PL180320B1 - sposób wytwarzania nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi(l)i sposób wytwarzania nowych kompleksów koordynacyjnychsiarczanu tris(izonitrlo)miedzi(l) z radionuklidem PL PL PL PL PL PL - Google Patents

sposób wytwarzania nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi(l)i sposób wytwarzania nowych kompleksów koordynacyjnychsiarczanu tris(izonitrlo)miedzi(l) z radionuklidem PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180320B1
PL180320B1 PL94312794A PL31279494A PL180320B1 PL 180320 B1 PL180320 B1 PL 180320B1 PL 94312794 A PL94312794 A PL 94312794A PL 31279494 A PL31279494 A PL 31279494A PL 180320 B1 PL180320 B1 PL 180320B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
copper
isonitrile
tris
sulfate
radionuclide
Prior art date
Application number
PL94312794A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312794A1 (en
Inventor
David Scott Edwards
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Dupont Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co, Dupont Pharmaceuticals Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of PL312794A1 publication Critical patent/PL312794A1/xx
Publication of PL180320B1 publication Critical patent/PL180320B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Electroplating And Plating Baths Therefor (AREA)

Abstract

1. Nowe siarczany tris(izonitrylo)miedzi (I) o ogólnym wzorze (I) [Cu (CNR)3 ]2[SO4] (I) w którym R oznacza grupe o wzorze (II) -A-O-R1 (II) w którym A i R 1 niezaleznie oznaczaja alkil o prostym lub rozgalezionym lancuchu, przy czym calkowita liczba atomów wegla w A i R 1 wynosi 4-6, a w przypadku gdy wynosi ona 6, to wówczas atom wegla w pozycji ß wzgledem grupy izonitrylowej jest czwartorzedo- wym atomem wegla. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe siarczany tris(izonitrylo)miedzi (I), sposób wytwarzania nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi (I) i sposób wytwarzania nowych kompleksów koordynacyjnych siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I) z radionuklidem.
Kompleksy izonitrylowe szeregu radionuklidów użyteczne jako radiofarmaceutyki opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 452 774. Podano, że kompleksy te są przydatne do wizualizacji tkanki mięśniowej serca, wykrywania obecności skrzepów w płucach oraz innego typu defektów związanych z perfuzjąkrwi, a także w badaniu funkcjonowania płuc, badaniu wydalania przez nerki oraz wizualizacji szpiku kostnego i układu wątrobowo-żółciowego. W praktyce jednak takie kompleksy zawierające proste ligandy węglowodoro-izonitrylowe są umiarkowanie silnie wychwytywane w płucach i wątrobie ludzi. Patrz np. Holnian i inni, J. Nuci. Med. 25,1380 (1984). Takie wychwytywanie może zakłócać wizualizację tkanki mięśniowej serca.
Problem wychwytywania przez płuca i wątrobę można częściowo obejść stosując kompleksy izonitrylowe opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 735 793 i 4 872 561. Takie estrowe lub amidowe kompleksy izonitryli zazwyczaj wykazują lepszy klirens w płucach i wątrobie, co umożliwia wizualizację wcześniejszą lub z wyższym kontrastem. Szereg korzystniejszych etero-podstawionych kompleksów izonitryli opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 988 827. Takie etero-podstawione kompleksy izonitryli zostały dokładnie przebadane in vivo. Kliniczną ocenę etero-podstawionych kompleksów izonitrylowych technetu-99m (Tc-99m) można znaleźć w publikacjach: Kahn i inni, Circulation 79, 1282-1293 (1989); Iskandriam i inni, Amer. J. Cardiol. 64,270-275 (1989) oraz Christian i inni, Circulation 83, 1615-1620 (1991).
Opracowanie sposobu wytwarzania liofilizowanych zestawów do wytwarzania izonitrylowych kompleksów Tc-99m komplikuje lotność ligandów izonitrylowych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 894 445 opisano rozwiązanie tego problemu poprzez syntezę adduktów izonitrylowych nieradioaktywnych metali, takich jak Cu, Mo, Pd, Co, Ni, Cr, Ag i Rh. Addukty metalu z izonitrylem dobiera się tak, aby po połączeniu z metalem radioaktywnym w odpowiednich ośrodkach metal został podstawiony metalem radioaktywnym, tak że powstaje żądany radiofarmaceutyk. Do opisanych kompleksów miedzi należą kompleksy bis(izonitrylo)fenantrolinowe i tetrakis(izonitrylowe). Wiele takich adduktów reaguje z żądanym
180 320 radionuklidem metalu (np. z Tc-99m) w podwyższonej temperaturze stosunkowo szybko tworząc radiofarmaceutyk. Jednakże wymóg ogrzewania jest niewygodny i kłopotliwy w warunkach szpitalnych.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 885 100 opisano addukty tris(izonitrylo)miedzi (I) z anionem wybranym spośród BF4, PF6, C1O4,1, Br, Cl i CF3COO. Takie addukty reagują z takimi radionuklidami jak Tc-99m i umożliwiają szybsze wytwarzanie radiofarmaceutyków w temperaturze pokojowej niż kompleksy opisane w wyżej wspomnianym opisie nr 4 894 445. Jednakże zaproponowana technologia nie umożliwia wytworzenia kompleksów Tc-99m-izonitryl z wystarczająco wysoką wydajnością w wystarczająco krótkim okresie czasu, aby mogła być praktycznie zastosowana w warunkach szpitalnych badań.
Istnieje zatem zapotrzebowanie na reagenty i sposoby wytwarzania kompleksów radionuklidów, które byłyby proste, wydajne i korzystne pod względem ekonomicznym.
Obecnie opracowano nowe kompleksy nadające się do szybkiego wytwarzania kompleksów izonitrylowych radionuklidów z wysoką wydajnością w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi (I) o ogólnym wzorze (I)
[Cu(CNR)3]2[SO4] (I) w którym R oznacza grupę o wzorze (II)
-A-O-R1 (II) w którym A i R1 niezależnie oznaczają alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, przy czym całkowita liczba atomów węgla w A i R1 wynosi 4-6, a w przypadku gdy wynosi ona 6, to wówczas atom węgla w pozycji β względem grupy izonitrylowej jest czwartorzędowym atomem węgla.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest siarczan tris(l-izocyjano-2-metoksy-2-metylopropano)miedzi (I).
