JP2690018B2 - グルコサミン誘導体よりなる放射性診断剤 - Google Patents
グルコサミン誘導体よりなる放射性診断剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、放射性診断剤に関するものであり、特に放
射性ヨウ素標識グルコサミン誘導体を有効成分とするこ
とにより、糖輸送能、及びグルコールリン酸化能を評価
し、脳、心臓、腫瘍等の各種臓器、組織の疾患の診断を
行うのに有用な放射性診断剤に関するものである。
射性ヨウ素標識グルコサミン誘導体を有効成分とするこ
とにより、糖輸送能、及びグルコールリン酸化能を評価
し、脳、心臓、腫瘍等の各種臓器、組織の疾患の診断を
行うのに有用な放射性診断剤に関するものである。
一般にグルコースが脳、心臓、腫瘍等において主なエ
ネルギー源であることから、これら臓器組織の診断にグ
ルコースの動的な変化を追跡することが有用であると考
えられ、グルコースの２位の水酸基をフッ素−18で置換
した18Ｆ−標識デオキシグルコース（18Ｆ−FDG）が研
究開発されている（B.M.Gallagher 他、Journal of Nu
clear Medicine,19巻,1154頁,1978）。この18Ｆ−FDGは
グルコースと同様な挙動を示し、グルコースキャリアシ
ステムにより細胞膜を通過し、細胞内部でヘキソキナー
ゼにより６位にリン酸化を受け細胞内に貯留される。
ネルギー源であることから、これら臓器組織の診断にグ
ルコースの動的な変化を追跡することが有用であると考
えられ、グルコースの２位の水酸基をフッ素−18で置換
した18Ｆ−標識デオキシグルコース（18Ｆ−FDG）が研
究開発されている（B.M.Gallagher 他、Journal of Nu
clear Medicine,19巻,1154頁,1978）。この18Ｆ−FDGは
グルコースと同様な挙動を示し、グルコースキャリアシ
ステムにより細胞膜を通過し、細胞内部でヘキソキナー
ゼにより６位にリン酸化を受け細胞内に貯留される。
このように18Ｆ−FDGはグルコースの動態機能に基づ
く核医学診断を目的として開発された放射性医薬品であ
り、実際脳や心臓の局所機能診断、腫瘍の検出及び悪性
度の判定などに有用であるとの評価を得ている。
く核医学診断を目的として開発された放射性医薬品であ
り、実際脳や心臓の局所機能診断、腫瘍の検出及び悪性
度の判定などに有用であるとの評価を得ている。
また局所脳循環代謝の測定に関して、正常では血流
量、酸素消費量、グルコース消費量のいずれも神経細胞
の豊富な灰白質で高く、逆に白質では低い値を示すなど
血流と代謝の一致がみられており、このことからグルコ
ース等の代謝の測定ではなく、代謝を反映しているであ
ろうと推測される血流量の測定を行うことも試みられて
おり、123Ｉ−標識アンフェタミン誘導体は血液脳関門
を通過して、核医学的検査に必要とするに十分な時間脳
内にとどまることから局所脳血流を測定する放射性診断
剤として使用されている。
量、酸素消費量、グルコース消費量のいずれも神経細胞
の豊富な灰白質で高く、逆に白質では低い値を示すなど
血流と代謝の一致がみられており、このことからグルコ
ース等の代謝の測定ではなく、代謝を反映しているであ
ろうと推測される血流量の測定を行うことも試みられて
おり、123Ｉ−標識アンフェタミン誘導体は血液脳関門
を通過して、核医学的検査に必要とするに十分な時間脳
内にとどまることから局所脳血流を測定する放射性診断
剤として使用されている。
上記の如く、グルコース代謝を測定し得る18Ｆ−FDG
に用いられているフッ素−18はポジロン放出核種である
ことから、この核種を用いた放射性診断に際しては、ポ
ジトロンエミッション・トモグラフィー（PET）と呼ば
れる特殊な撮像方法、装置を必要とする。またフッ素−
18は半減期が109分という短寿命核種であることから、
製薬工場において製造され品質検査の上、使用場所であ
る医療施設に輸送供給する上での時間的制約をまぬがれ
得ない欠点を有しており、18Ｆ標識化合物の臨床利用に
