PT713513E - Sulfatos de tris(isonitrilo)cobre(i) para a preparacao de complexos de radionuclidos - Google Patents
Sulfatos de tris(isonitrilo)cobre(i) para a preparacao de complexos de radionuclidos Download PDFInfo
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Description
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DESCRIÇÃO "SULFATOS DE TRIS(ISONITRILO)COBRE(I) PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE RADIONUCLIDOS"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a métodos, compostos e formulações para preparar agentes radiofármacos de imagiologia, em particular complexos de isonitrilo de Tc-99m.
Antecedentes da Invenção
Os complexos de isonitrilo de um número de radionuclidos que são úteis como radiofármacos estão descritos por Jones et al. na Pat. U.S. No. 4.452.774. Os complexos são descritos como sendo úteis para visualizar o tecido cardíaco, detectar a presença de trombos nos pulmões e outros tipos de deficiências de perfusão sanguínea, estudar a função pulmonar, estudar a excreção renal e visualizar a medula óssea e o sistema hepatobiliar. Na prática, contudo, estes complexos contendo ligandos de isonitrilo de hidrocarboneto simples têm, moderadamente, uma elevada absorção nos pulmões e no fígado dos seres humanos. Ver, por exemplo, Holman et. al., 11J. Nucl. Med." 25. 1380 (1984). Esta absorção pode interferir com a visualização do tecido cardíaco. O problema da absorção no pulmão e no fígado pode ser parcialmente ultrapassado pela utilização dos complexos de isonitrilo descritos por Jones et. al. nas Patentes U.S. No. 4.735.793 e 4.872.561. Estes complexos -2- de isonitrilo de éster ou de amida proporcionam, geralmente, uma maior eliminação no pulmão ou no fígado, permitindo assim imagiologia mais cedo ou com maior contraste. Uma série superior de complexos de isonitrilo éter-substituído estão descritas por Bergstein e Subramanyan na Patente U.S. No. 4.988.827. Estes complexos de isonitrilo éter-substituído foram extensivamente avaliados in vivo. Avaliações clínicas de complexos de isonitrilo éter-substituído de tecnécio-99m (Tc-99m) estão relatados em Kahn et. al., "Circulation 79". 1282-1293 (1989); Iskandriam et. al., "Amer. J. Cardiol. 64”. 270-275 (1989); e Cristiane/. al, "Circulation 83", 1615-1620 (1991). O desenvolvimento de um processo para o fabrico comercial de estojos ("kits") liofilizados para a preparação de complexos de isonitrilo Tc-99m foi complicada pela volatilidade dos ligandos de isonitrilo. Carpenter, Jr. et. al. descreveu, na Pat. U.S. No. 4.894,445 uma solução para este problema pela síntese de aductos de isonitrilo de metais não radioactivos como Cu, Mo, Pd, Co, Ni, Cr, Ag e Rh. Os aductos de isonitrilo de metal são escolhidos de maneira que, quando combinados com um metal radioactivo num meio apropriado, o metal seja deslocado pelo metal radioactivo para formar o radiofármaco desejado. Os complexos de cobre descritos são complexos de bis(isonitrilo)fenantrolina e tetrakis(isonitrilo). Muitos desses aductos reagem com o desejado radionuclido de metal (por exemplo, Tc-99m) a temperatura elevada para produzir o radiofármaco com relativa rapidez. Contudo, a exigência de aquecimento é inconveniente e incómoda em ambiente hospitalar.
Iqbal et. al. descrevem na Pat. U.S. No. 4.885.100 aductos de tris(isonitrilo)cobre(I) com um anião seleccionado a partir de BF4, PF6, CIO4, I, Br, Cl e GF3COO. Estes aductos reagem com radionuclidos, como Tc-99m, e proporcionam uma preparação mais rápida de radiofármacos a temperatura ambiente do que os complexos descritos por Carpenter, Jr. et. al. Contudo, a -3-
«-A tecnologia descrita por Iqbal et. al. não proporciona rendimentos suficientemente elevados de complexos de Tc-99m-isonitrilo em prazos suficientemente curtos para serem práticos num ambiente hospitalar sobrecarregado de trabalho.
Consequentemente, há falta de reagentes e de métodos fáceis, eficazes e economicamente viáveis para a preparação de complexos de radionuclido.
Sumário da Invenção A presente invenção fornece (1) um complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) tendo a fórmula (I): [Cu(CNR)3]2[S04] (I) onde R é um radical de alifático ou aromático de 1-30 átomos de carbono sendo insubstituído ou substituído com grupos não carregados ou carregados (sendo o referido complexo útil para a rápida síntese de complexos de radionuclido-isonitrilo em rendimento elevado, a temperatura ambiente); (2) um método para preparar um complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) como definido em (1) atrás referido, compreendendo: (a) reagir um equivalente de sulfato de tetrakis(aceto-nitrilo)cobre(I) com seis equivalentes de um ligando de isonitrilo; e (b) isolar o complexo de tris(isonitrilo)cobre(I) sólido; -4- (3) um método para preparar um complexo de coordenação de um ligando de isonitrilo e um radionuclido compreendendo misturar um complexo de sulfato de cobre(I) do ligando de isonitrilo como atrás definido em (1) com o radionuclido num solvente para substituir o cobre com o radionuclido, formando, assim, o complexo de coordenação; e (4) um estojo ("kit") estéril, não pirogénico, para preparar um complexo de um radionuclido e um ligando de isonitrilo compreendendo o complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) como definido em (1) atrás referido, um agente de transferência e um agente de redução capaz de reduzir um radionuclido em respectivas quantidades suficientes para formar o complexo do radionuclido e o ligando de isonitrilo.
