JPH09500899A

JPH09500899A - 放射性核種錯体を製造するためのトリス（イソニトリル）銅（▲ｉ▼）サルフェート

Info

Publication number: JPH09500899A
Application number: JP7505827A
Authority: JP
Inventors: エドワーズ，デイビツド・スコツト
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1993-08-03
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1997-01-28
Also published as: PT713513E; DK0713513T3; EP0713513B1; US5693324A; PL312794A1; AU682382B2; FI960496A0; DE69426118D1; ES2153425T3; IL110462A0; CN1131962A; CA2168775C; KR100322359B1; US5420321A; NO307566B1; CA2168775A1; CN1046857C; NO960448L; IL110462A; HU221858B1

Abstract

(57)【要約】トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体および放射性核種イソニトリル配位錯体、例えば［^99mTc(１−イソシアノ−２−メトキシ−２−メチルプロパン)₆］⁺を製造するための合成方法におけるその使用。配位錯体は、放射線医薬イメージング剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】放射性核種錯体を製造するためのトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート発明の分野本発明は、放射線医薬イメージング剤（radio pharmaceutical imaging agent s）、特にTc−99ｍイソニトリル錯体を製造するための方法、化合物および処方に関する。発明の背景放射線医薬として有用な多数の放射性核種のイソニトリル錯体は、Jonesらの米国特許第4,452,774号に記載されている。この錯体は、心臓組織の可視化、肺中の血栓の存在および別のタイプの血液潅流欠陥の検出、肺機能の研究、腎臓の排泄の研究、並びに骨髄および肝胆汁管系のイメージングに有用であると記載されている。しかしながら実際は、単純な炭化水素イソニトリル配位子を含むこれらの錯体では、ヒトの肺および肝臓での摂取量が幾分高くなる。例えば、Holman らのJ.Nucl．Med．25，1380（1984）を参照。この摂取量は、心臓組織の可視化を妨げることがある。肺および肝臓での摂取量の問題は、米国特許第4,735,793号および同第4,872,5 61号にJonesらにより記載されているイソニトリル錯体を使用することによって部分的に克服することができる。これらのエステルまたはアミドイソニトリル錯体では、一般に肺および肝臓の浄化値がより良好であり、このためより迅速なまたはより高いコントラストの画像形成が可能である。より優れた一連のエーテル置換されたイソニトリル錯体は、米国特許第4,988,827号にBergsteinおよびSubr amanyanにより記載されている。これらのエーテル置換されたイソニトリル錯体は、インビボで詳細に評価されてきた。テクネチウム−99ｍ（Tc-99ｍ）エーテル置換されたイソニトリル錯体の臨床評価は、K ahnらのCirculation 79，1282-1293(1989)；IskandriamらのAmer．J．Cardiol， 64，270〜275(1989)；およびChristianらのCirculation 83，1615〜1620(1991) に報告されている。 Tc−99ｍイソニトリル錯体製造用の凍結乾燥されたキットを工業的な製造のために方法を改善することは、イソニトリル配位子の揮発性のため複雑であった。 Carpenter，Jrらは、米国特許第4,894,445号で非放射性物質、例えばCu、Mo、Pd 、Co、Ni、Cr、AgおよびRhのイソニトリル付加物を合成することによってこの問題の解決法を記載している。金属イソニトリル付加物は、適切な媒体中で放射性物質と合わせたときに、金属が放射性物質によって置き換わり、所望の放射線医薬を形成するように選ばれる。記載されている銅錯体は、ビス（イソニトリル）フェナントロリンおよびテトラキス（イソニトリル）錯体である。多くのこのような付加物は、高められた温度で所望の金属放射性核種（例えば、Tc−99ｍ）と反応し、比較的急速に放射線医薬を形成する。しかしながら、加熱を必要とするため、病院環境では不便で取り扱いにくい。 Iqbalらは、米国特許第4,885,100号で、BF₄、PF₆、ClO₄、Ｉ、Br、Cl、および CF₃COO、から選ばれるアニオンとのトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）付加物を記載している。これらの付加物は、放射性核種、例えばTc−99ｍと反応し、Carpen ter，Jr．らによって記載されている錯体より、室温でより速く放射線医薬を製造できる。しかしながら、Iqbalらにより記載されている技術は、忙しい病院環境で実際に役立つのに十分な短い時間では、Tc−99ｍ−イソニトリル錯体の十分高い収率は得られない。