CN1067984C - 巯烷基单取代的邻苯二胺衍生物,其制备及放射性核素配合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的具有两个氮原子和一个硫原子的三齿配位体及其合成方法，以及该配位体与放射性核素形成的配合物及其用途。该配合物可用于人体器官血流灌注显像，特别是脑和心肌灌注显像。
Description
本发明涉及巯烷基单取代的邻苯二胺衍生物，其制备方法以及其与放射性核素形成的用于放射性诊断，特别是脑灌注显像和心肌灌注显像的配合物。
脑疾病是严重威胁人类身体健康的重要疾病之一，脑血流量则是反映脑功能的一个重要参数。在核医学领域里，脑灌注显像剂由于用来直接或间接地测定脑血流量(rCBF)而被作为最基本的诊断脑功能的显像剂。脑血流的诊断图像可以清楚地鉴别出正常脑组织与病变脑组织，从而为早期脑疾病的诊断提供依据。
随着计算机技术的突飞猛进及现代核医学仪器的发展，早期的平面显像已不适合现代技术的发展。SPECT及PET技术的发展和应用，大大提高了图像的质量和分辨率。由于SPECT显像成本低，使用方便灵活，因而SPECT药物在国内临床上占有重要地位，而PET技术，由于示踪核素是正电子核素，而一些核素诸如11C,13N,15O等是人体组织的重要元素，不干扰人体代谢的内环境平衡，加上其电子准直探测，提高了空间分辨率与对比度，使得PET技术成为核医学仪器发展的新方法，但由于PET系统价格昂贵，使得其应用受到一定的限制。
放射性核素99mTc的γ光子能量Er=140kev，物理半衰期t1/2=6.02hr。衰变子体99Tc为β-衰变体，半衰期长，辐射剂量低，由于上述特点，使其与其它核素相比较具备下列优点：(1)合适的光子能量，使得SPECT显像具备较高的分辨率；(2)较短的半衰期使病人接受的放射性剂量减少，降低了放射性危害；(3)衰变子体99Tc的半衰期为2.1×105年，辐射剂量低。由于99mTc核素优良的核性质，使得99mTc成为诸多显像药物的首选核素。临床上80％的药物都是99mTc放射性药物。
目前，世界各国用于脑灌注显像的药物主要有99mTc-d,1-HMPAO、99mTc-1,1-ECD、99mTc-MRP20和99mTc-DMG-2MP。其中，99mTc-d,1-HMPAO和99mTc-1,1-ECD被广泛应用于临床。
99mTc-DMG-2MP(氯[双{2,3-丁二酮二肟(1-)-O}{2,3-丁二酮二肟根合(2-)-N,N’,N”,N”’,N””,N””’}(2-甲基丙基硼酸根合(2-))])锝是一种可以通过模板反应而合成的中性、脂溶性的99mTc配合物，具有如下通式A所示的结构：
据报道，该配合物具有反映局部脑灌注的脑摄取性质。动物实验结果表明(Narra R.K.,Nunn A.D.和Kucznski B.L.：用于局部脑血流显像的中性、脂溶性99mTc配合物，《核医学杂志》(J.Nucl.Med.)1990,31(8):1370): 99mTc-DMG-2MP在猴脑中具有很好的初始脑摄取，5分钟时的脑摄取值为2.8％ID，并且在血液中快速清除。但是，由于配合物在猴脑中的活性在注射后86分钟时便仅有一半滞留，因而要求快速显像。这使临床应用受到限制。
99mTc-MRP20(N-(2-(1H-吡咯基甲基))-N′-(4-戊烯-3-酮-2)乙烷-1,2-二胺)是一种与〔99mTc=0〕3+核相螯合的中性、脂溶性配合物，具有如下通式B所示的结构：
该配合物的动物实验结果表明(Morgan G.F.,Deblaton M.和ClemensP.:99mTc-MRP20，一种潜在的脑灌注显像剂：在非灵长目动物中的体内生物分布和SPECT研究，J.Nucl.Med.1991,32:500)：静脉注射30分钟后，在大鼠脑中的摄取值达2.35％ID，并在脑中有较好的滞留，60分钟时脑中的活性为2.08％ID。但是，99mTc-MRP20在血液中的清除较慢，血半清除期为3.8小时。99mTc-MRP20在脑中的滞留可能与配合物在体内分解为极性代谢物有关。该药物已在欧洲试用于临床。
