ES2693126T3 - Agentes PET/SPECT para aplicaciones en formación de imágenes biomédicas - Google Patents
Agentes PET/SPECT para aplicaciones en formación de imágenes biomédicas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2693126T3 ES2693126T3 ES12744282.0T ES12744282T ES2693126T3 ES 2693126 T3 ES2693126 T3 ES 2693126T3 ES 12744282 T ES12744282 T ES 12744282T ES 2693126 T3 ES2693126 T3 ES 2693126T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ion
- group
- salt
- complex
- branched chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title description 15
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 title description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 iron ion Chemical class 0.000 claims description 103
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 60
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 23
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N gallium(3+) Chemical compound [Ga+3] CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001449 indium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001419 rubidium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001427 strontium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N strontium(2+) Chemical compound [Sr+2] PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001456 vanadium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GBNDTYKAOXLLID-UHFFFAOYSA-N zirconium(4+) ion Chemical compound [Zr+4] GBNDTYKAOXLLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 29
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 22
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 21
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 20
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 19
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 13
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 10
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 229940006110 gallium-67 Drugs 0.000 description 9
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 8
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 7
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 7
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 7
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 5
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 108090000743 multidrug resistance protein 3 Proteins 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 4
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229950005752 zosuquidar Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 102000004233 multidrug resistance protein 3 Human genes 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTCZEASXNRZTGZ-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n'-dimethylpropane-2,2-diamine Chemical compound CNC(C)(C)NC OTCZEASXNRZTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AANMVENRNJYEMK-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)C=C1 AANMVENRNJYEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-gallabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Ga+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000043966 ABC-type transporter activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GZMVGNWHSXIDKT-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(O)=C1 GZMVGNWHSXIDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150013834 B' gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 101150078344 bw gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004490 chloroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- COJUXMTZOSXAOW-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[3-aminopropyl(methyl)amino]ethyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCN(C)CCCN COJUXMTZOSXAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000000885 organic scaffold group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004113 tetrofosmin Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-AKLPVKDBSA-N zinc-68 Chemical compound [68Zn] HCHKCACWOHOZIP-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- ZPFVQKPWGDRLHL-ZLYBXYBFSA-N zosuquidar trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C([C@H](COC=1C2=CC=CN=C2C=CC=1)O)N(CC1)CCN1C1C2=CC=CC=C2[C@H]2C(F)(F)[C@H]2C2=CC=CC=C12 ZPFVQKPWGDRLHL-ZLYBXYBFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05D—INORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C; FERTILISERS PRODUCING CARBON DIOXIDE
- C05D9/00—Other inorganic fertilisers
- C05D9/02—Other inorganic fertilisers containing trace elements
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo que comprende una estructura: **Fórmula** donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo; cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo; cada uno de R3, R4, R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alcoxi de cadena ramificada C3-C6; y R9 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C5, alquilo de cadena ramificada C3-C5, cicloalquilo C3-C5, alcoxi lineal C1-C5, alcoxi de cadena ramificada C3-C5 y ciacloalcoxi C3-C5, con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no sea H.
Description
DESCRIPCION
Agentes PET/SPECT para aplicaciones en formacion de imageries biomedicas
5 La presente solicitud es una solicitud PCT que reivindica la prioridad respecto a la solicitud de patente provisional de los EE.UU. n° de serie 61/441.732 depositada el 11 de febrero de 2011.
Campo tecnico
10 La presente descripcion esta en el campo de los ligandos y marcadores radioisotopicos que pueden resultar utiles como agentes de formacion de imagenes para formacion de imagenes por tomograffa por emision de positrones (PET, del ingles “positron emission tomography”) o formacion de imagenes por tomograffa computarizada por emision de fotones individuales (SPECT, del ingles “single photon emission computed tomography”) in vivo de tejidos tales como el corazon o los tumores.
15
Antecedentes de la tecnica
La enfermedad cardiaca coronaria (CHD, del ingles “coronary heart disease”) es una causa destacada de defuncion en los Estados Unidos. Han sido estimados costes anuales de aproximadamente 475 mil millones de dolares por 20 parte del NIH por cardiopatfas y enfermedades de accidente cerebrovascular. La escintigraffa de perfusion miocardica se emplea ampliamente en la evaluacion de pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (CAD, del ingles “coronary artery disease”) conocida o supuesta y la formacion de imagenes por perfusion miocardica (MPI, del ingles “myocardial perfusion imaging”) ha adquirido gran valor en la cardiologfa nuclear. Aunque el 99mTc- sestamibi y el 201Tl, ambos agentes de un unico foton, han dominado el campo de la MPI durante las ultimas dos 25 decadas, ha habido gran interes en el desarrollo de agentes de perfusion de tomograffa por emision de positrones (PET, del ingles “Positron Emission Tomography”) para aprovechar el potencial de resolucion espacial y dinamica mejorada que PET ofrece. Sin embargo, aun no se dispone clfnicamente de ningun agente basado en 18F. Curiosamente, ha habido un aumento reciente a nivel mundial de intensidad por desarrollar radiofarmacos basados en 68Ga como nuevos agentes PET potenciales, que puede proporcionar un recurso no basado en ciclotron para 30 nuevos radiofarmacos y aplicaciones PET. Ademas, recientes amenazas a la produccion estable y la cadena de suministro de 99mTc confieren un caracter mas urgente a la busqueda de un agente de perfusion pEt viable. Entre los varios agentes que estan disponibles comercialmente para formacion de imagenes por perfusion, todos estos adolecen de uno o mas inconvenientes que hacen que esten lejos de ser ideales para estudios de perfusion cardiaca. Entre estos inconvenientes estan: a) la limitada extraccion en la primera pasada a flujo elevado (99mTc- 35 sestamibi y cloruro talioso Ti-201) y b) escaso aclaramiento hepatico (99mTc-sestamibi, 99mTc-teboroxima, 99mTc- tetrofosmina, y complejos de 99mTc-Q). Aunque el factor anterior puede disminuir la sensibilidad, el ultimo componente puede aumentar el ruido de fondo procedente de tejidos adyacentes afectando asf a las relaciones senal-ruido. La calidad de imagen resultante puede estar lejos de ser optima para la interpretacion por los medicos clfnicos en medicina nuclear o medicos tales como radiologos.
40
La tecnologfa de tomograffa por emision de positrones (PET) permite una reconstruccion tridimensional de la distribucion de radiofarmacos in vivo para cuantificar niveles de actividad tisular y permite formacion de imagenes de alta resolucion. El Ga-68 se considera un positron de vida corta que emite radionuclidos disponibles de sistemas generadores de 68Ge/68Ga. Estos sistemas estan disponibles ampliamente en Europa y se emplean para 45 aplicaciones clfnicas por todo el continente. Tales sistemas generadores pueden instalarse en cualquier instalacion pequena de medicina nuclear a escala nacional y no dependen de ciclotrones para producir radionuclidos PET. Ademas, existen dos radioisotopos del galio: Ga-68 y Ga-67. El otro radionuclido, el galio-67, puede producirse desde un ciclotron a partir de cinc-68 y tiene una semivida de 78,2 horas, y esta disponible comercialmente como cloruro de galio radiactivo o citrato de galio para aplicaciones de tomograffa computarizada por emision de fotones 50 individuales (SPECT).
La P-glicoprotefna (Pgp; ABCB1) con resistencia a multiples farmacos (MDR1) es un transportador de membrana dirigido hacia el exterior expresado en la superficie celular de muchos tejidos normales, asf como en canceres con resistencia a multiples farmacos. Como la Pgp tambien se expresa en la superficie biliar de los hepatocitos, el 55 transportador funciona para excretar sustancias a la bilis. Asf, los agentes MPI que son reconocidos por la Pgp, tales como 99mTc-sestambi, muestran perfiles de aclaramiento rapido del hfgado, lo que reduce significativamente la contaminacion cruzada de senales hepaticas dentro de la pared inferior del miocardio. Esta importante propiedad tiene como resultado un analisis cuantitativo mas fiable y mejorado de las imagenes miocardicas en las clfnicas de medicina nuclear.
La Pgp tambien se localiza en la superficie luminal de las celulas endoteliales vasculares del cerebro y sirve como componente de la barrera hematoencefalica (BBB, del ingles “barrera hematoencefalica”). Actuando como un transportador de eflujo, se cree que la Pgp bloquea la absorcion cerebral de farmacos moderadamente hidrofobos excluyendo directamente tales sustancias del compartimento CNS, ofreciendo asf un mecanismo de proteccion 5 natural para el cerebro. Aparte del papel perfectamente caracterizado de la Pgp como mediador de resistencia a multiples farmacos quimioterapeuticos en pacientes con cancer, tambien se ha postulado que la Pgp juega un papel importante en el desarrollo de fisiopatologfa Ap dentro del cerebro, asf como en otros trastornos neurodegenerativos. Ademas, muchos agentes reconocidos por la Pgp son moderadamente hidrofobos, asf como cationicos bajo condiciones fisiologicas; se sabe que algunos cationes hidrofobos penetran en celulas o tejidos Pgp negativos 10 respuesta a potenciales transmembranales negativos (potenciales tanto plasmatico como mitocondrial), y localizan dentro de las mitocondrias. De entre diversos tejidos, el miocardio es rico en mitocondrias y tambien es tejido Pgp negativo.
El documento WO2008/128058 de H. Kung describe un compuesto de formula 15
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde A1, A2 y A3 son el mismo cicloalquilo o un cicloalquilo
1 i 2 3 12 3 5 g 1 1
diferente, donde se sustituye al menos uno de A, A o A; R, R, R, R4, R , y R son independientemente 20 hidrogeno o alquilo; R7 y R8 son independientemente hidrogeno o alquilo, y RP es hidrogeno o un grupo protector de sulfhidrilo. Hsiao y col. (Nuclear Medicine and Biology, enero de 2009; 36(1): 39-45) describen la sfntesis y biodistribucion de readiofarmacos de galio lipofilos y monocationicos derivados de N,N'-bis(3-aminopropil)-N,N'- dimetiletil enediamina como agentes potenciales para formacion de imagenes miocardicas mediante PET con 68Ga.