従って、容易で、有効で、そしてコスト的に効率の良い試薬および放射性核種錯体の製造法が必要である。発明の概要従って、本発明の一態様としては、ほぼ室温で、高収率で、放射性核種イソニトリル錯体を急速合成するのに有用な、トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体がある。本発明の別の態様としては、（ａ）１当量のテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）サルフェートを６当量のイソニトリル配位子と反応させ、そして（ｂ）トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体の固体を単離する：ことからなる、トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体の製造法がある。本発明の第三の態様としては、溶媒中でイソニトリル配位子の銅（Ｉ）サルフェート錯体を放射性核種と反応させて、銅を放射性核種と置き換え、これによって配位錯体を形成することからなる、イソニトリル配位子と放射性核種の配位錯体の製造法がある。本発明の第四の態様としては、上記のようなトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体、放射性核種とイソニトリル配位子の錯体を形成するのに十分な量の、運搬剤（transfer agent）および放射性核種を還元することができる還元剤からなる、放射性核種とイソニトリル配位子の錯体を製造するための、滅菌された、非発熱性キットがある。好ましい実施態様の詳述本発明の一態様は、放射線医薬診断用造影剤の製造に有用なトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体である。一般に、造影剤の製造にトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体を使用することは、先行技術よりもより容易で、有効であり、そして収率がより高い。本発明のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体は、いずれのイソニトリル配位子を使用しても製造することができる。イソニトリル配位子の例には、式CNR（式中、Ｒは、１〜30の炭素原子の有機基であり、これは脂肪族または芳香族であることができ、そして帯電しうるかまたは帯電しない種々の基で置換されうる）を有するものが含まれる。芳香族のＲ基には、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルおよびビフェニルが含まれ、それぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、１〜15個の炭素原子のアルキル、１〜15個の炭素原子のアルキルエーテル、および１〜15個の炭素原子のアルキルエステルを含むことができる。脂肪族のＲ基には、アルキル、好ましくは１〜20個の炭素原子を含むもの、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルヘキシル、ドデシル、およびステアリル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを含むことができ、それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、１〜10個の炭素原子のアルキル、１〜10個の炭素原子のアルキルエーテルおよび１〜10個の炭素原子のアルキルエステルで置換されうる。適切なイソニトリル配位子の特別な例は米国特許第4, 452,774号、同第4,735,793号、同第4,872,561号および同第4,988,827号に見ることができ、これらは参照により本明細書に組み込まれるものとする。本発明の好ましいトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェートは、式（I） [Cu(CNR)₃]₂[SO₄] （Ｉ）［式中、Ｒは１〜20個の炭素原子のアルキルであるか、または式（II）または（ IIＡ）：（式中、Ａは、直鎖または分枝アルキル基であり、R¹およびR²はそれぞれ独立して直鎖または分枝アルキル基であるか、または一緒になって直鎖または分枝アルキレン基であるが、但し（１）Ａおよび式（II）中のR¹の炭素原子の総数は４〜６であり、但し炭素原子の総数が６である時は、イソニトリル基に対してベータ位の炭素原子は第４級炭素であり、（２）Ａ並びに式（IIＡ）中のR¹およびR²の炭素原子の総数は４〜９である）］によって示される。最も好ましい硫酸塩は、イソニトリル配位子が、メトキシイソブチルイソニトリル（MIBI）、すなわち、Ｒがメトキシイソブチル基であるものである。この化合物、トリス（MIBI）銅（Ｉ）サルフェートは、そのIUPAC名で、トリス（１− イソシアノ−２−メトキシ−２−メチルプロパン）銅（Ｉ）サルフェートによっても知られており、以下に[Cu(MIBI)₃]₂［SO₄］と表わす。本発明のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体は、米国特許第4,885,100号にIqbalらにより開示されたトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）付加物よりも水溶性が大きい。