99mTc-d,1-HMPAO是一种具有较高的初始脑摄取和较好的滞留能力的脑灌注显像剂，其具有如下通式C所示的结构：该配合物在小鼠中2分钟时的初始脑摄取为2.25％ID，注射后1小时的脑摄取值为1.88％ID，而且排泄很快，毒副作用小，图像显示清晰，得到了广泛的临床应用。但99mTc-d,1-HMPAO立体异构体的拆分有一定的困难，且体外稳定性不理想，脑/血比值低(Neirinckx R.D.,Canning L.R.,Piper I.M.:99mTc-d,1-HMPAO：一种新的用于局部脑灌注显像的SPECT放射性药物, J.Nucl.Med.1987,28:191)。该配合物在制备后30分钟内必须使用，从而使其临床应用受到一定的限制。
99mTc-1,1-ECD(N,N′-亚乙基色氨酸)具有如下通式D所示的结构：
该配合物在人脑中有很高的初始摄取(国毓智，方平，匡琴芳等，《中华核医学杂志》1988,8:129)。5分钟时，脑摄取值为6.5％ID。1.3小时时，仍有60％的剂量在脑中滞留。99mTc-1,1-ECD具有良好的体外稳定性，被广泛应用于临床。但是，99mTc-1,1-ECD的滞留机理研究表明(Walovitch R.C.,Platts S.H.,Walsh R.A.等，“微球和99mTc-ECD在非人类灵长目动物中的局部脑分布”，J.Nucl.Med.1989,30:792):99mTc-1,1-ECD在脑中的滞留是由于高等动物体内所特有的酯水解酶的作用。因此99mTc-1,1-ECD在反映脑血流时会受到脑中酶分布的影响。
EP0432988A1公开了一种可用于制备放射性核素配合物的四齿配位体，具有如下通式E所示结构：
其中R1,R2,R3和R4为卤素，氢或低级烷基，R3和R4中至少一个为氢；R5和R5′中一个为氢，另一个为C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基或低级烷基低级环烷基。所公开的式E化合物的99mTc配合物在5分钟时脑和心肌摄取值较低，脑摄取值都低于1.0％ID/g，心肌摄取值都低于5.0％ID/g。尽管该申请公开了合成式E化合物的中间体(下式F所示)，但该申请的申请人并未提到该中间体可以直接作为配位体与99mTc形成放射性配合物以用于脏器显像。其中各取代基定义同式E。
因此，本技术领域中需要一种不具有以上缺点，性能接近或超过以上配合物的临床显像药物。
本发明的发明人经过长期深入的研究，现已发现一种由巯烷基单取代的邻苯二胺衍生物与放射性核素通过螯合键键合的配合物显示出高体外稳定性，在脑和心肌中具有较好初始摄取和滞留，在脑中滞留不受酶分布的影响， 因而可用于脑和心肌灌注显像。本发明正是基于以上发现得以完成。
本发明的一个目的是提供一种用于脑和心肌显像的放射性诊断试剂中的配位体，该配位体能与放射性核素形成具有较好体外稳定性，较好的初始脑和心肌摄取和滞留，在脑中滞留不受酶分布的影响的配合物。
本发明的另一目的是提供一种制备上述配位体的方法。
本发明的再一目的是提供一种用于脑和心肌灌注显像的放射性诊断试剂，它由上述配位体与放射性核素通过螯合键键合而成。
本发明的又一目的是提供一种上述放射性诊断试剂的制备方法。
在对本发明优选实施方案的详细说明加以仔细研究以后，本发明的这些以及其他目的和优点将变得更加清楚。
下面结合附图来说明本发明，其中
图1是根据本发明的实施例7的配合物在猴脑中的时间-活性曲线图；
图2是现有技术药物ECD的时间-活性曲线图；以及
图3是上述配合物在猴脑中的SPECT显像图。
本发明一方面提供了一种新的配位体，它具有下式Ⅰ所示结构：其中R可以相同或不同且选自氢和C1-C6烷基；R′选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基和酯基；
n为2-4的整数，以及
m为0-4的整数，且当m＞1时，R′可以相同或不同。
本文中所使用的术语“低级烷基”包括具有1-10个碳原子的直链和支链饱和脂族烃基，优选甲基，乙基，丙基、异丙基，正丁基和异丁基等。术语“低级烷氧基”指通过氧原子与苯环相连的上述低级烷基。术语“酯基”包括甲酯基，乙酯基等。本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本发明第二方面提供了一种上述配位体与放射性核素形成的配合物。
