動的に分離、精製／ 精練、および標識するための、かつ精製した電子放出性銅放射性核種を別々に、独立におよびそれぞれ生成物として単離および回収するための、機能的自動クロマトグラフィー法に関する。
本発明は、リサイクル目的で（60Cu、61Cu、および64Cu）放射性核種を製造するのに有用な濃縮ニッケル放射性核種の回収のための増強法に関する。さらに詳しくは本発明は、銅放射性核種60Cu、61Cu、および64Cuのそれぞれを別々にかつ独立にそれぞれ、分離、精製、および回収するための、かつ精製した60Cu、61Cu、および64Cuで化合物を別々にかつ独立にそれぞれ標識するための、および精製され標識され回収された60Cu、61Cu、および64Cuを別々におよび独立に調製するための増強された自動化方法に関する。
本出願は、2003年8月8日に出願された米国仮特許出願第60/493,956号（これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)の利益を請求する。
連邦政府後援の研究と開発に関する陳述
本研究は、助成金NIH／NCI R24CA86307とDOE DEFG02-87EF-60512により援助されている。政府は本発明に対して一定の権利を有する。
本研究は、助成金NIH／NCI R24CA86307とDOE DEFG02-87EF-60512により援助されている。政府は本発明に対して一定の権利を有する。
本特許文書の発明内容の一部は、著作権保護の対象となる文書を含む。本著作権所有者は、特許庁（Patent and Trademark Office）の特許ファイルまたは記録にあるような本特許文書または特許発明のファクシミリによる複製に異論は無いが、それ以外はすべての著作権を保有する。
発明の背景
放射性核種60Cu、61Cu、および64Cuのそれぞれは、生きている哺乳動物の癌の診断と治療に広く使用されている。これらの放射性核種は、陽電子放射および／または癌への毒性、およびこれらの特徴的な中間体半減期および多重崩壊モードのために、診断（60Cu、61Cu、および64Cu）；内部放射線療法（61Cuおよび64Cu）に有用である。癌に対するかかる治療法には、高度に精製された61Cuと64Cuを必要とする放射性同位体標識化学物質の有効な投与があり、一方、哺乳動物の癌に対する治療法には61Cuと64Cuの投与がある。64Cu（銅-64）は複数の部位に分布するため、共同研究やサービスプロジェクトに、および研究手段として特に有用である。
放射性核種60Cu、61Cu、および64Cuのそれぞれは、生きている哺乳動物の癌の診断と治療に広く使用されている。これらの放射性核種は、陽電子放射および／または癌への毒性、およびこれらの特徴的な中間体半減期および多重崩壊モードのために、診断（60Cu、61Cu、および64Cu）；内部放射線療法（61Cuおよび64Cu）に有用である。癌に対するかかる治療法には、高度に精製された61Cuと64Cuを必要とする放射性同位体標識化学物質の有効な投与があり、一方、哺乳動物の癌に対する治療法には61Cuと64Cuの投与がある。64Cu（銅-64）は複数の部位に分布するため、共同研究やサービスプロジェクトに、および研究手段として特に有用である。
クロマトグラフィー／液体分離法分野における過去何年かの進歩にもかかわらず、60Cu、61Cu、および64Cuの自動分離、回収、精製および標識法に対する強いニーズがいまだに存在する。さらに、生きているヒトのような生きている哺乳動物の癌または他の疾患（例えば卒中）を診断または治療するための治療用放射性同位体標識化合物を作製および回収するために、60Cu、61Cuおよび64Cuを適切なリガンドで有効に合成的に標識できる自動化方法に対するニーズがある。
発明の簡単な説明
ある態様において本発明は、PETイメージングで使用される放射性診断薬の調製での使用、および／または、生きた哺乳動物への使用を含む臨床応用での使用に適した合成放射線療法剤の調製での使用に適した、60Cu、61Cu、および64Cuを別々に、独立におよびそれぞれ単離し回収するための機能的自動化方法を含む。ある態様において自動化方法は、自動シーケンス装置または自動シーケンス装置の模倣する装置である。さらなる態様において自動シーケンス装置は、表Iに示す制御シーケンスである。ある態様において60Cu、61Cu、および64Cuは、本発明の生成物として単離、回収される。ある態様において、この方法において、各個々の銅放射性核種は、すぐ使用できるように単離された個体として、処理され、分離され、精製され、単離され、そして回収される（すなわち、処理、精製、分離、および回収された銅放射性核種）。
ある態様において本発明は、PETイメージングで使用される放射性診断薬の調製での使用、および／または、生きた哺乳動物への使用を含む臨床応用での使用に適した合成放射線療法剤の調製での使用に適した、60Cu、61Cu、および64Cuを別々に、独立におよびそれぞれ単離し回収するための機能的自動化方法を含む。ある態様において自動化方法は、自動シーケンス装置または自動シーケンス装置の模倣する装置である。さらなる態様において自動シーケンス装置は、表Iに示す制御シーケンスである。ある態様において60Cu、61Cu、および64Cuは、本発明の生成物として単離、回収される。ある態様において、この方法において、各個々の銅放射性核種は、すぐ使用できるように単離された個体として、処理され、分離され、精製され、単離され、そして回収される（すなわち、処理、精製、分離、および回収された銅放射性核種）。
ある態様において、mCi/μgの比活性で等級付けされる純度レベルを有する回収、精製された64Cuは、約20mCi/μg〜約200mCi/μgのCuの等級範囲、好ましくはほぼ200mCi/μgのCuの等級範囲で製造される。
ある態様において、60Niを含有する個別の放射活性60Cu、61Niを含有する個別の放射活性61Cu、または64Niを含有する個別の放射活性64Cuの分離を増強するための自動機能的方法は、60Niを含有するかかる個別の照射された放射活性60Cu、61Niを含有するかかる個別の放射活性61Cu、または64Ni混合物を含有するかかる個別の放射活性64Cuを溶媒酸に溶解して、酸性の可溶化組成物を生成し、各酸性の可溶化組成物をイオン交換カラムに供給／充填し、それぞれ個別の60Ni、または個別の61Ni、または個別の64Niイオンを含む溶出液を除去し、それぞれ個別の60Cu、個別の61Cu、および個別の64Cuを回収して、元々のNi含有出発物質から個別にかつ別々に回収された60Cu、61Cu、および64Cuをそれぞれ個別に単離され精製された生成物の形で与えることを含んでなる。
60Niまたは61Niまたは64Niよりもそれぞれ60Cuまたは61Cuまたは64Cuに対して充分に顕著な結合能力を有し、60Cuまたは61Cuまたは64Cuからそれぞれ前駆体60Niまたは61Niまたは64Niを実質的にクロマトグラフィー的に高効率で分離して60Cuまたは61Cuまたは64Cuを調製するのに有効な分離能力を有する樹脂をさらに含むクロマトグラフィー分離ゾーンを含んでなる自動機能的分離装置。ある態様において自動化方法は自動シーケンス装置である。さらなる態様において自動シーケンス装置は、表Iに示す制御システムである。
この発明はさらに、60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識生成物を合成的に生成する機能的自動化方法であって、0.5N HCl溶液中の60Cuまたは61Cuまたは64Cuを濃縮アセンブリーに加え、約0.5N HCl溶出液を除去し、そこに3N HClを加え、約10μlのリガンド溶液を濃縮アセンブリー中の高度に精製された60Cuまたは61Cuまたは64Cuと混合して、反応系を生成することを含んでなる、上記方法に関する。約3N HCl／リガンド中の60Cuまたは61Cuまたは64Cuとともに形成される混合物を、精製カートリッジに加えて約3N HCl溶出液を除去する。ある態様においてさらなる精製工程は、10mlの無菌水を反応アセンブリーに加えることを含む。反応アセンブリーに付着する60Cuまたは61Cuまたは64Cuを除去するために、精製カートリッジにエタノールを加える。ある態様においてアセンブリーは、カートリッジを濃縮し精製することを含む。ある態様においてこの装置は、適切に反応性の生成物の内腔をそこに含むラインまたは反応チャンバーを含む。
ある態様において、60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識生成物を合成的に生成する機能的自動化方法を制御する方法は、0.5N HCl溶液中の精製した60Cuまたは61Cuまたは64Cuを濃縮アセンブリーに加え、約0.5N HCl溶出液を除去し、そこに3N HClを加え、約10μlのリガンド溶液を濃縮アセンブリー中の高度に精製された60Cuまたは61Cuまたは64Cuと混合し、反応系を形成し（これはシーケンス制御情報を含有するデータベースを生成する）、このデータベースを使用して工程を制御することを含んでなる。ある態様においてこの方法は、クロマトグラフィーカラムを操作するための方法を含む。さらなる態様においてカラムは、銅核種の分離カラムである。
ある態様において、データベースは、60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識生成物を合成的に生成する機能的自動化方法を制御するのに有用な機能的シーケンス弁指令を含み、これは、0.5N HCl溶液中の精製した60Cuまたは61Cuまたは64Cuを濃縮アセンブリーに加え、約0.5N HCl溶出液を除去し、そこに3N HClを加え、約10μlのリガンド組成物を濃縮アセンブリー中の高度に精製された60Cuまたは61Cuまたは64Cuと混合し、反応系を形成することを含んでなる。ある態様においてデータベースは、機能的な協調した弁開放と弁閉鎖のシーケンスを含む。さらなる態様において自動シーケンス装置は、表IIに示す制御シーケンスまたはこの装置を模倣する装置である。
本発明は、前記図1〜5A、5B、5Cおよび5D（前記図1〜5A、5B、5Cおよび5Dでは同様の項目は同じ番号が与えられる）を参照して以下で詳述される。
発明の詳細な説明
ある態様において放射活性60Cu、61Cu、および64Cuは、放射性同位体標識トレーサー化合物でさらに使用するために、本発明の精製産物として単離され回収される。
ある態様において放射活性60Cu、61Cu、および64Cuは、放射性同位体標識トレーサー化合物でさらに使用するために、本発明の精製産物として単離され回収される。
ある態様において本発明は、自動化装置に一緒に運転される2つの独立型のユニットを含む。ある態様において第1の独立型ユニットは、機能的自動化銅放射性核種分離および精製法である。ある態様において第2の独立型ユニットは機能的自動化銅放射性核種標識法である。ある態様において放射活性60Cu、61Cu、および64Cuは、放射性同位体標識トレーサー化合物でさらに使用するために本発明の精製産物として単離され回収される。ある態様において自動化装置は、すべての操作上必要な面で可能で機能的に、電気／空気圧で連通するように作製される。
さらに詳しくは各銅放射性核種（60、61および64）は、異なるが、それぞれ濃縮されたNi標的物質から産生され、例えば：60Cuは60Niから核反応60Ni(p,n)60Cuを介して産生され；61Cuは61Niから核反応61Ni(p,n)61Cuを介して産生され；64Cuは64Niから核反応64Ni(p,n)64Cuを介して産生される。ある態様において61Cuはまた62Ni(d,n)61Cu核反応により産生される。
ある態様において第1のユニットは、工程装置と、図1の銅放射性核種分離と精製ユニット図の構成とを利用して、表I（図3）に示す自動銅分離と精製シーケンスを使用して、工程計画を実行するようにプログラムされる。
ある態様において第2のユニットは、工程装置と、図2の銅放射性核種分離と精製ユニット図の構成とを利用して、表II（図4）に示す自動銅放射性核種標識ユニット計画を使用して、うまく実行するようにプログラムされる。
ユニットの自動化操作を実施するために各ユニットの適切な弁へのソフトウェア命令により指令される機能的電気機構的サーボ機構とともに、有効な機能的ソフトウェアを機能的に備えた自動制御システムが使用されると考えられる。さらに、本明細書に記載のような計画とシーケンスを使用して、共同してかつ有効に作動できるように通信しているネットワークを介して弁やソレノイドに適切に連結されたソフトウェア命令を実行するのに充分なメモリーを有していて、必要な工程フローを提供するか又は提供しない、作動性機能性コンピューターが、本自動制御システムで適切に使用されると考えられる。
ある態様において機能性コンピューターは、本発明に必要なソフトウェアを収納し作動させる能力を有し、すべての弁および関連するチューブや装置と完全に通信しているコンピューターを含む。通信しているという用語は、ソフトウェアと本発明に従って装置へ／からタイミングよく命令を送る、受け取る、および提供する充分な能力を含むと理解される。
ある態様において操作は、空気式ピンチ弁である弁を備える。いったん電圧を印加されると、ピストンがホルダー中に位置するチューブをしめつけ、これは閉じた状態に対応する。ある態様において前記データ、ソフトウェア、弁、容器、核種、および出発物質が作動アセンブリー中で組み立てられ構成される。
ある態様において、自動化方法を作動させるためのソフトウェアの可能な機能が記載される。この機能には、コンピューター（例えばPLC）、ソフトウェアを作動させるもの、および通信用のものを含むが、実施例、明細書、請求項、図面（弁の位置を含む操作のシーケンス、弁のシーケンス、適切な時間での弁の開閉、弁のサイクルなどを含む、添付の表IおよびIIに示す計画を含む）に例示されたものも含む。本明細書に記載のソフトウェアの機能は、本明細書と請求項を読んだ後に当業者に、本発明を行い使用する能力を提供する。