Iqbalらの付加物には、BF₄、PF₆、ClO₄、Ｉ、B r、ClおよびCF₃COOから選ばれるアニオンが含まれ、アニオンの水溶性が限定されているため、または錯体上に電荷がないため、水中の最大溶解度が２〜３mg／ mLであるカチオン性または中性錯体として存在する。これに対して、本発明の硫酸塩錯体は、例えば[Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]の場合、２〜３mg／mLを超える、好ましくは100mg／mLを超える水溶解度を示す。本発明の別の態様は、上記トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体の製造法である。硫酸塩錯体は、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）サルフェート、すなわち[Cu(CH₃CN)₄]₂[SO₄]中のアセトニトリル分子を、式CNＲ（式中、Ｒは上記の通り）のイソニトリル配位子と交換することによって合成することができる。 [Cu(CH₃CN)₄]₂[SO₄]は、硫酸銅（II）、１当量を超える銅粉末および８当量を超えるアセトニトリルの混合物を加熱することによって、その場で製造することができる。適切な有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルム中、約０℃で、１当量の[Cu(CH₃CN)₄]₂[SO₄]に対して、６当量のイソニトリル配位子を添加して、定量的に[Cu(CNR)₃]₂[SO₄]を得る。反応式１および２は、反応段階をまとめたものである。 CUSO₄・xH₂O＋CU°＋CH₃CN→[Cu(CH₃CN)₄]₂[SO₄] （１） [Cu(CH₃CN)₄]₂[SO₄]＋6CNR→[Cu(CNR)₃]₂[SO₄] （２）粗トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体生成物を、得られた溶液から濾過し、揮発物を蒸発させ、ジエチルエーテルを添加してアセトンから沈殿させることによって単離する。次いで、引き続き生成物を熱アセトンから再結晶させる。本発明の別の態様は、イソニトリル放射性核種配位錯体の製造法である。放射性核種は、Tc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh、Pd、Nb またはTaの放射性同位体である。好ましくは、放射性核種は、Tc-99ｍである。放射性標識化（radiolabelled）イソニトリル錯体は、溶媒中で銅イソニトリル錯体を放射性核種と混合し、銅を放射性核種と置き換え、配位錯体を形成することによって製造する。溶媒の例には、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、１−もしくは２−プロパノール、アセトンまたはアセトニトリルが含まれる。好ましくは、溶媒は水または生理食塩水である。反応温度は、室温から還流温度またはそれ以上の範囲であることができる。好ましくは、反応はほぼ室温で実施する。放射性標識化イソニトリル錯体は、分離することができ、比較的短い反応時間の後では、比較的高い収率で得られる。テクネチウムの場合、Tc−99ｍイソニトリル錯体は、一定量のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート、一定量の運搬剤および一定量の還元剤（水性媒体中でパーテクネテート（^99mTcO4^-）を還元することができる）を放射性標識化イソニトリル錯体を形成するのにそれぞれ十分な量で混合することによって製造するのが好ましい。成分の添加は、任意の順序で行うことができる。場合により、放射性標識化イソニトリル錯体の形成を促進するの十分な量のシクロデキストリンを、パーテクネテートの添加前に加えることができる。また、場合により、医薬的に許容しうる緩衝剤、例えばクエン酸塩、燐酸塩、または凍結乾燥助剤、例えばマルトールもしくはマルトースまたは両方を添加することができる。好ましくは、トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェートの量は、約0.1mg〜約100mgであり、運搬剤の量は約0. 05mg〜約５mgであり、還元剤の量は約５μｇ〜約５mgであり、場合により加えられるシクロデキストリンの量は約１mg〜約100mgであり、場合により加えられる緩衝剤の量は約0.1mg〜25mgであり、そして場合により加えられる凍結乾燥助剤の量は１重量％〜10重量％である。好ましくは、運搬剤は、システイン塩酸塩またはその塩である。システインのアルキルエステル、例えばシステインメチルエステル（CME）およびシステインエチルエステル（CEE）もまた好ましい。CMEは最も好ましい。本発明に有用なある種のイソニトリル配位子は、還元剤として作用することができ、還元剤を添加する必要がなくなる。付加的な還元剤は、反応速度を高めるのが必要なまたは望ましい時に使用される。還元剤の例は、第一スズ塩、例えば塩化第一スズ二水和物、ホルムアミジンスルフィン酸、亜ジチオン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ヒドロキシアミン、アスコルビン酸等である。また、標識化反応に含まれうるシクロデキストリンの例は、ガンマーシクロデキストリンである。