可用于本发明配合物中的放射性核素为能通过药物给药的任何放射性金属。放射性金属的实例包括铟、锝、铼或镓的放射性同位素，例如111In,113mIn,114mIn,99mTc,94mTc,188Re和67Ga，优选99mTc。
本发明的配合物是高效、较易使用的诊断显像产品，可用于脑和心肌的血流灌注显像。
根据本发明的一个实施方案，式Ⅰ化合物通过使用1摩尔式Ⅱ化合物
其中R和n如上所定义，与1摩尔式Ⅲ的邻苯二胺衍生物在有机溶剂中于80-100℃下反应而形成：
其中R′和m如上所定义。
上述反应在惰性气氛如N2或Ar气下进行，优选使用N2。所用有机溶剂为醇类如甲醇，乙醇，丙醇等；醚类如二乙醚，甲基异丁基醚等；酮类如甲乙酮，丙酮，甲基异丁基酮等；以及酯类如乙酸乙酯等。反应时间为5-10小时，优选6-8小时。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种制备上述配合物的方法，其中使用式Ⅰ化合物与放射性核素源在还原剂存在下反应而得到所述配合物。例如放射性核素为锝的本发明配合物的制备最好使用高得酸根离子形式的锝来进行。99mTc高锝酸根离子最好从商购的99Mo-99mTc发生器获得。采用这种发生器以获得+7氧化态的锝离子是本领域公知的。该发生器通常以生理盐水溶液为洗脱剂，高锝酸根离子以钠盐的形式得到。
锝氧代配合物的形成优选按下述方法进行：将还原剂与适当的配位体混合，使用适当的缓冲溶液或生理上可接受的酸或碱调节pH值使之适于标记配位体。例如对于本发明的配位体，应采用约1.9至约6.7的pH值，最好用约1.9至约4.6的pH值。然后，加入生理盐水和高锝酸根离子的混合物反应得到Tc(V)配合物。亚锡离子是优选的还原剂，可以亚锡盐的形式引入。还有本领域公知的其它还原剂。反应最好在水或水/醇混合物中，于室温左右，用5分钟至1小时的时间进行。
锝氮代配合物的形成优选按下述方法进行：将还原剂与N3-离子给予体混合，使用适当的缓冲溶液或生理上可接受的酸或碱调节pH值使之适于形成锝氮阴离子中间体。然后，加入生理盐水和高锝酸根离子的混合物，加热反应得到锝氮阴离子中间体。反应温度为约50至约100℃，优选50至100℃。将反应混合物冷却至室温左右，加入配位体的水或乙醇溶液，反应10分钟至45分钟，优选15至30分钟。亚锡离子是优选的还原剂，可以亚锡盐的形式引入。还有本领域公知的其它还原剂。
下述实施例是本发明具体实施的例子。
实施例12-甲基环硫乙烷的合成
将KSCN(19.4g,0.2mol)溶于20ml水中所得到的溶液剧烈搅拌，并滴入1,2-环氧丙烷(11.6g,0.2mol)，整个滴加过程历经1小时左右。滴加结束后，将上层从水中分出后，将其与新配制的KSCN溶液(10g KSCN(0.1mol)溶于20ml水中)混合搅拌5小时。将产物分出并用无水Na2SO4干燥后分馏，收集73～74℃组分，得无色刺激性气味液体10.7g，产率为72.2％。
实施例2N-(2-巯基丙基)-1,2-苯二胺(MPBDA)的合成
将邻苯二胺(6.6g,0.06mol)溶于20ml无水乙醇中，加入1,2-环硫丙烷(4.5g,0.06mol),N2气保护下在100℃油浴中加热反应8小时。将反应混合物冷却至室温并用200ml无水乙醚稀释，醚层使用0.5M的NaOH溶液洗涤。合并碱液并用浓盐酸调节溶液的PH值为2左右，用无水乙醚萃取。合并醚层并在N2气保护下蒸去乙醚得到粘状物。硅胶柱纯化(淋洗剂为正己烷)，收集各组分后通入干燥的HCl气体得白色沉淀。抽滤得到白色固体，无水乙醇/无水乙醚重结晶后得到白色的MPBDA晶体3.6g，产率为26.7％。熔点为158～159℃(分解)。
对MPBDA进行了红外，1HNMR，FAB质谱和元素分析表征。
1HNMR(d6-DMSO):δ1.34(s,3H),δ3.02-3.20(m,5H),δ6.60-6.80(m,2H),δ7.10-7.30(m,2H)。