各ソフトウェアプログラム言語を有する任意の市販のPLCは、この応用のためのシーケンスを制御し本発明の自動化方法制御を行うコンピューターとして使用することができる。有用な市販のPLCには、アレン−ブラッドレイ／ロックウェルオートメーション（Allen-Bradley/Rockwell Automation）（1201 So. Second, St. ミルウォーキー、 ウィスコンシン州 53204-2496、アメリカ合衆国）、オムロンエレクトロニクスLLC（Omron Electronics LLC）（Schaumburg，イリノイ州、アメリカ合衆国）、クロウゼット（Crouzet）（Coppell、テキサス州、アメリカ合衆国）、オートメーションダイレクト（Automation Direct）（Cumming、ジョージア州、アメリカ合衆国）、ミツビシエレクトリックオートメーション社（Mitsubishi Electric Automation Inc.）（Vernon Hills、イリノイ州、アメリカ合衆国）、モトローラ社（Motorola Inc.）（テンペ、アリゾナ州、アメリカ合衆国）、およびシーメンスモーションコントロールシステムズ（Siemens Motion Control Systems）（Elk Grove Village、イリノイ州、アメリカ合衆国）などからのものがある。ある態様においてこれらは、チップと有用なPLCプログラミングソフトウェアとを備える。
例えば有用なPLCプログラミングソフトウェアには、IEC 1131-3、シーケンシャルファンクションチャート（Sequential Function Chart）（SFC）、ファンクションブロックダイアグラム（Function Block Diagram）（FBD）、ラダーダイアグラム（Ladder Diagram）、ストラクチャードテキスト（Structured Text）（ST）、インストラクションリスト（Instruction List）（IL）、リレーラダーロジック（Relay Ladder Logic）（RLL）、フローチャート（Flow Chart）、およびベーシック（Basic）がある。これらのソフトウェアは上記PLCで有用である。
ある態様においてPLC（プログラマブル論理コントローラー）は、指令ユニットとして機能する論理関数を実行するように設計された装置である。PLCは、多種の自動化装置および方法のためのデジタル電子制御システムであり、多くの入力および出力インターフェースおよび制御プログラミングを備えている。ある態様において本発明のシーケンスは、PLCを含むこの新規システムの実行と自動オペレーター／制御のためのPLCソフトウェアプログラム言語にプログラムされる。
ある態様において、本発明の両方のユニットの自動化を実施するために本発明のシーケンスでプログラムしたロックウェルオートメーション（Rockwell Automation）（ミルウォーキー、 ウィスコンシン州）からのそのソフトウェアRSLogix500（カタログ#9324RL0300ENE）を有するアレン−ブラッドレイ（Allen-Bradley）（カタログ#1747-L541、ミルウォーキー、 ウィスコンシン州）からのPLCが使用される。
工程1の弁シーケンスと温度制御の例（溶解容器を充填して加熱）（表I参照）：
弁2、3および5〜9に電圧を印加して、チューブをしめつけ経路を閉じる。弁1と4の電圧印加を止めて、あらかじめ充填したシリンジ24（プランジャーは押す状態）中の6N HClの経路を開いて溶解容器中に流す。いったん6N HClの必要な容量に達したら、弁1と4に電圧を印加して経路を閉じる。すべての弁は閉じた状態である。弁に電圧を印加すると弁が閉じ、チューブをしめつけ経路を閉じる。酸を約100℃になるまで加熱する。PLCにプログラムされた3モード制御作用PID（比例、積分、導関数）を使用すると、次の工程（照射された標的の溶解）に進む準備ができるまで、この設定値に温度が維持される。
ベクターシーケンス工程11bの例（標識のためのCu-60を入れる）（表I参照）：
弁8に電圧を印加して回収容器への経路を閉じ、弁9への印加を止めて0.5N HCl中の精製した銅放射性核種の経路を開いて第2の自動ユニット（自動標識）に流す。あらかじめ充填したシリンジ23、24および26は、プランジャーが押す状態にある。シリンジ23と24は前工程からの最後の状態にあり、0.5N HClをあらかじめ充填されたシリンジ26がカラムを溶出させる。
弁シーケンス工程1の例（オールテックカートリッジ（Alltech Cartridge））にCu-60を入れる）（表II参照）：
第1の自動ユニット（分離と精製ユニット）からの0.5N HCl中の精製した銅放射性核種を受ける前に、以下のシーケンスを実行して標識ユニットを準備する：弁1〜6、弁9、および弁11に電圧を印加してチューブをしめつけ、経路を閉じる。弁7、8、および10への印加を止めて、濃縮カートリッジ（オールテック（Alltech Cartridge））を介して、精製した銅放射性核種が流れる経路を開く。精製した銅放射性核種はカートリッジ上に保持され、0.5N HClは穴の空いた廃棄容器に流れる。あらかじめ充填したシリンジ32、33、37、38および39はプランジャーが引く状態にあり（試薬の供給は無し）、空のシリンジ42はプランジャーが押す状態にある（充填無し）。vac（真空）は閉じた状態にあり、この工程の間真空が使用されないことを示す。
PID制御は3モード（比例、積分、導関数）制御作用であり、これは変数を自動的に調整して測定を設定値（測定が割り当てられたところ、例えば本応用の温度）に保持する。比例制御は、工程の相対的測定値と設定点に依存して出力を連続的に調整する。
本明細書において用語「PID制御」は、本発明の方法の制御工程ループに使用されるアルゴリズムを含む。このためにPIDは応用制御アルゴリズムに有用である。PIDアルゴリズムをこの発明に合わせることができるであろう。
本明細書において用語「PID」は、それぞれ比例、積分および導関数を意味する。出発点は、ヒトであるオペレーターが制御変数または工程について希望する点、場所または状態である。我々は、所望の設定点と測定値との差である誤差を測定する。これは数学的に（誤差）＝（設定点）−（測定値）として表される。調整される変数は、操作変数と呼び、これは通常コントローラーの出力に等しい。
機能性PIDコントローラーの出力は、コントローラーのモードに従って測定値または設定点の変化に応答して変化する。モードは以下のように記載される：P、比例バンド、これはゲインと呼ばれることも有り、これは比例バンドの逆数であり、100／ゲイン（％単位）として定義される；L、積分、これはシステムが安定化した後、制御変数を設定点に調整する関数であり、1／リセットとして定義される；およびD、導関数、これは装置変数の上昇または低下を感知し、Pを自動的に調整して最小にし、速度としても知られており、作用前でもある（単位は時間）。積分とリセットは同じであり、時間／繰り返しまたは繰り返し／時間であり、積分はリセットの逆数であり、その逆も真である。導関数と速度は同じである。
有用な工程と温度制御生成物ラインの例は、ウェストインスツルメント（West Instrument）（LFE、ワトローアンドゲントラン（Watlow and Gentran）、アメリカ合衆国）のものを含む。
オン／オフ、P（比例）、またはPD（比例−導関数）のような任意の有用な既存の温度制御法を使用することができる。
ある態様において、本明細書に記載の自動操作を実行できるように本発明でプログラムされたPLCソフトウェアを有するPLCとしてコンピューターを使用する自動制御システムとしての第1の自動ユニットは、照射した標的からの溶解活性を標的溶液中に集める。標的溶液は、選択試薬（移動相キャリアー）の連続的使用による分離と精製のためのイオン交換カラムに充填される。活性は、さらなる研究のために採取容器またはバイアル中に集められるか、または第2の自動ユニット中に送られる。
ある態様において、本明細書に記載のようにプログラムされたPLCソフトウェアを有するPLCとしてのコンピューターのような新規の第2の自動ユニット（第1ものと異なるかまたは同じ）は、適切なリガンドまたは生物学的分子による回収された放射活性の標識を行う。従ってリガンドは、銅核種（60Cuまたは61Cuまたは64Cu）とリガンドもしくは生物学的分子との複合体化が、疾患の有効な診断または治療に適した薬理学的分布を有する銅標識リガンドもしくは生物学的分子（化合物）を産生するように設計される。この点で本発明の新規標識法の例は、銅(II)-ジアセチル-ビス(N4-メチルチオセミカルバゾン）（Cu(II)ATSMとしても知られている）のような銅複合の自動標識（産生）であり、これは低酸素性哺乳動物組織をイメージングするのに有望な物質である。J. Nucl Med 1999 40:177-183を参照されたい。異なるカートリッジ、フィルターおよび試薬の以後の使用により、60Cu-ATSMの場合に患者にすぐ注射できる最終的な無菌で発熱性物質を含まない生成物が得られる。
ある態様において医薬組成物は、最適には電子放出性標識物（例えば銅核種）を含むことが最適なトレーサー化合物（所望であれば精製される）と、生きている哺乳動物（例えば生きているヒト）のような患者に対して薬学的に許容される適当なアジュバント（例えば界面活性剤）とを随時含む。
ある態様において第1の自動ユニットと第2の自動ユニットは、自動化された独立型ユニットとして操作されるか、または随時組合わされ、有効な2つのユニット構成で自動で操作される。各ユニットを独立型として操作するか、または組合せて一体化した統合自動ユニットとして操作するために、自動化装置を使用してもよい。
ある態様において第1のユニットは自動化される。ある態様において第2のユニットは自動化される。ある態様において第1のユニットと第2のユニットは自動化される。ある態様において1つのユニットのみが自動化される。
ある態様において第1の自動ユニットと第2の自動ユニットは、ユニットの自動化操作を実施するために各ユニット上の適切な弁へのソフトウェア命令により指令される電気機構的サーボ機構により組合わされた、有効なソフトウェアを機能的に備えた組合せ自動化装置自動制御システムを含む自動ユニットとして運転される。さらに、共同してかつ有効な作動ネットワークを介して、弁やソレノイドに適切に連結されたソフトウェア命令を実行するのに充分なメモリーを有する自動制御システムで、コンピューターが適切に使用されると考えられる。
本明細書において用語「精製した64Cu」は、イメージング剤として使用するための約20mCi/μg〜約200mCi/μg、好ましくは約20mCi/μgの比活性、および治療薬として使用するための約150mCi/μg〜約200mCi/μgの範囲の高い比活性を有する。
本明細書において用語「クロマトグラフィー」は、例えば典型的にはクロマトグラフィー分離ゾーンで行われるような、1つ以上の固定相と1つ以上の移動相との間の物質移動を含む技術を含む。本明細書において用語「クロマトグラフィー」は、固定相を充分に保持できるように内腔を有するカラムまたはチューブまたは容器を使用する任意の有用な型を含む。有用なクロマトグラフィー法の例には、オープンカラムクロマトグラフィー、HPLCおよびオープンチューブ毛細管クロマトグラフィーがある。
ある態様においてカラムは、カタログ番号737-1031を有するバイオラッド（BioRad）のホウケイ酸（ガラス）エコノ（Econo）カラムを含む。この応用のために、他のサイズおよび物質のカラムを使用することができる。さらなる詳細において、737-1031クロマトグラフィーカラムは1.0×30cm、24mlである。約4cmの充填物質がカラムに使用されるか、または2.74〜2.76グラムおよび好ましくはほぼ2.75グラムの充填物質が使用される。多孔性のポリマーベッド支持体であると理解される充填支持体は、用手法でカラムに充填される。ある態様においてカラムは透明のポリプロピレン製末端取付け部品（例えばルアーロック）を有し、カラムベッドの視覚化を可能にする。別の有用なカラムの例は、内部水ジャケットを有するバイオラッド（BioRad）の別の種類のエコノ（Econo）カラムであるジャケット付きエコノ（Econo）カラムである。
用語「クロマトグラフィー分離ゾーン」は本明細書において、多成分組成物の成分の分離を行うことができる任意のゾーンを意味し、有用なクロマトグラフィーゾーン（例えば、任意の有用な形、大きさ、説明または組成のクロマトグラフィーカラム）を含む。
本明細書において用語「カラム」は、カラム充填物として小さな多孔性吸着粒子を有する充填物用に適切に作製された磨いた内部表面と取付け部品を有する、中に内腔を有するプラスチックもしくはガラス製の、高規定度塩酸に耐性のチューブまたは丸い容器を含む。
用語「充填物」は、本出願を通して使用され、適切に選択された移動相担体を用いる溶出により充填物から放出可能な目的の成分（銅放射性核種）をその上に保持できるクロマトグラフィー分離ゾーンの内部容量で使用される、任意のイオン交換樹脂または任意の適当な保持物質を含む。
用語「多成分組成物」は、2つ以上の成分を含む組成物を意味し、混合物ならびに真の溶液のような組成物を含む。
本明細書において用語「調製、合成、精製、および回収」は、動物での診断イメージング用のトレーサー化合物とともに放射性核種としての使用のような使用の準備ができた状態／状況について言及する。
ある態様において、本発明の第1の態様のクロマトグラフィー分離ゾーン中で使用される充填物は、約30〜約1000ミクロン、好ましくは約35〜約400ミクロンの範囲の粒子サイズ直径を有する。