25 El documento WO 93/19787 describe radiofarmacos para formacion de imagenes de tejidos miocardicos preparados mediante formacion de complejos lipofilos cationicos de iones metalicos radioactivos con ligandos quelantes metalicos que comprenden los aductos de tipo base de Schiff de triaminas y tetraaminas con salicilaldheidos sustituidos opcionalmente. Los complejos lipofilos, cationicos, radioactivos de la invencion presentan elevada absorcion y retencion en los tejidos miocardicos. Los complejos de galio-68(III) preferidos de acuerdo con esta 30 invencion pueden utilizarse para formacion de imagenes del corazon utilizando tomograffa por emision de positrones.
Resumen de la invencion
Los presentes inventores se han dado cuenta de que se necesitan sondas MPI que tengan optimamente una combinacion de las siguientes caracterfsticas: a) extraccion de primera pasada mejorada en el tejido cardiaco en comparacion con las sondas disponibles actualmente, b) linealidad con flujo sangufneo verdadero, c) deteccion mejorada de viabilidad miocardica en comparacion con las sondas disponibles actualmente, d) retencion hepatica reducida en comparacion con las sondas disponibles actualmente, y e) aclaramiento mas eficiente de tejidos cardiacos y tejidos adyacentes en comparacion con las sondas disponibles actualmente. Ademas, para una sonda que requiere la incorporacion de un radionuclido, resultana ventajoso que la produccion del radionuclido no estuviera limitada por la proximidad a un ciclotron o a un laboratorio de radioqufmica sofisticado.
En vista de estas necesidades, los presentes inventores han desarrollado una serie de marcadores. Las presentes 45 ensenanzas describen compuestos, quelatos, complejos y sales. Los compuestos, quelatos, complejos y sales de las presentes ensenanzas pueden utilizarse como sondas en tomograffa por emision de positrones (exploracion PET) y tomograffa computarizada por emision de fotones individuales (formacion de imagenes SPECT) en formacion de imagenes por perfusion miocardica. En diversas configuraciones, un marcador de las presentes ensenanzas puede resultar beneficioso en la formacion de imagenes por perfusion miocardica para evaluar el flujo sangufneo 50 regional en el miocardio, monitorizar la funcion de la barrera hematoencefalica en enfermedades neurodegenerativas, sondear las enfermedades asociadas con la disfuncion mitocondrial asf como la apoptosis, y
35
40
en
se
un
formar imageries de tumores resistentes a los farmacos en quimioterapia del cancer para estratificar a los pacientes que es probable que se beneficien de un tratamiento quimioterapeutico dado.
La invencion se relata en las reivindicaciones adjuntas a la misma. Mas especlficamente, la invencion esta dirigida a 5 un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo que comprende una estructura
donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo;
10 cada uno de R7 y Rs se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo;
cada uno de R3, R4, R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alcoxi de cadena ramificada C3-C6; y Rg se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C5, alquilo de cadena ramificada C3-C5, cicloalquilo C3-C5, alcoxi lineal C1-C5, alcoxi de cadena ramificada C3-C5 y ciacloalcoxi C3- C5, con la condicion de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no sea H.
15
En la presente invencion se reivindica un agente de galio (III):
que incorpora un andamiaje organico que posee seis atomos donadores
que dan como resultado una geometrfa octaedrica. La estructura cristalina de 1 mostro un acoplamiento simetrico de los cuatro atomos de nitrogeno en el plano ecuatorial y dos atomos de fenolato axial (FIG. 1). Despues de la caracterizacion qufmica utilizando herramientas analfticas habituales tales como NMR (del ingles “nuclear magnetic 10 resonance”, resonancia magnetica nuclear) de 1H, NMR de 13C de proton desacoplado, y analisis HRMS (del ingles “high resolution mass spectrometry”, espectrometrfa de masas de alta resolucion), el agente podrfa ser validado por medio de multiples bioensayos in cellulo e in vivo. Un homologo marcado con 67Ga (1A) ha sido sintetizado, caracterizado por medio de HPLC (cromatograffa lfquida de alta eficiencia) (FIG. 2), y evaluado por medio de estudios de transporte celular y estudios de distribucion cuantitativa en ratones con el gen mdr1a/1b('/') eliminado y 15 sus homologos silvestres (WT). En algunas investigaciones, el analogo radiomarcado con 67Ga mostro acumulacion elevada en celulas KB-3-1 (-Pgp) sensibles a farmacos contra el carcinoma epidermico humano, celulas MCF-7 (Pgp) del carcinoma de mama humano y baja acumulacion en celulas MDR KB-8-5 (+Pgp), KB-8-5-11(++Pgp), incluyendo celulas MCF-7/MDR1 (+Pgp) transfectadas establemente. LY335979 (1pM), un inhibidor de la Pgp, mejoraba la acumulacion en celulas (MDR, +Pgp) KB-8-5, KB-8-5-11 resistentes a multiples farmacos, y celulas 20 MCF-7/MDR1 transfectadas establemente, demostrando asf su capacidad de respuesta a la actividad de transporte funcional mediada por Pgp in cellulo (FIG. 3). En ratones con el gen mdrla/b'-- eliminado, la metalosonda de 67Ga mostro una penetracion cerebral y retencion 16 veces mayor (%ID/g = 0.96) en comparacion con los homologos WT (%ID/g = 0.06), 2h con posterioridad a la inyeccion del agente 1A (Tabla 1 y Tabla 2). Ademas, 1A tambien mostro una retencion 2.6 veces superior en sangre de ratones con el gen mdrla/lb'-- eliminado en comparacion con sus 25 homologos WT (Tabla 1 y Tabla 2), consistente con la expresion de Pgp en leucocitos de ratones WT. Estos datos indican la capacidad de 1A de ser transportado por Pgp y servir como sonda de la BBB mediada por Pgp.
Un agente de formacion de imagenes miocardicas ideal deberfa mostrar elevada concentracion del radiomarcador en el miocardio en relacion con los niveles sangufneos y en relacion con su concentracion en los tejidos no diana.
Por lo tanto, las caracterfsticas de diseno para formacion de imageries cardiacas pueden incluir: a) elevada absorcion del tejido miocardico, elevadas relaciones corazon/sangre para una superior senal a ruido, y retencion prolongada en el miocardio en relacion con la sangre y otros tejidos adyacentes en la cavidad toracica. En aglunas configuraciones, el agente 5
puede permear el tejido cardiaco, acompanado por aclaramiento rapido de los hfgados de ratones (Tabla 1 y Tabla 2) y ratas (Tabla 3), conduciendo asf a coeficientes diana/basal elevados. En diversos aspectos, estos rasgos 10 pueden cumplir con caracterfsticas crfticas de una sonda ideal para formacion de imagenes por perfusion. Ademas, en algunas investigaciones, se descubrio que las relaciones corazon/sangre y corazon/hfgado en tejidos de ratas (Tabla 4) es 138 y 8, respectivamente, a 120 minutos con posterioridad a la inyeccion (P.I.). Estos coeficientes diana/basal eran 10,4 veces (corazon/sangre) y 10,8 veces (corazon/hfgado) mayores que las relaciones reportadas para complejos de galio-bisaminotiolato para formacion de imagenes por perfusion miocardica en la publicacion de 15 solicitud PCT WO2008/128058 A1 de Kung. Ademas, en diversas configuraciones, la sfntesis, la purificacion, y la formulacion del agente puede lograrse en menos de 60 minutos.
En algunas realizaciones, la estrategia de los inventores tambien puede incluir la incorporacion de Ga-68, un radionuclido producido por generador, dentro del andamiaje. Las presentes ensenanzas tambien incluyen el agente
20
Ademas, los inventores describen kits que comprenden un ligando de las presentes ensenanzas. En diversas configuraciones, un kit puede utilizarse para distribucion y/o sfntesis in situ de un agente radiofarmaceutico tal como 5 1A y/o 1B.
En diversas realizaciones, las presentes ensenanzas proporcionan una tecnologfa de plataforma para el desarrollo de agentes de formacion de imagenes por perfusion miocardica PET o SPECT tales como 1A y 1B.
10 Las presentes ensenanzas incluyen la descripcion de esquemas de sfntesis para algunos agentes de las presentes ensenanzas.
En diversas configuraciones, las sondas de las presentes ensenanzas, tales como 67Ga y metalosondas de 68Ga, tambien pueden permitir la monitorizacion no invasiva de la barrera hematoencefalica en enfermedades 15 neurodegenerativas, sondear procesos patologicos asociados con la disfuncion del potencial mitocondrial, y la evaluacion de tumores para estratificar poblaciones de pacientes para tratamientos quimioterapeuticos.
Los presentes inventores han descrito compuestos organicos, incluyendo quelatos, complejos y sales de los mismos que comprenden un compuesto de estructura
20
donde R1, R2, R7 y Rs pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C6, alquilo de cadena ramificada C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena 5 ramificada C3-C6 y cicloalcoxi C3-C6; R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohaloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6, hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6, alcoximetilo, alcoxietilo, alcoxialcoximetilo, alcoxialcoxietilo, bencilo, alcoxibencilo, naftilo y alcoxinaftilo; y R9 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en H, metileno 10 (con base de Schiff reducida tal como se muestra, II), carbonilo (como un enlace amida), azufre, alquilo lineal C1-C5, alquilo de cadena ramificada C3-C5, cicloalquilo C3-C5, alcoxi lineal C1-C5, alcoxi de cadena ramificada C3-C5 y cicloalcoxi C3-C5, con la condicion de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no sea H.
En algunas configuraciones, R1 y R2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que 15 consiste en H, alquilo lineal C1-C6, alquilo de cadena ramificada C3-C6 y cicloalquilo C3-C6.
En algunas configuraciones, R7 y Rs pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C6 y alquilo de cadena ramificada C3-C6. En algunas realizaciones, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de 20 cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxialcoxietilo, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohaloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6, hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6, bencilo, y naftilo.