元素分析的结果为C9H14N2S·HCl：计算值C,49.53；H,6.93；N,12.84。实测值C,49.54；H,7.06；N,12.52。
MS(FAB+,m/z): 183。
IR(KBr): 3372,3284,2955,2921,2862,2608,2536,1624,1583,1520,1460,1379,755cm-1。
实施例3N-(2-巯基乙基)-1,2-苯二胺(MEBDA)的合成
将邻苯二胺(6.6g,0.06mol)溶于20ml无水乙醇中，加入1,2-环硫乙烷(3.6g,0.06mol),N2气保护下在100℃油浴中加热反应8小时。将反应混合物冷却至室温并用200ml无水乙醚稀释，醚层使用0.5M的NaOH溶液洗涤。合并碱液并用浓盐酸调节溶液的PH值为2左右，用无水乙醚萃取。合并醚层并在N2保护下蒸去乙醚得到粘状物。硅胶柱纯化(淋洗剂为正己烷)，收集各组分后通入干燥的HCl气体得白色沉淀。抽滤得到白色固体，无水乙醇/无水乙醚重结晶后得到白色的MEBDA晶体2.8g，产率为22.7％。熔点为148～149℃。
对MEBDA进行了红外，1HNMR,FAB质谱和元素分析表征。
1HNMR(d6-DMSO):δ2.50(s,1H),δ2.70-2.90(m,3H),δ3.30-3.40(m,2H),δ6.70-6.90(m,2H),δ7.10-7.30(m,2H),δ9.50(w,2H)
元素分析结果为C8H12N2S·HCl：计算值C,46.93；H,6.41；N：13.69。实测值：C,46.80；H,6.55；N,14.08。
MS(FAB+,m/z):169.
IR(KBr):3310,3120,2832,2536,1624,1530,1480,1454,1325,755cm-1。
实施例4实施例2和实施例3配位体的99mTcO配合物的制备与鉴定
按下述通用方法制备实施例2和实施例3配位体的99mTcO配合物。
称取5mg配体，溶于0.2ml无水乙醇中，振摇后加入1ml水。加入SnCl2·2H2O的盐酸溶液0.10ml，调节溶液的pH值，加入适量新鲜的99mTcO4 -淋洗液，室温(17℃)下反应15min。
用TLC方法测定99mTcO配合物的放射化学纯度。TLC在10cm新华一号层析纸上进行。将1-2μl试样置于层析条的起点，用CH3OH∶CHCl3=1∶9(v/v)混合溶剂展开。展开后，等分为11段，测定每一段的计数。配合物Rf=0.9-1.0,99mTcO配合物的RCP通常大于94％。
实施例5实施例2配位体的99mTcO配合物在空气中的稳定性
按照实施例4方法制备实施例2配位体的99mTcO配合物后，于室温(17℃)下在空气中敞口放置，分别在10min,30min,60min,120min点样，TLC分析，新华一号层析纸为支持体，CH3OH∶CHCl3=1∶9(v/v)为展开剂，测定99mTcO配合物的放化纯(RCP)，99mTcO配合物Rf=1.0。结果示于表1。
表1．99mTcO-MPBDA在空气中的稳定性(17℃)
| 放置时间 | 10min | 30min | 60min | 120min |
| RCP(MPBDA) | 95.9％ | 97.2％ | 98.1％ | 97.5％ |
99mTcO-MPBDA配合物在空气中具有较好的稳定性，配合物制备2小时内不会发生分解。放化纯稳定在95％以上。与99mTc-d,1-HMPAO相比，99mTcO-MPBDA具有更好的稳定性，而99mTc-d,1-HMPAO在制备后30分钟内必须使用。
实施例6实施例2和实施例3配位体的99mTcO配合物的小鼠生物分布
按照实施例4方法制备实施例2和实施例3配位体的99mTcO配合物后，用生理盐水稀释。调节溶液的pH值后作为注射液。每只小白鼠尾静脉注射0.1ml标记液(15～20μCi)，小白鼠体重为18～20克，分别在注射后2min,5min,15min,30min,60min时断颈处死，取其脏器进行放射性测量，每个时间做三只小白鼠，1％ID是取注射量相同体积的标记液经100倍稀释后，取与注射量相同体积的稀释液，经测量而得。血液重按体重7％计。动物分布结果见表2和表3。