シクロデキストリンは、その疎水性の空隙またはポケットで反応物をプレオーガニゼーション（preorganization）して、反応速度を高めるよう機能すると考えられている。反応は、使用する特定の試薬および使用する条件に依存して、一般に約１分〜約２時間で完了する。本発明の方法によって製造される放射性核種イソニトリル配位錯体の収率は、約26℃の反応温度で約15分後では約71％〜約85％であり、約26℃で35分の反応時間後では、約87％〜約95％の範囲である。15分で得られる収率は、Iqbalらの米国特許第4,885,100号に開示されている技術を使用して30分で得られる最良のものよりも上回っている。例えば、適切な量の[Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]、システイン塩酸塩（運搬剤として）および還元剤の塩化第一スズ二水和物を室温で^99mTcO₄ ^-と反応させる時には、⁹⁹ ^m Tc(MIBI)6⁺の収率は15分で約71〜76％の範囲であり、35分で約87％に達する。システインのエステルを運搬剤として使用する場合、Tc−99ｍイソニトリル錯体のより高い収率が得られる。例えば、室温で適切な量の[Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]、システインエチルエステル塩酸塩および塩化第一スズ二水和物を^99mTcO₄ ^-と反応させると、15分で^99mTc(MIBI)6⁺の約74％の収率が得られ、35分で約90％となる。室温で、適切な量の[Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]、システインメチルエステル塩酸塩および塩化第一スズ二水和物を^99mTcO₄ ^-と反応させると、15分で^99mTc(MIBI)6⁺の約85％の収率が得られ、35分で約91％となる。ガンマーシクロデキストリンが、適切な量の[Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]、システインメチルエステル塩酸塩および塩化第一スズ二水和物の混合物に含まれる場合、室温で^99mTcO₄ ^-と反応すると、15分で^99m Tc(MIBI)6⁺の約78％の収率が得られ、35分で約95％となる。本発明の放射性核種およびイソニトリル配位子の錯体を製造するためのキットは、滅菌されおよび発熱性物質を含まず、そして放射性核種とイソニトリル配位子の錯体を形成するのにそれぞれ十分な量の、トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体、運搬剤および放射性核種を還元するための還元剤からなる。場合により、このキットにはシクロデキストリン、緩衝剤、凍結乾燥助剤またはそれらの任意の組み合わせが含まれうる。好ましくは、このようなキットには、約0.1〜約100mg のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体、約0.05〜約５mgの運搬剤、約0.005〜約5000mgの還元剤および、場合により約１〜約100mgのシクロデキストリン、0.1〜25mgの緩衝剤または１〜10重量％の凍結乾燥助剤が含まれる。また、可能ならば貯蔵を容易にするためにキットの内用物を凍結乾燥するのが好ましい。凍結乾燥が不可能な場合、キットを冷凍して貯蔵することができる。成分は、密閉された、非発熱性の滅菌容器中に入れるのが好ましい。ここで、本発明を以下の特定の非限定的な実施例を参照して、さらに詳細に説明する。実施例分析方法高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）および薄層クロマトグラフィー（TLC）を使用して、Tc−99ｍ標識化された生成物の放射化学純度（RCP）を決定した。放射化学純度は、放射性核種イソニトリル錯体のパーセント収率に反映される。以下に記載した標識化する反応混合物のアリコートをWhatman C18逆相薄層クロマトグラフィープレート上でクロマトグラフィーにかけ、40％アセトニトリル、30％メタノール、20％0.5Ｍ酢酸アンモニウムおよび10％テトラフドロフラン溶媒系を用いて展開した。パーテクネテートおよび放射性核種イソニトリル錯体から製造した99mTc標識化する種は、この系中で標識化反応の副生物として形成されたコロイド状物質から分離される。放射性分析肝HPLCは、 μBondapak C₁₈（4.6mm×250mm）カラム（Waters Associates）上で実施した。溶媒ＡI00％（水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸が700：300：１）から溶媒Ｂ 100％（水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸が100：900：１）を直線勾配で10分かけて流速1.5mL／分で、カラムを溶離し、溶媒Ｂ 100％で１分間保持し、次いで溶媒Ａ 100％に戻した。以下の実施例中のRCP、コロイドおよび補正されたRCPデータは、TLCにより測定された三つのコロイド値の平均について補正されたHPLCからの二つのRCP値の平均から決定した、すなわち％補正されたRCP＝［(100−％コロイド(TLCによる))／100］（％RCP（HPLC））である。