Descrição Pormenorizada dos Modelos de Realização Preferidos
Descobriu-se que o uso do complexo (1) de sulfato de tris(iso-nitrilo)cobre(I) como atrás definido para a preparação de agentes de imagiologia é mais fácil, eficiente e proporciona maiores rendimentos do que os complexos da técnica anterior.
No complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) da presente invenção R é um radical orgânico de 1-30 átomos de carbono que pode ser alifático ou aromático e pode ser substituído com uma variedade de grupos que podem ou não ser carregados. O grupo R aromático inclui fenilo, tolilo, xililo, naftilo e bifenilo, cada opcionalmente substituído com halo, hidroxi, nitro, alquilo de 1-15 átomos de carbono, éter alquílico de 1-15 átomos de carbono e éster alquílico de 1-15 átomos de carbono. O grupo R alifático inclui alquilo, -5- preferivelmente contendo 1-20 átomos de carbono, como metilo, etilo, «-propilo, isopropilo, «-butilo, í-butilo, isobutilo, n-hexilo, 2-etil-hexilo, dodecilo e estearilo, alquenilo, alquinilo ou cicloalquilo, cada opcionalmente substituído com halo, hidroxi, nitro, alquilo de 1-10 átomos de carbono, éter alquílico de 1-10 átomos de carbono e éster alquílico de 1-10 átomos de carbono. Exemplos específicos de ligandos de isonitrilo adequados podem ser encontrados nas Patentes U.S. 4.452.774, 4.735.793, 4.872.561 e 4.988.827.
Um sal de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) da invenção é representado pela fórmula (I): [Cu(CNR)3]2[S04] (I) onde R é alquilo de 1-20 átomos de carbono ou tem a fórmula (II) ou (IIA); — A —O —R1 ou — A — O — R1
I OR2 (II) (IIA) onde A é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada e R1 e R2 cada, independentemente, é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou, considerados em conjunto, são um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, desde que: 1 o número total de átomos de carbono em A mais R1 na 2 fórmula (II) é de 4 a 6, desde que, ainda, quando o número total de átomos de carbono é 6, então o átomo de carbono beta do grupo isonitrilo é um carbono quaternário, e -6- —5-Ui 1 2 (2) o número total de átomos de carbono em A mais R mais R na fórmula (IIA) é de 4 a 9.
Um sal de sulfato mais preferido é onde o ligando de isonitrilo é metoxi-isobutil-isonitrilo (MIBI), isto é, onde R é um radical metoxi-isobutílico. Este composto, sulfato de tris(MIBI)cobre(I), também conhecido pelo seu nome IUPAC, sulfato de tris(l-isociano-2-metoxi-2-metilpropano)cobre(I), é adiante designado por [Cu(MIBI)3]2[S04].
Os complexos de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) da presente invenção são mais solúveis em água do que os aductos de tris(isonitrilo)cobre(I) divulgados na Patente U.S No. 4.885.100. Os aductos divulgados na referida patente incluem um anião seleccionado a partir de BF4, PF6, C104, I, Br, Cl e CF3COO e existem como complexos catiónicos ou neutros tendo uma solubilidade máxima em água de 2-3 mg/ml devido à limitada solubilidade em água do anião ou a ausência de carga no complexo. Por contraste, os complexos de sulfato da presente invenção exibem solubilidade em água superior a 2-3 mg/ml e, preferivelmente, superior a 100 mg/ml, tal como no caso de [Cu(MIBI)3]2[S04].
Os complexos de sulfato tris(isonitrilo)cobre(I) da presente invenção podem ser sintetizados pela troca de moléculas de acetonitrilo em sulfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), isto é, [Cu(CH3CN)4]2[S04], com ligandos de isonitrilo da fórmula CHR, onde R é como atrás definido. O [Cu(CH3CN)4]2[S04] pode ser preparado in situ aquecendo a mistura de sulfato de cobre(II), um excesso de um equivalnte de pó de cobre e um excesso de oito equivalentes de acetonitrilo. A adição de seis equivalentes de ligando de isonitrilo a um equivalente de [Cu(CH3CN)4]2[S04] num solvente -7- orgânico adequado como acetona, acetonitrilo, cloreto de metileno ou clorofórmio a 0°C produz, quantitativamente, [Cu(CNR)4]2[S04]. As equações 1 e 2 resumem os passos de reacção.
CuS04«xH20 + Cu° + CH3CN-> [Cu(CH3CN)4]2[S04] (1) [Cu(CH3CN)4]2[S04] + 6 CNR-> [Cu(CNR)3]2[S04] (2) O produto em bruto de complexo de sulfato de tris(isoni-trilo)cobre(I) é isolado por filtração do soluto resultante, evaporação dos voláteis e precipitação a partir de acetona por adição de éter dietílico. O produto é então sucessivamente recristalizado a partir de acetona quente.