クロマトグラフィー分離ゾーンおよび任意の第2のクロマトグラフィー分離ゾーンで使用される保持支持体物質としての充填物の種類は、本明細書を読んだ後に適切に選択された移動相キャリアーによる逐次的溶出により放出される充填物の別のゾーン内に目的の成分を保持するように選択される。ある態様において充填物は、銅-60または銅-61または銅-64を含有する充填物に適切な移動相キャリアーを通すことにより、かかる一時的保持から順にかつ選択的に放出される銅-60または銅-61または銅-64を一時的に保持するように選択される。典型的な有用な非限定的充填物には、ポリスチレン、ジビニルベンゼン樹脂およびシリカベースの充填物がある。
ある態様において、使用される充填物にはカタログ140-1441（バイオラッドラボラトリーズ（BioRad Laboratories）、2000、アルフレッドノーベルドライブ（Alfred Nobel Drive）、ハーキュリーズ（Hercules）、カリホルニア州、84547）からのバイオラッド（BioRad）AG（登録商標）1-X8樹脂、100〜200目種の塩化物がある。樹脂はスチレン型−総容量2.6meq/乾燥g、1.2meq/ml樹脂床、実際の湿潤メッシュ範囲80〜140（US Std）106〜180ミクロン、水分含量39〜48重量％、および（見掛け）0.75g/mlを有する中程度の有効な孔サイズを有する四級アンモニウムである。
ある態様において、ピンチ弁や空気シリンダーのような空気圧部品は、エスエムシーニューマティクス社（SMC Pneumatics, Inc.）（3011 N Franklin Road, インディアナポリス、インディアナ州 46226）により供給された。PLC、アナログおよびデジタルモジュール、110ボルト電源、シャーシーは、アレン−ブラッドレイ社、エルエルシー、ロックウェルオートメーション（Allen-Bradley Company, LLC, Rockwell Automation）（1201 So. Second, St. ミルウォーキー、 ウィスコンシン州 53204、アメリカ合衆国）から供給された。真空ポンプは、バクーン社（Vaccon Co., Inc.）（32 Rear Spring St. Medfield, マサチューセッツ州 02052）から供給された。シリンジであるノルムジェクト（Norm-Ject）（登録商標）はエアタイトプロダクツ社（Air Tite Products Co. Inc.）（565 セントラルドライブ、バージニアビーチ、バージニア州）から供給された。シリンジホルダー（図5）は、セントルイスのワシントン大学（One Brookings Drive, セントルイス、ミズーリ州）で酸に耐性の物質から機械加工された。シリンジの図を図5に示す。
H2-ATSMは、セントルイスのワシントン大学で、Gingras BA, Suprunchuk T, Bayley CH, Can J. Chem Part III 40, 1053-1059（これは参考文献としてその全体が本明細書に組み込まれる）の文献の方法に従う方法により産生された。
ある態様において上記ATSMに関連して、H2ATSMの合成で使用される方法は、H.G. Peteringら、B.A. Gingasら、およびF.A. Frenchらの文献に記載の方法に基づく。簡単に説明すると、4-メチル-3-チオセミカルバジドを50mlの5％酢酸に溶解し、絶えず攪拌しながら50〜60℃の温度に維持する。2,3-ブタンジオンを10mlのミリQ水に取り、4-メチル-3-チオセミカルバジド溶液に45分かけて滴下して加える。ブタンジオン添加の少し後に、淡黄色の溶液中で沈殿が生成し始める。混合物を60℃でさらに30分攪拌し続け、次に熱溶液をゆるく取り付けたガラスフィルターでろ過して固体生成物を単離する。単離したH2ATSMを2×50mlの水で洗浄し、次に2×50mlのエタノールで洗浄し、75℃で乾燥する。H2ATSMは100mlの80％酢酸中に取って再結晶化し、30分間加熱還流する。溶液を熱いままろ過し、残存物質を採取し、75℃で乾燥する。
用語「移動相キャリアー」は本出願を通して、クロマトグラフィー分離ゾーンに通過させてクロマトグラフィー分離ゾーンの充填物に一時的に保持された化合物の溶出を行うことができる任意の組成物を含むのに使用される。典型的には移動相キャリアーは、通過される時液体または液体型である。
ある態様において第1のクロマトグラフィー分離ゾーンに関連する具体的な移動相キャリアーは、第1のクロマトグラフィー分離ゾーンで使用される充填物の態様に一致する。
本明細書において用語「検出できるように標識される」は、生きた哺乳動物への有効な投与／治療で使用するための、有効量の電子放出性銅放射性核種の放射性同位体標識物を有する各高度に精製された60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物を含む。ある態様において、げっ歯動物（マウスおよびラットを含む）に銅放射性薬剤の投与後に、銅放射性核種（60Cu、61Cu、および64Cu）を使用して小動物イメージングが行われる。
本明細書において用語「小動物」イメージングは、ネコ、マウス、ラット、およびげっ歯動物に行われるイメージングを含む。本明細書において用語「げっ歯動物」は、ネズミ目（Order of Rodentia）のメンバー（リス、ラット、プレーリードッグ、ヤマアラシ、マウス、レミング、マーモット、モルモット、ハムスター、ジリス（gopher）、アレチネズミ、チップマンク、チンチラ、ビーバー、カピバラ、ヤマアラシ、ジリス、およびビーバーを含む）を含む。
本明細書において用語「投与」は、高度に精製された60Cu、61Cu、または64Cu標識化合物を任意の有用な手段により生きている哺乳動物にうまく与えること、および医学的または治療的使用のために高度に精製された60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物の投与を受ける哺乳動物がその化合物、イオン、代謝物または誘導体を生物学的に利用できるようにする有効な方法で、例えば静脈内注射により哺乳動物の内部にうまく導入することを含む。ある態様において哺乳動物は、イヌ、ネコ、ラット、げっ歯動物、マウス、またはその生きている細胞のような生きている非ヒト哺乳動物である。ある態様において高度に精製された60Cu、61Cu、または64Cu標識化合物は、哺乳動物患者が生物学的に利用できるようにされる。ある態様において投与は、高度に精製された60Cu、61Cu、または64Cuで検出できるように標識された化合物の少なくとも1つの投与を含む。ある態様において哺乳動物はヒトであり、放射性核種は個々の銅-60または銅-61または銅-64である。
本明細書において表現「薬学的に許容される」は、組成物の他の成分と適合性がありかつ受容者（例えばヒトのような哺乳動物）に生理学的に許容される組成物の成分を含有する、化合物またはその銅放射性同位体標識物を含む組成物に適用される。ある態様において、使用される組成物は1つ以上の担体、有用な賦形剤および／または希釈剤を含む。ある態様において組成物は、検出できるように標識された化合物60Cu、61Cu、または64Cuの少なくとも1つを含む。
ある態様において医薬組成物は、電子放出性放射性同位体標識物を有する精製されたトレーサー化合物、および随時、患者（ヒトのような生きている哺乳動物）に対して薬学的に許容される界面活性剤のような適当なアジュバントを含む。薬剤は、関連する電子放出性放射性同位体標識物を含む水溶液中のトレーサー化合物の水溶性塩ならびに食塩水溶液を含んでよい。高純度放射性同位体標識物および高活性放射性同位体標識物が好ましい。トレーサー化合物と放射性同位体標識物の選択はある程度、診断される特定の疾患（例えば癌）により決定される。
本明細書において用語「投与量」は、生きている哺乳動物に有効に投与された時、生きている哺乳動物に有効量の生物学的に利用できる60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物を提供して、外部放射性イメージング検出器により放射性画像の検出および採取を可能にする、自動的に分離、回収および精製された60Cu、61Cu、および64Cu化合物の量を含む。
ある態様において本明細書の用語「患者」は、ヒト、および非ヒト（例えばネコ、イヌ、ウマおよびネズミ）を含む。
ある態様において本明細書の用語「組織」は、放射性同位体標識化合物を投与される哺乳動物の体の組織を含む。
ある態様において本発明は、多成分組成物から放射性核種を自動的に分離、精製および回収し、かつ個々の放射性核種を標識するための増強された方法を提供する。ある態様において本発明は、銅-60とニッケル-60の混合物からニッケル-60を選択的に分離、または銅-61とニッケル-61の混合物からニッケル-61を選択的に分離、または銅-64とニッケル-64の混合物からニッケル-64を選択的に分離するために液体クロマトグラフィーを利用する。銅-64は、複数の部位に分布できるため、および医薬のための放射性核種として、臨床的に主要な医学治療および／または研究施設で有用である。
ある態様において本明細書の液体クロマトグラフィー（LC）は、ニッケルの前駆体核種、および銅の放射性核種であるニッケル衝撃生成物を含有する多成分供給組成物に対するクロマトグラフィーの1モードとして使用される。
放射性核種の分離においてLCは、銅-64とニッケル-64の混合物のような混合物の成分をうまく有効に分離するために液体移動相を利用する。ニッケル-64と銅-64成分（またはアナライト）（または銅-60中のニッケル-60、または銅-61中のニッケル-61）は溶媒に溶解され、大気圧下または重力でクロマトグラフィーカラムに供給される。カラムでは、混合物はその成分に分解される。ある態様において固定相は、カラム中の固定された充填物質である。ある態様において固定充填物質は、カラムの内腔中で適切な充填物支持体によりそのあるべき場所に保持される。ある態様において固定充填物質は、分離すべき成分をのせる前に、カラムの一部として購入されるかまたはクロマトグラフィーカラムの内腔に加えられる。カラム内の圧力は一般に大気圧であり、約1〜約2気圧（それぞれ14.7〜29.4psiである）の範囲である。ある態様においてカラムはベントカラムであり、溶出は重力による。またカラムは、その操作性に影響を与えることなく約2.5atm（35psi）まで加圧できる。
ある態様において本明細書で使用される抽出工程は、液体移動相キャリアーとして使用される溶媒へのニッケル-60または-61または-64のイオン親和性を使用して、ニッケル-60または-61または-64と銅-60または-61または-64とを含有する液体組成物からニッケル-60または-61または-64を選択的に除去し、ここで組成物は分離ゾーンで充填物に充填され、そこに移動相キャリアーが通される。
ある態様において用語「固定相」は、その上またはその中を移動相が流れるカラムのようなクロマトグラフィー分離物の内腔または内部に含有されるイオン交換樹脂を含む充填物のような固体支持体を意味する。移動相は連続的、半連続的、またはバッチ的でもよい。
ある態様において銅-60または-61または-64中にニッケル-60または-61または-64を含有する組成物は典型的には液体であり、連結されたインジェクター気密ポートからクロマトグラフィーカラムの移動相（HCl）に注入される。精錬／精製すべき組成物が移動相とともにカラムのクロマトグラフィー分離ゾーン中の固定相中を流れると、精錬すべき組成物の成分が固定相に移動する。
本明細書の移動相の選択のための主要な要件は、少なくともカラムの溶出液に連結された送達系に適した濃度まで、銅およびニッケル放射性核種を含有する組成物を溶解させる能力である。これは、銅-60または-61または-64放射性核種とニッケル-60または-61または-64の混合物から精錬した銅-60または-61または-64を提供するように、カラムにのせられる組成物の所望の程度の精錬／精製／抽出を与える能力を有するカラムが選択されることを意味する。
基本的に本発明の方法は、精錬すべき多成分組成物（すなわち、ニッケル-64成分を有し精製すべきもの）を第1の移動相キャリアーと混合して、第1の移動相キャリアーを含むクロマトグラフィーで分離可能な多成分分離可能組成物を生成することを含む。第1の移動相キャリアーは、銅-64から分離される物質であるニッケル-64に対して高親和性を有する。クロマトグラフィーで分離可能な組成物は、約100〜約200ミクロンの範囲の平均粒子径を有するイオン交換樹脂を中に有する充填物を有するクロマトグラフィー分離ゾーンに送られる。従って多成分組成物の成分（ニッケル-64）の溶出物が生成される。ある態様において溶出物はカラムから除去され、分析のために適切な検出器に送られる。
ある態様においてクロマトグラフィーカラムの温度は、ほぼ周囲温度から約60℃または約70℃の範囲である。移動相キャリアーの最初の添加は約98℃であり、以後の添加はほぼ室温（約25℃）である。
ある態様において個々の所望の（銅-60または銅-61または銅-64）放射性核種は、一時的にクロマトグラフィー装置中に保持される。一時的に保持された銅放射性核種に対する親和性を有する第2の移動相キャリアーは、第1の移動相キャリアー後にクロマトグラフィー分離ゾーンに送られ／充填され、こうして目的の成分を精製型または精錬型で含有する精製溶出液が形成される。
ある態様においてカラムは、HCl（塩酸）耐性のプラスチックまたはガラス構築物または適当な丸い容器であり、カラムの端に気密な取付け部品を有し、これはカラムを、カラムの充填する端のインジェクターと溶出する端の検出器とに連結する。ある態様においてカラムは、充填物を保持するのに適した内部構成を有する。
ある態様において、精製された銅放射性核種を含む精製された溶出液は次に、所望であればリガンドで精錬銅放射性核種の適切な標識のための標識法に送られる。
ある態様において（水性）HClは、第1の移動相キャリアーとして使用される。ある態様において、カラムからニッケル放射性核種を除去するために第1の移動相キャリアーとして使用されるHClの濃度は、約5〜約7モルの範囲、および好ましくは約5.5〜約6.5モルの範囲である。濃12Mの超純粋な99.999999％の銅不含HClと18メガオームの水とから6M HClが調製される。ムリアチン酸（muriatic acid）およびクロロヒドリック酸（chlorohydric acid）としても知られているHCl（塩酸）は、約12Mを含む水性濃縮物として市販されている。