使用現場での合成も必要となる。
に用いられているフッ素−18はポジロン放出核種である
ことから、この核種を用いた放射性診断に際しては、ポ
ジトロンエミッション・トモグラフィー（PET）と呼ば
れる特殊な撮像方法、装置を必要とする。またフッ素−
18は半減期が109分という短寿命核種であることから、
製薬工場において製造され品質検査の上、使用場所であ
る医療施設に輸送供給する上での時間的制約をまぬがれ
得ない欠点を有しており、18Ｆ標識化合物の臨床利用に
使用現場での合成も必要となる。
また、代謝を反映しているであろうと推定される血流
の測定においては血流と代謝が一致して変化する疾患に
おいては血流測定の意義があるものの、代謝そのものの
測定はできない。
の測定においては血流と代謝が一致して変化する疾患に
おいては血流測定の意義があるものの、代謝そのものの
測定はできない。
上記のような観点から、より利用の広汎性の高いシン
グルフォトン放出核種により標識された、代謝そのもの
を測定することのできる化合物の使用が望まれている。
グルフォトン放出核種により標識された、代謝そのもの
を測定することのできる化合物の使用が望まれている。
しかしながら、ポジトロン核種である炭素−11、窒素
−13、酸素−15等は代謝物質そのものを構成する元素で
あるので、元の化合物の構造を変化させることなく標識
することができるのに対し、シングルフォトン放出核種
であるテイネチウム−99m、ヨウ素−123等は生体そのも
のにとっては異種の元素であるので、このような元素で
標識すれば、必ず元の化合物の性質は大きく変化する。
−13、酸素−15等は代謝物質そのものを構成する元素で
あるので、元の化合物の構造を変化させることなく標識
することができるのに対し、シングルフォトン放出核種
であるテイネチウム−99m、ヨウ素−123等は生体そのも
のにとっては異種の元素であるので、このような元素で
標識すれば、必ず元の化合物の性質は大きく変化する。
そこで、代謝そのものを追跡するのではなく、代謝に
関連した機能を評価する放射性医薬品の開発が可能であ
ると考え、グルコース輸送能及びヘキソキナーゼによる
グルコースリン酸化能のグルコース代謝に関連した機能
を評価し得る放射性医薬品の研究を重ねた。その結果、
グルコサミンのＮ−アシル体がヘキソキナーゼとの反応
に関与すること、またグルコース誘導体の炭素鎖への直
接ヨウ素の標識は不安定であって体内で脱ヨウ素化が観
測されることから、ヨウ素の結合状態が安定なヨードベ
ンゾイル基を導入したＮ−メタ−ヨウドベンゾイル−Ｄ
−グルコサミン（BGA）をデザインした。BGAのマウス体
内分布の結果から、体内での脱ヨウ素化の指標となる胃
の集積も低く、その高い安定性が示され、また、ヘキソ
キナーゼによるリン酸化は受けないものの、グルコース
のリン酸化に対しては非拮抗的阻害作用を示し、ATPの
作用に対しては拮抗的阻害作用を示した。
関連した機能を評価する放射性医薬品の開発が可能であ
ると考え、グルコース輸送能及びヘキソキナーゼによる
グルコースリン酸化能のグルコース代謝に関連した機能
を評価し得る放射性医薬品の研究を重ねた。その結果、
グルコサミンのＮ−アシル体がヘキソキナーゼとの反応
に関与すること、またグルコース誘導体の炭素鎖への直
接ヨウ素の標識は不安定であって体内で脱ヨウ素化が観
測されることから、ヨウ素の結合状態が安定なヨードベ
ンゾイル基を導入したＮ−メタ−ヨウドベンゾイル−Ｄ
−グルコサミン（BGA）をデザインした。BGAのマウス体
内分布の結果から、体内での脱ヨウ素化の指標となる胃
の集積も低く、その高い安定性が示され、また、ヘキソ
キナーゼによるリン酸化は受けないものの、グルコース
のリン酸化に対しては非拮抗的阻害作用を示し、ATPの
作用に対しては拮抗的阻害作用を示した。
しかしながらBGAの体内分布の検討においてはBGAの脳
からの放射能の消失は血液クリアランスと平行であり、
in vivoにおいてBGAは血液脳関門（BBB）を通過しにく
く、脳内に移行しにくいことが認められた。