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi (I) o ogólnym wzorze (I), w którym R ma wyżej podane znaczenie, polega na tym, że siarczan tetrakis(acetonitrylo)miedzi (I) w ilości 1 równoważnika poddaje się reakcji ze związkiem izonitrylowym o ogólnym wzorze CNR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w ilości 6 równoważników, po czym wyodrębnia się stały siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I).
W przypadku wytwarzania siarczanu tris(l-izocyjano-2-metoksy-2-metylopropano)miedzi (I) korzystnie stosuje się siarczan tetrakis(acetonitrylo)miedzi (I) wytworzony in situ przez ogrzewanie mieszaniny siarczanu miedzi (II), sproszkowanej miedzi w nadmiarze 1 równoważnika i acetonitrylu w nadmiarze 8 równoważników, a reakcję ze związkiem izonitrylowym prowadzi się w temperaturze około 0°C z wytworzeniem produktu z wydajnością ilościową.
Zakresem wynalazku objęty jest także sposób wytwarzania nowych kompleksów koordynacyj nych siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I) z radionuklidem, polegaj ący na tym, że siarczan tris(izonitry lo)miedzi (I) o ogólnym wzorze (I), w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaj e się reakcji z radionuklidem w rozpuszczalniku organicznym, wodzie lub roztworze soli oraz ewentualnie w obecności środka przenoszącego, środka redukującego i cyklodekstryny.
Korzystnie jako radionuklid stosuje się radioaktywny izotop Tc, a zwłaszcza Tc-99m.
Korzystnie jako siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I) stosuje się siarczan tris(l-izocyjano-2-metoksy-2-metylopropano)miedzi (I).
Korzystnie jako środek przenoszący stosuje się cysteinę lub jej ester, w szczególności ester alkilowy, a zwłaszcza ester metylowy lub etylowy.
Korzystnie jako środek redukujący stosuje się sól cynawą np. dihydrat chlorku cynawego, kwas formamidynosulfinowy, ditionian sodowy, wodorosiarczyn sodowy, hydroksyloaminę lub kwas askorbinowy.
Korzystnie jako cyklodekstrynę stosuje się γ-cyklodekstrynę.
Korzystnie siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I) poddaje się reakcji z radionuklidem w wodzie lub roztworze soli w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
180 320
Siarczany tris(izonitrylo)miedzi (I) według wynalazku nadają się do wytwarzania radiofarmaceutycznych diagnostycznych środków wizualizujących. Ogólnie zastosowanie siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I) do wytwarzania środków wizualizujących jest łatwiejsze, skuteczniejsze i zapewniające wyższą wydajność niż w przypadku innych znanych kompleksów.
Siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I) według wynalazku wytwarza się z użyciem ligandu izonitrylowego, czyli związku o wzorze CNR, w którym R ma wyżej podane znaczenie. Korzystny jest siarczan, w którym ligand izonitrylowy stanowi metoksyizobutyloizonitryl (MIBI), czyli R oznacza grupę metoksyizobutylową. Związek ten, siarczan tris(MIBI)miedzi (I), zgodnie z nomenklaturą IUPAC określany jako siarczan tris(l-izocyjano-2-metoksy-2-metylopropano)miedzi (I), występuje w opisie jako [Cu(MIBI)3]2[SO4].
Siarczany tris(izonitrylo)miedzi (I) według wynalazku lepiej rozpuszczają się w wodzie niż addukty tris(izonitrylo)miedzi (I) ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 885 100. Wspomniane w nim addukty zawierają anion wybrany spośród BF4, PF6, C1O4,1, Br, Cl i CF3COO i występująjako kationowe lub obojętne kompleksy o maksymalnej rozpuszczalności w wodzie 2-3 mg/ml, z powodu ograniczonej rozpuszczalności w wodzie anionu lub braku ładunku w kompleksie. Natomiast siarczany według wynalazku wykazują rozpuszczalność w wodzie ponad 2-3 mg/ml, a korzystnie ponad 100 mg/ml, jak w przypadku [Cu(MIBI)3]2[SO4].
Siarczany według wynalazku wytwarza się drogą wymiany cząsteczek acetonitrylu w siarczanie tetrakis(acetonitrylo)miedzi (I), czyli [Cu(CH3CN)4]2[SO4], na ligandy izonitrylowe o wzorze CNR, w którym R ma wyżej podane znaczenie.
[Cu(CH3CN)4]2[SO4] można wytworzyć in situ ogrzewając mieszaninę siarczanu miedzi (II), sproszkowanej miedzi w nadmiarze 1 równoważnika i acetonitrylu w nadmiarze 8 równoważników. W wyniku dodania 6 równoważników ligandu izonitrylowego do 1 równoważnika [Cu(CH3CN)4]2[SO4] w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton, acetonitryl, chlorek metylenu lub chloroform, w około 0°C otrzymuje się [Cu(CNR)3]2[SO4] z wydajnością ilościową. Etapy reakcji przedstawiają równania 1 i 2.
CuSO4 xH2O + Cu0 + CH3CN [Cu(CH3CN)4]2[SO4] (1)
[Cu(CH3CN)4]2[SO4] + 6CNR-> [Cu(CNR)3]2[SO4] (2)
Wytworzony surowy siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I) wyodrębnia się przez przesączenie uzyskanego roztworu, odparowanie składników lotnych i wytrącenie z acetonu eterem dietylowym. Następnie produkt rekrystalizuje się szereg razy z gorącego acetonu.
Nowe kompleksy koordynacyjne siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I) z radionuklidem wytwarza się drogą reakcji siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I) z radionuklidem w rozpuszczalniku. Radionuklid stanowi radioaktywny izotop Tc. Do przykładowych rozpuszczalników należą woda, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, metanol, etanol, 1- lub 2-propanol, aceton lub acetonitryl. Korzystnie rozpuszczalnikiem jest woda lub roztwór soli. Reakcję można prowadzić w temperaturze, od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia lub nawet wyzszej. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Kompleksy koordynacyjne wyodrębnia się i otrzymuje ze stosunkowo wysoką wy dajnościąpo stosunkowo krótkim czasie reakcji.