En algunas configuraciones, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo 25 que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxialcoxietilo, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohaloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6, hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6, alcoxibencilo, y alcoxinaftilo.
En algunas configuraciones, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo 30 que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, alcoxialcoxietilo, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6 e hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6.
En algunos aspectos, un alcoxibencilo de al menos uno de R3, R4, R5 y R6 puede ser una fraccion orto-, meta-, o parametoxibencilo.
35
En algunas configuraciones, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6 y cicloalcoxi C3-C6.
En algunas configuraciones, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo 40 que consiste en H y alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
s
La presente invencion esta dirigida a compuestos organicos, incluyendo quelatos, complejos y sales de los mismos que comprenden un compuesto de estructura
5
donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo; cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo; cada uno de R3, R4, R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alcoxi de cadena ramificada C3-C6; y R9 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C5, alquilo de cadena ramificada C3-C5, 10 cicloalquilo C3-C5 , alcoxi lineal C1-C5, alcoxi de cadena ramificada C3-C5 y cicloalcoxi C3-C5, con la condicion de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no sea H.
En algunas realizaciones, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H e isopropoxi.
15
En algunas realizaciones, R3 y R5 pueden ser cada uno isopropoxi y R4 y R6 pueden ser H.
En algunas realizaciones, R4 y R6 pueden ser cada uno isopropoxi y R3 y R5 pueden ser cada uno H.
20 En algunas realizaciones, R3, R4, R5 y R6 pueden ser cada uno isopropoxi o H, donde al menos dos de R3, R4 R5 y
R6 son isopropoxi y al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es H.
En algunas realizaciones, R4, R4 R5 y R6 pueden ser cada uno isopropoxi o H, donde al menos tres de R3, R4, R5 y R6 son isopropoxi y al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es H.
25
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo.
En algunas realizaciones, R7 y R8 pueden ser cada uno metilo.
30 En algunas configuraciones, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alcoxi lineal Ci-Ca, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, haloalcoxi lineal Ci-Ca, haloalcoxi de cadena ramificada C3-Ca, ciclohaloalcoxi C3-Ca, hidroxialcoxi lineal Ci-Ca, hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-Ca, ciclohidroxialcoxi C3-Ca, alcoxibencilo, naftilo y alcoxinaftilo.
En algunas configuraciones, R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, haloalcoxi lineal CH3(CH2)n, n=0 a 5, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohaloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6, hidroxialcoxi de cadena 5 ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6, alcoxibencilo C1-C6, naftilo y alcoxinaftilo C1-C6.
En algunas configuraciones, R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6 y cicloalcoxi C3-C6.
10 En algunas configuraciones, R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6 y alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
En algunas realizaciones, R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede ser un alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
15 En algunas realizaciones, R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede ser una fraccion de isopropoxi.
En algunas realizaciones, R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en metoximetilo, metoxietoxietilo, p-metoxibencilo, bencilo, naftilo, y CH3(CH2)n-alcoxinaftilo, n=0 a 5.
20 En algunas realizaciones, un andamiaje organico que comprende seis atomos donadores puede dar como resultado una geometrfa octaedrica. En diversas configuraciones, un haloalcoxi de las presentes ensenanzas puede ser un bromoalcoxi, un fluoroalcoxi, un cloroalcoxi, o un iodoalcoxi. En diversas configuraciones, una molecula organica de las presentes ensenanzas puede servir como un quelato, y puede formar un complejo con un cation metalico, tal como, sin limitacion, galio. En algunas configuraciones, el cation metalico puede ser un radionuclido tal como, sin 25 limitacion, un 67Ga o un 68Ga. Por ejemplo, la presente invencion incluye, sin limitacion,
Aspectos
5 Las presentes ensenanzas describen los siguientes aspectos.
1. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo que comprende una estructura seleccionada de entre el grupo que consiste en
10
donde R1, R2, R7 y R8 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C6, alquilo de cadena ramificada C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6 y cicloalcoxi C3-C6; R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el 15 grupo que consiste en H, alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohaloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6, hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6, alcoximetilo, alcoxietilo, alcoxialcoximetilo, alcoxialcoxietilo, bencilo, alcoxibencilo, naftilo y alcoxinaftilo; y R9 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en H, metileno
(con base de Schiff reducida tal como se muestra, II), carbonilo (como un enlace amida), azufre, alquilo lineal C1-C5, alquilo de cadena ramificada C3-C5, cicloalquilo C3-C5, alcoxi lineal C1-C5, alcoxi de cadena ramificada C3-C5 y cicloalcoxi C3-C5, con la condicion de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no sea H.
2. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde Ri y R2 pueden
5 seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C6, alquilo de
cadena ramificada C3-C6 y cicloalquilo C3-C6.
3. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R7 y R8 pueden
seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C6 y alquilo de
cadena ramificada C3-C6.
10 4. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxialcoxietilo, fluoroalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohaloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6, hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6 , bencilo, y naftilo.
15 5. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxialcoxietilo, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohaloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6, hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6, alcoxibencilo, y alcoxinaftilo.
20 6. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6, alcoxialcoxietilo, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6 e hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6.
7. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde un alcoxibencilo de al 25 menos uno de R3, R4, R5 y R6 puede ser un orto-, meta-, y parametoxibencilo.
8. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena ramificada C3-C6 y cicloalcoxi C3-C6.
9. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R3, R4, R5 y R6 pueden 30 seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H y alcoxi de cadena ramificada C3-
C6.
10. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H e isopropoxi.
11. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R1 y R2 pueden 35 seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo.
12. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 11, donde R7 y R8 pueden ser un metilo.
13. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 12, donde R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de
40 cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6 , hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6, alcoxibencilo, naftilo y alcoxinaftilo C1-C6.
14. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 12, donde R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena
45 ramificada C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, haloalcoxi lineal C1-C6, haloalcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohaloalcoxi C3-C6, hidroxialcoxi lineal C1-C6, hidroxialcoxi de cadena ramificada C3-C6, ciclohidroxialcoxi C3-C6, alcoxibencilo, naftilo y alcoxinaftilo C1-C6.
15. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 12, donde R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6, alcoxi de cadena
50 ramificada C3-C6 y cicloalcoxi C3-C6.
16. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 12, donde R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6 y alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
17. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 12, donde R4, R5 y R6 pueden ser 55 cada uno H, y R3 puede ser un alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
18. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 12, donde R4, R5 y R6 pueden ser cada uno H, y R3 puede ser un isopropoxi.
19. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 12, donde R3, R4, R5 y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en metoximetilo, metoxietoxietilo, p60 metoxibencilo, bencilo, naftilo, y alcoxinaftilo C1-C6.
20. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde R7 y Rs pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo lineal C1-C6, alquilo de cadena ramificada C3-C6, alcoxi lineal C1-C6 y alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
21. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde Rg puede seleccionarse 5 de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C5, alquilo de cadena ramificada C3-C5 y cicloalquilo C3-C5.
22. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 1, donde Rg puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en alcoxi lineal C1-C6 y alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
23. Un complejo que comprende un quelato de uno cualquiera de los aspectos 1-22; y un ion metalico.
24. Un complejo de acuerdo con el aspecto 23, donde el ion metalico tiene un radio ionico en las seis coordenadas 10 entre 0.50-0.85 A.
25. A complejo de acuerdo con el aspecto 23, donde el ion metalico puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en un ion galio, un ion cobalto, un ion indio, un ion hierro, ion talio, un ion renio, un rodio, un ion rubidio, un ion rutenio, un ion estroncio, un ion tecnecio, un ion tungsteno, un ion vanadio, un ion itrio, un ion circonio, y un ion trivalente de metal lantanido o de transicion.
15 26. Un complejo de acuerdo con el aspecto 23, donde el ion metalico puede ser un radionuclido.
27. Un complejo de acuerdo con el aspecto 23, donde el ion metalico puede ser un emisor de positrones.
28. Un complejo de acuerdo con el aspecto 23, donde el ion metalico puede ser un emisor de rayos gamma.
29. Un complejo de acuerdo con el aspecto 23, donde el ion metalico puede seleccionarse de entre el grupo que
consiste en un ion de galio-67, un ion de galio-68, un ion de cobalto-57, un ion de indio-111, un ion de hierro-59, un
20 ion de hierro-52, un ion de talio-201, un ion de renio-188, un ion de rubidio-82, un ion de estroncio-92, un ion de tecnecio-ggm, un ion de itrio-86, y un ion de circonio-86.
30. Un complejo de acuerdo con el aspecto 23, donde el ion metalico puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en un ion de galio-67, un ion de galio-68 y una combinacion de los mismos.
31. Un complejo de acuerdo con el aspecto 23, donde el ion metalico puede seleccionarse de entre el grupo que 25 consiste en un ion galio y un ion hierro.
32. Un complejo de acuerdo con el aspecto 31, que comprende ademas un halorradionuclido.
33. Un complejo de acuerdo con el aspecto 32, donde el halorradionuclido puede seleccionarse de entre el grupo
* J 1 Q yc ~7fc 1 0-3 A O/ * 1 ‘O-'l 1 ^ 1
que consiste en F, Br, Br, I, I, y I y una combinacion de los mismos.
34. Una sal que comprende: un complejo de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 23-31; y un anion.
30 35. Una sal de acuerdo con el aspecto 34, donde el anion puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en un haluro, un sulfato, un nitrato, un fosfato y un anion organico.
36. Una sal de acuerdo con el aspecto 34, donde el anion puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en cloruro, fluoruro, ioduro, bromuro, fosfato, sulfato, nitrato, sulfonato, perclorato, tetrafenilborato, hexafluorofosfato y tetrahaloborato.
35 37. Una sal de acuerdo con el aspecto 35, donde el anion organico puede ser un carboxilato.
38. Una sal de acuerdo con el aspecto 35, donde el anion organico puede seleccionarse de entre el grupo que
consiste en citrato, carbonato, acetato, maleato, lactato, formato, succinato y oxalato.