からの放射能の消失は血液クリアランスと平行であり、
in vivoにおいてBGAは血液脳関門（BBB）を通過しにく
く、脳内に移行しにくいことが認められた。
［課題を解決するための手段〕 そこで、血液脳関門（BBB）を通過して脳内に移行
し、かつ診断に充分な時間、脳内に保持され、グルコー
スリン酸化能を評価しうる放射性医薬品を求めてさらに
研究を重ねた。その結果、BGAをエステル化して得られ
るエステル体は脂溶性を高めてBBBを通過し、かつ脳内
に取り込まれた後、脳内エステラーゼによりグルコース
リン酸化能を評価しうるBGAに変換され、脳内に長時間
保持される事実が明らかとなった。
し、かつ診断に充分な時間、脳内に保持され、グルコー
スリン酸化能を評価しうる放射性医薬品を求めてさらに
研究を重ねた。その結果、BGAをエステル化して得られ
るエステル体は脂溶性を高めてBBBを通過し、かつ脳内
に取り込まれた後、脳内エステラーゼによりグルコース
リン酸化能を評価しうるBGAに変換され、脳内に長時間
保持される事実が明らかとなった。
本発明は上記知見に基づいて完成されたものであって
その要旨は、 式 （式中AcはCH3CO-、Ｘは放射性ヨウ素原子を表す。） で表されるグルコサミン誘導体を有効成分とする放射
性診断剤に存する。
その要旨は、 式 （式中AcはCH3CO-、Ｘは放射性ヨウ素原子を表す。） で表されるグルコサミン誘導体を有効成分とする放射
性診断剤に存する。
［作用］ 本発明にかかわるグルコース誘導体は、BGAをエステ
ル化する点に化学構造上の特徴を有し、その結果BGAに
おいては通過しにくい血液脳関門を通過させることが出
来るようになり、また、脳内エステラーゼにより、本来
有しているグルコースリン酸化能を評価しうるBGAに変
換し、脳内に滞留せしめることが可能になった。以下に
本発明について、実施例を用いてさらに具体的に説明す
る。
ル化する点に化学構造上の特徴を有し、その結果BGAに
おいては通過しにくい血液脳関門を通過させることが出
来るようになり、また、脳内エステラーゼにより、本来
有しているグルコースリン酸化能を評価しうるBGAに変
換し、脳内に滞留せしめることが可能になった。以下に
本発明について、実施例を用いてさらに具体的に説明す
る。
実施例１ （Ｎ−（ｍ−ヨードベンゾイル）−1,3,4,6−テトラ−
Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの製造） グルコサミン塩酸塩9g（0.042mol）を1N水酸化ナトリ
ウム溶液42.3mlに溶解し、アニスアルデヒド5.76g（0.0
42mol）を加えた後、室温で３時間撹拌しさらに０℃で3
0分間冷却し、析出した結晶をろ取し、冷水次いでエタ
ノール：エーテル＝1:1溶液で洗浄し、Ｎ−ｐ−メトオ
キシベンジリデン−Ｄ−グルコサミンを得た。収量9.6g このようにして得られたＮ−ｐ−メトオキシ−ベンジ
リデン−Ｄ−グルコサミン5g（0.017mol）を無水酢酸15
mlに懸濁し、氷冷下乾燥ピリジン27mlを加えて５分間撹
拌後、室温にて24時間放置後、反応液を氷水85mlに加
え、２時間放置し、析出した結晶をろ取し、冷水で洗浄
の後、メタノールより再結晶し、Ｎ−ｐ−メトオキシ−
ベンジリデン−1,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
グルコサミンを得た。収量7.1g このＮ−ｐ−メトオキシ−ベンジリデン−1,3,4,6−
テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミン5g（0.010mo
l）をアセトン25mlに加熱溶解しこれに濃塩酸1mlを加
え、24時間放置後、析出した結晶をろ取、冷エーテルで
洗浄し、得られた結晶を2M酢酸ナトリウム溶液50mlに懸
濁し、クロロホルム３倍量を加え抽出し、再結晶し、1,
3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを得