W przypadku technetu kompleksy izonitrylowe Tc-99m korzystnie wytwarza się drogą reakcji siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I) w określonej ilości, środka przenoszącego w określonej ilości i środka redukującego w określonej ilości (zdolnego do zredukowania nadtechnetanu (mTcO4·) w środowisku wodnym), przy czym odpowiednie ilości wystarczają do wytworzenia radioznaczonego kompleksu izonitrylowego. Kolejność dodawania składników może być dowolna. Można ewentualnie dodać cyklodekstrynę w ilości wystarczającej dla ułatwienia tworzenia się radioznaczonego kompleksu izonitrylowego przed dodaniem nadtechnetanu. Można również ewentualnie dodać farmaceutycznie dopuszczalny środek buforujący, taki jak cytrynian lub fosforan, albo też środek ułatwiający liofilizację, taki jak maltol i/lub maltoza. Korzystnie siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I) dodaje się w ilości około 0,1-100 mg, środek przenoszący
180 320 w ilości około 0,05-5 mg, środek redukujący w ilości od około 5 pg do około 5 mg, cyklodekstrynę (ewentualnie) w ilości około 1-100 mg, środek buforujący (ewentualnie) w ilości około 0,1-25 mg, a środek ułatwiający liofilizację (ewentualnie) w ilości 1 - 10% wagowych.
Korzystnym środkiem przenoszącym jest chlorowodorek cysteiny lub jej sól. Korzystne są także estry alkilowe cysteiny, takie jak ester metylowy cysteiny (CME) lub ester etylowy cysteiny (CEE). Najkorzystniej stosuje się CME.
Pewne użyteczne ligandy izonitrylowe według wynalazku mogą działać jako środki redukujące, co eliminuje konieczność stosowania dodatkowego środka redukującego. Dodatkowe środki redukujące sąpotrzebne lub pożądane, gdy wymagane jest zwiększenie szybkości reakcji. Do przykładowych środków redukujących należą sole cynawe, takie jak dihydrat chlorku cynawego, kwas formamidynosulfinowy, ditionian sodowy, wodorosiarczyn sodowy, hydroksyloamina, kwas askorbinowy itp.
Do przykładowych cyklodekstryn, które można również stosować w reakcji znakowania należy γ-cyklodekstryna. Sądzi się, że działanie cyklodekstryny polega na wstępnym uporządkowaniu reagentów w jej hydrofobowych wnękach lub kieszeniach, dzięki czemu zwiększa się szybkość reakcji.
Reakcja zazwyczaj przebiega do końca w ciągu od około 1 minuty do około 2 godzin, w zależności od konkretnych stosowanych reagentów i warunków reakcji. Koordynacyjne izonitrylowe kompleksy radionuklidu wytwarza się sposobem według wynalazku z wydajnością około 71 - 85%, po czasie reakcji około 15 minut w około 26°C, oraz około 87 - 95% po 3 5 minutach w około 26°C. Wydajność uzyskiwana po 15 minutach przewyższa najwyższą wydajność uzyskaną po 30 minutach sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 885 100.
Przykładowo w przypadku poddania reakcji odpowiedniej ilości [Cu(MIBI)3]2[SO4], chlorowodorku cysteiny (środka przenoszącego) i dihydratu chlorku cynawego jako środka redukującego z mTcO4' w temperaturze pokojowej otrzymuje się 99mTc(MIBI)6+ z wydajnością około 71 - 76%, po 15 minutach i dochodzącą do 87% po 35 minutach.
W przypadku zastosowania jako środka przenoszącego estru cysteiny otrzymuje się izonitrylowe kompleksy Tc-99m z jeszcze wyższą wydajnością. Przykładowo w reakcji odpowiednich ilości [Cu(MIBI)3]2[SO4], chlorowodorku estru etylowego cysteiny i dihydratu chlorku cynawego z 99mTcO4’ w temperaturze pokojowej otrzymuje się mTc(MIBI)6+ z wydajnością około 74%, po 15 minutach i około 90% po 35 minutach. W reakcji odpowiednich ilości [Cu(MIBI)3]2[SO4], chlorowodorku estru metylowego cysteiny i dihydratu chlorku cynawego z 99mTcO4‘ w temperaturze pokojowej otrzymuje się mTc(MIBI)6+ z wydajnością około 85% po 15 minutach i około 91 % po 3 5 minutach. W przypadku dodania γ -cyklodekstryny do mieszaniny reakcyjnej [Cu(MIBI)3]2[SO4], chlorowodorku estru metylowego cysteiny i dihydratu chlorku cynawego, w reakcji z 99mTcO4' w temperaturze pokojowej otrzymuje się mTc(MIBI)6+ z wydajnością około 78% po 15 minutach i około 95% po 35 minutach.
Siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I), środek przenoszący i środek redukujący do redukcji radionuklidu, w ilościach wystarczających do wytworzenia kompleksu radionuklidu z ligandem izonitrylowym można umieszczać w sterylnym i wolnym od pirogenów zestawie do wytwarzania kompleksu radionuklidu z ligandem izonitrylowym. Zestawy mogą ewentualnie zawierać cyklodekstrynę, środek buforujący, dodatek ułatwiający liofilizację lub dowolną ich kombinację. Korzystnie takie zestawy zawierają około 0,1 -100 mg siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I), około 0,05-5 mg środka przenoszącego, około 0,005 - 5000 mg środka redukującego oraz ewentualnie około 1 -100 mg cyklodekstryny, 0,1 - 25 mg środka buforującego i ewentualnie 1 -10% wagowych środka ułatwiającego liofilizację. Pożądane jest również, aby składniki zestawu były liofilizowane gdy jest to możliwe, aby ułatwić przechowywanie. Gdy liofilizacja niejest możliwa, zestawy można przechowywać w stanie zamrożonym. Składniki korzystnie znajdująsię w szczelnie zamkniętych pojemnikach wolnych od pirogenów.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
180 320
Metody analityczne
Do oznaczania czystości radiochemicznej (RCP) produktu znaczonego Tc-99m stosowano wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) i chromatografię cienkowarstwową (TLC). Czystość radiochemiczna odzwierciedla procentową wydajność izonitrylowego kompleksu radionuklidu.
Próbki znakowanych mieszanin reakcyjnych opisanych poniżej chromatografowano na płytkach Whatman Cl8 do chromatografii cienkowarstwowej z odwróceniem faz, stosując do rozwijania układ rozpuszczalników zawierający 40% acetonitrylu, 30% metanolu, 20% 0,5 M octanu amonu i 10% tetrahydrofiiranu. Stosowane do znakowania produkty Tc99m, otrzymane z nadtechnetanu i izonitrylowego kompleksu radionuklidu, oddziela się w tym układzie od materiału koloidalnego powstającego jako produkt uboczny w reakcji znakowania. Radioanalityczną HPLC przeprowadzano w kolumnie pBondapak C18 (4,6 mm x 250 mm) (Waters Associates). Kolumnę eluowano przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę z liniowym gradientem od 100% rozpuszczalnika A (700:300:1 woda:acetonitryl:kwas trifluorooctowy) do 100% rozpuszczalnika B (100:900:1 woda:acetonitryl:kwastrifluorooctowy) wciągu 10 minut, utrzymując 100% rozpuszczalnika B przez 1 minutę i powracając do 100% rozpuszczalnika A. Wartości RCP, ilości koloidu i skorygowane wartości RCP w poniższych przykładach podano w procentach. Skorygowane wartości RCP wyznaczano ze średniej dwóch wartości RCP z HPLC skorygowanej względem średniej z trzech zawartości koloidu oznaczanych metodą TLC, tak że % skorygowana wartość RCP = [(100% koloidu (z TLC) /100] (% RCP (z HPLC)).