39. Una sal de acuerdo con el aspecto 35, donde el anion organico puede ser citrato.
40. Una sal de acuerdo con el aspecto 35, donde el anion puede ser un haluro.
40 41. Una sal de acuerdo con el aspecto 35, donde el haluro puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en un
bromuro, un fluoruro, un cloruro y un ioduro.
42. Una sal de acuerdo con el aspecto 34, donde el ion metalico puede ser un ion galio.
43. Una sal de acuerdo con el aspecto 42, donde el ion galio puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en un ion de galio-67, un ion de galio-68 y una combinacion de los mismos.
45 44. Una sal de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 34-43, que tiene la estructura
donde M es un ion metalico y A- es un anion.
45. Una sal de acuerdo con el aspecto 44, seleccionada de entre el grupo que consiste en 5
y
46. Un quelato, un complejo del mismo, o una sal del mismo seleccionado de entre el grupo que consiste en
5
47. Un procedimiento de formacion de una sal de uno cualquiera de los aspectos 34-45, que comprende poner en contacto un quelato, un complejo del mismo o sal del mismo de uno cualquiera de los aspectos 1-33 con una sal metalica.
10 48. Un procedimiento de formacion de un complejo de acuerdo con el aspecto 47, done la sal metalica comprende un ion metalico seleccionado de entre el grupo que consiste en un ion galio, un ion cobalto, un ion indio, un ion hierro, un ion talio, un ion renio, un rodio, un ion rubidio, un ion rutenio, un ion estroncio, un ion tecnecio, un ion tungsteno, un ion vanadio, un ion itrio, un ion circonio y un ion trivalente de metal lantanido o de transition.
49. Un procedimiento de formacion de un complejo de acuerdo con el aspecto 47, donde la sal metalica comprende
15 un ion de galio-67, un ion de galio-68, un ion de cobalto-57, un ion de indio-111, un ion de hierro-59, un ion de hierro- 52, un ion de talio-201, un ion de renio-188, un ion de rubidio-82, un ion de estroncio-92, un ion de tecnecio-99m, un
ion de itrio-86, y un ion de circonio-86.
50. Un procedimiento de formacion de un complejo de acuerdo con el aspecto 47, donde la sal metalica comprende un ion de galio-67 o un ion de galio-68.
51. Un kit para formacion de un complejo, que comprende: un compuesto, quelato, complejo o sal de uno cualquiera 5 de los aspectos 1-46; y una sal metalica que comprende un ion metalico y un anion.
52. Un kit de acuerdo con el aspecto 51, donde el ion metalico se selecciona de entre el grupo que consiste en un
ion galio, un ion cobalto, un ion indio, un ion hierro, un ion talio, un ion renio, un rodio, un ion rubidio, un ion rutenio,
un ion estroncio, un ion tecnecio, un ion tungsteno, un ion vanadio, un ion itrio, un ion circonio, un ion lantanido y un ion trivalente de metal de transicion.
10 53. Un kit de acuerdo con el aspecto 51, donde el ion metalico se selecciona de entre el grupo que consiste en un
ion de galio-67, un ion de galio-68, un ion de cobalto-57, un ion de indio-111, un ion de hierro-59, un ion de hierro-52,
un ion de talio-201, un ion de renio-188, un ion de rubidio-82, un ion de estroncio-92, un ion de tecnecio-99m, un ion de itrio-86, un ion de circonio-86.
54. Un kit de acuerdo con el aspecto 51, donde el ion metalico se selecciona de entre el grupo que consiste en un 15 ion de galio-67, un ion de galio-68, una combinacion de los mismos.
55. Un kit de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 51-54, que comprende ademas instrucciones para utilizar el compuesto para formar imagenes de una region en un sujeto.
56. Un procedimiento de formacion de imagenes de Distribucion de Pgp en una region en un sujeto, que comprende las etapas:
20 administrar a un sujeto un complejo o sal de uno cualquiera de los aspectos 23-46; someter a una region de interes del sujeto a radiacion; y someter al sujeto a exploracion PET o exploracion SPECT.
57. Un procedimiento de formacion de imagenes de la distribucion de P-glicoprotefna (Pgp; ABCB1) con MDR1 (resistencia a multiples farmacos) en un sujeto mamffero, que comprende:
administrar al sujeto una composicion que comprende un quelato, complejo o sal de uno cualquiera de los aspectos 25 1-46; y someter al sujeto a formacion de imagenes PET, donde el quelato, complejo o sal comprende un isotopo emisor de positrones.
58. Un procedimiento de acuerdo con el aspecto 57, donde el isotopo emisor de positrones es galio-68.
59. Un procedimiento de formacion de imagenes de la distribucion de P-glicoprotefna (Pgp; ABCB1) con MDR1 (resistencia a multiples farmacos) en un sujeto mamffero, que comprende:
30 administrar al sujeto una composicion que comprende un quelato, complejo o sal de uno cualquiera de los aspectos 1-46; y someter al sujeto a formacion de imagenes SPECT, donde el quelato, complejo o sal comprende un isotopo emisor de rayos gamma.
60. Un procedimiento de acuerdo con el aspecto 59, donde el isotopo emisor de rayos gamma es galio-67.
61. Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 56-60, donde la formacion de imagenes de 35 una region en un sujeto comprende formar imagenes de la distribucion de un transportador de casete de union a
ATP (ABC, del ingles “ATP binding cassette”).
62. Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 56-61, donde el sujeto es un humano.
63. Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 56-62, donde la formacion de imagenes de la distribucion de un transportador ABC comprende la formacion de imagenes del aclaramiento hepatico del complejo o
40 sal.
64. Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 56-62, donde la formacion de imagenes de la distribucion de un transportador ABC comprende la formacion de imagenes de retencion miocardica del complejo o sal.
65. Un procedimiento de formacion de imagenes de perfusion miocardica, que comprende administrar un complejo o 45 sal de uno cualquiera de los aspectos 34-43 a un sujeto y someter al sujeto a formacion de imagenes PET, SPECT,
o MRI.
66. Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 56-62, donde la formacion de imagenes de la distribucion de Pgp comprende la formacion de imagenes de un tumor.
67. Un procedimiento de acuerdo con el aspecto 66, donde la formacion de imagenes de un tumor comprende la 50 formacion de imagenes de un tumor resistente a los farmacos.
68. Un procedimiento de acuerdo con el aspecto 66, donde la formacion de imagenes de un tumor comprende la formacion de imagenes de un tumor sensible a los farmacos.
69. Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 57-62, donde la formacion de imagenes de la distribucion de Pgp comprende la formacion de imagenes del cerebro del sujeto.
55 70. Un procedimiento de acuerdo con el aspecto 69, donde la formacion de imagenes del cerebro comprende la formacion de imagenes de la barrera hematoencefalica.
71. Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 57-62, donde la formacion de imagenes comprende la formacion de imagenes de la despolarizacion del potencial de membrana.
72. Un procedimiento de tratamiento de una anemia, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de la 60 misma una composicion farmaceutica que comprende un complejo o sal del mismo de uno cualquiera de los
aspectos 1-46.
73. Un procedimiento de tratamiento de una anemia de acuerdo con el aspecto 72, donde el complejo o sal comprende un ion hierro.
74. Un fertilizante que comprende un compuesto, un quelato, un complejo del mismo o una sal del mismo de 5 acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 1-46.
75. Un fertilizante de acuerdo con el aspecto 74, donde el complejo o sal comprende un ion hierro.
76. Un compuesto de formula
10
o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo, donde:
Ri y R2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, butilo de cadena recta, pentilo de cadena recta, hexilo de cadena recta, propilo de cadena ramificada, butilo de cadena ramificada, pentilo de cadena ramificada y hexilo de cadena ramificada;
15 R3, R4, R5, y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, propilo de cadena ramificada, butilo de cadena recta, butilo de cadena ramificada, pentilo de cadena recta, pentilo de cadena ramificada, hexilo de cadena recta y hexilo de cadena ramificada, etoxi, fluoroalcoxi, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxialcoxietilo C1-C6, propoxi de cadena recta, propoxi de cadena ramificada, butoxi de cadena recta, butoxi de cadena ramificada, pentiloxi de cadena recta, pentiloxi de cadena ramificada, 20 hexiloxi de cadena recta y hexioxi de cadena ramificada, metoximetilo, metoxietoxi etilo, p-metoxibencilo, bencilo, naftilo y naftilo sustituido con alcoxi C1-C6;
R7, R8 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, propilo de cadena ramificada, butilo, pentilo y hexilo;
Rg puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, y un alquilo 25 ramificado seleccionado de entre el grupo que consiste en isopropilo, isobutilo, isopentil tertbutilo y tertpentilo, con la condicion de que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Rg no sea H.
77. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 76, donde al menos uno de R3, R4, R5, y R6 no es H.
78. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 76,
30 donde R3, R4, R5, y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en
propoxi de cadena ramificada, butoxi de cadena ramificada, pentiloxi de cadena ramificada y hexiloxi de cadena ramificada.
79. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 76,
donde R3, R4, R5, y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en
35 metoxi, etoxi, fluoroalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxietilo, propoxi de cadena recta, butoxi de cadena recta, pentiloxi de cadena recta,, hexiloxi de cadena recta,, propoxi de cadena ramificada, butoxi de cadena ramificada, pentiloxi de cadena ramificada y hexiloxi de cadena ramificada.
80. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 77, donde R3, R4, R5 y R6 pueden ser cada uno independientemente propoxi de cadena ramificada.
40 81. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 76, donde R1 y R2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, propilo de
cadena ramificada, butilo de cadena ramificada, pentilo de cadena ramificada y hexilo de cadena ramificada.
82. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 76, donde R1 y R2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, propilo de cadena ramificada, butilo de cadena ramificada, pentilo de cadena ramificada y hexilo de cadena ramificada.
5 83. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 76, donde R1 y R2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo, R7 puede ser metilo, R8 puede ser metilo, R4 puede ser H, R5 puede ser H, R6 puede ser H, R3 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en isopropiloxi, isobutiloxi, isopentiloxi, hexiloxi de cadena recta y hexiloxi de cadena ramificada.