た。収量2.9g ｍ−ヨウ化安息香酸1.6g（6.45×10-3mol）に塩化チ
オニル10mlを加えて65℃で24時間撹拌し、さらにベンゼ
ンを加えて過剰の塩化チオニルを減圧留去し、得られた
ｍ−ヨウ化安息香酸クロライドをベンゼン2mlに溶解
し、上記1,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミン2g（5.76×10-3mol）を含むベンゼン10mlおよび
ピリジン2ml混合溶液に加えて48時間撹拌の後、0.1N塩
酸で中和したのち、クロロホルムで抽出し、メタノール
より再結晶し、Ｎ−（ｍ−ヨードベンゾイル）−1,3,4,
6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（ABGA）
を得た。収量1.50g 本品について、以下の分析結果によりABGAであること
を確認した。
Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの製造） グルコサミン塩酸塩9g（0.042mol）を1N水酸化ナトリ
ウム溶液42.3mlに溶解し、アニスアルデヒド5.76g（0.0
42mol）を加えた後、室温で３時間撹拌しさらに０℃で3
0分間冷却し、析出した結晶をろ取し、冷水次いでエタ
ノール：エーテル＝1:1溶液で洗浄し、Ｎ−ｐ−メトオ
キシベンジリデン−Ｄ−グルコサミンを得た。収量9.6g このようにして得られたＮ−ｐ−メトオキシ−ベンジ
リデン−Ｄ−グルコサミン5g（0.017mol）を無水酢酸15
mlに懸濁し、氷冷下乾燥ピリジン27mlを加えて５分間撹
拌後、室温にて24時間放置後、反応液を氷水85mlに加
え、２時間放置し、析出した結晶をろ取し、冷水で洗浄
の後、メタノールより再結晶し、Ｎ−ｐ−メトオキシ−
ベンジリデン−1,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
グルコサミンを得た。収量7.1g このＮ−ｐ−メトオキシ−ベンジリデン−1,3,4,6−
テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミン5g（0.010mo
l）をアセトン25mlに加熱溶解しこれに濃塩酸1mlを加
え、24時間放置後、析出した結晶をろ取、冷エーテルで
洗浄し、得られた結晶を2M酢酸ナトリウム溶液50mlに懸
濁し、クロロホルム３倍量を加え抽出し、再結晶し、1,
3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを得
た。収量2.9g ｍ−ヨウ化安息香酸1.6g（6.45×10-3mol）に塩化チ
オニル10mlを加えて65℃で24時間撹拌し、さらにベンゼ
ンを加えて過剰の塩化チオニルを減圧留去し、得られた
ｍ−ヨウ化安息香酸クロライドをベンゼン2mlに溶解
し、上記1,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミン2g（5.76×10-3mol）を含むベンゼン10mlおよび
ピリジン2ml混合溶液に加えて48時間撹拌の後、0.1N塩
酸で中和したのち、クロロホルムで抽出し、メタノール
より再結晶し、Ｎ−（ｍ−ヨードベンゾイル）−1,3,4,
6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（ABGA）
を得た。収量1.50g 本品について、以下の分析結果によりABGAであること
を確認した。
元素分析：C21H24O10NI Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 43.67％ 4.21％ 2.33％ 理論値 43.69％ 4.19％ 2.43％ NMR:溶媒として重クロロホルム（CDCl3）、内部標準と
してテトラメチルシラン（TMS）を用いた。
してテトラメチルシラン（TMS）を用いた。