No método para preparar complexos de coordenação de radionuclido-isonitrilo. O radionuclido é um isótopo radioactivo de Tc, Ru, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr, M, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb ou Ta. Preferivelmente, o radionuclido é Tc-99m. Os complexos de isonitrilo rádio-marcados são preparados pela mistura de um complexo de isonitrilo de cobre com o radionuclido num solvente para substituir o cobre pelo radionuclido e formar o complexo de coordenação. Entre os solventes exemplares incluem-se água, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metanol, etanol, 1- ou 2-propanol, acetona e acetonitrilo. Preferivelmente, o solvente é água ou solução salina. As temperaturas de reacção podem ir de temperatura ambiente até temperaturas de refluxo ou mesmo mais elevadas. Preferivelmente, a reacção é efectuada a temperatura ambiente. Os complexos de isonitrilo rádio-marcados são isoláveis e são obtidos com rendimentos relativamente elevados após tempos de reacção relativamente curtos. -8-
No caso do tecnécio, os complexos de isonitrilo Tc-99m são, preferivelmente, feitos pela mistura de uma quantidade de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I), uma quantidade de um agente de transferência e uma quantidade de um agente de redução (capaz de reduzir pertecnetato (99mTc04‘) em meio aquoso) em respectivas quantidades suficientes para formar o complexo de isonitrilo rádio-marcado. A adição dos componentes pode ser efectuada por qualquer ordem. Opcionalmente, uma quantidade de ciclodextrina suficiente para facilitar a formação do complexo de isonitrilo rádio-marcado pode ser adicionada antes da adição do pertecnetato. Também opcionalmente, pode adicionar-se um agente tampão como citrato ou fosfato, ou um auxiliar de liofilização como maltol ou maltose, ou ambos. Preferivelmente, a quantidade do sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) é de 0,1 mg a 100 mg, a quantidade do agente de transferência é de 0,05 mg a 5 mg, a quantidade do agente redutor é de 5 pg a 5 mg, a quantidade da ciclodextrina opcional é de 1 mg a 100 mg, a quantidade do agente tampão opcional é de 0,1 mg a 25 mg e a quantidade do auxiliar de liofilização opcional é de 1 % em peso a 10 % em peso.
Preferivelmente, o agente de transferência é hidrocloreto de cisteína ou um sal do mesmo. Ésteres alquílicos de cisteína como éster metílico de cisteína (CME) e éster etílico de cisteína (CEE) são também preferidos. O mais preferido é o CME.
Alguns dos ligandos de isonitrilo úteis na invenção podem actuar como um agente de redução, eliminando a necessidade de um agente de redução adicional. Os agentes de redução adicionais são usados quando necessário ou desejado para aumentar a velocidade de reacção. Agentes de redução exemplares são sais estanosos como di-hidrato de cloreto estanoso, ácido sulfínico de formamidina, ditionito de sódio, bissulfito de sódio, hidroxilamina e ácido ascórbico. -9- t
Uma ciclodextrina exemplar que também pode ser incluída na reacção de rotulagem é a gama-ciclodextrina. Crê-se que as ciclodextrinas funcionam produzindo a organização prévia dos reagentes nas suas cavidades ou bolsas hidrofóbicas, potenciando, assim, a velocidade da reacção.
Geralmente, a reacção completa-se após 1 minuto até 2 horas, dependendo dos reagentes particulares utilizados e das condições empregues. Os rendimentos dos complexos de coordenação de radionuclido-isonitrilo preparados pelo método da invenção vão de 71% a 85%, após 15 minutos de tempo de reacção a 26°C, até 87% a 95% após 35 minutos de tempo de reacção a 26°C. Os rendimentos obtidos aos 15 minutos excedem os melhores que se obtiveram em 30 minutos usando a tecnologia revelada na Patente U.S. 4.885.100.
Por exemplo, quando as quantidades apropriadas de [Cu(MIBI)3]2[S04], hidrocloreto de cisteína (como agente de transferência) e o agente de redução di-hidrato de cloreto estanoso são reagidos com "mTc04- a temperatura ambiente, obtêm-se rendimentos de 99mTc(MIBI)6+ na gama dos 71a 76% aos 15 minutos e atingindo 87% aos 35 minutos.
Quando um éster de cisteína é usado como agente de transferência, obtêm-se rendimentos ainda mais elevados de complexos de isonitrilo de Tc-99m. Por exemplo, a reacção de quantidades apropriadas de [Cu(MIBI)3]2[S04], hidrocloreto de éster etílico de cisteína e di-hidrato de cloreto estanoso com 99mTc04- a temperatura ambiente, resulta num rendimento de 74% de 99mTc(MIBI)6+ aos 15 minutos e 90% aos 35 minutos. A reacção de quantidades apropriadas de [Cu(MIBI)3]2[S04], hidrocloreto de éster metílico de cisteína e di-hidrato de cloreto estanoso com "mTc04- a temperatura ambiente, resulta num rendimento de 85% de 99mTc(MIBI)6+ aos 15 minutos e 91% aos 35 minutos. Quando a gama-ciclodextrina é incluída numa mistura de quantidades - 10- apropriadas de [Cu(MIBI)3]2[S04], hidrocloreto de éster metílico de cisteína e di-hidrato de cloreto estanoso, a reacção com 99mTc04- a temperatura ambiente resulta num rendimento de 78% de 99mTc(MIBI)6+ aos 15 minutos e 95% aos 35 minutos.
Os estojos ("kits") para preparar um complexo de um radionuclido e de um ligando de isonitrilo de acordo com a presente invenção são estéreis e não pirogénicos e compreendem um complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I), um agente de transferência e um agente de redução para reduzir um radionuclido em quantidades respectivas suficientes para formar o complexo do radionuclido e do ligando de isonitrilo. Opcionalmente, os estojos ("kits") podem conter uma ciclodextrina, um agente tampão, um auxiliar de liofilização ou qualquer combinação das mesmas. Preferivelmente, esses estojos ("kits") contêm 0,1 a 100 mg do complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I), 0,05 a 5 mg do agente de transferência, 0,005 a 5000 mg do agente de redução e opcionalmente 1 a 100 mg de uma ciclodextrina, 0,1 a 25 mg de um agente tampão, ou 1 a 10 por cento de um auxiliar de liofilização. É também preferível que o conteúdo dos estojos ("kits") seja liofilizado, se possível, para facilitar o armazenamento. Se a liofilização não for possível, os estojos ("kits") pode ser armazenados congelados. Os componentes são, preferivelmente, contidos em recipientes esterilizados, não pirogénicos. A presente invenção será agora descrita em mais pormenor com referência aos exemplos que se seguem.