実施例１米国特許第4,885,100号に記載された技術の多変量パラメトリック分析経験的な証拠によると、米国特許第4,885,100号中にIqbalらにより記載された技術では、忙しい病院環境で実際に役立つのに十分短い時間でTc−99ｍ−イソニトリル錯体の十分に高い収率は得られないことがわかった。詳細な多変量パラメトリック分析を基準にすると、Iqbalらの技術ではTc−99ｍイソニトリル錯体[⁹⁹ ^m TC(MIBI)₆]⁺の最大収率は、10分および30分の時点でそれぞれ30％および68％しか得られないということがわかった。調査を、市販入手可能なソフトウエアパッケージRSDiscover（Bolt Beranek ＆ Newman，Cambridge，MA）を使用して統計的手法により行うことが立案された。５個の因子、32回の実験、FaceCentered Cubic designを使用した。因子には［Cu(MIBI)₃］［BF₄］のレベル、塩化第一スズ二水和物のレベル、システイン塩酸塩水和物のレベル、マンニトールのレベルおよびpHが含まれ、表１に示した。クエン酸ナトリウム二水和物緩衝成分を固定した。各因子について選んだ三つのレベルは：［Cu(MIBI)₃］［BF₄］0.5、1.25および2.0mg／バイアル；塩化第二スズ10、10 5および200μ／バイアル；システイン３、7.5および12mg／バイアル；マンニトール５、15および25mg／バイアル並びにpH３、4.5および６であった。表１に示したような成分マンニトール、システイン塩酸塩水和物、[Cu(MIBI)₃][BF₄]、塩化第二スズ二水和物の必要量およびクエン酸ナトリウム二水和物の一定量を、アルゴンパージされた脱イオン水を使用して、10.0mL容積測定フラスコ中で溶解し、pHを調節し、そしてマークまで希釈した。得られた溶液1.0mLをそれぞれ三つのバイアルに分配し、次いでこれを26℃の温度に制御された水浴に置いた。1.8 重量％生理食塩水中に調製されたNa^99mTcO₄ ^-溶液（⁹⁹Mo／⁹⁹Tc放射性核種発生機から得られた50mCi／mL）1.0mLを各バイアルに添加した。10分および30分での生成物［^99mTc(MIBI)₆］⁺の収率を上記TLCおよびHPLC法により決定した。二つのバイアルをTLCおよびHPLCの両方で分析し、三番目のバイアルはTLCによってのみ分析した。データを表２に示した。 [^99mTc(MIBI)₆]⁺データの補正された％RCPは、実験計画中の応答として入っている。次いで、データをRSDiscoverでモデル化した。10分の[^99mTc(MIBI)₆]⁺の収率（表３）および30分の[^99mTc(MIBI)₆]⁺の収率（表４）の得られたモデルについての分散の解析（ANOVA）の表を以下に示す。表３および４では、Ｍ＝マンニトール、CY＝システイン、MI＝[Cu(MIBI)₃][BF₄]、Ｔ＝SnCl₂・2H₂O、そしてｐ＝pHである。 ANOVA表は、10分の［^99mTc(MIBI)₆］⁺収率データについて、データにおけるばらつきの75％を説明するモデルを得ることができることを示している。30分の[^99m Tc(MIBI)₆]⁺収率データについては、ばらつきの79％を説明する同様のモデルを得ることができた。これらのモデルを使用して、米国特許第4,885,100号にIqbalらにより開示された方法論および試薬を使用して、予想された[^99mTc(MIBI)₆]⁺の最大収率は、10 分で31％、30分で75％であった。予想される最大での５個の因子の値は、[Cu(MI BI)₃][BF₄]＝1.9 mg、SnCl₂・2H₂O＝192μｇ、PH＝６、マンニトール＝５mgおよびシステイン＝３m gであった。この処方物を試験したとき、10分で30％の収率、そして30分で68％の収率が得られた。観察された収率は、予想した収率より僅かに低かったが、充分に予想した値の標準偏差内であった。実施例２ [Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]・0.5アセトンの合成 CuS0₄・5H₂O（24.5ｇ、98.1ミリモル）、金属銅（12.6ｇ、198ミリモル）を、窒素雰囲気下で500mLシュレンクフラスコ中に置き、次いで窒素分散されたアセトン200mLおよび窒素分散されたアセトニトリル75mLを置いた。反応混合物を窒素下で1.5時間還流し、次いで氷浴で冷却した。多量の白色結晶質固体が形成された。次いで２−メトキシイソブチルイソニトリル（MIBI）（66.6ｇ、588ミリモル）を２時間にわたって滴加した。反応混合物を室温まで暖めるにまかせ、12 時間撹拌した。シュレンク技術を使用して過剰の金属銅を濾別し、緑色のろ液から揮発物を蒸発させた。黄緑色のシロップ状の残留物を、再少量（〜200mL）のアセトン（B₂O₃から蒸留し、脱気したもの）に溶解し、次いで無水ジエチルエーテル400mLを激しく撹拌しながら滴加した。灰色がかった白色の固体が沈殿し、中程度のシュレンクフィルター上で単離し、次いで真空下で乾燥した。粗生成物をアルゴングローブボックス中で再少量の熱アセトンから３回再結晶して、白色の結晶質固体（15.0ｇ、16.1ミリモル）を得た。¹H NMR（CDCl₃、270MHz）のスペクトルデータは以下の通りである：3.58（ｓ、12H、CH₃）、3.20（ｓ、18H、O CH₃）、2.12（ｓ、3H、アセトン）、1.24（ｓ、36H、CH₃）。C_37.5H₆₉N₆O_10.5SC U₂についての計算された元素分析は、％Ｃ、48.37；％Ｈ、7.47；％Ｎ、9.03；％Cu、1 3.65であり、実験値は％Ｃ、48.56；％Ｈ、7.43；％Ｎ、8.79；％Cu、13.4であった。