10 84. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con el aspecto 76, donde Ri y R2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo, R7 puede ser metilo, R8 puede ser metilo, R3, R4, R5, y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, metoximetilo, metoxietoxietilo, p-metoxibencilo, bencilo, naftilo, y naftilos sustituidos con alcoxi C1-C6.
15 85. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 76-84, donde R7 y R8 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo de cadena recta C1-C6, alquilo de cadena ramificada C3-C6, alcoxi lineal C1-C6, y alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
86. Un compuesto o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de 20 los aspectos 76-85, donde Rg puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena recta C1-
C6, alquilo de cadena ramificada C3-C6, alcoxi de cadena recta C1-C6, y alcoxi de cadena ramificada C3-C6.
87. Una sal de formula
25
donde:
R1 y R2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, butilo de cadena recta, pentilo de cadena recta, hexilo de cadena recta, propilo de cadena 30 ramificada, butilo de cadena ramificada, pentilo de cadena ramificada y hexilo de cadena ramificada;
R3, R4, R5, y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, propilo de cadena ramificada, butilo de cadena recta, butilo de cadena ramificada, pentilo de cadena recta, pentilo de cadena ramificada, hexilo de cadena recta y hexilo de cadena ramificada, metoxi, etoxi, fluoroalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxietilo C1-C6, propoxi de cadena recta, propoxi de cadena ramificada, 35 butoxi de cadena recta, butoxi de cadena ramificada, pentiloxi de cadena recta, pentiloxi de cadena ramificada, hexilosi de cadena recta y hexiloxi de cadena ramificada, metoximetilo, metoxietoxi etilo, p-metoxibencilo, necilo, naftilo y naftilo sustituido con alcoxi C1-C6;
R7, R8 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, propilo de cadena ramificada, butilo, pentilo y hexilo;
40 Rg puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, y un alquilo
ramificado seleccionado de entre el grupo que consiste en isopropilo, isobutilo, isopentil tertbutilo y tertpentilo;
M puede ser un ion metalico;
A- puede ser un anion;
con la condicion de que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs y R9 no sea H.
5 SS. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde M puede ser un ion metalico seleccionado de entre el grupo que consiste en galio, cobalto, indio, hierro, renio, rodio, estroncio, tungsteno, vanadio, iterbio y circonio.
89. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde M puede ser un ion metalico seleccionado de entre el grupo que consiste en galio, cobalto, indio, hierro, renio, rutenio, rodio, rubidio, estroncio, tungsteno, vanadio, itrio, y circonio.
90. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde A" puede ser un anion seleccionado de entre el grupo que consiste 10 en Cl", F", I", Br", fosfato, sulfato, nitrato, sulfonato, perclorato, tetrafenilborato, hexafluorofosfato y tetrafluoroborato.
91. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde al menos uno de R3, R4, R5, y R6 no es H.
92. Una sal de acuerdo con el aspecto 91, donde R3, R4, R5, y R6 pueden seleccionarse cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en H, propoxi de cadena ramificada, butoxi de cadena ramificada, pentiloxi de cadena ramificada y hexiloxi de cadena ramificada.
15 93. Una sal de acuerdo con el aspecto 91, donde R3, R4, R5 y R6 pueden ser cada uno independientemente un propoxi de cadena ramificada.
94. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde R1 y R2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de
entre el grupo que consiste en H, propilo de cadena ramificada, butilo de cadena ramificada, pentilo de cadena
ramificada y hexilo de cadena ramificada.
20 95. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde R1 y R2 pueden seleccionarse cada uno de entre el grupo que consiste en H y un propilo de cadena ramificada.
96. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde M puede ser un nuclido radioactivo.
97. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde M puede ser un ion metalico radioactivo seleccionado de entre el grupo que consiste en galio~67 radioactivo, galio"68, cobalto~57, indio~111, hierro"59, hiem>52, cript6n"81, renio~
25 188, rubidio~82, estroncio^, tecnecio"99m, itrio~86, and circonio^.
98. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde M puede ser galio~67.
99. Una sal de acuerdo con el aspecto 87, donde M puede ser galio"68.
100. Una sal de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 87~99, donde M es un metal que tiene un radio ionico en las seis coordenadas entre 0.50~0.85 A.
30 101. Una sal de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 87~100, donde A" se selecciona de entre el grupo que consiste en un haluro, un sulfato, un nitrato, un fosfato y un carboxilato.
102. Una sal de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 87~101, donde M es un galio y A" se selecciona de entre el grupo que consiste en citrato y cloruro.
103. Un procedimiento de realizacion de una sal, que comprende mezclar un compuesto de uno cualquiera de los 35 aspectos 76~86 con una sal metalica.
104. Un procedimiento de realizacion de una sal de acuerdo con el aspecto 103, donde la sal metalica se selecciona de entre el grupo que consiste en citrato de galio y cloruro de galio.
105. Una sal realizada por el procedimiento del aspecto 103 o el aspecto 104.
106. A kit para formacion de un agente radioactivo que comprende: un compuesto de uno cualquiera de los aspectos 40 76"86; y una sal metalica que comprende un metal radioactivo.
107. A kit de acuerdo con el aspecto 106, que comprende ademas instrucciones para mezclar el compuesto y la sal metalica bajo condiciones que forman un complejo radiometrico adecuado para aplicacion como un agente de formacion de imagenes.
108. Un procedimiento de formacion de imagenes de distribucion de Pgp en un sujeto, que comprende: administrar a 45 un sujeto un complejo o sal de uno cualquiera de los aspectos 1~46 or 76~102; y someter al sujeto a formacion de
imagenes por perfusion, donde el complejo o sal comprende un isotopo metalico radioactivo.
109. Un procedimiento de formacion de imagenes de distribucion de Pgp en un sujeto de acuerdo con el aspecto 108, donde la formacion de imagenes comprende exploracion PET.
110. Un procedimiento de formacion de imagenes de distribucion de Pgp en un sujeto de acuerdo con el aspecto 50 108, donde la formacion de imagenes comprende formacion de imagenes SPECT.
111. Un procedimiento de formacion de imagenes de distribucion de Pgp en un sujeto de acuerdo con el aspecto 108, que comprende ademas la formacion de imagenes de defectos de perfusion en el corazon del sujeto.
112. Un procedimiento de formacion de imagenes de distribucion de Pgp en un sujeto de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 108~111, donde someter al sujeto a formacion de imagenes por perfusion comprende
55 formacion de imagenes utilizando una camara PET o una camara SPECT.
113. Un procedimiento de evaluacion de viabilidad de la barrera hematoencefalica en una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto, que comprende:
administrar a un sujeto un compuesto, quelato, complejo o sal de uno cualquiera de los aspectos 1~46 o 76~102; y someter al sujeto a formacion de imagenes del cerebro, donde el complejo o sal comprende un isotopo metalico 60 radiactivo.
114. Un procedimiento de evaluacion de viabilidad de la barrera hematoencefalica en una enfermedad
neurodegenerativa de acuerdo con el aspecto 113, donde la formacion de imagenes comprende exploracion PET.
115. Un procedimiento de evaluacion de viabilidad de la barrera hematoencefalica en una enfermedad
neurodegenerativa de acuerdo con el aspecto 113, donde la formacion de imagenes comprende formacion de
5 imagenes SPECT.
116. Un procedimiento de formacion de imagenes de un tumor en un sujeto, que comprende:
administrar al sujeto un complejo o sal de uno cualquiera de los aspectos 1-43 o 66-97; y detectar la distribucion del complejo o sal en el sujeto, donde el complejo o sal comprende un isotopo metalico radioactivo.
117. Un procedimiento de formacion de imagenes de un tumor en un sujeto de acuerdo con el aspecto 116, donde la 10 deteccion de la distribucion del complejo o sal comprende la formacion de imagenes de tumores sensibles a los
farmacos (-Pgp) y resistentes a los farmacos (+Pgp) en el sujeto.
Breve descripcion de los dibujos
15 La FIG. 1 presenta una vista en proyeccion del complejo de galio cationico (III) [ENBDMP-3-isopropoxi-PI-Ga]+ (1). La FIG. 2 presenta datos de HPLC para [ENBDMP-3- isopropoxi -PI-67Ga]+(1A) coinyectado con el complejo 1 sin marcar.
FIG. 3 presenta una caracterizacion de [ENBDMP-3- isopropoxi -PI-67Ga]+ (1A).
FIG. 4 ilustra la formacion de imagenes con NanoSPECT/CT utilizando [EnBdMP-3- isopropoxi -PI-67Ga]+ (1A) 30 20 min con posterioridad a la inyeccion en una rata.
FIG. 5 ilustra la formacion de imagenes con NanoSPECT/CT utilizando [ENBDMP-3- isopropoxi -PI-67Ga]+ (1A) 250 min con posterioridad a la inyeccion en una rata.
FIG. 6 ilustra la formacion de imagenes con MicroPET de perfusion miocardica utilizando [ENBDMP-3- isopropoxi - PI-68Ga]+ (1B) 60 min con posterioridad a la inyeccion en una rata 25
Descripcion detallada
Tal como se utiliza en el presente documento, un “compuesto” es una estructura covalente organica.
30 Tal como se utiliza en el presente documento, un “quelato” es una estructura covalente que puede unirse de manera
no covalente con un cation.
Tal como se utiliza en el presente documento, un “complejo” es una estructura o quelato covalente unido con un cation.
35
Tal como se utiliza en el presente documento, una “sal” es un complejo combinado con un anion.
Tal como se utiliza en el presente documento, una “sal metalica” comprende un cation metalico y un anion. El anion
puede ser organico o inorganico.
40
Tal como se utiliza en el presente documento, con respecto a procedimientos qufmicos, “poner en contacto” puede incluir mezclar, combinar, remover en, o similares, y puede incluir, p. ej., mezclar sustancias qufmicas bajo condiciones que promueven o dan como resultado una reaccion qufmica.
45 En algunas configuraciones, un agente galio (III) tal como 1, 1A o 1b que incorpora un andamiaje organico que comprende seis atomos donadores, p. ej. 2 o 2A, puede dar como resultado una geometrfa octaedrica.