EXEMPLOS Métodos Analíticos
Utilizou-se cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) e - 11 - cromatografia de camada fina (TLC) para determinar a pureza radioquímica (RCP) do produto marcado Tc-99m. A pureza radioquímica reflecte o rendimento percentual do complexo de radionuclido-isonitrilo.
Alíquotas das misturas de reacção de marcaçãp a seguir descritas foram cromatografadas sobre placas cromatográficas de camada fina de fase reversa reveladas com um sistema solvente de 40% de acetonitrilo, 30% de metanol, 20% de acetato de amónio 0,5 M e 10% de tetra-hidrofurano. A espécie de rotulagem de 99mTc produzida a partir do pertecnetato e complexo de radionuclido-isonitrilo são separadas neste sistema a partir do material coloidal que se forma como um sub-produto da reacção de marcação. A HPLC rádio-analítica foi efectuada sobre coluna pBondapak Qg (4,6 mm x 250 mm) (Waters Associates). A coluna foi eluída a uma velocidade de fluxo de 1,5 ml/min com um gradiente linear de 100% de solvente A (água:acetonitrilo:ácido trifluoroacético a 700:300:1) a 100% de solvente B (água:acetonitrilo:ácido trifluoroacético a 100:900:1) durante 10 minutos, mantidos a 100% de solvente B durante um minuto e, então, novamente a 100% de solvente A. Os dados de RCP, colóide e RCP corrigida nos seguintes Exemplos estão indicados em percentagem. Os dados de RCP corrigida foram determinados a partir da média de dois valores RCP a partir de HPLC corrigida para a média de três valores de colóide como determinados por TLC, isto é, onde a % corrigida de RCP = [(100-% colóide(por TLC))/100] (% RCP (por HPLC)). EXEMPLO 1
Análise Paramétrica Multivariante da Tecnologia Descrita na Patente U.S. No. 4.885.100
Provas empíricas indicaram que a tecnologia descrita na Patente - 12- <*a.| U.S. No. 4.885.100 não proporciona rendimentos suficientemente elevados de Tc-99m de complexos de isonitrilo dentro de prazos suficientemente curtos para serem práticos num ambiente hospitalar sobrecarregado de trabalho. Baseado numa extensiva análise paramétrica multivariante, foi determinado que a tecnologia da referida patente proporciona rendimentos máximos do complexo de isonitrilo Tc-99m, [99mTc(MIBI)6]+, de apenas 30% e 68% aos 10 minutos e aos 30 minutos, respectivamente. O estudo foi estatisticamente designado usando um pacote de "software" disponível no comércio RSDiscover (Bolt Beranek & Newman, Cambridge, MA). Foi utilizado um modelo "Cúbico de Faces Centradas", de 32 experiências, de cinco factores. Os factores incluíam o nível [Cu(MIBI)3][BF4], nível de di-hidrato de cloreto estanoso, nível de hidrato de hidrocloreto de cisteína, nível de manitol e pH e estão indicados no Quadro 1. O componente de tampão de di-hidrato de citrato de sódio era fixo. Os três níveis escolhidos para cada factor eram: 0,5, 1,25 e 2,0 mg/frasco de [Cu(MIBI)3][BF4]; 10, 105 e 200 pg/frasco de cloreto estanoso; 3, 7,5 e 12 mg/frasco de cisteína; 5, 15 e 25 mg/frasco de manitol e pH 3, 4,5 e 6. As quantidades necessárias dos componentes manitol, hidrato de hidrocloreto de cisteína, [Cu(MIBI)3][BF4], di-hidrato de cloreto estanoso como indicado no Quadro 1 e uma quantidade constante de di-hidrato de citrato de sódio foram dissolvidos num frasco volumétrico de 10,0 ml usando água desionizada aspergida com argon, ajustando o pH, e diluindo até à marca. 1,0 ml do soluto resultante foi introduzido em cada um dos três frascos que foram então colocados num banho de água de temperatura controlada a 26°C. 1,0 ml de soluto de Na99mTc04- (50 mCi/ml obtido a partir de um gerador de radionuclido de 99Mo/99mTc) preparado em 1,8 % em peso de solução salina foi adicionado a cada frasco. O rendimento do produto [99mTc(MIBI)6]+ aos 10 e 30 minutos foi determinado pelos métodos de - 13 - d- TLC e HPLC atrás descritos. Foram analisados dois frascos tanto por TLC como por HPLC, enquanto que o terceiro frasco foi apenas analisado por TLC. Os dados estão referidos no Quadro 2.