Przykład I. Wielowariantowa analiza parametryczna technologii opisanej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 885 100
Empirycznie potwierdzono, że technologia opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 885 100, nie umożliwia otrzymania izonitrylowych kompleksów Tc-99m z wystarczająco wysoką wydajnością w krótkim okresie czasu, aby mogła być ona praktycznie zastosowana w warunkach szpitalnych. Na podstawie obszernej wielowariantowej analizy parametrycznej ustalono, że wspomniana technologia umożliwia otrzymanie izonitrylowego kompleksu Tc-99m [mTc(MIBI)6 +] z maksymalną wy dajnościązaledwie 30 i 68% odpowiednio po 10 i 30 minutach.
Badania zostały statystycznie zaprojektowane z wykorzystaniem dostępnego w handlu pakietu oprogramowania RSDiscover (Bolt Beranek & Newman, Cambridge, MA). Wykorzystano schemat Face Centered Cubic, z 5 zmiennymi, 32 doświadczenia. Wielkości zmienne, obejmujące ilość [Cu(MIBI)3] [BF4], ilość dihydratu chlorku cynawego, ilość hydratu chlorowodorku cysteiny, ilość mannitolu i pH, podano w tabeli 1. Ustalono ilość buforu, dihydratu cytrynianu sodowego. Dla każdej zmiennej wybrano 3 wartości: [Cu(MIBI)3][BF4] 0,5, 1,25 i 2,0 mg/fiolkę; chlorek cynawy 10,105 i 200 pg/fiolkę, cysteina 3,7,5 i 12 mg/fiolkę, mannitol 5,15 i 25 mg/fiolkę oraz pH 3,4,5 i 6. Niezbędne ilości składników, mannitolu, hydratu chlorowodorku cysteiny, [Cu(MIBI)3][BF4], dihydratu chlorku cynawego, podane w tabeli 1, oraz stałą ilość dihydratu cytrynianu sodowego rozpuszczano w przedmuchanej argonem wodzie dejonizowanej w 10,0 ml kolbie miarowej, po czym nastawiano pH i całość rozcieńczano do kreski. 1,0 ml uzyskanego roztworu odmierzano do każdej z 3 fiolek, które umieszczano następnie w łaźni wodnej o regulowanej temperaturze w 26°C. Do każdej fiolki dodawano 1,0 ml roztworuNamTcO4 (50 mCi/ml, otrzymanego z generatora radionuklidu Mo/mTc) w 1,8 ml roztworze soli. Wydajność produktu, [99mTc(MIBI)ć+] po 10 i 30 minutach określano metodami TLC i HPLC w sposób opisany powyżej. Zawartość dwóch fiolek analizowano zarówno metodą TLC jak i HPLC, a zawartość trzeciej fiolki analizowano tylko metodą TLC. Wyniki podano w tabeli 2.
180 320
Tabela 1
Ilości składników w badaniach reakcji powierzchni
Próba nr Mannitol (mg) Cysteina (mg) [Cu(MIBI)3] [BF4] (mg) Związek cynawy (pg) PH
1 25,77 11,5 1,95 200 6,17
2 15,05 7,77 1,26 105 4,37
3 25,60 2,94 0,51 10 3,22
4 4,96 3,07 0,50 200 3,20
5 14,95 2,85 1,28 105 4,33
6 5,07 7,90 1,30 105 4,37
7 14,82 7,56 1,29 200 4,41
8 24,93 12,16 0,47 200 3,01
9 4,88 12,07 1,99 200 2,82
10 4,96 11,96 0,49 200 6,25
U 14,82 7,56 1,93 105 4,44
12 25,00 7,69 1,30 105 4,50
13 24,90 12,00 0,51 10 6,10
14 15,00 7,40 1,30 105 4,57
15 4,91 2,98 1,95 200 6,12
16 5,19 3,01 1,97 10 2,98
17 5,11 12,06 1,95 10 5,90
18 14,98 7,57 1,28 10 4,62
19 14,98 7,43 1,31 105 3,16
20 25,03 12,12 2,01 10 3,17
21 15,14 7,47 1,27 105 4,46
22 25,31 3,06 2,01 200 3,01
23 15,06 7,49 1,26 105 4,44
24 25,14 2,95 0,55 200 5,97
25 15,00 7,50 1,30 105 4,43
26 15,30 7,40 0,60 105 4,43
27 24,90 3,00 2,00 10 5,97
28 4,93 2,9 0,50 10 5,96
29 15,03 12,08 1,24 105 4,63
30 14,91 7,41 1,35 105 4,61
31 5,00 12,03 0,53 10 3,12
32 14,89 7,41 1,31 105 6,07
180 320
Tabela 2
Wyniki badania reakcji powierzchni
Próba nr Koloid (średnio) RCP (średnio) RCP skorygowany
t = 10 minut t = 30 minut t = 10 minut t = 30 minut t = 10 minut t = 30 minut
1 2,29 1,92 18,16 51,08 17,74 50,10
2 14,14 17,12 25,74 45,07 22,10 37,35
3 16,29 10,24 7,66 17,67 6,41 15,86
4 30,53 42,31 7,80 12,62 5,42 7,28
5 11,73 21,08 29,62 50,74 26,15 40,04
6 10,88 18,52 25,62 47,49 22,83 38,69
7 14,58 22,76 25,60 51,32 21,87 39,64
8 29,49 41,81 17,44 34,93 12,30 20,33
9 22,46 33,65 31,42 60,12 24,36 39,89
10 12,22 21,48 9,03 37,15 7,93 29,17
11 8,13 10,61 28,90 48,04 26,55 42,94
12 -9,37 13,27 25,16 48,55 22,80 42,11
13 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
14 10,61 14,53 26,06 51,41 23,30 43,94
15 4,88 4,65 32,14 70,32 30,57 67,05
16 6,86 9,85 28,70 49,96 26,73 42,33
17 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
18 3,13 2,21 28,42 55,04 27,53 53,82
19 19,16 34,81 23,87 42,58 19,30 27,76
20 6,28 4,84 31,00 58,15 29,05 55,34
21 13,07 11,93 42,01 57,37 36,52 50,53
22 36,65 45,23 38,02 55,22 24,09 30,24
23 15,23 18,46 26,57 46,80 22,52 38,16
24 13,24 15,01 25,71 62,94 22,31 53,49
25 9,56 15,16 24,80 47,81 22,43 40,56
26 15,38 25,54 20,48 39,17 17,33 29,17
27 0,0 0,0 0,37 0,31 0,37 0,31
28 0,35 1,37 23,49 55,48 23,41 54,72
29 8,78 13,29 24,71 55,19 22,54 47,86
30 9,57 14,24 31,29 53,52 28,30 45,90
31 7,20 7,04 17,95 37,29 16,66 34,66
32 2,55 2,20 25,71 55,02 25,05 53,81
180 320
Skorygowane wartości procentowe RCP [mTc(MIBI)6 +] wprowadzono jako odpowiedzi w programie eksperymentu. Dane modelowano następnie za pomocą RSDiscover.