実施例３〜５［^99mTc(MIBI)₆］⁺の収率におけるトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェートおよび運搬剤の効果表５に示したような[Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]・0.5アセトンおよびシステイン塩酸塩水和物の量を、マンニトール0.27ミリモル、クエン酸ナトリウム二水和物0.17ミリモルおよび塩化第一スズ二水和物0.009ミリモルと一緒に10.0mLの容積測定用フラスコ中で、アルゴン分散した脱イオン水を使用して溶解し、pHを調節し、そしてマークまで希釈した。得られた溶液1.0mLをそれぞれ三つのバイアルに分配し、次いでこれを26℃に温度制御された水浴中に置いた。実施例１で製造したNa^99m TcO₄溶液1.0mL(50mCi／mL)を各バイアルに添加し、そして補正された％RCPを 15および35または40分のいずれかで測定した。データを表５に示す。結果は、より溶解性の硫酸塩[Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]を使用することによって達成できる、より高濃度の[Cu(MIBI)₃]⁺を使用する効果を示している。[^99mTc(MIBI)₆ ]⁺の15分の収率は、Iqbalらの米国特許第4,885,100号に開示されている技術を使用して得られたものより、著しく増加した。事実、15分の収率は、先行技術を使用して30分で得られるものよりも優れている。また、システインレベルが増加することによって、収率における有益な効果があり、その結果、実施例５の条件下では、35分の定温放置後に、[^99mTc(MIBI)₆]⁺の87％の収率を得ることができる。実施例６および７ [^99mTc(MIBI)₆]⁺Ｐの収率におけるシステインアルキルエステルの効果表６に示したような量の[Cu(MIBI)₃]₂[SO₄]・0.5アセトンおよびシステインメチルエステル塩酸塩（CME）またはシステインエチルエステル塩酸塩（CEE）のいずれかを、マンニトール0.27ミリモル、クエン酸ナトリウム二水和物0.17ミリモルおよび塩化第一スズ二水和物0.009ミリモルと一緒に10.0mLの容積測定用フラスコ中で、アルゴン分散した脱イオン水を使用して溶解し、pHを調節し、そしてマークまで希釈した。得られた溶液1.0mLをそれぞれ三つのバイアルに分配し、次いでこれを26℃に温度制御された水浴中に置いた。実施例１で製造したNa^99mT cO₄溶液（50mCi／mL）1.0mLを各バイアルに添加し、反応を15および35分でモニターした。データを表６に示す。結果は、運搬剤としてシステインをシステインのアルキルエステルで置き換える有益な効果を示している。収率の改善のほとんどは、^99mTcコロイド副生物が形成する量を著しく少なくすることによる。85％の高さの収率は、運搬剤として好ましいシステインメチルエステル（実施例７）を使用すると15分で得ることができる。実施例６および７の両方での35分の収率は≧90％である。実施例８［^99mTc(MIBI)₆ ⁺］の収率におけるシクロデキストリンの効果 [Cu(MIBI)₃]₂ [SO₄]・0.5アセトン0.011ミリモル、システインメチルエステル塩酸塩0.022ミリモル、ガンマ−シクロデキストリン0.38ミリモル、クエン酸ナトリウム二水和物0.008ミリモル、無水塩化クロム（II）0.008ミリモル、および塩化第一スズ二水和物0.0009ミリモルを、10.0mLの容積測定用フラスコ中で、アルゴン分散した脱イオン水を使用して溶解し、pHを調節し、そしてマークまで希釈した。得られた溶液1.0mLをそれぞれ三つのバイアルに分配し、次いでこれを温度制御された水浴（26℃）中に置いた。実施例１で製造したNa^99mTcO₄ ^-溶液（ 50mCi／mL）1.0mLを各バイアルに添加し、反応を15および35分でモニターした。データを表７に示す。これらのデータは、反応混合物にガンマ−シクロデキストリンを添加する有益な効果を示している。このような反応条件下では、非常に少ない[Cu(MIBI)₃]₂［ SO₄］（0.001対0.01ミリモル）および非常に少ないシステインメチルエステル（ 0.002対0.016ミリモル）しか使用しなくても、15分で78％の収率が得られ、35分では95％であった。この効果は、反応速度における反応物のプレオーガニゼーションの影響によるものである。本発明を、その精神または本質的な特性から離れることなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって参照は、前記明細書よりはむしろ特許請求の範囲に対してなされるべきで、ここに発明の範囲を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｆ 11/00 9450−4ＨＣ０７Ｆ 11/00 Ｃ 13/00 9450−4Ｈ 13/00 Ａ 15/00 9450−4Ｈ 15/00 Ａ 9450−4ＨＢ 9450−4ＨＣ 9450−4ＨＤ 9450−4ＨＥ 9450−4ＨＦ 15/02 9450−4Ｈ 15/02 15/04 9450−4Ｈ 15/04 15/06 9450−4Ｈ 15/06 // Ａ６１Ｋ 51/00 7419−4ＨＣ０７Ｂ 59/00 Ｃ０７Ｂ 59/00 7431−4ＣＡ６１Ｋ 49/02 ＢＣ０７Ｍ 5:00 7431−4ＣＣ