Quadro 1 Níveis de Componente para Estudo de Resposta Superficial
Teste Manitol (mg) Cisteína (mg) [Cu(MIBI)3] ÍBF41 (mg) Estanoso (μβ) pH 1 25,77 11,5 1,95 200 6,17 2 15,05 7,77 1,26 105 4,37 3 25,60 2,94 0,51 10 3,22 4 4,96 3,07 0,50 200 3,20 5 14,95 2,85 1,28 105 4,33 6 5,07 7,90 1,30 105 4,37 7 14,82 7,56 1,29 200 4,41 S 24,93 12,16 0,47 200 3,01 9 4,88 12,07 1,99 200 2,82 10 4,96 11,96 0,49 200 6,25 11 14,82 7,56 1,93 105 4,44 12 25,00 7,69 1,30 105 4,50 13 24,90 12,00 0,51 10 6,10 14 15,00 7,40 1,30 105 4,57 15 4,91 2,98 1,95 200 6,12 16 5,19 3,01 1,97 10 2,98 17 5,11 12,06 1,95 10 5,90 18 14,98 7,57 1,28 10 4,62 - 14- 19 14,98 7,43 1,31 105 3,16 20 25,03 12,12 2,01 10 3,17 21 15,14 • 7,47 1,27 105 4,46 22 25,31 3,06 2,01 200 3,01 23 15,06 7,49 1,26 105 4,44 24 25,14 2,95 0,55 200 5,97 25 15,00 7,50 1,30 105 4,43 26 15,30 7,40 0,60 105 4,43 27 24,90 3,00 2,00 10 5,97 28 4,93 2,9 0,50 10 5,96 29 15,03 12,08 1,24 105 4,63 30 14,91 7,41 1,35 105 4,61 31 5,00 12,03 0,53 10 3,12 32 14,89 7,41 1,31 105 6,07
Quadro 2
Dados do Estudo de Resposta Superficial
Teste # Colóide (média) RCP (média) RCP Corrigida t=10 min. t=30 min. t=10 min. t=30 min. t=10 min. t=30 min. 1 2,29 1,92 18,16 51,08 17,74 50,10 2 14,14 17,12 25,74 45,07 22,10 37,35 3 16,29 10,24 7,66 17,67 6,41 ' 15,86 4 30,53 42,31 7,80 12,62 5,42 7,28 5 11,73 21,08 29,62 50,74 26,15 40,04 6 10,88 18,52 25,62 47,49 22,83 38,69 7 14,58 22,76 25,60 51,32 21,87 39,64 - 15- C~ 8 29,49 41,81 17,44 34,93 12,30 20,33 9 22,46 33,65 31,42 60,12 24,36 39,89 10 12,22 21,48 9,03 37,15 7,93 29,17 11 8,13 10,61 28,90 48,04 26,55 42,94 12 9,37 13,27 25,16 48,55 22,80 42,11 13 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 14 10,61 14,53 26,06 51,41 23,30 43,94 15 4,88 4,65 32,14 70,32 30,57 67,05 16 6,86 9,85 28,70 46,96 26,73 42,33 17 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 18 3,13 2,21 28,42 55,04 27,53 53,82 19 19,16 34,81 23,87 42,58 19,30 27,76 20 6,28 4,84 31,00 58,15 29,05 55,34 21 13,07 11,93 42,01 57,37 36,52 50,53 22 36,65 45,23 38,02 55,22 24,09 30,24 23 15,23 18,46 26,57 46,80 22,52 38,16 24 13,24 15,01 25,71 62,94 22,31 53,49 25 9,56 15,16 24,80 47,81 22,43 40,56 26 15,38 25,54 20,48 39,17 17,33 29,17 27 0,0 0,0 0,37 0,31 0,37 0,31 28 0,35 1,37 23,49 55,48 23,41 54,72 29 8,78 13,29 24,71 55,19 22,54 47,86 30 9,57 14,24 31,29 53,52 28,30 45,90 31 7,20 7,04 17,95 37,29 16,66 34,66 32 2,55 2,20 25,71 55,02 25,05 53,81
Os dados corrigidos de % de RCP de [99mTc(MIBI)6]+ foram incluídos como respostas no desenho experimental. Os dados foram então -16- modelados em RSDiscover. Os quadros de Análise de Variação (ANOVA) para os modelos resultantes do rendimento de [99mTc(MIBI)6]+ aos 10 minutos (Quadro 3) e do rendimento de [99mTc(MIBI)6]+ aos 30 minutos (Quadro 4) estão indicados a seguir. Nos Quadros 3 e 4, M = manitol, CY = cisteína, MI = [Cu(MIBI)3] [BF4], T = SnCl2«2H20, e p = pH.
Quadro 3 ANOVA de Componentes de Mínimos Quadrados para RCP aos 10 minutos
Fonte grau de liberdade Soma dos quadrados Média dos quadrados Proporção F Signifi- cância Constante 1 12579,756 _ _ M 1 11,203 11,203 0,53 0,4754 CY 1 61,130 61,130 2,89 0,1053 MI 1 276,770 276,770 13,10 0,0018 T 1 71,992 71,992 3,41 0,0806 P 1 96,000 96,000 4,54 0,0463 M*CY 1 144,581 144,581 6,84 0,0170 M*T 1 88,552 88,552 4,19 0,0547 CY*P 1 351,481 351,481 16,63 0,0006 MI**2 1 563,046 563,046 26,65 0,0001 MI*T 1 86,777 86,777 4,11 0,0570 MI*P 1 312,008 312,008 14,77 0,0011 "p*p 1 291,250 291,250 13,78 0,0015 Residual 19 401,465 21,130 - -
Erro quadrático médio = 0,8491 Erro quadrático médio ajustado = 0,7538
Quadro 4 ANOVA de Componentes de Mínimos Quadrados para RCP aos 30 minutos
Fonte grau de liberdade Soma dos quadrados Média dos quadrados Proporção F Signifí- cância Constante 1 43001,447 _ _ M 1 49,237 49,237 0,80 0,3827 CY 1 56,214 56,214 0,91 0,3517 MI 1 432,923 432,923 7,04 0,0162 T 1 352,968 352,968 5,74 0,0277 P 1 66,529 66,529 1,08 0,3121 M*CY 1 605,900 605,900 9,85 0,0057 M*T 1 324,563 324,563 5,28 0,0338 CY*MI 1 142,077 142,077 2,31 0,1459 CY*P 1 1640,296 1640,296 26,67 0,0001 MI**2 1 993,176 993,176 16,15 0,0008 MI*T 1 424,118 424,118 6,90 0,0171 MI*P 1 846,989 846,989 13,77 0,0016 γ*ρ 1 2380,371 2380,371 38,71 0,0000 Residual 18 1106,913 61,495 - -