Poniżej podano tabele analizy wariancyjnej (ANOVA) dla uzyskanych modeli wydajności [99mTc(MIBI)6+] po 10 minutach (tabela 3) j wydajności [“^(MIBI)^] po 30 minutach (tabela 4). W tabelach 3 i 4 M = mannitol, CY = cysteina, MI = [Cu(MIBI)3][BF4], T = SnCl2-2H2O, a p = pH.
Tabela 3
Składniki ANOVA dla RCP po 10 minutach z metody najmniejszych kwadratów
Źródło Stopień swobody Suma kwadratów Średni kwadrat Czynnik F Poziom istotności
Stała 1 12579,756 - -
M 1 11,203 11,203 0,53 0,4754
CY 1 61,130 61,130 2,89 0,1053
MI 1 276,770 276,770 13,10 0,0018
T 1 71,992 71,992 3,41 0,0806
P 1 96,000 96,000 4,54 0,0463
M*CY 1 144,581 144,581 6,84 0,0170
M*T 1 88,552 88,552 4,19 0,0547
CY*P 1 351,481 351,481 16,63 0,0006
MI**2 1 563,046 563,046 26,65 0,0001
MI*T 1 86,777 86,777 4,11 0,0570
MI*P 1 312,008 312,008 14,77 0,0011
T*p 1 291,250 291,250 13,78 0,0015
Reszta 19 401,465 21,130 - -
Błąd średni kwadratowy = 0,8491
Skorygowany błąd średni kwadratowy = 0,7538
Tabela 4
Składniki ANOVA dla RCP po 30 minutach z metody najmniejszych kwadratów
Źródło Stopień swobody Suma kwadratów Średni kwadrat Czynnik F Poziom istotności
1 2 3 4 5 6
Stała 1 43001,447 - - -
M 1 49,237 39,237 0,80 0,3827
CY 1 56,214 56,214 0,91 0,3517
MI 1 432,923 432,923 7,04 0,0162
T 1 352,968 352,968 5,74 0,0277
P 1 66,529 66,529 1,08 0,3121
M*CY 1 605,900 605,900 9,85 0,0057
M*T 1 324,563 324,563 5,28 0,0338
CY*MI 1 142,077 142,077 2,31 0,1459
180 320 ciąg dalszy tabeli 4
1 2 3 4 5 6
CY*P 1 1640,296 1640,296 26,67 0,0001
MI**2 1 993,176 993,176 16,15 0,0008
MI*T 1 424,118 424,118 6,90 0,0171
MI*P 1 846,989 846,989 13,77 0,0016
T*P 1 2380,371 2380,371 38,71 0,0000
Reszta 18 1106,913 61,495 - -
Błąd średni kwadratowy = 0,8780
Skorygowany błąd średni kwadratowy = 0.7898
Tabele z wynikami ANOVA wykazują, że można wygenerować model dla wydajności [99mTc(MIBI)6+] po 10 minutach wyjaśniający 75% zmienności danych. Podobny model można wygenerować dla wydajności [mTc(MIBI)6+] po 30 minutach wyjaśniający 79% zmienności danych.
Wykorzystując te modele wyliczono przewidywane wartości wydajności [99mTc(MIBI)6+] z wykorzystaniem sposobu i reagentów ujawnionych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 885 100. Wyniosły one 31 % po 10 minutach i 75% po 30 minutach. Wartości 5 zmiennych w przewidywanym maksimum były następujące: [Cu(MIBI)3][BF4] = 1,9 mg, SnCl2 H2O = 192 pg, pH = 6, mannitol = 5 mg i cysteina=3 mg. Przy sprawdzaniu takiego składu uzyskano wydajność 30% po 10 minutach i wydajność 68% po 30 minutach. Stwierdzona wydajność była nieznacznie niższa od przewidywanej, ale mieściła się w ramach odchyleń standardowych dla wartości przewidywanych.
Przykład II. Wytwarzanie [Cu(MIBI)3]2[SO4] · 0,5 acetonu
CuSO4-5H2O (24,5 g, 98,1 mmola) i metaliczną miedź (12,6 g, 198 mmoli) umieszczono w 500 ml kolbie Schlenka w atmosferze azotu, po czym dodano 200 ml acetonu przedmuchanego azotem i 75 ml acetonitrylu przedmuchanego azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, po czym ochłodzono w łaźni z lodem. Wytrąciła się duża ilość białej krystalicznej substancji stałej. W ciągu 2 godzin wkroplono metoksyizobutyloizonitryl (MIBI) (66,6 g, 588 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Nadmiar metalicznej miedzi odsączono techniką Schlenka, a części lotne odparowano z przesączu o barwie zielonej. Żółtozieloną syropowatą pozostałość rozpuszczono w jak najmniejszej ilości (około 200 ml) acetonu (destylowanego znadB2O3 i odgazowanego),po czym w trakcie intensywnego mieszania wkroplono 400 ml bezwodnego eteru dietylowego. Wytrąconą białawą oleistą substancję stałą oddzielono na średnim filtrze Schlenka, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano 3 razy rekrystalizacji z jak najmniejszej ilości gorącego etanolu w komorze wypełnionej argonem i otrzymano białąkrystalicznąsubstancję stałą(l 5,0 g, 16,1 mmola). Dane widmowe Ή NMR (CDC13, 270 MHz) były następujące: 3,58 (s, 12H, CH^, 3,20 (s, 18H, OCH3), 2,12 (s, 3H, aceton), 1,24 (s, 36H, CH3).