ある態様において（水性）HClは、一時的に計画的に保持された銅放射性核種をカラムから除去するための第2の移動相キャリアーとして使用される。液体として使用されるHCl（第2の移動相キャリアー）の濃度は、約0.3〜約0.7モル、および好ましくは約0.4〜約0.6モルの範囲である。濃12Mの超純粋な99.999999％の銅不含HClと18メガオームの水とから0.5M HClが調製される。
基本的に第2の移動相キャリアーは高モルの水性塩酸組成物であり、第2の移動相キャリアーは低モルの水性塩酸組成物である。
ある態様において第1の移動相キャリアーがカラムを通過後に、第2の移動相キャリアーがカラムを通過する。ある態様において第1の移動相キャリアーと第2の移動相キャリアーは、同じ方向にカラム充填物上を通過する。
第2のクロマトグラフィー分離ゾーンの構成の典型的な物質は、例えば6N HCl（および上記）および酸蒸気による化学的攻撃に耐性のプラスチックおよびガラスのような酸耐性プラスチックまたはガラスであり、および中に内腔を有する任意の適当な丸い容器である。
ある態様において除去される溶出液は、60Niまたは61Niまたは64Ni回収リサイクルのためにさらに処理される。ある態様において60Cuまたは61Cuまたは64Cuはイオン交換カラム樹脂中に保持される。濃縮されたニッケル核種はカラムから溶出され、別の標的物質上で調製するためのリサイクル目的に単離される。次に60Cuまたは61Cuまたは64Cuは、回収と以後の標識のために精製された60Cuまたは61Cuまたは64Cuを溶出する約0.5N HClの添加により回収される。
ある態様において安全性の観点から本方法は、分離カラムの溶出工程連結部用に構築された、適応させたおよび固定した回収ユニットへの溶解による活性移動を追跡するために、カラムの後に適当な放射線検出器と警報システムを使用して方法が追跡される。
図面の詳細な説明
図1と図2は、本発明の方法と装置とを使用する銅核放射性核種のための機能性クロマトグラフィー分離装置例の略ブロック図を示す。
図1と図2は、本発明の方法と装置とを使用する銅核放射性核種のための機能性クロマトグラフィー分離装置例の略ブロック図を示す。
図1は、新規銅放射性核種の分離と精製ユニットの略図を示す工程略図例である。
荷電粒子加速器を使用する衝撃により製造された照射標的は、熱濃塩酸に耐性の物質からできた溶解容器20中に入る。ある態様において標的は、用手法で溶解容器に入れるかまたは空気式標的移動ラインを使用して入れることができるため、入ると言われる。
還流冷却器21が溶解容器20の上に置かれて、塩酸蒸気を濃縮することにより酸の濃度を6Mに維持する。ある態様において、サイクロトロンを使用して一度に1つの標的が照射される。
標的溶液を採取しCuの分離と精製とを行うために、樹脂を充填した陰イオン交換カラム21が溶解容器20の近くに存在する。
複動式の直線運動により作動する空のシリンジ23は、溶解標的溶液を引いたり押したりして機能し、溶解容器20から陰イオン交換カラム22へ溶液を洗浄する（洗浄溶液は移動相キャリアーである）。
単動式の直線運動により作動するあらかじめ充填されたシリンジ24は、第1の移動相キャリアーとしての濃酸の最初の付加量が溶解容器20中に加熱、溶解容器20の洗浄、および陰イオン交換カラム22上でのCuの精製を可能にする。
Ni回収容器25は、ほとんど放射活性Niイオンを含有する溶出液（第1の移動相キャリアー）を回収する。溶解した標的溶液を通過させた溶出液、および陰イオン交換カラム22からのCuの精製。
単動式の直線運動シリンダーにより作動されるシリンジ26は、低濃度塩酸を陰イオン交換カラム22に押出して精製したCuを溶出し、これを最終Cu回収27に採取するかまたは標識ユニットに行くライン28に向ける。
溶解容器20の後に位置する活性モニター27は、最初の活性を記録する。陰イオン交換カラム22の後に位置する活性モニター28は、分離および精製段階の活性を記録する。精製したCu回収27の後に位置する活性モニター29は、Cuの分離と精製法の最後の活性を記録する。
弁の記号は、中心を横切る対角線のある丸である。図1（分離）の各記号の隣に1〜9の数字、図2（標識）には1〜11の数字がある。
Cu工程の分離と精製を通して、異なる部位に9つの作動ピンチ弁が位置して、異なる位置で異なる溶液の経路を導く。
本分離と精製ユニットは、遮蔽箱30内に含まれる。ある態様において分離と精製装置は自動化され、目的の60Cu、61Cu、および64Cu放射性核種の遠隔分離と精製のために設計されている。
図2は、銅放射性核種ユニット標識略図を示す。ある態様において標識ユニットは、分離ユニットと実質的に同じ成分を用いて作製される。所望であれば、溶液の分布を制御するために空気圧ピンチ弁が使用される。標識法の異なる段階で試薬を投入し、最後の安全な標識Cuを採取するために、シリンジとともに直線運動作動器（空気圧シリンダー）および真空が使用される。シリンダープランジャー方向を制御しピンチ弁作動を制御するために、ソレノイド弁が使用される。作動速度を制御するためにフローコントローラーが使用される。D-sub弁上にソレノイド弁が取り付けられ、こうしてスペースが小さくなり、故障修理が容易になる。ある態様において、目的の精製した放射性核種銅-60または銅-61または銅-64のリガンドを用いる遠隔標識のために、標識装置は好ましくは自動化され設計される。
ある態様において、精製された60Cuまたは61Cuまたは64Cuは、前記自動化分離ユニットから塩化銅の形で得られる。精製された溶液は、オールテック（Alltech）濃縮カートリッジまたは任意の他のブランドの同等の濃縮カートリッジにのせられ、60Cuまたは61Cuまたは64Cuは、約1mlの3N HClを用いてこの濃縮カートリッジから溶出される。
ある態様において60Cuまたは61Cuまたは64Cu-ジアセチル-ベース(N4-メチルチオセミカルバゾン）（Cu-ATSMとしても知られている）は、ATSMジアセチル-ベース(N4-メチルチオセミカルバゾン）を1mlのDMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解して調製される。10μlのATSMリガンドが、60Cuまたは61Cuまたは64Cuの溶出液とともに単純な反応ラインに加えられる。ATSMリガンドと60Cuまたは61Cuまたは64Cuは、その本質的な化学動力学のために接触により標識される。60Cuまたは61Cuまたは64Cu-ATSM溶液は、あらかじめ洗浄したC18セプパックライトカートリッジ（SepPak Light Cartridge）に移される。セプパック（SepPak）（登録商標）カートリッジに無菌水が加えられて、遊離のCuおよび過剰のCl-イオンおよび他の不純物（Co）が洗い流される。この洗浄物は廃棄回収容器中に集められる。60Cuまたは61Cuまたは64Cu-ATSM溶液は、無水エタノール（エチルアルコール-200プルーフ無水アルコール、米国薬局方に従う）を用いてセプパック（SepPak）から溶出される。最終生成物は、0.2μm無菌フィルターでろ過した後、無菌シリンジに充填される［ウォーターズ（Waters）、34 メープルストリート（Maple Street）、ミルフォード、マサチューセッツ州 01757 アメリカ合衆国、から入手できる、強い疎水性を有するシリカベースの結合相を含有するカートリッジを含むセプパック（SepPak）（登録商標）カートリッジ。セプパック（SepPak）（登録商標）はウォーターズ（Waters）の登録商標である］。精製のために任意の適当な方法を使用することができる。
多成分銅-60／ニッケル-60組成物、または多成分銅-61／ニッケル-61組成物、または多成分銅-64／ニッケル-64組成物に対する能力を上昇させるために、前記自動化クロマトグラフィー法および装置を有効に使用することができる。
照射された60,61,64Cu放射性核種混合物調製。
さらに詳しくはある態様において、放射線照射されアイソトープ的に濃縮された60Niまたは61Niまたは64Ni物質は、それぞれ精製された照射60Cuまたは61Cuまたは64Cuを調製するためのイオン交換カラムを分離ユニット例として含む分離ユニットに、原料流として調製される。
ある態様においてアイソトープ的に濃縮された60Niまたは61Niまたは64Niは、金ディスク上にメッキ（電子沈着）されて、プロトン光が照射されて、60Ni(p,n)60Cuまたは61Ni(p,n)61Cuまたは64Ni(p,n)64Cu核反応により、それぞれ60Cuまたは61Cuまたは64Cuが製造される。ある態様においてニッケル層の金ディスクへの電気沈着は、電解質溶液を含有するパイレックス（登録商標）性リザーバー、支持プレート、沈着を円形に成形するためのテフロン（登録商標）スペーサー、およびセルの中心に取り付けられた黒鉛棒を含む電解質セルを使用して行われる。溶液を攪拌して金ディスク表面での新鮮な電解質の流れを維持するために、回転サーボ機構手段を有する小型電気モーターが電子沈着中に棒を回転させる。前記メッキ工程中は電解質セルへの一定電圧を維持して、60Cuまたは61Cuまたは64Cuの製造のための電気メッキされた60Niまたは61Niまたは64Ni標的物質を与える。
ある態様において、荷電粒子加速器を使用する以後の処理に適した64Cuおよび他の銅放射性核種の調製は、実質的に米国特許第6,011,825号（以後'825特許）（Michael J. Welchら、2000年1月4日発行）の発明に従う方法装置を使用して行われる。この特許は、少なくとも約5MeVのエネルギーの荷電粒子線を生成することができる加速器を使用して、標的核種から放射性核種を製造する方法を開示する。標的核種を含む固体標的は加速器による使用に適した標的ホルダー中に入れられ、少なくとも約5MeVのエネルギーの荷電粒子線を照射されて放射性核種を生成する。放射線照射後、照射された標的は直接ヒトに接触することなくおよび測定可能なイオン化放射線にヒトが暴露することなく、標的ホルダーから自動化分離装置に、遠隔的かつ自動的に移される。照射された標的は、標的ホルダーのサブアセンブリーを移すことなく、単独でそれ自体の遊離型で移される。次に自動および遠隔操作可能な分離装置を使用して、放射性核種は未反応標的核種から分離される。
この方法の変法では、放射線照射された標的ホルダーから、空気式運搬装置、または移動ラインに沿って動く移動液体を含む液圧式運搬装置（液体の動きは動力手段により行われる）に移動させられる。照射された標的は、移動物と直接接触して一緒に運搬されるか、または標的を収容する移動カプセル中で運搬される。
好適な標的は、裏面と、裏面に実質的に平行で反対の前面とを有する基板を含む。暴露された表面を有する標的層が、基板の前面上に形成される。好適な実施態様において、基板表面の端の余白は覆われないように、標的層が基板表面の一部を覆う。
標的層は、約5MeV〜約25MeVの範囲のエネルギーを有する荷電粒子と反応して、診断または治療用放射性薬剤での使用に適した放射性核種を生成することができる標的核種を含む標的物質を含む。60Cuを製造するためには60Niが好適な標的核種であり、61Cuを製造するためには61Niが好適な標的核種であり、64Cuを製造するためには64Niが好適な標的核種である。
標的物質は好ましくは、標的核種について市販品としてできるだけアイソトープ的に純粋である。標的物質のアイソトープ的純度は、反応の生産収率に影響を与える。天然には高濃度で入手できない標的核種は、好ましくはアイソトープ的に濃縮される。達成可能なおよび市販品として可能な濃縮程度は標的アイソトープに依存して変化し、標的物質は好ましくは少なくとも約75重量％の標的核種、さらに好ましくは少なくとも約90重量％の標的核種、最も好ましくは少なくとも約95重量％の標的核種を含む。64Cu製造のために、64Niは好ましくは少なくとも約95％濃縮され、さらに好ましくは少なくとも約98％濃縮される。市販の95％濃縮64Niのアイソトープ組成は、濃縮64Niを代表し、一般に2.6％ 58Ni、1.72％ 60Ni、0.15％ 61Ni、0.53％ 62Ni、および95（±0.3％）64Niである。
標的物質はまた、市販品としてできるだけ化学的に純粋である。化学的不純物が最小量である標的物質の使用は、目的の放射性核種の以後の単離と精製とを促進する。達成可能なおよび市販品として可能な化学的純度の程度は一般に、使用される標的核種と問題の不純物に依存して変化する。高い比活性を有する放射性核種を製造するためには、標的物質は、担体不純物および／または生成物である放射性核種からの分離が困難な他の化学的不純物が最小量であることが特に好ましい。標的物質中の担体不純物のレベルは好ましくは、放射性薬剤イメージング組成物または放射性薬剤治療用組成物で臨床的に使用するのに充分な比活性の放射性核種の製造を可能にするのに充分に低いものである。市販の64Niは典型的には、約180重量ppmの濃度の天然の銅担体を含む。診断および治療応用に適した比活性を有する64Cuは、市販の64Ni標的物質を使用して製造された。一般により高い比活性を達成するために、市販の標的物質中に存在する担体不純物の量は好ましくは、標的物質を精製した後に、基板表面に標的層を形成することにより低下させられる。64Cuの製造のために担体の銅は好ましくは、本発明により製造された64Cuを未反応の64Ni標的核種から分離するための；本発明により製造された61Cuを未反応の61Ni標的核種から分離するための；本発明により製造された60Cuを未反応の60Ni標的核種から分離するための；後述のイオン交換法を使用して、濃縮ニッケル標的物質から分離される。