Erro quadrático médio = 0,8780 Erro quadrático médio ajustado = 0,7898
Os quadros de ANOVA mostram que pode ser gerado um modelo para os dados de rendimento de [99mTc(MIBI)6]+ aos 10 minutos o que explica 75% da variabilidade nos dados. Pode ser gerado um modelo similar para os dados de rendimento de [99mTc(MIBI)6]+ aos 30 minutos o que explica 79% da variabilidade. - 18-
Usando estes modelos, o rendimento máximo previsto de [99mTc(MIBI)6]+ usando a metodologia e os reagentes divulgados na Patente U.S. No. 4.885.100 é de 31% aos 10 minutos e 75% aos 30 minutos. Os valores dos 5 factores ao máximo previsto foram [Cu(MIBI)3][BF4] = 1,9 mg, SnCl2»2H20 = 192 pg, pH = 6, manitol = 5 mg e cisteína = 3 mg. Quando esta formulação foi testada, obteve-se um rendimento de 30% aos 10 minutos e um rendimento de 68% aos 30 minutos. Os rendimentos observados foram ligeiramente inferiores aos rendimentos previstos, mas bem dentro dos desvios "Standard" dos valores previstos. EXEMPLO 2 Síntese de acetona de rCufCtLCNLMSOJ · 0.5
Colocaram-se CuS04*5H20 (24,5 g, 98,1 mmol) e metal de cobre (12,6 g, 198 mmol) num frasco de Schlenk de 500 ml, sob uma atmosfera de azoto, seguindo-se 200 mL de acetona aspergida com azoto e 75 ml de acetonitrilo aspergido com azoto. A mistura de reacção foi submetida a refluxo sob azoto durante 1,5 horas e foi então arrefecida num banho de gelo. Formou-se uma grande quantidade de sólidos cristalinos brancos. Adicionou-se então, gota a gota, 2-metoxi-isobutil-isonitrilo (MIBI) (66,6 g, 588 mmol) durante 2 horas. Deixou-se que a mistura de reacção aquecesse até temperatura ambiente e foi agitada durante 12 horas. O metal de cobre em excesso foi filtrado usando técnicas de Schlenk e os voláteis foram evaporados a partir do filtrado de cor verde. O resíduo xaroposo verde amarelado foi dissolvido numa quantidade mínima (~200 ml) de acetona (destilada a partir de B2O3, desgaseificado) e adicionaram-se, então, 400 ml de éter dietílico anidro, gota a gota, com agitação vigorosa. Um sólido oleoso esbranquiçado precipitou e foi isolado num filtro de Schlenk médio e foi, então, seco sob vácuo. O produto bruto foi recristalizado por três vezes a partir de uma quantidade mínima de acetona quente numa caixa de luvas? de argon produzindo um sólido cristalino branco (15,0 g, 16,1 mmol). Os dados espectrais de ’H RMN (CDC13, 270 MHz) foram os seguintes: 3,58 (s, 12H, CH2), 3,20 (s, 18H, OCH3), 2,12 (s, 3H, acetona), 1,24 (s, 36H, CH3). A análise calculada elementar para C37j5H69N601o)5SCu2 foi: %C, 48,37, %H, 7,47; %N, 9,03; %Cu, 13,65; encontrado foi: %C, 48,56; %H, 7,43; %N, 8,79; %Cu, 13,4. EXEMPLOS 3-5
Efeito de Sulfato de TrisfisonitrilolcobreflD e Agente de Transferência sobre
Rendimento de r"mTc(MIBI)^l+
Quantidades de acetona de [Cu(MIBI)3]2[SO4]»0,5 e hidrato de hidrocloreto de cisteína como indicado no Quadro 5 foram dissolvidos juntamente com 0,27 mmol de manitol, 0,17 mmol de di-hidrato de citrato de sódio e 0,009 mmol de di-hidrato de cloreto estanoso num frasco volumétrico de 10,0 ml usando água desionizada, aspergida com argon, ajustando o pH e diluindo até à marca. Introduziu-se 1,0 ml do soluto resultante em cada um de três frascos que foram então colocados num banho de água de temperatura controlada a 26°C. Adicionou-se a cada frasco 1,0 ml de soluto de Na99mTc04 (50 mCi/ml), preparado como no Exemplo 1, e a % de RCP corrigida foi determinada aos 15 e quer aos 35 quer aos 40 minutos. Os dados estão referidos no Quadro 5.
Quadro 5
Efeito do Nível de [Cu(MIBI)3]2[S04] e do Nível de Cisteína sobre o Rendimento de [99mTc(MIBI)6]+
Exemplo No. Cis (mmol) MIBI* (mmol) PH Colóide t= 15 min Colóide t=35 min RCP corr. t=15 min RCP corr. t=15 min 3 0,008 0,067 5,8 3,3 n.d. 71 n.d. 4 0,008 0,200 5,8 2,2 n.d. 74 n.d. 5 0,016 0,067 5,2 4,6 4,0 76 87 * MIBI refere-se a concentração molar de MIBI na forma de [Cu(MIBI)3]2[S04], calculada por [sal de Cu] x 6.