Analiza elementarna dla C37 5H69N6O10 5SCu2:
obliczono: ’ C 48,37%; H 7,47%; N 9,03%; Cu 13,65%;
stwierdzono: C 48,56%; H 7,43%; N 8,79%; Cu 13,4%.
180 320
Przykłady III-V. Wpływ siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I) i środka przenoszącego na wydajność [99mTc(MIBI)6 +]
[Cu(MIBI)3]2[SO4] · 0,5 acetonu i hydrat chlorowodorku cysteiny w ilościach podanych w tabeli 5 rozpuszczono wraz z 0,27 mmola mannitolu, 0,17 mmola dihydratu cytrynianu sodowego i 0,009 mmola dihydratu chlorku cynawego w przedmuchanej argonem wodzie dejonizowanej w 10,0 ml kolbie miarowej, po czym nastawiano pH i całość rozcieńczano do kreski. 1,0 ml uzyskanego roztworu odmierzano do każdej z 3 fiolek, które umieszczano następnie w łaźni wodnej o regulowanej temperaturze w 26°C. Do każdej fiolki dodawano 1,0 ml roztworu NamTcO4 (50 mCi/ml, otrzymanego jak w przykładzie I, po czym skorygowane wartości RCP w procentach wyznaczano dla czasu reakcji 15 oraz 3 5 lub 40 minut. Wyniki podano w tabeli 5, w której skrót n.o. = nie oznaczano.
Tabela 5
Wpływ stężenia [Cu(MIBI)3]2[SO4] i stężenia cysteiny na wydajność [9,n’Tc(MIBl)ć +]
Przykład nr Cys (mM) MIBI* (mM) PH Koloid RCP skorygowany
t=l 5 minut t=35 minut t=15 minut t=35 minut
III 0,008 0,067 5,8 3,3 n.o. 71 n.o.
rv 0,008 0,200 5,8 2,2 n.o. 74 n.o.
V 0,016 0,067 5,2 4,6 4,0 76 87
* MIBI oznacza stężenie molowe MIBI w postaci [Cu(MtBI)3]j[SO4], liczone jako [sól Cu] x 6
Wyniki wykazują wpływ zastosowania wyższych stężeń [Cu(MIBI)3]+ osiąganych dzięki zastosowaniu lepiej rozpuszczalnej soli siarczanowej, [Cu(MIBI)3]2[SO4]. Wydajność [99mTc(MIBI)6+] po 15 minutach jest znacznie wyższa niż wydajność uzyskiwana sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 885 100. Wydajność po 15 minutach w zasadzie odpowiada wydajności uzyskiwanej znanym sposobem po 30 minutach. Na wydajność korzystnie wpływa również zwiększenie poziomu cysteiny, tak że w warunkach przykładu V po 35 minutach można otrzymać i [99mTc(MIBI)6 +] z wydajnością 87%.
Przykłady VI i VII. Wpływ estrów alkilowych cysteiny na wydajność [99mTc(MIBI)6 +]
[Cu(MIBI)3]2[SO4] · 0,5 acetonu i chlorowodorek estru metylowego cysteiny (CME) lub chlorowodorek estru etylowego cysteiny (CEE) w ilościach podanych w tabeli 6 rozpuszczono wraz z 0,27 mmola mannitolu, 0,17 mmola dihydratu cytrynianu sodowego i 0,009 mmola dihydratu chlorku cynawego w przedmuchanej argonem wodzie dejonizowanej w 10,0 ml kolbie miarowej, po czym nastawiano pH i całość rozcieńczano do kreski. 1,0 ml uzyskanego roztworu odmierzano do każdej z 3 fiolek, które umieszczano następnie w łaźni wodnej o regulowanej temperaturze w 26°C. Do każdej fiolki dodawano 1,0 ml roztworuNamTcO4 (50 mCi/ml, otrzymanego jak w przykładzie I i reakcję monitorowano przez 15 i 35 minut. Wyniki podano w tabeli 6.
Tabela 6
Wpływ estrów alkilowych cysteiny jako środków przenoszących na wydajność [“TctMIBI)/]
Przykład nr Środek przenoszący TA (mM) MIBI* (mM) PH Koloid RCA skorygowany
t= 15 minut t=35 minut t=l5 minut t=35 minut
VI CME 0,016 0,067 5,6 0 0 85 91
VII CEE 0,016 0,067 5,6 0,8 0,6 74 90
* MIBI oznacza stężenie molowe MIBI w postaci [Cu(MIBI)3]2[SO4], liczone jako [sól Cu] x 6
180 320
Wyniki wykazują korzystny wpływ zastosowania alkilowych estrów cysteiny zamiast cysteiny jako środka przenoszącego. Wzrost wydajności jest głównie spowodowany znacznym zmniejszeniem ilości powstającego koloidu 99mTcjako produktu ubocznego. Po 15 minutach można uzyskać wydajność nawet rzędu 85% przy użyciu korzystnego estru metylowego cysteiny jako środka przenoszącego (przykład VII). Po 35 minutach wydajność zarówno w przykładzie VI jak i VII wynosiła > 90%.
Przykład VIII. Wpływ cyklodekstryny na wydajność [99mTc(MIBI)6 +]
0,011 mmola [Cu(MIBI)3]2[SO4] -0,5 acetonu, 0,022 mmola chlorowodorku estru metylowego cysteiny, 0,38 mmola γ-cyklodekstryny, 0,008 mmola dihydratu cytrynianu sodowego, 0,008 mmola bezwodnego chlorku chromu(II) i 0,0009 mmola dihydratu chlorku cynawego rozpuszczono w przedmuchanej argonem wodzie dejonizowanej w 10,0 ml kolbie miarowej, po czym nastawiano pH i całość rozcieńczano do kreski. 1,0 ml uzyskanego roztworu odmierzano do każdej z 3 fiolek, które umieszczano następnie w łaźni wodnej o regulowanej temperaturze w 26°C. Do każdej fiolki dodawano 1,0 ml roztworu Na99mTcO4 (50 mCi/ml, otrzymanego jak w przykładzie I i reakcję monitorowano przez 15 i 35 minut. Wyniki podano w tabeli 7.