En diversos aspectos, los compuestos, quelatos, complejos y sales de la presente ensenanza pueden utilizarse como marcadores para formacion de imagenes de tejido cardiaco en mamfferos tales como humanos. En diversos 50 aspectos, los compuestos, quelatos, complejos y sales de la presente ensenanza pueden utilizarse como fertilizante. En algunas configuraciones, un complejo o sal de las presentes ensenanzas puede comprender un ion hierro, y puede utilizarse para proporcionar hierro a las plantas. En algunas configuraciones, un complejo o sal de las presentes ensenanzas puede comprender un ion hierro, y puede resultar util en el tratamiento de la anemia.
55 Las presentes ensenanzas, incluyendo las descripciones proporcionadas en los Ejemplos, no pretenden limitar el alcance de ninguna reivindicacion. A menos que se presente especfficamente en tiempo pasado, un ejemplo puede ser un ejemplo profetico o un ejemplo real. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de los aspectos. Los procedimientos descritos en el presente documento utilizan tecnicas de laboratorio bien conocidas por los expertos, y puede encontrarse orientacion en manuales de laboratorio y libros de texto tales como Sambrook, J., y col., 60 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY,
2001; Spector, D. L. y col., Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1998; y Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1999; Hedrickson y col., Organic Chemistry 3rd edition, McGraw Hill, New York, 1970; Carruthers, W., y Coldham, I., Modern Methods of Organic Synthesis (4th Edition), Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 5 2004; Curati, W.L., Imaging in Oncology, Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 1998; Welch, M.J., y Redvanly, C.S., eds. Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications, J. Wiley, New York, 2003.
EJEMPLOS
10
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la estructura de un complejo de las presentes ensenanzas. La estructura cristalina de [ENBDMP-3-isopropoxi-PI-Ga]+ expuesta en la FIG. 1 muestra un acoplamiento simetrico de los cuatro atomos de 15 nitrogeno en el plano ecuatorial y dos atomos de fenolato axial. La FIG. 1 presenta una vista en proyeccion del complejo de galio cationico (III) [ENBDMP-3-isopropoxi-PI-Ga]+ (1), pero sin ioduro (I") como el anion contrario. La FIG. 1 incluye el esquema de numeracion cristalografica. Los atomos estan representados por elipsoides termicos que corresponden al 50 % de probabilidad. Tambien puede usarse NMR de 1H, NMR de proton desacoplado de 13C, y analisis HRMS para validar la estructura.
20
Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra datos de HPLC que confirman la sfntesis y el radiomarcado de [ENBDMP-3-isopropoxi-PI- 67Ga]+. En estos experimentos el complejo marcado con 67Ga (1A) fue sintetizado y caracterizado mediante HPLC. 25 La FIG. 2 presenta datos de HPLC para [ENBDMP-3-isopropoxi-PI-67Ga]+ 1A coinyectado con 1 sin marcar. En la FIG. 2, los picos han sido desplazados para su visualizacion.
Ejemplo 3
30 Este ejemplo ilustra la caracterizacion de [ENBDMP-3-isopropoxi-PI-67Ga]+ para 1A. La FIG. 3 muestra la acumulacion celular de 1A en celulas KB-3-1 (-Pgp), celulas MCF-7 (-Pgp), MDR KB-8-5 (+Pgp), celulas KB-8-5-11 (Pgp++) y celulas MCF-7/MDR1 transfectadas establemente tal como se indica. Se muestra la absorcion neta a los 90 minutos (fmol (mg de protefna)-1 (nM0)-1) utilizando tampon de control en ausencia o presencia de LY335979 (1 pM) inhibidor de MDR1Pgp. Cada barra representa la media de 4 determinaciones; la lfnea por encima de la barra 35 indica +SEM.
Ejemplo 4
Este Ejemplo presenta bioensayos in cellulo e in vivo para ilustrar algunas funciones de algunos complejos descritos. 40 En estos experimentos, la sal marcada con 67Ga 1A
fue evaluada utilizando estudios de transporte celular y estudios de biodistribucion cuantitativa en ratones con el gen mdr1a/1b('/') eliminado y sus homologos silvestres (WT). En estos experimented, el analogo radiomarcado con 67Ga 5 mostro acumulacion elevada en celulas KB-3-1 (Pgp") sensibles a farmacos contra el carcinoma epidermico humano y celulas MCF-7 (Pgp-) del carcinoma de mama humano, y baja acumulacion en celulas MDR KB-8-5 (+Pgp), KB-8- 5-11(++Pgp) y celulas MCF-7/MDR1 (+Pgp) transfectadas establemente. El inhibidor de la Pgp LY335979 (Zosuquidar trihydrochloride, Selleck Chemicals, Houston, TX) (1pM), mejoro la acumulacion en celulas (MDR, Pgp+) KB-8-5, KB-8-5-11 resistentes a multiples farmacos, y celulas MCF-7/MDR1 transfectadas establemente, 10 demostrando asf su capacidad de respuesta a la actividad de transporte funcional mediada por Pgp in cellulo (FIG. 3). En ratones con el gen mdr1a/bw eliminado, el complejo marcado con 67Ga mostro una penetracion cerebral y retencion 16 veces mayor (%ID/g = 0.96) en comparacion con sus homologos WT (%ID/g = 0.06), 2h con posterioridad a la inyeccion de 1A (Tablas 1 y 2). Ademas, 1A tambien mostro una retencion 2.6 veces superior en sangre de ratones con el gen mdrla/lb'-'- eliminado en comparacion con sus homologos WT (Tabla 1 y 2), 15 consistente con la expresion de Pgp en leucocitos de ratones WT. Estos datos indicaban la capacidad de 1A de ser transportado fuera de las celulas que expresan Pgp y servir como sonda del componente mediado por Pgp de la funcion de barrera hematoencefalica (BBB).
Ejemplo 5
20
Este ejemplo describe la sfntesis de [ENBDMP-3-isopropoxi-PI-Ga]+ I- 1. El ligando (100 mg, 0,18 mmol) fue disuelto en metanol (5 mL) y fue tratado anadiendo gota a gota acetilacetonato de galio(III) (66,2 mg, 0,18 mmol) disuelto en metanol. El contenido fue refluido durante 3 h. Despues, se anadio ioduro de potasio (30 mg, 0,18 mmol) disuelto en agua caliente (0,5 mL) y la mezcla de reaccion fue refluida nuevamente durante 15 min, llevada a temperatura 25 ambiente lentamente. La evaporacion lenta durante unos pocos dfas produjo material cristalino. 30 % de rendimiento. NMR de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,79 (s, 6H), 0,96 (s, 6H), 1,30-1,33 (dd, 12H), 2,63(d, 2H), 2,79 (d, 4H) 2,94 (br, s, 2H), 3,61-3,75 (m 4H), 4,63 (quinteto, 2H), 4,79 (br, s, 2H), 6,62 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 8,18 (s, 2H); NMR de 13C (300 MHz, DMSO-d6) 6: 22,0, 22,1, 22,2, 26,2, 35,6, 47,7, 59,2, 68,9, 69,5, 115,7, 119,2, 119,5, 125,8, 148,6, 158,1, 170,3. MS(HRESI) Calcd para [C32H48N4O4Ga]+; 621,2926; hallado: m/z = 621,2930 y 30 Calcd para [13C32H4sN4O4Ga]+ 622.2959; hallado: m/z = 622.2967.
Ejemplo 6
Este ejemplo describe la preparacion de la metalosonda de 67Ga 1A.
35 67
La metalosonda radiomarcada con 67Ga fue sintetizada siguiendo un procedimiento descrito anteriormente y leves modificaciones. El 67Ga fue obtenido como una sal de citrato comercial en agua (Mallinckrodt, Inc., Saint Louis, MO), convertida en cloruro, y finalmente en 67Ga(acetilacetonato)3 por reaccion con acetilacetonato utilizando procedimientos estandar. Se obtuvieron metalosondas radiomarcadas con 67Ga por medio de una reaccion de 40 intercambio de ligandos que implica o bien 67Ga(acetilacetonato)3 o bien 67GaCl3 y hexadentato(2) o ligandos con
base de Schiff de heptadentato (2A) disueltos en etanol a 100 °C durante 40 min. La reaccion se siguio utilizado placas de cromatograffa de capa delgada (C-18) empleando un escaner radiometrico (Bioscan), utilizando una mezcla de eluentes de entanol/solucion salina (90/10; Rf: 0,23). Finalmente, la metalosonda de 67Ga 1A fue purificada mediante radio-HPLC utilizando una columna de fase inversa Vydac TP C-18 (10 pm, 300 A) (Grace 5 Discovery Sciences, Deerfield, IL) utilizando una mezcla de eluentes de etanol y solucion salina como sistema de gradiente. La fraccion que eluye en un tiempo de retencion de 16,8 min (1A) fue recogida, concentrada, y empleada para bioensayos.
Ejemplo 7
10 68
Este ejemplo describe la preparacion de metalosonda de 68Ga 1B.
La metalosonda radiomarcada con 68Ga fue sintetizada siguiendo un procedimiento descrito anteriormente y leves modificaciones. El 68Ga fue obtenido del generador como una sal de cloruro, convertida en 68Ga(acetylacetonate)3 15 por reaccion con acetilacetonato (solucion del 0,01 % en etanol) utilizando procedimientos estandar. Se obtuvieron metalosondas radiomarcadas con 68Ga a traves de una reaccion de intercambio de ligandos que implica o bien 68Ga(acetilacetonato)3 o bien 68GaCl3 y hexadentato(2) o ligandos con base de Schiff de heptadentato (2 o 2A) disueltos en etanol a 100 °C durante 40 min. La reaccion se siguio utilizado placas de cromatograffa de capa delgada (C-18) empleando un escaner radiometrico (Bioscan), utilizando una mezcla de eluentes de entanol/solucion 20 salina (90/10; Rf: 0,23). Finalmente, la metalosonda de 68Ga 1B fue purificada mediante radio-HPLC utilizando una columna de fase inversa Vydac TP C-18 (10 pm, 300 A) utilizando una mezcla de eluentes de etanol y solucion salina como sistema de gradiente. La fraccion que eluye en un tiempo de retencion de 16,8 min (1B) fue recogida, concentrada, y empleada para bioensayos.