基板は、化学的に不活性であって、標的物質から分離することができ、以後の放射線照射中に製造される放射性核種から分離することができる基板物質を含む。基板物質は好ましくは、それぞれ標的物質の融点と熱伝導率に少なくともほぼ等しい融点と熱伝導率を有する。金と白金が好適な基板物質である。基板の正確な構成（例えば形、厚さなど）は決定的に重要ではないが、基板は好ましくは、特定の標的ホルダーでの使用を促進するように成形され、かつ放射線照射中に標的層に充分な支持を提供するのに充分に厚い。本発明の標的ホルダーとともに使用するために、基板は好ましくは、直径が約1.7cm〜約2.3cmで厚さが約0.4mm〜約1mmの範囲のディスク形である。基板は最も好ましくは、直径2cmで厚さが1mmである。
ある態様において、標的は加速器とともに使用するのに適合させた標的ホルダー中に標的を入れることにより、低または中エネルギー加速器の予測される荷電粒子線経路に置かれる。上記の標的は好適な標的であるが、標的ホルダーは他の標的デザインを受け入れるように改変することができる。例えば放射線照射される標的物質がアイソトープ的に純粋な形で入手できる場合、充分な強度を有しあまり高価ではなく、標的は支持基板の無い標的物質からなる。標的は好ましくは、完全な光線断面が標的層に衝突するように、予測される光線経路と整列される。整列は、標的領域と予測される衝突領域が一致する場合、特に好ましい。
電子メッキは、プロトン照射後に所望の銅放射性核種を与える適当なニッケル標的物質を提供する。
しかし、以後の工程分離、回収、および標識工程について、放射線照射した60,61,64Cu物質の異なる方法が本出願人の発明（これは後に詳述される）に従って使用される。
調製された放射線照射した60,61,64Cuの分離についてユニークな方法が使用される。
本明細書と請求の範囲は、PCCのようなコンピューター、ハードウェアまたはソフトウェアで使用されるコンピューター成分、およびその関連ハードウェアプラットフォームの構造を明らかにする。コンピューターの使用は、以下の少なくとも1つがあればよい：プログラムされたコンピューター、本発明の所望のシーケンスでプログラムされ、機能はハードウェアまたはハードウェアとソフトウェアで実行されるPLC；表IとIIのシーケンスに対応して、コンピュータープログラムにより指令される一連の具体的に特定される操作を実行するプログラムされたコンピューターの論理回路または他の成分；および／または、特定の方法でコンピューターを機能させるコンピュータープログラムである実行可能な命令をコード化されたコンピューターメモリー。
銅（60Cu、61Cu、および64Cu）分離と精製ユニットの調製。
例として組み立てるためには、必要な材料を集め、2.74〜2.76グラム、好ましくは2.75グラムの充填物質を計量して、（60Cu、61Cu、および64Cu）銅分離と精製ユニットを調製することから始める。次に約5mlの6M HClを加え、スラリーが生成するまで静かに攪拌する。次に樹脂スラリーをイオン交換カラムに移し、さらに追加の20mlの6M HClをカラムに移し、移動中にカラムの側面を洗浄し、排液を重力で採取容器に集める。いったんカラムの水をきると、カラム中に約4cmの充填物質または樹脂が得られ、6M HClを廃棄する。次に銅分離と精製ユニット上のカラムホルダーにあらかじめ調製したカラムを置く。
ディスクの放射線照射中、あらかじめ充填した20mlのシリンジ（注入メンバー）から6mlの6N HClを溶解容器に充填する。この酸を約98℃に達するまで加熱し、そこで温度を維持する。放射線照射後、放射線照射ディスクを加熱した98℃の6N HClに入れ、放射線照射した60Ni、61Niおよび64Niを金ディスクから約20分間溶解させる。この熱標的溶液（約98℃の温度）をあらかじめ調整したイオン交換カラム（6N HClで前処理した）に充填し、濃縮したNiイオンを含有する溶出液をさらなるNiリサイクルのために回収して標的を作製する。60,61,64Cuを一時的にイオン交換カラム樹脂に捕捉／保持する。60,61,64Cu活性をできるだけ多く回収するために、第2の6mlの6N HCl（あらかじめ充填した20mlのシリンジから入れる）を溶解容器に入れて、残存活性を洗い流す。この6N HCl洗浄物（移動相キャリアー）を空の20mlシリンジ中に引いて、これを陰イオン交換カラムに充填し、Niリサイクルのために第2の溶出液を回収してNi標的を作製する。
精製−64Cuの精製は前記の新規自動分離方法に従う。
64Cuを精製するために、第3の容量の6mlの6N HCl（あらかじめ充填した20mlのシリンジから入れる）をカラムに入れて、Niリサイクルのために第3溶出画分を回収する。最後にカラムに8mlの0.5N HCl（第2の移動相キャリアー）を入れて、60または61または64Cuイオンを溶出する。この最後の溶出液は、約8mlの0.5N HCl中に60または61または64Cuを含有する。これは、さらなる研究用途に分配されるか、または標識目的で第2のユニットに向けてもよい。この溶解、分離、および精製の全工程の間、重要な位置（例えば、溶解容器、イオン交換カラム、および最後の回収容器）で活性の移動を追跡する。
ある態様において本発明はさらに、高純度の銅放射性核種（60Cu、61Cu、および64Cu）の標識法とユニットを含む。
銅（60Cu、61Cu、および64Cu）標識ユニットの調製は、本発明の重要な態様である。
必要な材料を集め、オールテック（Alltech）濃縮カートリッジ（オールテックアソシエーツ（Alltech Associates）、2051 Waukegan Road, Deerfield, イリノイ州 60015から入手できる）を3Nおよび0.5N HClで前処理し、C18 セプパック（SepPak）カートリッジをエタノールで次に無菌水で前処理して（60Cu、61Cu、および64Cu）銅標識ユニットを調製することから始める。ミリポア（Millipore）無菌フィルターを1.5mlの無菌食塩水で前処理する。空の10mlシリンジを最終の採取クランプにのせる。15μlの無菌シリンジを10μlのリガンド溶液で前充填し、クランプ上にのせる。1mlの無菌シリンジを500μlのエタノールで前充填し、クランプ上にのせる。第2の1mlの無菌シリンジを500μlのエタノールで前充填し、クランプ上にのせる。10mlの無菌シリンジを1mlの3N HCLで前充填し、クランプ上にのせる。10mlの無菌シリンジを10mlの無菌水で前充填し、クランプ上にのせる。最後に25mlの排液回収バイアルを所定の場所に置く。（セプパック（Sep-Pak）（登録商標）カートリッジは、報告によるとウォーターズ（Waters）、34 メープルストリート（Maple Street）、ミルフォード、マサチューセッツ州 01757 アメリカ合衆国から入手できる3官能性結合化学を使用して、強い疎水性を有するシリカベースの結合相を含有するカートリッジを含む。セプパック（Sep-Pak）（登録商標）はウォーターズ（Waters）の登録商標である）。
60Cuまたは61Cuまたは64Cuの標識。
前記陰イオン交換カラムから60Cuまたは61Cuまたは64Cuが溶出されたら、溶出した第2の移動相キャリアー組成物をオールテック（Alltech）濃縮カートリッジに充填して、0.5N HClを排液回収バイアル中に集める。60Cuまたは61Cuまたは64Cuを濃縮カートリッジに充填する。10μlのリガンド溶液（ATSMを含有）を反応ラインに押し出す。同時に1mlの3N HCLをのせてオールテック（Alltech）濃縮カートリッジを溶出する。反応ラインを介する化学的動力学により標識が起きる。混合物をC18 セプパック（SepPak）カートリッジに入れ、排液を回収バイアルに集める。標識生成物はセプパック（Sep-Pak）カートリッジに捕捉される。10mlの無菌水を反応ラインに入れ、C18 セプパック（SepPak）カートリッジを介して、排液を排液回収バイアルに集める。これは標識化合物を精製する。セプパック（Sep-Pak）を溶出するために、500μlのエタノールをそこから入れ、最終無菌シリンジ中に集める。最後に7mlの無菌食塩水をC18 セプパック（SepPak）カートリッジ入れ、無菌ろ過し、最後の無菌シリンジに加える。重要な位置（例えば、濃縮カートリッジ、セプパック（Sep-Pak）カートリッジ、および最終シリンジ）で活性の移動を追跡する。
標識結果は、この合成のために単純な反応ラインを使用することの実現可能性を確認した。これらの2つの自動ユニット（分離と精製ユニットおよび標識ユニット）は、独立して使用されるように、または分離と精製ユニットが標識ユニットにつながるような直列型で使用されるように設計される。
本発明は、処理間の相互汚染を小さくし、かつ調製時間を小さくし、かつクリニーング操作を排除するために、ディスポーザブル付属品（シリンジおよびチューブ）の使用を好む。ある態様において、新しいディスポーザブル付属品および試薬は、各工程の前にユニット中に置かれる。異なる工程間の活性移動は、重要な位置に置かれる放射能検出器を用いて追跡される。分離と精製中に各工程でイオン交換カラムに試薬を加えるために、シリンジとともに直線運動作動器が使用される。真空および直線運動作動器は、標識の異なる工程で試薬を移すのに使用される。最終的な無菌の銅放射性核種標識化合物が、患者への投与のための無菌シリンジに集められる。グラフィカルユーザーインターフェースとパーソナルコンピューターが、各ユニットを運転し記録を取るために使用される。
ある態様において分離と精製は、添付の表I（自動Cu分離と精製のための制御シーケンス）に従って自動化される。弁とシリンジの自動制御のためのシーケンス例を表1に示し後述する。表Iは、シーケンス例を左欄に番号付けした工程のリストとして、さらに詳しくは隣の欄に工程の機能を記載して示す。
弁は1〜9の番号を付けられ、記載の弁に対応する。シリンジ23、24および25を右欄に示し、上向きの矢印はプランジャーを引くことを、下向きの矢印はプランジャーを押すことを示す。自動銅標識のこの制御シーケンスでは、工程は分離と精製ユニットの工程図の図1中の表1の横の並びに記載の要素に従う弁、シリンジ、真空に関連している。
本明細書において用語「自動」および「自動化」は、工程に応用される時、自動化への変換、自動化技術（すなわち表I、表IIまたは表Iと表II中のような所望のシーケンスにプログラムされたPLCソフトウェアを有するPLCを使用する自動化）の使用を意味する。用語「オートメーション」は、製造、移動および制御の多くのまたはすべての工程（分離、回収、および精製の個々の工程、またはこれらの工程の任意の組合せを含む）が、自己運転性電子、機械または電気機械的機能性および機能する手段により自動的に制御されるシステムまたは方法を含む。かかるオートメーションは、工程装置に実行命令を与える1つ以上のコンピューターまたは命令ユニットの適切な使用により行われる。ある態様において、自動化することは、機能するコンピューターまたはソフトウェアを備えた制御システム（例えば表I、表IIまたは表Iと表IIに示す制御シーケンスを命令として形態的に機能的に備えたコンピューターまたは命令ユニット）および弁とシリンジに連結された適当なソフトウェアを使用して運転または制御することを含む。別の態様において、機能性コンピューターまたはソフトウェア装備命令制御システムは、電子シグナルにより制御可能な弁および／またはシリンジに電子的に連結している。ある態様において、命令ユニットと弁および／またはシリンジとの有効な通信手段を提供するために変換器が使用される。本明細書で概説した工程は例示目的であり、本明細書に記載の大きさは決して本発明を限定するものではない。
本明細書、請求項、および図面を読んだ後は、操作性を与える適切なサイズの弁、シリンダー、パイプ、および種々の工程連結部品を作製できるであろう。装置、ソフトウェア、コンピューター、弁、パイプ、チューブ、カラム、充填物、および連結部品を含むこの工程の要素は機能的に可能にされ、すなわちその目的のために工程が操作可能になるように連結されることも理解される。
ある態様において方法の自動化は、電子制御システムを使用して行われ、ここでラダー論理ソフトウェアプログラムはタイマー、カウンター、およびモーションコントローラーを特定のシーケンスに支持するように書かれ使用される。典型的にはプログラムは、類似体シグナルと類似体出力を与える、かかる類似体シグナルおよびかかる類似体出力は、処理の間温度シーケンスを支持し活性を追跡するように使用される。工程を操作可能かつ機能性にするために、電気／空気圧源／エネルギーは必要に応じて供給される。
この自動化方法において、放射活性銅の各分子種は、個々に（すなわち、個別に、別々に、およびそれぞれ）処理、調製、および回収される。本発明では、例えば60Cuが処理、調製および回収され、61Cuが処理、調製および回収され、そして64Cuが処理、調製および回収される。
ある態様においてラダー論理は、PLCについて使用される主要なプログラミング法であり、リレイ論理を模倣するように開発されている。ラダー論理プログラミングは、ラダー（梯子）またはフローチャートのように見える。例えば、プログラミング環境に沿って2つの垂直の線（1つは左で1つは右）が降りてきて、次に左側の条件の横木が右の出力につながる。ラダー論理プログラミングでは、4種類のレジスターがある（Xは入力であり、Yは出力であり、Dは整数、十六進法の数、および実数であり、そしてRは内部リレイである）。
本明細書において用語「弁」は、例えば新規クロマトグラフィー装置および標識装置の、パイプ、ホース、チューブ、または全システムの物質の流れを維持、制限、または計量するような形態に設計される。弁は典型的には、開いた位置では流れを可能にし、閉じている時は流れを制限するかまたは止める。
ある態様においてソレノイド弁は、弁作動を制御するソレノイドを使用する電子機械装置を含む。コンピューターまたは電気命令ユニットからの電流は、ソレノイド弁のソレノイドコイルに構成的および機能的に供給および連結される。プランジャーに作用する磁界が発生し、その結果としての運動が関連する弁を作用させて、弁を開閉させる。同様のコンピューターソレノイド弁は、ソレノイドに電力を供給することにより活性化される。