Tabela 7
Wpływy-cyklodekstryny na wydajność [99mTc(MIBI)6 +]
Przykład nr y-Cyklodekstryna (mM) CME (mM) MIBI* (mM) pH Koloid RCA skorygowany
t= 15 minut t=35 minut t=15 minut t=35 minut
VIII 0,038 0,002 0,006 6,4 0,7 0,8 78 95
* MIBI oznacza stężenie molowe MIBI w postaci [CulMIBIhhfSOfl, liczone jako [sól Cu] x 6
Wyniki te wykazują korzystny wpływ dodawania γ-cyklodekstryny do mieszaniny reakcyjnej . Uzyskano wydajność 78% po 15 minutach i 95% po 35 minutach przy znacznie mniejszej ilości [Cu(MIBI)3]2[SO4] (0,001 w porównaniu z 0,01 mmola) i znacznie mniejszą ilością estru metylowego cysteiny (0,002 w porównaniu z 0,016 mmola) w takich samych warunkach reakcji. Efekt ten jest związany z wpływem wstępnego zorientowania reagentów na szybkość reakcji.
180 320
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe siarczany tris(izonitrylo)miedzi (I) o ogólnym wzorze (I) [Cu(CNR)3]2[SO4] (I) w którym R oznacza grupę o wzorze (II)
    -A-O-R1 (II) w którym A i R1 niezależnie oznaczają alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, przy czym całkowita liczba atomów węgla w A i R1 wynosi 4-6, a w przypadku gdy wynosi ona 6, to wówczas atom węgla w pozycji β względem grupy izonitrylowej jest czwartorzędowym atomem węgla.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, stanowiący siarczan tris(l-izocyjano-2-metoksy-2-metylopropano)miedzi (I).
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi (I) o ogólnym wzorze (I) [Cu(CNR)3]2[SO4] (I) w którym R oznacza grupę o wzorze (II)
    -A-O-R1 (II) w którym A i R1 niezależnie oznaczają alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, przy czym całkowita liczba atomów węgla w A i Rł wynosi 4-6, a w przypadku gdy wynosi ona 6, to wówczas atom węgla w pozycji β względem grupy izonitrylowej jest czwartorzędowym atomem węgla, znamienny tym, że siarczan tetrakis(acetonitrylo)miedzi (I) w ilości 1 równoważnika poddaje się reakcji ze związkiem izonitrylowym o ogólnym wzorze CNR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w ilości 6 równoważników, po czym wyodrębnia się stały siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I).
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania siarczanu tris( 1 -izocyjano-2-metoksy-2-metylopropano)miedzi (I) stosuje się siarczan tetrakis(acetonitrylo)miedzi (I) wytworzony in situ przez ogrzewanie mieszaniny siarczanu miedzi (II), sproszkowanej miedzi w nadmiarze 1 równoważnika i acetonitrylu w nadmiarze 8 równoważników, a reakcję ze związkiem izonitrylowym prowadzi się w temperaturze około 0°C z wytworzeniem produktu z wydajnością ilościową.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych kompleksów koordynacyjnych siarczanu tris(izonitrylo)miedzi (I) z radionuklidem, znamienny tym, że siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I) o ogólnym wzorze (I) [Cu(CNR)3]2[SO4] (I) w którym R oznacza grupę o wzorze (II)
    -A-O-R1 (II) w którym A i R1 niezależnie oznaczają alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, przy czym całkowita liczba atomów węgla w A i R1 wynosi 4-6, a w przypadku gdy wynosi ona 6, to wówczas atom węgla w pozycji β względem grupy izonitrylowej jest czwartorzędowym atomem węgla, poddaje się reakcji z radionuklidem w rozpuszczalniku organicznym, wodzie lub roztworze soli oraz ewentualnie w obecności środka przenoszącego, środka redukującego i cyklodekstryny.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako radionuklid stosuje się radioaktywny izotop Tc.
  7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako radionuklid stosuje się Tc-99m.
    180 320
  8. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I) stosuje się siarczan tris(l-izocyjano-2-metoksy-2-metylopropano)miedzi (I).
  9. 9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek przenoszący stosuje się cysteinę lub jej ester.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek przenoszący stosuje się ester alkilowy cysteiny.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako środek przenoszący stosuje się ester metylowy cysteiny.
  12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako środek przenoszący stosuje się ester etylowy cysteiny.
  13. 13. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się sól cynawą, kwas formamidynosulfinowy, ditionian sodowy, wodorosiarczyn sodowy, hydroksyloaminę lub kwas askorbinowy.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się dihydrat chlorku cynawego.
  15. 15. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako cyklodekstrynę stosuje się γ-cyklodekstrynę.
  16. 16. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że siarczan tris(izonitrylo)miedzi (I) poddaje się reakcj i z radionuklidem w wodzie lub roztworze soli w temperaturze zbliżonej do pokoj owej.