25 Ejemplo 8
Este ejemplo describe la preparacion de 1,2-etilendiamino-bis[1-{(3-isopropoxifenileno-2-ol)metilenimino-2,2- dimetil}propano] (2).
30 Para obtener 2, la amina precursora de partida,1,2-etolendiamino-bis(2,2-dimetilaminopropano) fue sintetizada como se describe (Sivapackiam, J., y col., Dalton Transactions 39, 5842-5850, 2010). Ademas, el segundo precursor de partida, 2-hidroxi-3-isopropoxi-1-benzaldehido tambien fue obtenido utilizando un procedimiento descrito a continuacion: 3-isopropoxifenol(1,34 mmol), cloruro de magnesio anhidro (6,73 mmol), y trietilamina anhidra (13,4 mmol) fueron suspendidos en acetonitrilo anhidro (50 mL), y la suspension fue agitada durante 1 h a temperatura 35 ambiente. Despues, p-formaldehido (6,72 mmol) fue anadido a la mezcla y el contenido fue calentado a reflujo durante 4 h. La mezcla de reaccion fue enfriada a temperatura ambiente, hidrolizada, acidificada con 10% de HCl (50 mL), y extrafda con eter (3 x 200 mL). El extracto organico combinado fue secado sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, concentrado, y el residuo fue purificado en gel de sflice GF254 (Analtech, USA) utilizando hexanos/acetato de etilo (70/30) como mezcla eluente, 57% de rendimiento. NMR de 1H (300 MHz, CDCla) 6: 1,28(d, 6H), 4,48 40 (quinteto, 1H), 6,84 (t, 1H), 7,03 - 7,11 (dd, 2H), 9,81 (s, 1H), 10,87 (s, 1H); NMR de 13C (75 MHz, CDCla) 6: 22,1, 72,2, 119,6, 121,4, 122,8, 125,3, 146,5, 153,0, 196,6; MS(HRESI) Calcd parar [C^H^Os]*: 163.0754; hallado: 163,0759.
Finalmente, para obtener 2 precursores de partida, 2-hidroxi-3-isopropoxi-1-benzaldehido (1,80 mmol) y 1,245 etilendiamino-bis(2,2-dimetilaminopropano) (0,90 mmol) fueron disueltos en etanol (10 mL) refluido durante 45 min, y purificados por procedimientos descritos anteriormente. NMR de 1H (300 MHz, CDCh) 6: 0,90 (s, 12H), 1,39 (d, 12H), 2,05-2,80 (m, 12H), 2,75 (bs, 2H) 4,60 (q, 2H), 6,80 (t, 2H), 6,850-6,95 (dd, 4H), 7,45 (d, 2H), 8,28(s, 2H); MS(HRESI) Calcd para [C32H50N404]; 554,3832; hallado: m/z = 555.3918.
50 Ejemplo 9
Este ejemplo describe una formulacion de kit de los ligandos 2 y 2A.
2 o 2A (10 mg) fue disuelto en etanol (500 pl) y tratado con acetato de potasio (1 mM, 15 ml, pH 5,5) y el contenido 55 fue agitado en un vial de color ambar purgado con argon. La mezcla fue filtrada a traves de un filtro de jeringa de nailon (0.2 pM), y alicuotada en viales esteriles de color ambar (5 ml), y liofilizada a -50°C. Estos kits fueron almacenados en un refrigerador durante 3 meses sin ninguna descomposicion apreciable y utilizados para preparacion de 1 y su homologo marcado con 67Ga (1A) o el homologo de 68Ga (1B) como se describio anteriormente.
Ejemplo 10
Este ejemplo describe la formacion y el analisis de un cristal.
5 En estos experimentos, se hicieron crecer cristales adecuados para cristalograffa de rayos X disolviendo 1 en metanol de reflujo, llevando lentamente la solucion a temperatura ambiente y una concentracion extremadamente lenta de la solucion de metanol durante la noche. Un monocristal con dimensiones aproximadas de 0,28 x 0,18 x 0,17 mm3 fue montado en una fibra de vidrio en una orientacion aleatoria. El examen preliminar y la recogida de datos se realizaron utilizando un difractometro de rayos X monocristalino Bruker Kappa Apex II (sistema detector de 10 dispositivo acoplado por carga (CCD), Bruker aXs, Inc., Madison, WI), equipado con un dispositivo Oxford Cryostream LT.
Ejemplo 11
15 Este ejemplo describe bioensayos.
Todos los bioensayos fueron realizados como se describe en publicaciones previas. (Sivapackiam, J., y col., Dalton Transactions 39, 5842-5850, 2010; Harpstrite, S.E., y col., J. Inorg. Biochem. 101, 1347-1353, 2007; Sharma, V., y col., J. Nucl. Med. 46, 354-364 2005).
20
El agente de Galio(III) (1) incorpora un compuesto que posee seis atomos donadores y da como resultado una geometrfa octaedrica (FIG. 1). Cristales adecuados para analisis fueron obtenidos por medio de evaporacion lenta de una solucion de metanol del complejo de galio(III) 1. La estructura del cristal mostro un acoplamiento simetrico de los cuatro atomos de nitrogeno ecuatoriales y los dos atomos de oxfgeno fenolico. Tras caracterizacion qufmica 25 utilizando herramientas analfticas habituales tales como NMR de 1H, NMR de 13C de proton desacoplado, y analisis HRMS, el agente fue validado por medio de multiples bioensayos in cellulo e in vivo. El agente radiomarcado con 67Ga (1A) fue obtenido por medio de reaccion de intercambio de ligandos utilizando 67Ga(acac)3 y ligando 2 o 2A. El producto fue purificado por medio de HPLC utilizando un radiodetector y (FIG. 2) y caracterizado por medio de multiples bioensayos. El homologo marcado con 67Ga (1A) fue evaluado por medio de estudios de transporte celular 30 utilizando celulas (Pgp-; Pgp +) del carcinoma epidermico humano y estudios de biodistribucion cuantitativa en ratones con el gen mdr1a/1b("/") eliminado y sus homologos silvestres (WT). El analogo radiomarcado con 67Ga (1A) mostro acumulacion elevada en celulas KB-3-1 (Pgp") sensibles a farmacos contra el carcinoma epidermico humano, celulas MCF-7 (Pgp-) del carcinoma de mama humano; un inhibidor (LY335979, 1pM) indujo acumulacion en celulas (MDR, Pgp+) KB-8-5, KB-8-5-11 resistentes a multiples farmacos, y celulas MCF-7/MDR1 transfectadas 35 establemente, demostrando asf su capacidad para interrogar a la actividad de transporte funcional mediada por Pgp in cellulo (FIG. 3). En ratones con el gen md^a/b^ eliminado, la metalosonda de 67Ga mostro una absorcion cerebral y retencion 16 veces mayor en comparacion con los homologos WT (Tabla 1 y Tabla 2). Ademas, el agente permeo el tejido cardiaco acompanado por un aclaramiento facil de los hfgados de los ratones (Tabla 1 y Tabla 2) y las ratas (Tabla 3), condiciendo asf a coeficientes diana/basal extremadamente elevados (Tabla 4 y Tabla 5), que 40 muestran el potencial del agente para formacion de imagenes por perfusion cardiaca. Asf, la formacion de imagenes moleculares de la actividad de transporte funcional de MDR1 Pgp (ABCB1) utilizando la metalosonda de 67/68Ga descrita permite la monitorizacion no invasiva de la barrera hematoencefalica en enfermedades neurodegenerativas, la evaluacion de tumores para estratificar las poblaciones de pacientes para tratamientos quimioterapeuticos, asf como sondear la presencia o ausencia de tejidos Pgp in vivo, sondeando la despolarizacion del potencial de 45 membrana, y tambien puede proporcionar un agente de formacion de imagenes PET/SPECT por perfusion miocardica. Ademas, nuestra sfntesis, purificacion y formulacion del agente podrfa lograrse en menos de 60 minutos.
Ejemplo 12
50 Este Ejemplo ilustra la formacion de imagenes por NanoSPECT/CT utilizando el agente radiofarmaceutico de 67Ga (1A). En estos experimentos, el agente radiofarmaceutico de 67Ga 1A fue inyectado de manera intravenosa dentro de una vena de cola de rata; Las imagenes por NanoSPECT/CT fueron obtenidas 30 min. (FIG. 4) y 250 min. (FIG. 5) con posterioridad a la inyeccion. Las flechas indican la absorcion cardiaca.
55 Ejemplo 3
Este Ejemplo ilustra la formacion de imagenes por MicroPET de perfusion miocardica en una rata. En estos experimentos, el agente radiofarmaceutico de 68Ga 1B fue inyectado de manera intravenosa dentro de una vena de cola de rata; Las imagenes por MicroPET fueron obtenidas 60 min. (FIG. 6) con posterioridad a la inyeccion. 60 Observese el bajo nivel de la senal procedente del hfgado en comparacion con el corazon.
Tablas
Tabla 1. Datos de biodistribucion (%ID/g) para el agente 67Ga 1a en ratones WT (n=3).
- tiempo (min) P.I.
- 5 15 60 120
- %ID/g
- Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM
- sangre
- 1,26 0,33 0,29 0,04 0,10 0,01 0,07 0,01
- hfgado
- 44,95 1,24 33,80 1,80 7,44 0,44 2,90 0,24
- rinones
- 81,04 17,46 83,46 10,00 93,35 14,49 67,91 5,59
- corazon
- 9,21 1,64 8,37 0,98 11,98 0,74 9,81 1,90
- cerebro
- 0,14 0,01 0,12 0,02 0,09 0,01 0,06 0,01
5
Tabla 2. ^ Datos de biodistribucion (%ID/g) para el agente 67Gat 1a en ratones mdr 1a/1b (-/-) (dKO) (n=3).