本明細書において用語「シリンジ」は、注入メンバーを代表するものである。
ある態様において標識法の例は、添付の表IIの自動銅標識について示した制御シーケンスに従って自動化される。図2に示す弁とプランジャー（シリンジ）の自動制御のシーケンス例を、表IIに要約し、以下で説明する。
さらに詳しくは、12〜17と番号付けした工程を左欄に記載するが、これらは表Iの工程計画の作用に関連している。表1で前述したものと同様に、弁は表2で確認され、開いているかまたは閉じている弁の位置はそれぞれ表2に示される。開いた弁は「o」（オープン）で示し、閉じた弁は「x」で示す。シリンジ32、33、37、38、39および42は右隣りの欄に示し上向きの矢印↑はシリンジのプランジャーを引くことを示し、下向きの矢印↓は、シリンジのプランジャーを押すことを示す。vac（真空）の適用は表2の右欄に示し、表中のその欄の記号「o」は真空の適用がオンであることを示し、記号「x」は真空がオフであることを示す。自動銅標識のこの制御シーケンスにおいて、工程は、表2の横の行に記載の要素の弁、シリンジ、および真空に関連している。
表1と2において「x」と「o」は、便宜上のアルファベット記号であり、「o」は弁が開いた位置（弁が開いているためそこの流れが可能である）であることを示し、記号「x」は閉じた弁（弁が閉じているためそこで流れない）であることを示す。
本発明を実施する者は、放射活性の移動を追跡し、分離される生成物活性の比も示す自動化方法の異なる位置で可能な放射線検出器により、工程が追跡されることを理解するであろう。この検出器から、必要であれば任意の調整をすることができる。本発明をうまく実施し所望の生成物の回収を可能にする、自動化方法システムが電気poerおよび空気圧poerを利用できるようになる。
ある態様において、生きている哺乳動物癌患者を治療するのに自動標識された60Cu標識リガンドが使用される。この治療の種々の態様が提供される。
60Cu、61Cu、および64Cuは診断で使用され、61Cuと64Cuは治療で使用され、本明細書の生成物はそれぞれの各用途に対する準備ができていると理解される。
適当な温度、圧力、モル比および他の操作条件は、適当な複合体形成反応が起きて、薬学的に許容されるリガンドとともに放射性核種の生成を引き起こすようなものであると理解される。
ある態様において、本発明の機能的電子放出性の銅放射性同位体標識物質（トレーサー化合物）は、静脈内、腹腔内、くも膜下、または腸内投与により非経口的に、生きている哺乳動物患者に投与される。別の態様において、哺乳動物中で放射性同位体標識物は、機能的な外部画像的に検出可能な量の所望の放射活性を放出する。医学的態様において、放出される放射活性量は、癌を有する哺乳動物患者に診断または治療的利益を付与する量である。ある態様において治療的利益は、癌に罹患した生きている哺乳動物に医学的かつ治療的に有益である利益である。別の態様において細胞毒性量は、癌細胞を有効に死滅させるかまたは遅延させる治療化合物の有効な致死量である。有用な放射化学的方法は、教科書「機器分析法（INSTRUMENTAL METHODS OF ANALYSIS）」、Willard, Hobart H.；Merritt, Jr., Lynne L.；およびDean, John A., 第4版、ディーバンノストランド社（D. Van Nostrand Company, Inc.）、1965年8月、に記載されている。
ホットセルは、オペレーターが多量の許容しがたい量の放射線に被爆することなく放射活性物質を操作できる閉じた作業領域である。汚染を最小にするために、いくつかのセルは単一のラジオアイソトープの製造専用となっている。他のセルは広範囲の核種を処理するために使用され、さらに他のセルは貯蔵と輸送機能のために使用される。これらは、放射活性核種製造のための重要な部分であり、これらの取り扱いと維持は最優先事項である。
本明細書と請求項を読んだ後、放射活性環境で本発明を実施する者は、すべての必要かつ現実的な安全防御装置（すべての個人的放射活性防御用具を含む）を使用することが理解される。
ある態様において、検出可能に標識された銅リガンド（本明細書で調製および回収されたトレーサー化合物および銅アイソトープ）は、哺乳動物またはそのもしくはそれに由来する生物学的試料に有効に投与され、試料は分析され、診断が行われるかまたは得られる。ある態様において哺乳動物の生物学的試料は、生きている哺乳動物の血液、血管、粥腫、肝臓、および体の他の組織ならびに臓器の生検試料（例えば、肝生検または筋肉生検試料）の少なくとも1つから取られた代表的試料を含む。ある態様において生物学的試料の量は、分析を行うのに充分な量である。ある態様において本発明は、小動物イメージングで使用される。
本明細書において用語「生物学的試料（biological sample）」または「生物学的試料（biologic sample）」は、生きている哺乳動物の適当なサイズの試料、例えば本明細書に開示の方法で使用するのに適したサイズおよび組成の試料を含む。
ある態様において、図1の計画に従う方法で、表Iの分離と精製の自動シーケンスを収容し利用するように構成された方法を使用して、銅-60または銅-61または銅-64を自動的に分離および精製することを含む方法で、医薬組成物が自動的に調製される。ある態様において医薬組成物は、（60Cu、61Cu、および64Cu）放射性同位体標識化合物として少なくとも1つの銅標識化合物を含む。
精製された銅-60または銅-61または銅-64のような生成物核種は、工程から回収されてその生成物核種を与え、本明細書に記載の診断イメージングで使用できるように準備され、このイメージングはある態様において、生きている哺乳動物（例えばヒト）のような患者に有効に投与される医薬組成物中での生成物核種の使用を含む。
自動化方法の最後に、精製された核種（60Cu、61Cu、および64Cu）は研究者に分配されるか、またはATSMリガンドで標識するために次の自動ユニットに導かれる準備ができる。すべての加工および化学は、例えばPET研究用の使用もしくは注入および診断薬の使用の時に従って計画される。
自動化分離と精製法の最後に、精製された核種（60Cu、61Cu、および64Cu）は閉じた容器中に入れられ、これはアリコートされ化学処理まで遮蔽されるか、または自動標識ユニットの最後に、精製されたATSM標識銅は無菌のノルムジェクト（Norm-Ject）（登録商標）シリンジ中に入れられ、これが使用するまで遮蔽される。
ある態様において哺乳動物宿主は、生きているヒトおよび例えばイヌ、ネコ、ウマ、ネズミのようなヒトではない動物（イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、マウス、ラット、ウマ、ヤギ、シカ、ヒツジ、げっ歯動物、ブタ、およびウシを含む）の少なくとも1つから選択される。ある態様において獣医師は、癌を有するイヌを治療する。ある態様において哺乳動物宿主は患者である。ある態様において本発明は、小動物イメージングで使用される。
ある態様においてその剤形に依存して、前記調製物は、投与と哺乳動物患者による使用が容易になるように適切に調製され、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、液体担体を含有してもよい。
ある態様において銅放射性同位体標識化合物は、薬学的に許容される組成物（例えば標識化合物の溶液）として生きている哺乳動物に投与されるか、またはその塩は水で、随時非イオン性界面活性剤または食塩水と混合物して調製される。
ある態様において、イメージングの間に経過する時間は、獲得した画像の有用で有意義な比較を与える時間である。
従って本発明は、前記標識化合物；またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を含む。
ある態様において治療的力価測定が行われ、癌に罹った生きている哺乳動物に一連の用量が投与され、その作用またはその後の各作用が本発明の方法による各用量と時間について測定される。こうして、その哺乳動物患者の投与量を決定するための、治療的用量曲線または力価測定が得られる。
適宜局所的または全身性適用により、良好かつ有効な投与が行われる。組成物の投与は、吸入、経口、直腸、または非経口（例えば、筋肉内、皮下、関節内、頭蓋内、皮内、眼内、腹腔内、くも膜下、および静脈内注射）により行われる。
PETすなわち陽電子放射断層撮影法（マイクロPETを含む）は非侵襲性の分子診断イメージング（標準的）医学的方法であり、これは多数の収集、すなわち体の生物学的機能の画像を与え（すなわち捕捉し随時記録し）、ある態様において悪性疾患の程度を測定するのに使用される。ある態様においてこれらのイメージング法は、放射性同位体標識された検出可能な機能性の電子放出性放射性同位体標識化合物（すなわち、種々の選択された時間に採取された放射性核種）の存在と分布とを示す。これらのイメージング法は組織の代謝的特性およびその中の変化を示すため、有益である。
ある態様において陽電子放射断層撮影法を使用するデータ獲得と検出（PETイメージング）は、崩壊し、哺乳動物患者の体内に位置する（60Cu、61Cu、および64Cu）放射性核種から放出されるエネルギーの検出を含む。ある態様においてこれは、患者に放射性同位体標識ペプチド化合物を投与することにより可能である。
PETについての有用な教科書は、臨床的陽電子放射断層撮影法(clinical positive emission tomography）、Gustav K. Schulthess, Lipcott, Williams & Williams 2000である。
マイクロペット（MicroPet）（登録商標）もまた診断イメージングに有用である（マイクロペット（MicroPet）（登録商標）は、小実験室動物の高解像度イメージング用の専用のPETスキャナーである。このようなスキャナーの1つは、コンコルデマイクロシステムズ社（Concorde Microsystems Inc.）、10427 Cogdill Rd, Suite 500 Knoxville, テネシー州 37932 アメリカ合衆国）から入手できる。他の製造業者も他の小動物スキャナーを出しており、例えばフィリップス（Philips）（Andover、マサチューセッツ州 01810 アメリカ合衆国）のモザイク（Mosaic）（登録商標）がある。
ある態様において、生きている哺乳動物患者の進行又は発症した症状シナリオを組み立てるために、画像は動的に経過時間にわたって撮られる。検出器により検出される（60Cu、61Cu、および64Cu）放射活性の位置は、癌の位置を示す。
ある態様において、哺乳動物に化合物を投与後に哺乳動物のPET画像が撮られる。
（60Cu、61Cu、および64Cu）放射性同位体標識銅化合物を患者に投与した後に、（60Cu、61Cu、および64Cu）放射活性は体内を移動し、体の適切な領域で局在化し、PETスキャナーの検出およびデータ画像採取により検出される。
典型的には（60Cu、61Cu、および64Cu）放射性リガンドを哺乳動物にうまく投与した後に、平衡状態に達するまで治療哺乳動物について充分量の時間を経過させる。典型的には、PET装置がうまく運転できるように、哺乳動物はPET装置に近い位置に置かれる。PET装置は、すべての必要な操作可能なソフトウェアと操作要件が備わる。
一般に哺乳動物が（60Cu、61Cu、および64Cu）放射性同位体標識銅化合物の有効な投与を受けた後に、哺乳動物はPETスキャナー（これは真ん中に開口部を有する）を収容する検査室に運ばれる。PETスキャナーでは、哺乳動物内にある放射活性物質からのエネルギーの放出を記録する検出器の複数のリングがある。ある態様において哺乳動物は機械のホールに移動される。適切に装備され、採取のためにPETスキャナー装置に機能できるように連結されたコンピューターのモニター上に、画像が表示される。ある態様において、哺乳動物により保持される放射活性物質は（60Cu、61Cu、および64Cu）放射性同位体標識銅化合物を投与された哺乳動物中の遺伝子の存在および位置を示すという理論により、哺乳動物の放出された放射活性の画像は哺乳動物患者中の癌の位置を与える。
ある態様において、生きている哺乳動物に有用な内部放射線照射癌治療法は、自動的に調製された精製60Cuまたは61Cuまたは64Cuで合成的に標識した抗癌性化合物をかかる生きている哺乳動物に投与することを含む。ある態様において生きている哺乳動物（ヒトおよび非ヒト）中の悪性新生物の治療は、精製60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識化合物とともに抗癌性化合物を投与することを含む。
ある態様において、癌または心筋梗塞または卒中の存在についてヒト哺乳動物を診断する方法は、診断イメージングで検出可能な有効量の精製60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識化合物を哺乳動物に投与し、高度に精製された60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識化合物の少なくとも1つの哺乳動物の腫瘍への結合を検出することを含む。ある態様においてこの方法はさらに、結合を検出して、投与された哺乳動物中に哺乳動物腫瘍が存在することを測定し、こうして哺乳動物を診断することを含む。ある態様においてこの方法は、投与された哺乳動物中の腫瘍の検出の獲得を与える。放出された放射活性の検出は、診断されている哺乳動物中の癌の存在および位置を示す。
ある態様において癌のマーカーは、工程から回収され、生きている哺乳動物中の腫瘍に明らかな誘発性の結合効率を有する、本発明に従って調製された精製60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識化合物を含む。