    * * *
PL94312794A 1993-08-03 1994-07-29 sposób wytwarzania nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi(l)i sposób wytwarzania nowych kompleksów koordynacyjnychsiarczanu tris(izonitrlo)miedzi(l) z radionuklidem PL PL PL PL PL PL PL180320B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/098,442 US5420321A (en) 1993-08-03 1993-08-03 Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes
PCT/US1994/007457 WO1995004114A1 (en) 1993-08-03 1994-07-29 Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312794A1 PL312794A1 (en) 1996-05-13
PL180320B1 true PL180320B1 (pl) 2001-01-31

Family

ID=22269298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312794A PL180320B1 (pl) 1993-08-03 1994-07-29 sposób wytwarzania nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi(l)i sposób wytwarzania nowych kompleksów koordynacyjnychsiarczanu tris(izonitrlo)miedzi(l) z radionuklidem PL PL PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5420321A (pl)
EP (1) EP0713513B1 (pl)
JP (1) JPH09500899A (pl)
KR (1) KR100322359B1 (pl)
CN (1) CN1046857C (pl)
AT (1) ATE196907T1 (pl)
AU (1) AU682382B2 (pl)
BR (1) BR9407347A (pl)
CA (1) CA2168775C (pl)
DE (1) DE69426118T2 (pl)
DK (1) DK0713513T3 (pl)
ES (1) ES2153425T3 (pl)
FI (1) FI960496A (pl)
HU (1) HU221858B1 (pl)
IL (1) IL110462A (pl)
NO (1) NO307566B1 (pl)
NZ (1) NZ269642A (pl)
PL (1) PL180320B1 (pl)
PT (1) PT713513E (pl)
TW (1) TW253887B (pl)
WO (1) WO1995004114A1 (pl)
ZA (1) ZA945706B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420321A (en) * 1993-08-03 1995-05-30 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes
JP2004509967A (ja) 2000-09-25 2004-04-02 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 医学及び治療法の適用に使用するための金属錯体
GB0031592D0 (en) * 2000-12-28 2001-02-07 Nycomed Amersham Plc Stabilised radiopharmaceutical compositions
CN1136921C (zh) * 2001-04-27 2004-02-04 北京师范大学 一种心肌显像剂及其制备方法
WO2005014510A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Washington University In St. Louis AUTOMATED SEPARATION, PURIFICATION AND LABELING SYSTEMS FOR 60CU, 61Cu and 64Cu RADIONUCLIDES AND RECOVERY THEREOF
WO2006085941A1 (en) * 2004-06-17 2006-08-17 Anazaohealth Corporation Copper-complex isonitrile positron emission tomography (pet) imaging agent and method
US7229603B2 (en) * 2004-06-17 2007-06-12 Anazaohealth Corporation Stablilized and lyophilized radiopharmaceutical agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3117938A (en) * 1959-12-23 1964-01-14 Du Pont Cuprous chloride-benzonitrile catalyst for preparing acetylene reaction products
US4452774A (en) * 1982-04-30 1984-06-05 President And Fellows Of Harvard College Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents
EP0163294A2 (en) * 1984-06-01 1985-12-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Soluble copper salt containing composition useful for forming technetium labelled radiodiagnostic agents
US4826961A (en) * 1984-11-28 1989-05-02 President And Fellows Of Harvard College Method for preparing radiopharmaceutical complexes
US4707544A (en) * 1984-11-28 1987-11-17 President And Fellows Of Harvard College Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes for labelling and imaging agents
US5324824A (en) * 1985-08-05 1994-06-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes
US4894445A (en) * 1985-08-05 1990-01-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes
US4872561A (en) * 1985-08-30 1989-10-10 Massachusetts Institute Of Technology Carboxy, carboalkoxy and carbamile substituted isonitrile radionuclide complexes
US4735793A (en) * 1985-08-30 1988-04-05 Massachusetts Institute Of Technology Carboxy, carboalkoxy and carbamile substituted isonitrile radionuclide complexes
CA1305160C (en) * 1985-12-23 1992-07-14 Paul Louis Bergstein Ether isonitriles and radiolabeled complexes thereof
GB8714072D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Cloke F G N Bis(-arene)complexes of yttrium(o)& gadolinium(o)
US5008418A (en) * 1987-09-11 1991-04-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes
US4885100A (en) * 1987-09-11 1989-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes
US5407653A (en) * 1991-06-26 1995-04-18 Brigham And Women's Hospital Evaluation of the multidrug resistance phenotype
US5210270A (en) * 1991-11-25 1993-05-11 Institute Of Nuclear Energy Research Method for synthesis and 99m C labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile
US5420321A (en) * 1993-08-03 1995-05-30 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes

Also Published As

Publication number Publication date
HUT74727A (en) 1997-02-28
EP0713513A4 (en) 1999-05-19
AU7396794A (en) 1995-02-28
CA2168775A1 (en) 1995-02-09
ES2153425T3 (es) 2001-03-01
CA2168775C (en) 2000-07-11
NO960448L (no) 1996-02-02
DE69426118T2 (de) 2001-05-23
CN1046857C (zh) 1999-12-01
HU221858B1 (hu) 2003-02-28
FI960496A (fi) 1996-04-02
IL110462A (en) 2000-02-29
EP0713513A1 (en) 1996-05-29
AU682382B2 (en) 1997-10-02
NO960448D0 (no) 1996-02-02
DK0713513T3 (da) 2001-01-29
NZ269642A (en) 1997-06-24
TW253887B (pl) 1995-08-11
IL110462A0 (en) 1994-10-21
WO1995004114A1 (en) 1995-02-09
JPH09500899A (ja) 1997-01-28
US5693324A (en) 1997-12-02
PL312794A1 (en) 1996-05-13
ZA945706B (en) 1996-02-01
FI960496A0 (fi) 1996-02-02
ATE196907T1 (de) 2000-10-15
NO307566B1 (no) 2000-04-25
BR9407347A (pt) 1996-10-08
EP0713513B1 (en) 2000-10-11
KR100322359B1 (ko) 2002-06-24
DE69426118D1 (de) 2000-11-16
KR960704001A (ko) 1996-08-31
US5420321A (en) 1995-05-30
CN1131962A (zh) 1996-09-25
PT713513E (pt) 2001-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5431900A (en) Ester-substituted diaminedithiols and radiolabeled complexes thereof
EP0426759B1 (en) Novel tc-99m complexes
US5219555A (en) Method for labeling proteins with technetium or rhenium
PL180320B1 (pl) sposób wytwarzania nowych siarczanów tris(izonitrylo)miedzi(l)i sposób wytwarzania nowych kompleksów koordynacyjnychsiarczanu tris(izonitrlo)miedzi(l) z radionuklidem PL PL PL PL PL PL
US4885100A (en) Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes
US4894445A (en) Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes
FI85859C (fi) Foerfarande foer framstaellning av radionuklidkomplex av metall/isonitriladdukter.
McPherson et al. Radiolabeling of proteins with radioisotopes of copper using p‐carboxyalkylphenylglyoxal bis‐(4N‐methylthiosemicarbazone)(TSC) bifunctional chelates
US5028699A (en) Process for preparing Tc-99m tris(isonitrile) copper complexes
CA1187897A (en) N-substituted iminodiacetic acids
US5008418A (en) Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes
US5324824A (en) Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes
Marmion et al. Synthesis and characterization of novel N3O3-Schiff base complexes of 99gTc, and in vivo imaging studies with analogous 99mTc complexes
CN1223264A (zh) 制备放射性核素配合物用的硫酸三异腈亚铜
EP2673257B1 (en) Pet/spect agents for applications in biomedical imaging
EP2099452B1 (en) Tricarbonyl complexes with tridentate chelators for myocardium imaging
NZ314409A (en) Preparation of a coordination complex of an isonitrile ligand and a radionuclide (typically technetium (tc)) by replacing copper in a sulphate complex
JPH05508162A (ja) イソニトリルリガンド含有金属―放射性核種錯化合物
CN1223146A (zh) 制备放射性核素配合物用的硫酸三异腈亚铜
Xin-hong et al. Synthesis and biodistribution of two novel 99m Tc “3+ 1” mixed ligand complexes as potential brain perfusion agents
JPH0339515B2 (pl)