ppm 2.04（s,3H） 4.30（dd,1H） 6.57（d,1H） 2.08（s,6H） 4.58（ddd,1H） 7.13（t,1H） 2.11（s,3H） 5.22（t,1H） 7.65（dt,1H） 3.90（ddd,1H） 5.36（dd,1H） 7.83（dt,1H） 4.17（d,1H） 5.80（d,1H） 8.06（t,1H） 実施例２ 放射性ヨウ素の標識 実施例１で得られたＮ−（ｍ−ヨードベンゾイル）−
1,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（A
BGA）4mgをエタノール0.5ml及び蒸留水0.5mlの混合液に
溶解し、硫酸銅溶液、硫酸アンモニウム溶液及び125Ｉ
−NaI 1mCiを加え、85℃で３時間加熱し、冷却後、分解
産物および未反応の125I-を除くためクロロホルム：メ
タノール＝8:2を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行い、125Ｉ−標識−Ｎ−（ｍ−ヨー
ドベンゾイル）−1,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−グルコサミン（125I-ABGA）0.81mCiを得た。収率81.8
％±9.9％ 実施例３125 I-ABGAの性質（１） オクタノールとPBS各3mlの混液に実施例２で得られた
125I-ABGAを加え、撹拌放置後、各層の放射能を測定
し、分配比を求めた結果を表１に示す。表１の結果より
125I-ABGAの脂溶性が認められた。
1,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（A
BGA）4mgをエタノール0.5ml及び蒸留水0.5mlの混合液に
溶解し、硫酸銅溶液、硫酸アンモニウム溶液及び125Ｉ
−NaI 1mCiを加え、85℃で３時間加熱し、冷却後、分解
産物および未反応の125I-を除くためクロロホルム：メ
タノール＝8:2を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行い、125Ｉ−標識−Ｎ−（ｍ−ヨー
ドベンゾイル）−1,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−グルコサミン（125I-ABGA）0.81mCiを得た。収率81.8
％±9.9％ 実施例３125 I-ABGAの性質（１） オクタノールとPBS各3mlの混液に実施例２で得られた
125I-ABGAを加え、撹拌放置後、各層の放射能を測定
し、分配比を求めた結果を表１に示す。表１の結果より
125I-ABGAの脂溶性が認められた。
実施例４125 I-ABGAの性質（２） 125I-ABGAをDMSOに溶解し、pH5,pH7,pH9のバッファー
に加え37℃でインキュベーションし、一定時間後反応液
をTLCで分析した結果を表２に示す。表２より125I-ABGA
は高いpHになるとBGAにケン化されるとともに、脱ヨウ
素化がおこるのが認められたが、他のpHでは、３時間後
においても安定で、ケン化、脱ヨウ素化は認められなか
った。
に加え37℃でインキュベーションし、一定時間後反応液
をTLCで分析した結果を表２に示す。表２より125I-ABGA
は高いpHになるとBGAにケン化されるとともに、脱ヨウ
素化がおこるのが認められたが、他のpHでは、３時間後
においても安定で、ケン化、脱ヨウ素化は認められなか
った。
実施例５125 I-ABGAの性質（３） PBS pH7.4に豚肝臓エステラーゼ100Uを添加後125I-AB
GA 50kBqを加え、37℃でインキュベーションし、一定時
間後反応液をサンプリングし、エタノールを加え、遠沈
後、上清をTLCで分析した結果を表３に示す。表３の結
果よりアセチル体の125I-ABGAは非常に短時間内でエス
テルが開裂し、Ｎ−ｍ−ヨードベンゾイル−Ｄ−グルコ
サミン（BGA）に変換されることが認められた。
GA 50kBqを加え、37℃でインキュベーションし、一定時
間後反応液をサンプリングし、エタノールを加え、遠沈