表2．99mTcO-MPBDA在小鼠(n=15)中的生物分布
以％ID/组织和％ID/g组织表示
| 组织 | 2min | 5min | 15min | 30min | 60min | |||||
| ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | |
| 血 | 14.44±0.35 | 10.86±1.09 | 8.72±0.06 | 6.56±0.20 | 6.19±0.07 | 4.66±0.13 | 4.07±0.06 | 3.06±0.10 | 2.77±0.09 | 2.08±0.28 |
| 脑 | 1.85±0.38 | 4.80±0.99 | 1.80±0.02 | 4.95±0.30 | 1.32±0.12 | 3.67±0.29 | 1.16±0.03 | 3.08±0.12 | 1.17±0.05 | 2.95±0.26 |
| 心 | 1.64±0.33 | 22.69±4.16 | 1.49±0.03 | 22.71±3.35 | 1.40±0.12 | 19.76±2.05 | 1.30±0.06 | 18.72±0.35 | 1.26±0.06 | 15.21±1.31 |
| 肝 | 14.78±1.72 | 21.10±2.71 | 15.77±0.41 | 23.68±2.41 | 14.43±0.11 | 22.46±0.75 | 14.90±0.32 | 19.51±1.09 | 10.17±1.08 | 14.50±1.91 |
| 肾 | 3.79±0.29 | 17.83±2.92 | 3.53±0.16 | 17.88±1.96 | 3.65±0.22 | 18.73±0.43 | 3.38±0.36 | 16.24±0.60 | 3.01±0.16 | 12.80±0.61 |
| 脾 | 0.42±0.05 | 5.79±1.59 | 0.49±0.05 | 5.74±0.24 | 0.50±0.13 | 6.16±0.39 | 0.36±0.05 | 5.15±0.15 | 0.37±0.05 | 4.31±0.62 |
| 肺 | 3.71±0.37 | 20.74±3.66 | 2.99±0.09 | 23.27±3.93 | 2.33±0.31 | 18.31±1.15 | 1.71±0.23 | 11.37±0.44 | 1.30±0.06 | 8.53±1.22 |
表3．99mTcO-MEBDA在小鼠(n=15)中的生物分布
以％ID/组织和％ID/g组织表示
| 组织 | 2min | 5min | 15min | 30min | 60min | |||||
| ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID组织 | ％ID/g | |
| 血 | 11.01±0.88 | 8.74±0.70 | 6.62±1.26 | 5.26±1.00 | 4.77±1.09 | 3.78±0.87 | 4.65±0.17 | 3.69±0.14 | 2.86±0.05 | 2.27±0.04 |
| 脑 | 1.49±0.27 | 4.40±0.75 | 1.22±0.38 | 3.69±1.18 | 0.82±0.08 | 2.50±0.21 | 0.69±0.01 | 2.20±0.03 | 0.67±0.02 | 1.93±0.02 |
| 心 | 1.63±0.19 | 26.42±1.63 | 1.38±0.16 | 18.77±2.30 | 1.26±0.07 | 20.07±0.61 | 1.16±0.03 | 24.02±0.64 | 1.18±0.07 | 22.92±4.15 |
| 肝 | 32.62±1.76 | 75.45±13.48 | 43.31±5.58 | 69.42±7.92 | 47.54±7.36 | 67.17±6.07 | 37.97±3.81 | 64.72±5.16 | 23.05±1.24 | 55.82±3.24 |