Os resultados mostram o efeito de se usarem concentrações mais elevadas de [Cu(MIBI)3]+, atingíveis pela utilização de sal de sulfato mais solúvel [Cu(MIBI)3]2[S04]. Os rendimentos de [99mTc(MIBI)6]+ aos 15 minutos são significativamente superiores aos que se obtêm usando a tecnologia divulgada na Patente U.S. 4.885.100. Com efeito, o rendimento aos 15 minutos ultrapassa os que são obtidos aos 30 minutos usando a tecnologia anterior. Há também um efeito benéfico sobre o rendimento pelo aumento do nível de cisteína, de maneira que um rendimento de 87% de [99mTc(MIBI)6]+ pode ser obtido após uma incubação de 35 minutos sob as condições do Exemplo No. 5. EXEMPLOS 6 e 7
Efeito dos Ésteres Alauílicos de Cisteína sobre o Rendimento de í"mTcfMIBILl+
Quantidades de acetona de [Cu(MIBI)3]2[SO4]*0,5 e quer de -21 - hidrocloreto de éster metílico de cisteína (CME) quer de hidrocloreto de éster etílico de cisteína (CEE), como indicados no Quadro 6, foram dissolvidos juntamente com 0,27 mmol de manitol, 0,17 mmol de di-hidrato de citrato de sódio e 0,009 mmol de di-hidrato de cloreto estanoso num frasco volumétrico de 10,0 ml usando água desionizada, aspergida com argon, ajustando o pH e diluindo até à marca. Introduziu-se 1,0 ml do soluto resultante em cada um de três frascos que foram então colocados num banho de água de temperatura controlada a 26°C. Adicionou-se a cada frasco 1,0 ml do soluto de Na99mTc04 (50 mCi/ml), preparado como no Exemplo 1, e as reacções foram monitorizadas aos 15 e aos 35 minutos. Os dados estão apresentados no Quadro 6.
Quadro 6
Efeito dos Esteres Alquílicos de Cisteína como Agentes de Transferência sobre o Rendimento de [99mTc(MIBI)6]+
Ex. No. Agente de Transf. TA mmol MIBI* mmol pH Colóide t=15 min Colóide t=35 min RCP corr. t=15 min RCP corr. t=35 min 6 CME 0,016 0,067 5,6 0 0 85 91 7 CEE 0,016 0,067 5,6 0,8 0,6 74 90 * MIBI refere-se a concentração molar de MIBI na forma de [Cu(MIBI)3]2[S04], calculado por [sal de Cu] x 6.
Os resultados demonstram o efeito benéfico de substituir os ésteres alquílicos de cisteína por cisteína como agente de transferência. A melhoria do rendimento deve-se, sobretudo, a uma significativa diminuição da quantidade do sub-produto colóide 99mTc que se formou. Rendimentos tão elevados como 85% podem ser obtidos aos 15 minutos usando o éster metílico de cisteína preferido -22-
Atk^rfr C_J como agente de transferência (Exemplo No. 7). Os rendimentos aos 35 minutos em ambos os Exemplos No. 6 e 7 são > 90%. EXEMPLO 8
Efeito da Ciclodextrina sobre o Rendimento de ["mTc(MIBrL+1 0,011 mmol de acetona de [Cu(MIBI)3]2[SO4]10,5, 0,022 mmol de hidrocloreto de éster metílico de cisteína, 0,38 mmol de gama-ciclodextrina, 0,008 mmol de di-hidrato de citrato de sódio, 0,008 mmol de cloreto de crómio(II) anidro e 0,0009 mmol de di-hidrato de cloreto estanoso foram dissolvidos num frasco volumétrico usando água desionizada, aspergida com argon, ajustando o pH e diluindo até à marca. Introduziu-se 1,0 ml do soluto resultante em cada um dos três frascos que foram então colocados num banho de água a temperatura controlada (26°C). Adicionou-se a cada frasco 1,0 ml de soluto de Na99mTc04- (50 mCi/ml), preparado como no Exemplo 1, e as reacções foram monitorizadas aos 15 e aos 35 minutos. Os dados estão apresentados no Quadro 7.
Quadro 7
Efeito da gama-ciclodextrina sobre o rendimento de [99mTc(MIBI)6+]
Ex. No. Gama-ci clodextrina mmol CME mmol MIBI1 mmol pH Colóide t=15 min Colóide t=35 min RCP corr. t=15 min RCP corr. t=35 min 8 0,038 0,002 0,006 6,4 0,7 0,8 78 95 1 MIBI refere-se a concentração molar de MIBI na forma de [Cu(MIBI)3]2[S04], calculada por [sal de Cu] x 6. -23 -
Estes dados demonstratam o efeito benéfico de se adicionar gama-ciclodextrina à mistura de reacção. Obtém-se um rendimento de 78% aos 15 minutos e 95% aos 35 minutos enquanto se usa significativamente menos [Cu(MIBI)3]2[S04] (0,001 vs. 0,01 mmol) e significativamente menos éster metílico de cisteína (0,002 vs. 0,016 mmol) sob estas condições de reacção. Este efeito deve-se ao impacto de organização prévia dos reagentes sobre a velocidade da reacção.
Lisboa, 4 de Dezembro de 2000
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VIÇTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (36)
1. -1- ΙβΛ.γ$Γΐ i ^ REIVINDICAÇÕES fórmula (I): Um complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) tendo a [Cu(CNR)3]2[S04] (I) onde R é um radical de alifático ou aromático de 1-30 átomos de carbono sendo insubstituído ou substituído por grupos não carregados ou carregados.
2. O complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) de reivindicação 1 onde R é alquilo de 1-20 átomos de carbono, fenilo, tolilo, xililo, naftilo ou bifenilo.