後、上清をTLCで分析した結果を表３に示す。表３の結
果よりアセチル体の125I-ABGAは非常に短時間内でエス
テルが開裂し、Ｎ−ｍ−ヨードベンゾイル−Ｄ−グルコ
サミン（BGA）に変換されることが認められた。
実施例６125 I-ABGAの性質（４） 125I-ABGAをddY系雄性マウスに尾静脈より投与し、各
時間経過後マウスを屠殺し血液を心臓採血により採取し
た後、脳を摘出した。血液及び脳は５％ TCA 1mlを加え
ホモナイズし、3000rpm0℃で10分間遠心分離した後、各
試料の上清を展開溶媒クロロホルム：メタノール＝7:3
を用いてTLCにより分析した結果を第１図に示す。
時間経過後マウスを屠殺し血液を心臓採血により採取し
た後、脳を摘出した。血液及び脳は５％ TCA 1mlを加え
ホモナイズし、3000rpm0℃で10分間遠心分離した後、各
試料の上清を展開溶媒クロロホルム：メタノール＝7:3
を用いてTLCにより分析した結果を第１図に示す。
第１図より脳内において投与後５分ではABGA及びBGA
のピークが認められ、時間の経過につれてABGAのピーク
が減少しており、投与初期にはABGAが脳に移行し、その
後エステルの開離及びその結果BGAとして挙動している
ことが認められた。
のピークが認められ、時間の経過につれてABGAのピーク
が減少しており、投与初期にはABGAが脳に移行し、その
後エステルの開離及びその結果BGAとして挙動している
ことが認められた。
実施例７125 I-ABGAのマウスにおける体内分布 ddY系雄性マウスに125I-ABGAを尾静脈より投与し、体
内分布を行った結果を表４に示す。
内分布を行った結果を表４に示す。
表４の結果よりABGAは血液からの速いクリアランスが
みとめられるものの、脳においてはBGAに比べ高い取込
みを示し、脳内におけるリテンションが認められ、時間
の経過とともに脳／血液比の増加が認められた。
みとめられるものの、脳においてはBGAに比べ高い取込
みを示し、脳内におけるリテンションが認められ、時間
の経過とともに脳／血液比の増加が認められた。
〔発明の効果〕 本発明のグルコサミン誘導体よりなる放射性診断剤は
血液脳関門を通過して脳内に移行し、脳内にてエステラ
ーゼにてBGAに変換されるのでグルコースリン酸化能を
評価し得る診断薬として有用であり、特にグルコース代
謝に関連する脳、心臓、腫瘍等の各種臓器、組織の疾患
の診断薬として極めて有用である。
血液脳関門を通過して脳内に移行し、脳内にてエステラ
ーゼにてBGAに変換されるのでグルコースリン酸化能を
評価し得る診断薬として有用であり、特にグルコース代
謝に関連する脳、心臓、腫瘍等の各種臓器、組織の疾患
の診断薬として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】 第１図Ａは125I-ABGA投与後、脳のホモジネートをTLCに
より分析した結果を示した図である。実線は投与後５
分、点線は投与後60分、一点鎖線は投与後180分でのTLC
分析結果である。 第１図Ｂは、第１図Ａと同様に125I-ABGA投与後の血液
のホモジネートをTLCにより分析した結果を示した図で
ある。
より分析した結果を示した図である。実線は投与後５
分、点線は投与後60分、一点鎖線は投与後180分でのTLC
分析結果である。 第１図Ｂは、第１図Ａと同様に125I-ABGA投与後の血液
のホモジネートをTLCにより分析した結果を示した図で
ある。
Claims (2)
- 【請求項１】化学式 （式中AcはCH3CO-,Xは放射性ヨウ素原子を表す。） で表されるグルコサミン誘導体を有効成分とする放射性
診断剤。 - 【請求項２】ＸがＩ−123,I−125,I−131,I−132よりな
る放射性ヨウ素同位体の群から選ばれた原子である特許
請求の範囲第１項記載の放射性診断剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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