ある態様において新規医薬組成物は、本発明の方法により調製された新規精製された60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む。
ある態様においてヒトまたは非ヒト哺乳動物の新生物疾患を治療するのに有効な医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む組成物中の精製された61Cuまたは64Cu標識化合物を含む。
ある態様において薬学的に許容される塩は、ペプチドまたは放射性同位体標識化合物の、哺乳動物受容体に対して薬剤学的に適している水溶性塩を含む。ある態様において薬学的に許容される希釈剤または担体は、ペプチド化合物の哺乳動物受容体に対して無毒であり、その放射性核種の投与を促進する任意の水性希釈剤または担体を含む。
検出できるように標識された投与されるペプチド化合物の正確な用量および投与が行われる時間は、いくつかの要因（哺乳動物患者の年齢および体重、および投与経路を含む）に依存する。
ある態様において治療的力価測定が行われ、癌に罹患しているかまたは罹患していると考えられる生きている哺乳動物に一連の用量が投与され、その作用またはその後の各作用が本発明の方法により各用量と時間について測定される。こうして、その哺乳動物患者の投与量を決定するための、治療的用量曲線または力価測定が得られる。
ある態様において放射性核種は精製され、動物に投与される化合物は随時純粋であるかまたは精製される。
適宜局所的または全身性適用により、有効な投与が行われる。組成物の投与は、吸入、経口、直腸、または非経口（例えば、筋肉内、皮下、関節内、頭蓋内、皮内、眼内、腹腔内、くも膜下、および静脈内注射）により行われる。注射は定位固定注射により行われる。例えば患部に例えばカテーテルまたはシリンジを使用して局所的投与も行われる。皮膚への組成物（例えば軟膏剤）の局所的投与による治療が適切である。投与は時間間隔（例えば2回以上の適用）、ある間隔（例えば1日数回の適用）、または規則的な間隔でまたは毎日行われる。
ある態様において、生きている哺乳動物の卒中もしくは心筋梗塞の存在または癌細胞の増殖状態を測定する方法は、悪性腫瘍に罹患した生きている哺乳動物に有効量の精製した60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識化合物を投与し、治療された哺乳動物中の腫瘍細胞に検出可能に標識されたアイソトープ銅化合物が結合する程度を測定することを含み、該程度は治療される哺乳動物中の癌細胞の増殖状態の尺度を示す。ある態様において増殖状態を測定することは、乳癌の増殖状態を評価することを含む。ある態様において60Cu、61Cu、および64Cuは、この自動化方法の回収された生成物である。
ある態様において哺乳動物組織の診断イメージング法は、哺乳動物の組織に、検出可能量の60Cuを含む診断イメージング量の精製された60Cuまたは61Cuまたは64Cu標識化合物を投与し、その組織の画像を検出することを含む。ある態様において生きている哺乳動物は非ヒトである。ある態様において、画像は哺乳動物組織を診断するために使用される。
ある態様において生きている哺乳動物の組織試料中の癌細胞のin vivo検出法は、細胞を含む哺乳動物組織試料に、少なくとも1つの高度に精製された60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物のin vivoで有効な診断イメージング量を、高度に精製された60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物が細胞に結合するのに充分かつ有効な時間と条件下で、接触させ、接触した細胞中の癌の存在と位置との関連を示すかかる結合を検出することを含む。ある態様において検出は画像採取による。ある態様において高度に精製された60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物は、癌のためのトレーサーである。ある態様において細胞は、哺乳動物からあらかじめ得られた生物学的試料である。ある態様においてかかる結合は、癌細胞の存在と位置とを示す。ある態様において哺乳動物はヒトであり、放射性核種は60Cuである。ある態様において生きている哺乳動物は非ヒトである。ある態様において結合の程度は、動物に投与された放射活性量を、画像採取により検出された放射活性量および放射活性の位置と比較することにより決定される。
ある態様において、生きている哺乳動物の疾患として癌の増殖および／または進行を測定する方法は、少なくとも1つの高度に精製された60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物の診断イメージング的に検出可能な量を、第1の選択された時間に生きている哺乳動物に投与し、治療されている哺乳動物の組織の画像を第2の選択された（後の）時間に検出し（両方の時間にそれぞれ組織の画像を検出し）、画像を比較し、その後の時間に検出された画像が最初の時間に検出された画像より小さいかどうかを測定することを含んでなる。ある態様において、第1の時間と第2の時間の間の経過した時間が、充分量の持続時間として選択される。ある態様において、生きている哺乳動物は非ヒトである。ある態様において比較は、哺乳動物の癌の増殖および／または進行を測定するのに使用される。
ある態様において疾患を有する生きている哺乳動物の癌の調節作用（および退縮作用）を確定する方法は、少なくとも1つの高度に精製された60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物の診断イメージング的に検出可能な量を第1の選択された時間に哺乳動物に投与し、治療されている哺乳動物の組織の画像を検出および採取し、高度に精製された60Cu、61Cu、および64Cu標識化合物を第2の選択された（後の）時間に哺乳動物に投与し（治療されている哺乳動物の組織の画像をそれぞれ検出および採取し）、各画像を比較し、そして癌の予防効果および／または退縮および／または調節があるかを測定することを含んでなる。ある態様において比較は、経時的な退縮量を示す。ある態様において、生きている哺乳動物は非ヒトである。ある態様において比較は、癌に対する化合物の予防効果と毒性とを示す。ある態様において比較は、生きている哺乳動物の癌を死滅させる化合物の効力を示す。
PET（すなわち「陽電子放射断層撮影法」）は非侵襲性の分子診断イメージング（標準的）医学的方法であり、これは多数の収集、すなわち体の生物学的機能の画像を与え（すなわち捕捉し随時記録し）、ある態様において悪性疾患の程度を測定するのに使用される。ある態様においてこれらのイメージング法は、放射性同位体標識された検出可能な機能性の電子放出性放射性同位体標識化合物（すなわち、種々の選択された時間に採取された放射性核種）の存在と分布とを示す。これらのイメージング法は、組織の代謝的特性およびその中の変化の両方を示すため、有益である。
ある態様において、陽子放出製放射性核種が患者中で崩壊する時、反対方向に放出される2つの高エネルギー光子の外部測定が行われる。多数のシンチレーション検出器がこれらの光子対を検出し、測定されている患者の多くの異なる経路に沿った放射活性の合計を測定する。運転している装置に関連する適切なソフトウェアが患者の3次元画像を再構築し、放射性核種の濃度は組織1ml当たりの放射性トレーサーの定量単位で表される。
ある態様において、哺乳動物患者における進行又は変化する症状の進行又は発症したシナリオを組み立てるために、画像は動的に経過時間にわたって撮られる。腫瘍または癌領域は周りの正常な組織よりこれらの受容体の密度が高いと考えられ、従ってかかる領域が画像上で現れる。
ある態様において、生きている哺乳動物に癌又は腫瘍検出化合物を投与後に、生きている哺乳動物のPET画像又はマイクロPET画像が撮られる。必要であれば画像はコンピューターの保管場所に保存される。画像の経時的プロフィールを作製するために、多くの画像が経過時間の関数として撮られる。
ある態様において放射性核種を有する化合物が患者に投与され、例えば水性組成物（例えば食塩水組成物）がヒトのような生きている動物に投与される。典型的には化合物とその放射性核種は水溶性塩として調製され、化合物の水溶性塩とその放射性核種とを含む水性調製物として投与される。
ある態様において放射活性物質がある工程で製造され、放射性同位体標識として知られているトレーサー化合物に結合、または標識される。トレーサー分子は、複合体形成リガンドまたは生物学的分子、すなわちペプチドまたは人工的に作り出された抗体でもよい。60Cu、61Cuまたは64Cuの1つで標識したこの放射性同位体標識化合物を患者に投与した後、放射活性は体の血管循環（血液）系を移動し、体の適切な領域に局在化し、PETスキャナーにより検出される。例えば放射性同位体標識ペプチドは、ペプチドの特異的受容体が発現される領域に局在化する。
ある態様においてトレーサー化合物は、キレート基を使用して放射性核種に結合させることができる。かかるキレート基は当該分野で公知であり、例えばジエチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミン四酢酸などのポリカルボン酸、またはこれらの類似体もしくは同族体、ならびにAndersonとWelch（Chem Rev. 99:2219-2234, 1999）およびJurissonとLydon（Chem Rev. 99:2205-2218, 1999）に開示されたキレート基がある。
キレート基またはその中の放射性核種は、2価または2官能性有機リンカー基により化合物に直接結合される。かかる2官能性有機リンカー基は当該分野で公知であり、好ましくは約50オングストローム未満の長さである。適当な2官能性リンカー基の例には、2-カルボキシメチル、3-カルボキシプロピル、4-カルボキシブチルなどがある。リンカー基はまた任意の合成的に可能な位置に結合される。
典型的には、ペプチド放射性リガンドを哺乳動物にうまく投与後に、平衡状態に達するまで治療された（すなわち放射性同位体標識ペプチドを投与された）哺乳動物について充分量の時間を経過させる。典型的には、PET装置がうまく運転できるように、哺乳動物はPET装置またはマイクロPET（登録商標）装置に近い位置に置かれる。PET装置は、すべての必要な操作可能な通信で命令するソフトウェアと操作要件が備わる。
一般に哺乳動物が放射性同位体標識ペプチドの有効な投与を受けた後に、哺乳動物はPETスキャナー（これは真ん中に開口部を有する）中／上に置かれる。PETスキャナーでは、哺乳動物内にある放射活性物質からのエネルギーの放出を記録する検出器の複数のリングがある。ある態様において哺乳動物は、機械のホール中で快適に動かされる。適切に装備され、採取のためのPETスキャナー装置に機能できるように連結されたコンピューターのモニター上に、画像が表示される。
参考文献：
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非DEHP（ジエチルヘキシルフタレート（DEHP））ミニボアチューブ、市販の三方向弁、カートリッジ、フィルター、異なるサイズのシリンジ、および小空気圧真空ポンプの反応ラインを含む卓上形構成を組み立て、試験した。真空の強さは、必要な位置で液体を排除するのに充分であった。薄層クロマトグラフィーを読んだ結果から、リガンドによる活性の有効な長さが得られた。
本発明は、高い収率と診断および治療応用での使用に適した比活性とで（60Cu、61Cu、および64Cu）放射性核種を製造する方法を提供する。この発明はさらに、リサイクル目的で濃縮ニッケルアイソトープ（銅アイソトープの製造に使用される）の回収を可能にする。この発明はまた、かかる精製された（60Cu、61Cu、および64Cu）の回収が、ヒトによる介入が最少で、従ってイオン化放射線に対するヒトの被爆無しで、自動的に行われる装置／方法を提供する。場合により本明細書の発明の方法は、自動制御システムによる（60Cu、61Cu、および64Cu）化合物の分離、精製および標識のためのユニットの操作を含む。
具体的な使用材料
塩酸、高純度、6.0M、セントルイスのワシントン大学（One Brookings Drive, セントルイス、ミズーリ州 63110、アメリカ合衆国）で調製された。
塩酸、高純度、6.0M、セントルイスのワシントン大学（One Brookings Drive, セントルイス、ミズーリ州 63110、アメリカ合衆国）で調製された。
塩酸、高純度、3.0M、セントルイスのワシントン大学で調製された。
塩酸、高純度、0.5M、セントルイスのワシントン大学で調製された。
(1)高純度HCl（99.9999％、12.1M）、アルファイーザー社（Alfa Aesar, Inc.）、またはミリQ水で所望の濃度まで希釈された相当物。
ATSM、セントルイスのワシントン大学（One Brookings Drive, セントルイス、ミズーリ州 63110、アメリカ合衆国）で調製された。
2,3-ブタンジオン、97％（アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company Inc.）または同等物。
4-メチル-3-チオセミカルバジド、97％（アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company Inc.）または同等物。
酢酸（氷酢酸）、99.99％（アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company Inc.）または同等物。
酢酸ナトリウム NaOAc、1M セントルイスのワシントン大学（One Brookings Drive, セントルイス、ミズーリ州 63110、アメリカ合衆国）で調製された。
(2)酢酸ナトリウム（99.995％）アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Company Inc.）または、ミリQで所望の濃度に溶解した同等物。