3. O complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) de reivindicação 1 onde R é alquilo de 1-20 átomos de carbono ou tem a fórmula (II) ou (II A): — A — O — R1 ou — A — O — R1 I OR2 (II) (ΠΑ) onde A é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada e R e R cada, independentemente, é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou, considerados em conjunto, são um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, desde que: (a) o número total de átomos de carbono em A mais R1 na fórmula (II) é 4 a 6, desde que, ainda, quando o número total de átomos de -2- carbono é 6, então o átomo de carbono beta no grupo isonitrilo é um carbono quaternário, e • 1 *2 (b) o número total de átomos de carbono em A mais R mais R na fórmula (IIA) é 4 a 9.
4. O complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) de reivindicação 3, onde a solubilidade do complexo em água excede 3 mg/ml.
5. O complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) de reivindicação 4, onde a solubilidade do complexo em água é de pelo menos 100 mg/ml.
6. O complexo de sulfato de tris(isonitri]o)cobre(I) de reivindicação 3, que é sulfato de tris(l-isociano-2-metoxi-2-metilpropano)cobre(I).
7. Um método para preparar um complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) como definido na reivindicação 1, compreendendo: (a) reagir um equivalente em peso de sulfato de tetraquis(ace-tonitrilo)cobre(I) com seis equivalentes de um ligando de isonitrilo; e (b) isolar o complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) sólido.
8. O método de reivindicação 7 compreendendo ainda a formação de sulfato de tetraquis(acetonitrilo)cobre(I) in situ por meio de: (a) aquecimento da mistura de sulfato de cobre(II), um equivalente em excesso de pó de cobre e oito equivalentes em excesso de acetonitrilo; (b) reacção do produto do passo (a) com seis equivalentes de isonitrilo a 0°C para, quantitativamente, produzir [Cu(CNR)3]2[S04].
9. O método de reivindicação 7 ou 8 onde o complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) é sulfato de tris(l-isociano-2-metoxi-2-metil-propano)cobre(I).
10. Um método para preparar um complexo de coordenação de um ligando de isonitrilo e um radionuclido compreendendo misturar um complexo de sulfato de cobre(I) do ligando de isonitrilo como definido em qualquer das reivindicações 1-6 com o radionuclido num solvente para substituir o cobre com o radionuclido, formando assim o complexo de coordenação.
11. O método de reivindicação 10, onde o radionuclido é um isótopo radioactivo de Tc, Ru, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, b, ou Ta.
12 O método de reivindicação 11, onde o radionuclido é um isótopo radioactivo de Tc.
13. O método de reivindicação 12, onde o radionuclido é Tc- 99m.
14. O método de reivindicação 10 compreendendo ainda a inclusão de um agente de transferência na reacção. -4-
15. O método de reivindicação 14, onde o agente de transferência é cisteína ou um sal da mesma.
16. O método de reivindicação 15, onde o agente de transferência é um éster alquílico de cisteína.
17. O método de reivindicação 16, onde o agente de transferência é éster metílico de cisteína.
18. O método de reivindicação 16, onde o agente de transferência é éster etílico de cisteína.
19. O método de reivindicação 10 compreendendo ainda a inclusão de um agente de redução na reacção.
20. O método de reivindicação 19, onde o agente de redução é um sal estanoso, ácido sulfmico de formamidina, ditionito de sódio, bissulfito de sódio, hidroxilamina ou ácido ascórbico.
21. O método de reivindicação 20, onde o sal estanoso é di-hidrato de cloreto estanoso.
22. O método de reivindicação 10 compreendendo ainda a inclusão de uma ciclodextrina na reacção.
23. O método de reivindicação 22, onde a ciclodextrina é gama-ciclodextrina. -5-
24. O método de reivindicação 10, onde o complexo de sulfato de cobre(I) do ligando de isonitrilo e o radionuclido são misturados em água ou em solução salina a temperatura ambiente.
25. O método de reivindicação 10, onde o complexo de coordenação de radionuclido-isonitrilo se forma com um rendimento de 71% a 95%.
26. Um estojo ("kit") estéril, não pirogénico, para preparar um complexo de um radionuclido e um ligando de isonitrilo compreendendo o complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) como definido em qualquer das reivindicações 1-6, um agente de transferência e um agente de redução capaz de reduzir um radionuclido em respectivas quantidades suficientes para formarem o complexo do radionuclido e o ligando de isonitrilo.
27. O estojo ("kit") de reivindicação 26 onde a quantidade do complexo de sulfato de tris(isonitrilo)cobre(I) é 0,1 a 100 mg, a quantidade do agente de transferência é de 0,05 a 5 mg e a quantidade do agente de redução é de 0,005 a 5000 mg.
28. O estojo ("kit") de reivindicação 26, onde os componentes são liofilizados ou congelados e o radionuclido é Tc-99m.
29. O estojo ("kit") de reivindicação 26, onde o agente de transferência é cisteína ou um sal da mesma.
30. O estojo ("kit") de reivindicação 29, onde o agente de transferência é um éster alquílico de cisteína. -6-
31. O estojo ("kit") de reivindicação 30, onde o éster alquílico de cisteína é éster metílico de cisteína.
32. O estojo ("kit") de reivindicação 30, onde o éster alquílico de cisteína é éster etílico de cisteína.
33. O estojo ("kit") de reivindicação 26 onde, o agente de redução é di-hidrato de cloreto estanoso.
34. O estojo ("kit") de reivindicação 26 compreendendo ainda uma ciclodextrina numa quantidade suficiente para facilitar a formação do complexo do radionuclido e ligando de isonitrilo.
35. O estojo ("kit") de reivindicação 34, onde a ciclodextrina é gama-ciclodextrina.
36. O estojo ("kit") de reivindicação 35, onde a quantidade de gama-ciclodextrina é de 1 a 100 mg. Lisboa, 4 de Dezembro de 2000 ALBÊRTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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