| 肾 | 3.02±0.26 | 16.71±1.18 | 2.73±0.19 | 12.74±0.12 | 3.25±0.31 | 15.07±1.79 | 3.29±0.25 | 17.98±1.85 | 5.89±0.13 | 23.75士0.53 |
| 脾 | 0.79士0.03 | 26.93±0.46 | 1.67±0.05 | 18.48±0.64 | 1.53±0.13 | 20.16±0.08 | 1.48±0.15 | 22.46±1.57 | 1.29±0.08 | 18.02±2.48 |
| 肺 | 10.67±0.38 | 51.25±4.12 | 5.29±0.18 | 38.03±1.26 | 5.24±0.11 | 36.78±0.14 | 5.88±0.12 | 35.62±0.17 | 3.03±0.18 | 31.56士0.24 |
表4．99mTcO-MPBDA的脑/血和心/组织比值
| 2min | 5min | 15min | 30min | 60min | |
| 脑/血心/血心/肝心/肺 | 0.442.091.081.09 | 0.753.460.960.98 | 0.794.240.881.08 | 1.016.120.961.65 | 1.427.311.051.78 |
表5．99mTcO-MPBDA与99mTcO-ECD,99mTcO-d,1-HMPAO的比较结果(1)
注：(1)表5的结果是体重为18-20克的小鼠生物分布结果；(2)0.71为
| 配合物 | 脑摄取值(％ID/g组织) | 相对滞留率 | 血半清除期 | |
| 2min | 60min | R(3) | T1/2/min | |
| 99mTcO-ECD | 0.71(2) | 0.12 | 0.17 | ＞30 |
| 99mTcO-MPBDA | 4.80 | 2.95 | 0.61 | ＜15 |
| 99mTcO-d,1-HMPAO | 6.56 | 4.13 | 0.63 | 47.3 |
99mTcO-ECD 5min时的脑摄取值；(3)R=60min脑摄取值/2min脑摄取值
99mTcO-MPBDA的小鼠生物分布结果表明：99mTcO-MPBDA在脑中具有很高的初始脑摄取，静脉注射后2min时的脑摄取值为1.85％ID，并具有较高的脑滞留。静脉注射后30min仍有1.16％ID在脑中滞留。静脉注射后60min时的结果与30min时的相比，则全部在脑中滞留。小鼠静脉注射后2min，脑吸收便达到峰值，因而可以进行快速显像。由于60min时脑吸收值仍然较高，因此，静脉注射30min后仍可进行脑灌注显像。99mTcO-MPBDA的血清除很快，血半清除期不足15min。注射后30min时脑/血比已达到1.01，而注射后60min时脑/血比更达到1.42。这一性质有利于形成高品质的脑灌注显像。99mTcO-MPBDA的初始脑摄取稍低于广泛用于临床的脑显像剂99mTcO-d,1-HMPAO，但脑滞留能力与99mTcO-d,1-HMPAO相当。99mTcO-MPBDA的血清除速度比99mTcO-d,1-HMPAO和99mTcO-ECD的快。因此，99mTcO-MPBDA具备了成为脑显像药物的巨大潜力，有望成为新型的脑灌注显像剂。
与广泛用于临床的99mTc-d,1-HMPAO相比，99mTcO-MPBDA在小鼠中的初始脑摄取稍低，但是99mTcO-MPBDA具有更好的体外稳定性，与99mTcO-HMPAO相当的脑滞留能力，其血清除速度也比99mTc-d,1-HMPAO优越。
99mTcO-MPBDA在心肌中也具有很高的初始摄取。静脉注射后2min时的心肌摄取值为1.64％ID，而且具备较好的心肌滞留性质，静脉注射后60min时，仍有1.26％ID在心肌中滞留。从心肌与本底脏器的比值看，注射后60min时，心/血比值为7.31，心/肝比值为1.05，心/肺比值为1.78。在说明99mTcO-MPBDA具备成为心肌显像药物的巨大潜力，有望成为新型的心肌显像药物。
实施例7实施例2配位体的99mTcO配合物的猴子生物分布