- tiempo (min) P.I.
- 5 15 60 120
- %ID/g
- Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM
- sangre
- 1,54 0,22 0,64 0,10 0,34 0,03 0,19 0,05
- hfgado
- 46,34 3,71 46,45 3,42 42,54 5,61 29,82 2,66
- rinones
- 86,12 4,33 84,19 7,62 95,60 10,38 115,23 10,09
- corazon
- 17,02 2,42 10,59 0,58 14,61 0,64 20,29 4,45
- cerebro
- 1,05 0,03 0,65 0,08 0,99 0,10 0,96 0,13
Tabla 3. Datos de biodistribucion (%ID/g) para el agente 67Ga 1a en ratas (n=3).
- tiempo (min) P.I.
- 5 15 60 120
- %ID/g
- Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM
- sangre
- 0,175 0,016 0,041 0,003 0,028 0,003 0,012 0,002
- pulmon
- 0,814 0,069 0,626 0,018 0,559 0,023 0,591 0,006
- hfgado
- 2,615 0,148 0,657 0,029 0,328 0,017 0,203 0,028
- rinones
- 8,142 0,620 5,168 0,144 4,201 0,101 3,543 0,108
- corazon
- 1,443 0,046 1,306 0,038 1,386 0,026 1,516 0,013
- cerebro
- 0,024 0,003 0,015 0,001 0,018 0,001 0,016 0,001
10 Tabla 4. Relacion corazon a tejido del agente 67Ga 1a en ratas (n=3).
- tiempo (min) P.I.
- 5 60 120
- %ID/g
- Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM
- Corazon/Sangre
- 8,386 0,017 49,677 4,275 138,825 32,596
- Corazon/Hfgado
- 0,554 0,069 4,246 0,166 7,782 1,127
Tabla 5. Relacion corazon a tejido del agente 67Ga 1a en ratones WT (n=3).
- tiempo (min) P.I. 5
- 60 120
- %ID/g
- Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM
- Corazon/Sangre
- 7,772 1,13 126,918 18,45 146,618 24,53
- Corazon/Hfgado
- 0,206 0,04 1,617 0,12 3,526 0,88
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo que comprende una estructura:5
imagen1 donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo; cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo; cada uno de R3, R4, R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alcoxi de 10 cadena ramificada C3-C6; yR9 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo lineal C1-C5, alquilo de cadena ramificada C3-C5, cicloalquilo C3-C5, alcoxi lineal C1-C5, alcoxi de cadena ramificada C3-C5 y ciacloalcoxi C3-C5, con la condicion de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no sea H.15 2. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde cada unode R3, R4, R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H e isopropoxi. - 3. Un compuesto, quelato, complejo o sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde cada uno de R4, R5 y R6 es H, y R3 es un isopropoxi.20
- 4. Un complejo que comprende:un quelato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y 25 un ion metalico.
- 5. Una sal que comprende un complejo de acuerdo con la reivindicacion 4, que tiene la estructura
imagen2 donde M es un ion metalico y A es un anion. - 6. Una sal de acuerdo con la reivindicaciOn 5, seleccionada de entre el grupo que consiste en5
imagen3 yimagen4 - 7. Un quelato, un complejo del mismo o una sal del mismo de la estructura I de la reivindicacion 1,seleccionado de entre que consiste en 5
imagen5 10 un compuesto, quelato, complejo o sal de la reivindicacion 1; yuna sal metalica que comprende a) un ion metalico seleccionado de entre el grupo que consiste en un ion galio, un ion cobalto, un ion indio, un ion hierro, un ion talio, un ion renio, un rodio, un ion rubidio, un ion rutenio, un ion estroncio, un ion tecnecio, un ion tungsteno, un ion vanadio, un ion itrio, un ion circonio y un ion trivalente de metal lantanido y b) un anion. - 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de formula
imagen6 o un complejo aceptable farmacologicamente o sal del mismo, donde:cada uno de R1 y R2 puede seleccionarse independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo;5 cada uno de R3, R4, R5, y R6 puede seleccionarse independientemente de entre el grupo que consiste en H y alcoxi de cadena ramificada C3-C6 opcionalmente isopropoxi;cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y metilo;R9 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo de cadena recta, y un alquilo ramificado seleccionado de entre el grupo que consiste en isopropilo, isobutilo, isopentil tertbutilo y tertpentilo,10 con la condicion de que al menos uno de Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 no sea H. - 10. Una sal de acuerdo con la reivindicacion 9 de formula
imagen7 15donde:M es un ion metalico;20 A" es un anion;con la condicion de que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no sea H. - 11. Un kit para formacion de un agente radioactivo que comprende:un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10; y 5una sal metalica que comprende un ion metalico radioactivo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161441732P | 2011-02-11 | 2011-02-11 | |
| US201161441732P | 2011-02-11 | ||
| PCT/US2012/024752 WO2012109611A2 (en) | 2011-02-11 | 2012-02-10 | Pet/spect agents for applications in biomedical imaging |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2693126T3 true ES2693126T3 (es) | 2018-12-07 |
Family
ID=46639230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12744282.0T Active ES2693126T3 (es) | 2011-02-11 | 2012-02-10 | Agentes PET/SPECT para aplicaciones en formación de imágenes biomédicas |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9579408B2 (es) |
| EP (1) | EP2673257B1 (es) |
| ES (1) | ES2693126T3 (es) |
| WO (1) | WO2012109611A2 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020030954A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Integrative Medicine Clinic, Sia | Theranostics-like protein sanps conjugated to integrin and pmsa targeting peptides and therapy of prostate cancer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5186923A (en) | 1990-10-10 | 1993-02-16 | Brigham And Womens Hospital | Enhancement of cellular accumulation of lipophilic cationic organometallic compounds by reduction of intramembrane potential |
| US5407653A (en) | 1991-06-26 | 1995-04-18 | Brigham And Women's Hospital | Evaluation of the multidrug resistance phenotype |
| US5324502A (en) | 1992-04-02 | 1994-06-28 | Purdue Research Foundation | Radiopharmaceuticals for imaging the heart |
| JPH11507641A (ja) | 1995-06-07 | 1999-07-06 | ワシントン・ユニバーシティー | 多座金属錯体並びにこれらを製造する方法及びこれらの使用 |
| WO2003086476A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Biostream, Inc. | Technetium-labeled rotenone derivatives, and methods of use thereof |
| WO2008128058A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | New gallium bisaminothiolate complexes for myocardial imaging |
-
2012
- 2012-02-10 US US13/984,723 patent/US9579408B2/en active Active
- 2012-02-10 WO PCT/US2012/024752 patent/WO2012109611A2/en active Application Filing
- 2012-02-10 ES ES12744282.0T patent/ES2693126T3/es active Active
- 2012-02-10 EP EP12744282.0A patent/EP2673257B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012109611A3 (en) | 2012-11-08 |
| EP2673257B1 (en) | 2018-07-18 |
| WO2012109611A2 (en) | 2012-08-16 |
| US20140343260A1 (en) | 2014-11-20 |
| US9579408B2 (en) | 2017-02-28 |
| EP2673257A2 (en) | 2013-12-18 |
| EP2673257A4 (en) | 2014-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2674910T3 (es) | Síntesis eficiente de quelantes para imagenología nuclear y radioterapia: Composiciones y aplicaciones | |
| US20070166227A1 (en) | Crowned dithiocarbamate metal complexes and methods for their use | |
| JPS63295549A (ja) | エステル置換ジアミンジチオール類およびそれらの放射線標識錯化合物 | |
| JPS6069090A (ja) | テクネチウム−９９ｍのアルキレンアミンオキシムとの錯体 | |
| DK2864329T3 (en) | 18F-LABELED PHOLATE / ANTIFOLATE ANALOGS | |
| BR112012020304B1 (pt) | complexo que alveja tecido, uso de um complexo que alveja tecido e composição farmacêutica | |
| US9771368B2 (en) | 18F-labelled folates | |
| US20080124273A1 (en) | Novel cationic metal complex radiopharmaceuticals | |
| JP5730771B2 (ja) | Ｐｅｔ用放射性トレーサーとしての１８ｆ標識葉酸 | |
| US20170190658A1 (en) | Imaging agents | |
| US9789211B2 (en) | Methods and compositions for positron emission tomography myocardial perfusion imaging | |
| ES2693126T3 (es) | Agentes PET/SPECT para aplicaciones en formación de imágenes biomédicas | |
| Lin et al. | Preparation and biological evaluation of a technetium-99m labeled 4-nitroimidazole derivative for imaging tumor hypoxia | |
| Hina et al. | Preparation, quality control and biological characterization of 99m Tc-vincristine | |
| ES2938415T3 (es) | Un compuesto radiomarcado de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica, el uso del compuesto radiomarcado en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones y una composición farmacéutica que contiene el compuesto radiomarcado de la sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica | |
| Kopka et al. | 18 F-labelled cardiac PET tracers: selected probes for the molecular imaging of transporters, receptors and proteases | |
| CN105622450A (zh) | 一种锝-99m标记的秋水仙素配合物及其制备方法与用途 | |
| CN104321083A (zh) | 用于成像和治疗的亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的有效合成 | |
| US20210346525A1 (en) | Composition and methods for tumor imaging and treatment | |
| ES2956105T3 (es) | Sustrato de beta-galactosidasa radiomarcado para imagenología PET de senescencia | |
| CN103880887B (zh) | 一种99mTcO-TYRDTC配合物及其制备方法和应用 | |
| CN1067984C (zh) | 巯烷基单取代的邻苯二胺衍生物,其制备及放射性核素配合物 | |
| Brown | Novel Dissymmetric Copper Bis (thiosemicarbazone) Complexes for Medical Diagnostic Imaging by Positron Emission Tomography. | |
| El-Motaleb Abd El-Rhman et al. | Oxidative radioiodination of meclofenoxate as a preclinical brain imaging agent | |
| Bhatia et al. | Fractionation of common cold kits as a cost-saving method in a low volume nuclear medicine department |