エタノール、USP（アアーパー（Aaper）、#92402または同等物）。
ジメチルスルホキシド（DMSO）（アルドリッチ（Aldrich）、#47,230-1または同等物）。
食塩水（0.9％ 注射用1M塩化ナトリウム）、無菌（アメリカンファーマシューチカルパートナーズ（American Pharmaceutical Partners）、#NDC63323-186-10または同等物）。
注入用無菌水（アメリカンファーマシューチカルパートナーズ（American Pharmaceutical Partners）、#NDC63323-185-20または同等物）。
セプパック（Sep-Pak）C-18フィルターカートリッジ（ウォーターズ（Waters）#WAT023501）または同等物。
マキシ−クリーンIC-Hカートリッジ（オールテック（Alltech）#30264）または同等物。
ミリポア（Millipore）（登録商標）無菌フィルター、0.22μm孔（ミリポア（Millipore）、millex gs 20μm）または同等物。
シリンジ（ノルムジェクト（Norm-Ject）（登録商標））（エアタイトプロダクツ社（Air Tite Products Co. Inc.）または同等物。
空気シリンダーSMCシリーズCG1（単動式および複動式、20mm孔）または同等物。
空気シリンダーSMCシリーズNCG（3-ピストンタンデム、20mm孔）または同等物。
ソレノイド弁、SMCシリーズSY3000（5ポート、24VDC、プラグイン）または同等物。
弁マニホールド、SMCシリーズSS5Y3（D-Sub）または同等物。
流れコントローラーSMCシリーズASまたは同等物。
ピンチ弁、SMCシリーズXT34または同等物。
ソレノイド弁、SMCシリーズSYJ500（3ポート、24VDC）または同等物。
弁マニホールド、SMCシリーズSS3YJ5（41形）または同等物。
チューブ、SMCシリーズTU（ポリウレタン）または同等物。
チューブ、SMCシリーズT（ナイロン）または同等物。
PLC、アレン−ブラッドレイ（Allen-Bradley）シリカ5/04 モジュラープロセッサーまたは同等物。
電源、アレン−ブラッドレイ（Allen-Bradley）1746 または同等物。
I/O デジタルモジュール、アレン−ブラッドレイ（Allen-Bradley）1746 または同等物。
シャーシーモジュール、アレン−ブラッドレイ（Allen-Bradley）1746 または同等物。
RSLogix500、ソフトウェアロックウェルオートメーション（Rockwell Automation）または同等物。
真空ポンプ、バクーン（Vaccon）Jシリーズまたは同等物。
丸ディスク標的、0.75インチOD×0.062インチ厚（ESPI、エレクトロニクスペースプロダクツインターナショナル（Electonic Space Products International）または同等物。
シリンジホルダー−テフロン（登録商標）、デュポンアドレッシーズ（DuPont ADDRESSES）。
アーパー（AAPER）アルコール、P.O. Box 339 Shelbyville, KY40066 アメリカ合衆国。
エアタイトプロダクツ社（Air Tite Products Co. Inc.）、565 Central Drive, Virginia Beach, VA 23454 アメリカ合衆国。
アルファイーザー（Alfa Aesar）、30 Bond Street, Ward Hill, マサチューセッツ州 01835 アメリカ合衆国。
アレン−ブラッドレイ／ロックウェルオートメーション（Allen-Bradley/Rockwell Automation）、1201 South Second, Street、ミルウォーキー、ウィスコンシン州 53204、アメリカ合衆国。
アメリカンファーマシューチカルパートナーズ（American Pharmaceutical Partners）、3 Parkway North Center, Deerfiel イリノイ州 60015 アメリカ合衆国。
ESPI、エレクトロニクスペースプロダクツインターナショナル（Electonic Space Products International）、1050 Benson Way, Ashland, オレゴン州 97520 アメリカ合衆国。
ミリポアコーポレーション（Millipore Corporation）、290 Concord Road, Billerica, マサチューセッツ州 01821 アメリカ合衆国。
シグマアルドリッチ（Sigma Aldrich）、PO Box 14508, セントルイス、ミズーリ州 63178 アメリカ合衆国。
エスエムシーコーポレーション（SMC Corporation）／US本社、3011 North Franklin Road, インディアナポリス、インディアナ州 46226 アメリカ合衆国。
バクーン社（Vaccon Co Inc.）、32 Rear Spring St. Medfield, マサチューセッツ州 02052 アメリカ合衆国。
ウォーターズ社（Waters Corp）、34 メープルストリート（Maple Street）、ミルフォード、マサチューセッツ州 01757 アメリカ合衆国。
本発明は、回収工程を増強し、コストを低下させ、効率を最適化する、銅回収工程を実施するための新しい方法を有利に提供する。
当業者は、本明細書と請求項および図面を読んだ後で、本方法が実施可能で目的を達成できるように工程を構成し実施できる程度に、工程条件、反応および操作構成が当業者に明らかであることを理解するであろう。ソフトウェア、ハードウェア、弁、コネクターおよび連結部は、本発明に従って充分通信して操作可能であり、操作可能になることを理解されたい。従って精製されたアイソトープは、さらなる使用のために本発明で回収される。
本発明は、放射活性へのヒトの直接被爆が小さいかまたは無く、方法へのヒトの物理的介入が小さいかまたは無い方法を有利に提供する。
本発明を種々の具体例で説明したが、請求項の精神と範囲内で本発明を改変して実施できることを当業者は理解するであろう。
Claims (38)
- 出発物質から60Cu、61Cuおよび64Cuをそれぞれ独立に分離し、そこから60Cu、61Cuおよび64Cuを精製された回収生成物として別々にかつ独立に回収するための自動化機能的方法であって、自動化方法の自動化は、電子制御システムを使用して行われ、ここで電子制御システムはコンピューターにより操作され、こうして60Cu、61Cuまたは64Cuのそれぞれを精製された生成物として別々にかつ独立に製造しかつ回収する、前記方法。
- ラダー論理プログラムは、タイマー、カウンター、およびモーションコントローラーの少なくとも1つを特定のシーケンスに従って指令し、かつコンピューターはPLCである、請求項1記載の方法。
- 前記プログラムはアナログシグナルとアナログ出力とを与える、請求項2記載の方法。
- 前記アナログシグナルとアナログ出力は、温度シーケンスを指令するように使用される、請求項3記載の方法。
- 前記アナログシグナルとアナログ出力は、プロセシングにより活性を追跡するように使用される、請求項4記載の方法。
- 前記シグナルとアナログ出力は、プログラムされたPLCを使用することによりコンピューター制御される、請求項5記載の方法。
- 前記ソフトウェアプログラムはプロセス力学に応答性である、請求項6記載の方法。
- 60Niを含有する60Cu、61Niを含有する放射活性61Cu、または64Niを含有する放射活性64Cuを含む放射活性出発標的物質を分離するための機能的自動化方法であって、照射された60Cu、61Cuまたは64Cuの各出発物質混合物を溶媒酸に溶解して酸性の可溶化組成物を生成し、当該酸性の可溶化組成物をイオン交換カラムに供給／充填し、それぞれ60Ni、61Niまたは64Niイオンを含む溶出液を除去し、並びに60Cu、61Cuおよび64Cuのそれぞれを別の独立した精製生成物として回収することを含む、前記方法。
- 方法の自動化は、電子制御システムを使用することにより達成され、方法はクロマトグラフィー装置を使用する、請求項8記載の方法。
- リレイラダー論理プログラムは、少なくとも1つのタイマー、カウンター、およびモーションコントローラーを特定のシーケンスに従って指令する、請求項9記載の方法。
- 前記プログラムはアナログシグナルとアナログ出力を与える、請求項10記載の方法。
- 前記アナログシグナルとアナログ出力は、温度シーケンスを指令し、プロセシングにより活性を追跡するのに使用される、請求項11記載の方法。
- 前記シグナルとアナログ出力とを与えるソフトウェアプログラムは、コンピューター制御される、請求項1記載の方法。
- 60Ni、61Niまたは64Niよりもそれぞれ60Cu、61Cuまたは64Cuに対して充分に顕著な樹脂結合能力を有し、かつ60Cu、61Cuまたは64Cuからそれぞれ前駆体60Ni、61Niまたは64Niを実質的にクロマトグラフィー的に分離するのに有効な分離能力を有する樹脂をさらに含む、クロマトグラフィー分離ゾーンを含むプログラムされたPLCを含む自動分離装置。
- 自動化方法の自動化は電子制御システムを利用し、かつ当該装置はクロマトグラフィー法であり、そこから60Cu、61Cuおよび64Cuが精製された生成物として回収される、請求項14記載の方法。
- ラダープログラムは、タイマー、カウンター、およびモーションコントローラーをあらかじめ決められたシーケンスに従って指令する、請求項15記載の方法。
- 前記プログラムは、特定のアナログシグナルとアナログ出力とを与える、請求項16記載の方法。
- 前記アナログシグナルとアナログ出力は、温度シーケンスを指令し、かつプロセシングにより活性を追跡するのに使用される、請求項17記載の方法。
- 前記シグナルとアナログ出力とを与えるソフトウェアプログラムは、コンピューター制御される、請求項18記載の方法。
- 60Cu、61Cuまたは64Cu標識生成物を合成的に生成する自動化方法であって、0.5N HCl溶液中の精製された60Cu、61Cuまたは64Cuを濃縮アセンブリーに加え、約0.5N HCl溶出液を除去し、そこに3N HClを加え、約10μlのリガンド溶液を当該濃縮アセンブリー中の高度に精製された60Cu、61Cuまたは64Cuと混合し、60Cu、61Cu、および64Cuのそれぞれを処理結果としての個々の精製された回収生成物として回収することを含む、前記方法。
- 約3N HCl／リガンド中のCu-60、Cu-61またはCu-64を用いて形成される前記混合物は精製カートリッジに充填され、約3N HCL溶出液は除去される、請求項20記載の方法。
- 更なる精製ステップは、10mlの無菌水を反応アセンブリーに入れて、当該反応アセンブリーに付着する60Cu、61Cuまたは64Cu標識生成物を除去することを含む、請求項21記載の方法。
- エタノールが精製カートリッジに入れられる、請求項22記載の方法。
- 前記アセンブリーは、濃縮および精製カートリッジを含む、請求項23記載の方法。
- 前記装置は、適切に反応する生成物のための内腔を含むラインまたは反応チャンバーをその中に含む、請求項24記載の方法。
- 自動化は電子制御システムを使用することにより達成される、請求項25記載の方法。
- 前記アセンブリーは、処理ユニットと、19”W×12”D×25”Hの筐体内に囲まれるPLCとを有し、かつ当該筐体はホットセル中に入れられる、請求項26記載の方法。
- リレイラダープログラムは、タイマー、カウンター、およびモーションコントローラーを特定のシーケンスに従って指令する、請求項27記載の方法。
- 前記アナログシグナルとアナログ出力は、温度シーケンスを指令し、かつプロセシングにより活性を追跡するのに使用される、請求項28記載の方法。
- 前記シグナルとアナログ出力とを与えるソフトウェアプログラムは、前記プロセシングを制御するPLCに入れられ、請求項29記載の方法。
- 0.5N HCl溶液中の精製された60Cu、61Cuまたは64Cuを濃縮アセンブリーに加え、約0.5N HCl溶出液を除去し、そこに3N HClを加え、約10μlのリガンド溶液を当該濃縮アセンブリー中の高度に精製された60Cu、61Cuまたは64Cuと混合して反応系を形成することを含む、60Cu、61Cuまたは64Cu標識生成物を合成的に生成する自動化方法を制御する方法であって、シーケンス制御情報を含有するデータベースを生成し、かつこのデータベースを使用して当該方法を制御することを含む、前記制御方法。
- 前記方法はクロマトグラフィーカラム法であり、かつ60Cu、61Cuおよび64Cuが精製された生成物として回収される、請求項31記載の方法。
- 前記カラムは銅アイソトープ用の分離カラムである、請求項32記載の方法。
- 0.5N HCl溶液中の精製された60Cu、61Cuまたは64Cuを濃縮アセンブリーに加え、約0.5N HCl溶出液を除去し、そこに3N HClを加え、約10μlのリガンド溶液を当該濃縮アセンブリー中の高度に精製された60Cu、61Cuまたは64Cuと混合して反応系を形成することを含む、60Cu、61Cuまたは64Cu標識生成物を合成的に生成する自動化方法を制御するためのシーケンプロセス弁指令を含み、そして当該方法を制御するデータベース。
- 弁シーケンス指令をデータベースに加えることを含む、銅標識生成物を生成する自動化方法を制御するのに使用されるデータベースを構築することを含む、請求項34記載の方法。
- 請求項35記載のデータベースを利用して、銅核種を製造する自動化方法の制御方法。
- 前記データベースは弁の開閉シーケンスを含む、請求項36記載の方法。
- 前記プログラムのシステムはデジタルである、請求項2記載の方法。
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