按照实施例4方法制备实施例2配位体的99mTcO配合物后，生理盐水稀释。调节溶液的pH值后作为注射液。使用5％的戊巴比妥对4kg健康雄性恒河猴进行皮下注射麻醉，向猴子左臂静脉注射0.6ml(7mci)实施例2配位体的99mTcO配合物。采用Starcam 40000iAC/T型SPECT配低能高分辨率准直器进行显像，注射后80分钟进行全身显像，结果示于表6以及图1-3。表6．注射后80分钟时猴子脏器中的生物分布，以％ID/组织表示
组织 脑 心肌 肝脏 膀胱 肾脏
％ID/组织 2.12 4.70 37.0 3.50 7.20
99mTcO-MPBDA的猴子SPECT显像结果表明：99mTcO-MPBDA在猴脑中有较高的初始摄取，摄取峰值出现在静脉注射后2min之内。静脉注射后80分钟时，在猴脑中的摄取值为2.12％ID。99mTcO-MPBDA在猴脑中具有理想的滞留性质，与静脉注射后2min时的摄取值相比，静脉注射后60分钟时，82.6％的活性仍滞留在猴脑中。猴脑的SPECT断层显像清晰，脑灰质与皮质区分明显，可以得到清晰的显像为临床诊断提供依据。
99mTcO-MPBDA在猴子心肌中有较高的摄取，静脉注射后80min时，在猴心肌中的摄取值为4.7％ID。由于肝脏中的活性清除缓慢，影响了心肌显像，未得到清晰的心肌断层显像。
与99mTc-1,1-ECD相比较，99mTcO-MPBDA在猴脑中的摄取值稍低，静脉注射80分钟后，99mTc-1,1-ECD在人脑中的摄取值为2.9％ID。但是，99mTcO-MPBDA的脑滞留能力优于99mTc-1,1-ECD。与静脉注射2分钟后的脑摄取值相比，静脉注射60分钟后82.6％的99mTcO-MPBDA活性在脑中滞留，而仅有63％的99mTc-1,1-ECD在脑中滞留。另外，99mTcO-MPBDA在小鼠中的血清除速度优于99mTc-1,1-ECD。
99mTc-1,1-ECD在灵长目动物中表现出优良的脑摄取和滞留性质是由于灵长目动物中的特有酯水解酶。因此，99mTc-1,1-ECD在小鼠脑中的滞留和摄取皆较差。由于99mTcO-MPBDA在小鼠和灵长目猴子中都表现出较好的脑滞留，因而，99mTcO-MPBDA在脑中的滞留克服了酶分布的影响。
实施例8实施例2配位体的99mTcN配合物的制备
按下述通用方法制备实施例2配位体的99mTcN配合物。
移取0.7ml浓度为10mg/ml的BPHA水溶液，0.5ml浓度为2×10-2M的H2NNH-(C=S)-SCH3的乙醇溶液，0.1ml浓度为1mg/ml的SnCl2·2H2O的盐酸溶液，调节溶液的pH值为4.1，加入适量新鲜的99mTcO4 -淋洗液，沸水中反应15min。冷却至室温(17℃)。
将配位体溶于无水乙醇中，摇匀后加水配成浓度为10mg/ml的溶液。取0.5ml该配位体溶液，加入至上述溶液中，调节溶液的pH值，室温(17℃)下反应15min。
实施例9实施例2配位体的99mTcN配合物Rf值的确定
按照实施例8的方法制备[99mTcN]2+中间体([99mTcN]2+ int)和实施例2配位体的99mTcN配合物(99mTcN(L))。用TLC方法测定其放射化学纯度(RCP)。TLC在6cm聚酰胺片上进行。将1-2μl试样置于层析条的起点，用乙醇∶CHCl3∶甲苯∶NH4Ac=6∶3∶3∶1(v/v)混合溶剂展开。展开后，等分为11段，测定每一段的计数。配合物Rf=0.9-1.0,99mTcN配合物的RCP通常大于84％。结果示于表7。
表7.99mTcN配合物的层析鉴定结果(Rf值)
| 组份 | 99mTcO4 - | 99mTcO2·nH2O | [99mTcN]2+ int | 99mTcN(L) |
| Rf值 | 0.1～0.2 | 0.1～0.2 | 0.1～0.2,0.6～0.7 | 0.9～1.0 |
实施例10实施例2配位体的99mTcN配合物的小鼠动物分布
按照实施例8的方法制备实施例2配位体的99mTcN配合物后，用生理盐水稀释。调节溶液的pH值后作为注射液。每只小白鼠尾静脉注射0.1ml标记液(15～20μCi)，小白鼠体重为18～20克，分别在注射后2min,5min,15min,30min时断颈处死，取其脏器进行放射性测量，每个时间做三只小白鼠，1％ID是取注射量相同体积的标记液经100倍稀释后，取与注射量相同体积的稀释液，经测量而得。血液重按体重7％计。动物分布结果见表8。