Claims

【特許請求の範囲】１．トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体。２．イソニトリル配位子が、式CNR（式中、Ｒは、１〜30の炭素原子の有機基であり、これは脂肪族または芳香族であることができ、そして帯電しうるかまたは帯電しない種々の基で置換することができ、芳香族Ｒ基は、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルおよびビフェニルを含むことができ、それぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、１〜15個の炭素原子のアルキル、１〜15個の炭素原子のアルキルエーテル、および１〜15個の炭素原子のアルキルエステルで置換され、脂肪族Ｒ基は、アルキル、好ましくは１〜20個の炭素原子を含むもの、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルヘキシル、ドデシル、およびステアリル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを含むことができ、それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、１〜10個の炭素原子のアルキル、１〜10個の炭素原子のアルキルエーテルおよび１〜10個の炭素原子のアルキルエステルで置換される）を有する、請求項１のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体。３．Ｒが１〜20個の炭素原子のアルキルまたはフェニル、トリル、キシリル、ナフチルまたはビフェニルのアリールである、請求項２のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体。４．式（Ｉ） [Cu(CNR)₃]₂[SO₄] （Ｉ）［式中、Ｒは１〜20個の炭素原子のアルキルであるか、または式（II）または（IIＡ）：（式中、Ａは、直鎖または分枝アルキル基であり、R¹およびR²はそれぞれ独立して直鎖または分枝アルキル基であるか、または一緒になって直鎖または分枝アルキレン基であるが、但し（ａ）および式（II）のR¹の炭素原子の総数は４〜６であり、但しさらに炭素原子の総数が６である時は、イソニトリル基に対してベータ位の炭素原子は第４級炭素であり、（ｂ）Ａ並びに式（IIＡ）中のR¹およびR²の炭素原子の総数は４〜９である）］を有する、請求項３のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体。５．錯体の水中の溶解度が３mg／mLを超える、請求項４のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体。６．錯体の水中の溶解度が少なくとも約100mg／mLを超える、請求項５のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体。７．トリス（１−イソシアノ−２−メトキシ−２−メチルプロパン）銅（Ｉ）サルフェートである、請求項４のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体。８．（ａ）１当量のテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）サルフェートを６当量のイソニトリル配位子と反応させ、そして（ｂ）トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体の固体を単離する：ことからなる、トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体の製造法。９．トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体がトリス（１−イソシアノ−２−メトキシ−２−メトキシプロパン）銅（Ｉ）サルフェートである、請求項８の方法。 10．さらに、（ａ）硫酸銅（II）、１当量を超える銅粉末および８当量を超えるアセトニトリルの混合物を加熱し、（ｂ）工程（ａ）の生成物を、約０℃で、６当量のイソニトリルと反応させて、定量的に[Cu(MIBI)₃]₂ ［SO₄］を得る：ことによって、その場でテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）サルフェートを形成することからなる、請求項８の方法。 11．トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体が、トリス（イソシアノ −２−メトキシ−２−メチルプロパン）銅（Ｉ）サルフェートである、請求項10 の方法。 12．溶媒中でイソニトリル配位子の銅（Ｉ）サルフェート錯体を放射性核種と混合し、銅を放射性核種と置き換え、これによって配位錯体を形成することからなる、イソニトリル配位子と放射性核種の配位錯体の製造方法。 13．放射性核種は、Tc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、Ｗ、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh 、Pd、NbまたはTaの放射性同位体である、請求項12の方法。 