表8．99mTcN-MPBDA的小鼠分布结果(n=12)
| 组织 | 2min | 5min | 15min | 30min | ||||
| ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | ％ID/组织 | ％ID/g | |
| 血脑心肝肾脾肺 | 15.35±1.020.46±0.041.69±0.1518.64±2.195.01±0.680.41±0.033.52±0.51 | 11.54±0.881.37±0.0322.77±1.6022.37±2.2422.63±4.055.34±0.7424.22±6.95 | 9.64±0.470.41±0.071.13±0.0121.53±1.154.77±0.370.34±0.032.23±0.44 | 7.25±0.301.12±0.1714.58±1.4122.97±1.4519.41±0.595.37±0.6214.98±3.53 | 6.69±0.760.45±0.060.60±0.0714.92±0.923.04±0.240.31±0.022.21±0.29 | 5.03±0.641.19±0.087.61±0.4618.92±1.4712.13±0.684.76±0.1913.24±0.87 | 7.17±1.380.49±0.020.43±0.0514.88±1.002.59±0.170.27±0.052.10±0.06 | 5.39±1.241.23±0.075.43±0.3920.18±0.8610.24±0.743.86±0.0612.25±0.59 |
99mTcN-MPBDA在心肌中具有较好的初始摄取，2min时的心肌摄取值为1.69％ID。但是，心肌滞留不理想，30min时的心肌摄取值为0.43％ID。99mTcN-MPBDA在脑中具有很好的滞留性质，进入脑中的活性在注射60min时全部滞留。但99mTcN-MPBDA在脑中的初始摄取稍低。静脉注射后初期，99mTcN-MPBDA主要通过肝肾代谢，静脉注射30min后，则主要通过肝代谢。
Claims (13)
1．一种下式Ⅰ所示化合物：其中R可以相同或不同且选自氢和C1-C6烷基；R′选自氢，卤素，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基和甲酯基或乙酯基；n为2-4的整数；以及m为0-4的整数，且当m＞1时，R′可以相同或不同；条件是排除其中R′为氢、n为2以及一个碳原子上的两个R均为氢和另一个碳原子上的两个R均为甲基的化合物。
2．根据权利要求1的化合物，为N-(2-巯基丙基)-1,2-苯二胺。
3．根据权利要求1的化合物，为N-(2-巯基乙基)-1,2-苯二胺。
4．一种根据权利要求1-3中任一项的化合物与放射性核素形成的配合物。
5．根据权利要求4的配合物，其中放射性核素选自铟，锝，铼或镓的放射性同位素。
6．根据权利要求5的配合物，其中放射性核素为锝。
7．一种制备根据权利要求1的化合物的方法，包括使1摩尔式Ⅱ化合物
其中R和n如权利要求1所定义，与1摩尔式Ⅲ的邻苯二胺衍生物在有机溶剂中于80-100℃下反应：
其中R′和m如权利要求1所定义。
8．根据权利要求7的方法，其中所述反应在N2保护下进行。
9．根据权利要求7或8的方法，其中有机溶剂为无水乙醇。
10．根据权利要求4的配合物，为〔99mTc〕氧代〔N-(2-巯基丙基)-1,2-苯二胺〕。
11．根据权利要求4的配合物，为〔99mTc〕氮代〔N-(2-巯基丙基)-1,2-苯二胺〕。
12．根据权利要求4的配合物，为〔99mTc〕氧代〔N-(2-巯基乙基)-1,2-苯二胺〕。
13．根据权利要求4的配合物，为〔99mTc〕氮代〔N-(2-巯基乙基)-1,2-苯二胺〕。
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