14．放射性核種がTcの放射性同位体である、請求項13の方法。 15．放射性核種がTc-99である、請求項14の方法。 16．イソニトリル配位子が、式CNR（式中、Ｒは、１〜30の炭素原子の有機基であり、これは脂肪族または芳香族であることができ、そして帯電しうるまたは帯電しない種々の基で置換することができ、芳香族Ｒ基は、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルおよびビフェニルを含み、それぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、１〜15個の炭素原子のアルキル、１〜15個の炭素原子のアルキルエーテル、および１〜15個の炭素原子のアルキルエステルで置換され、脂肪族Ｒ基は、アルキル、好ましくは１〜20個の炭素原子を含むもの、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルヘキシル、ドデシル、およびステアリル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを含むことができ、それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、１〜10個の炭素原子のアルキル、１〜 10個の炭素原子のアルキルエーテルおよび１〜10個の炭素原子のアルキルエステルで置換される）を有する、請求項12の方法。 17．Ｒが１〜20個の炭素原子のアルキルまたはフェニル、トリル、キシリル、ナフチルまたはビフェニルのアリールである、請求項16の方法。 18．イソニトリル配位子の銅（Ｉ）サルフェート錯体が、式（Ｉ） [Cu(CNR)₃]₂[SO₄] （Ｉ）［式中、Ｒは１〜20個の炭素原子のアルキルであるか、または式（II）または（IIＡ）：（式中、Ａは、直鎖または分枝アルキル基であり、R¹およびR²はそれぞれ独立して直鎖または分枝アルキル基であるか、または一緒になって直鎖または分枝アルキレン基であるが、但し（１）Ａおよび式（II）のR¹の炭素原子の総数は４〜６であり、但しさらに炭素原子の総数が６である時は、イソニトリル基に対してベータ位の炭素原子は第４級炭素であり、（２）Ａ並びに式（IIＡ）中のR¹およびR²の炭素原子の総数は４〜９である）］を有する、請求項12の方法。 19．錯体の水中の溶解度が３mg／mLを超える、請求項18の方法。 20．錯体の水中の溶解度が少なくとも約100mg／mLを超える、請求項19の方法。 21．イソニトリル配位子の銅（Ｉ）サルフェート錯体が、トリス（１−イソシアノ−２−メトキシ−２−メチルプロパン）銅（Ｉ）サルフェートである、請求項 18の方法。 22．さらに反応に運搬剤を含むことからなる、請求項12の方法。 23．運搬剤がシステインまたはその塩である、請求項22の方法。 24．運搬剤がシステインのアルキルエステルである、請求項23の方法。 25．運搬剤がシステインメチルエステルである、請求項24の方法。 26．運搬剤がシステインエチルエステルである、請求項24の方法。 27．反応にさらに還元剤を含むことからなる、請求項12の方法。 28．還元剤が、第一スズ塩、ホルムアミジンスルフィン酸、亜ジチオン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ヒドロキシアミンまたはアスコルビン酸である、請求項29の方法。 29．スズ塩が塩化スズ二水和物である、請求項28の方法。 30．反応にさらにシクロデキストリンを含む、請求項12の方法。 31．シクロデキストリンが、ガンマ−シクロデキストリンである、請求項30の方法。 32．イソニトリル配位子と放射性核種の銅（Ｉ）サルフェート錯体を、ほぼ室温で水または生理食塩水中で混合する、請求項12の方法。 33．放射性核種イソニトリル配位錯体が、約71〜約95％の収率で形成する、請求項12の方法。 34．放射性核種およびイソニトリル配位子の錯体を形成するのにそれぞれ十分な量の、請求項１のトリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体、運搬剤、および放射性核種を還元することができる還元剤からなる、放射性核種とイソニトリル配位子の錯体を製造するための滅菌された非発熱性のキット。 35．トリス（イソニトリル）銅（Ｉ）サルフェート錯体の量が約0.1〜約100mgであり、運搬剤の量が約0.05〜５mgであり、そして還元剤の量が約0.005〜5000mg である、請求項34のキット。 36．成分が凍結乾燥または冷凍され、そして放射性核種がTc−99ｍである、請求項34のキット。 37．運搬剤がシステインまたはその塩である、請求項34のキット。 38．運搬剤がシステインのアルキルエステルである、請求項37のキット。 39．システインアルキルエステルがシステインメチルエステルである、請求項38 のキット。 40．システインアルキルエステルがシステインエチルエステルである、請求項38 のキット。 41．還元剤が、第一塩化スズ二水和物である、請求項34のキット。 42．放射性核種とイソニトリルの錯体形成を促進するのに十分な量のシクロデキストリンをさらに含む、請求項34のキット。 43．シクロデキストリンがガンマ−シクロデキストリンである、請求項42のキット。 44．ガンマ−シクロデキストリンの量が約１〜約100mgである、請求項43のキット。