CN106565797B - 一种葡萄糖酰胺类化合物及其制备与应用 - Google Patents
一种葡萄糖酰胺类化合物及其制备与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含葡萄糖酰胺类化合物及其制备方法，所述的葡萄糖酰胺类化合物，其结构如式(I)所示：式(I)中，R为甲氧基、硝基、氨基、羟基、C1～4的烷基或卤素,n为取代基个数，n为1或2。本发明所述的葡萄糖酰胺类化合物制备简单，具有优异的植物诱抗活性，可用作防治黄瓜细菌性角斑病、黄瓜褐斑病、番茄晚疫病植物诱抗剂中的应用，本发明还涉及含有该类化合物的植物诱抗剂。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种葡萄糖酰胺类化合物即3-氨基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃葡萄糖化合物及其制备与应用。
(二)背景技术
葡萄糖类化合物在未来新农药发展中具有较好的发展前景，而在葡萄糖类化合物中，又以氨基葡萄糖类化合物为主。3-氨基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃葡萄糖类化合物也有很重要的生物活性，可诱导植物产生主动免疫，对烟草花叶病毒、稻瘟病病菌、黑胫病、核盘霉菌、炭疽病等具有广谱抗性。在农药方面的应用，已经成为了近年来越来越热门的研究领域之一。因此，探索3-氨基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃葡萄糖类化合物的合成，具有重要的理论和应用价值。
然而，尚未见有关6-(乙酰氧基甲基)-3-(取代苯甲酰胺)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯类衍生物的合成及其生物活性研究的文献报道。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种具有植物诱导抗性的6-(乙酰氧基甲基)-3-(取代苯甲酰胺)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯类衍生物及其制备方法与应用。
本发明的技术方案如下：
式(I)所示的葡萄糖酰胺类化合物：
式(I)中：R为甲氧基、硝基、氨基、羟基、C1～4的烷基或卤素，n为取代基个数，n为1或2。
进一步，优选所述式(I)所示的R选自下列之一：2-甲氧基、4-甲氧基、3-硝基、4-硝基、4-氨基、2-羟基、4-羟基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-异丙基、4-叔丁基、3-氯、3-氟、4-氟、2，3-二氯或2，4-二氯。
本发明所述式(I)所示的化合物的制备方法按如下步骤进行：
(a)将式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物溶于水中，电磁搅拌，在室温下反应，TLC跟踪反应，反应完全后，将反应混合物置于冰箱中冷藏过夜，后经过滤、取滤饼洗涤、干燥得到式(IV)所示的中间体席夫碱类化合物；所述式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的物质的量之比为1∶1～1.15；
(b)将步骤(a)所得式(IV)所示的中间体席夫碱类化合物与有机溶剂A混合，电磁搅拌，在冰浴下加入式(V)所示的化合物，在37℃水浴下反应，TLC跟踪反应，反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，同时搅拌，析出的固体经减压过滤后，依次用水、乙醚洗涤，滤饼干燥得到式(VI)所示的席夫碱类化合物；所述式(IV)所示的中间体席夫碱类化合物与式(V)所示的化合物的物质的量之比为1∶40～60；
(c)将步骤(b)所得式(VI)所示的席夫碱类化合物与有机溶剂B 混合，在室温下与浓盐酸和甲醇的混合溶液反应，电磁搅拌，TLC跟踪反应，反应完全后，向混合物中加入乙醚淬火，冰浴下保温1h，减压过滤，滤饼依次用丙酮、乙醚洗涤，取滤饼干燥得式(VII)所示的盐酸盐类化合物；所述席夫碱类化合物、浓盐酸中的HCl及甲醇物质的量比为1∶0.1～0.2∶0.5～1；
(d)将步骤(c)所得式(VII)所示的盐酸盐类化合物溶于水中，电磁搅拌，室温下与乙酸钠反应，TLC跟踪反应，反应完全后，用氯仿萃取，滤液经旋转蒸馏，得到的产物经重结晶、过滤取滤饼干燥得式(VIII)所示的化合物；所述式(VII)所示的化合物与乙酸钠的物质的量之比为1∶2～4；
(e)将步骤(d)所得式(VIII)所示的化合物和式(IX)所示的化合物溶于有机溶剂C中，然后加入二环己基碳二亚胺(DCC)，电磁搅拌，在室温下反应，TLC跟踪反应，反应完全后，减压过滤去除沉淀，滤液中加入冰醋酸，室温下搅拌至不再有沉淀产生，将其置于冰箱中静置，低温过滤，并向滤液中加入水，静置陈化后减压过滤，取滤饼用二氯甲烷打浆再过滤，取滤液浓缩经重结晶，即得式(I)所示的化合物；式(VIII)所示的化合物、式(IX)所示的化合物及DCC的物质的量之比为1∶1.05～1.1∶1.05～1.1。
进一步，所述方法中步骤(d)、步骤(e)所述重结晶各自独立以无水乙醇或乙醚为重结晶溶剂。
进一步，所述步骤(b)所述有机溶剂A为无水吡啶；再进一步，所述有机溶剂A的体积用量以式(IV)所示的化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
进一步，所述步骤(c)所述有机溶剂B选自下列之一：无水丙酮、无水乙腈、无水四氢呋喃或无水乙醚；再进一步，所述有机溶剂B的体积用量以式(VI)所示的席夫碱类化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
进一步，所述步骤(e)所述有机溶剂C选自下列之一：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或二甲亚砜；再进一步，所述有机溶剂C的体积用量以式(VIII)所示的化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
进一步，所述步骤(a)得到式(IV)所示的中间体席夫碱类化合物、所述步骤(b)得到式(VI)所示的席夫碱类化合物、所述步骤(c)得到式(VII)所示的盐酸盐类化合物及所述步骤(d)得到式(VIII)所示的化合物的纯度均通过HPLC测定；再进一步，所述纯度均为99％以上。
更进一步，本发明提供式(I)所示的葡萄糖酰胺类化合物在防治黄瓜细菌性角斑病、黄瓜褐斑病、番茄晚疫病中的应用。
再进一步，本发明推荐优选R取代基为4-甲基的式(I)所示的化合物在防治黄瓜细菌角斑病中的应用。
再进一步，本发明推荐优选R取代基为2-甲氧基的式(I)所示的化合物在防治黄瓜褐斑病及番茄晚疫病中的应用。
更进一步，本发明还提供含有式(I)所示的葡萄糖酰胺类化合物的植物诱抗剂，其还包含至少一种农药上可接受的助剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种葡萄糖酰胺类化合物及中间体的其制备方法及应用，该化合物为具有植物诱导抗性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明实施例所述中间产物纯度均为99％以上，按照100％来计算。
本发明的葡萄糖醚类化合物(I)具体按照如下步骤进行合成：
(a)在干燥洁净的圆底烧瓶中加入氢氧化钠，然后加入水使其溶解，然后加入化合物II，冰浴搅拌下缓慢滴加化合物III。继续搅拌有白色固体析出，继续搅拌至完全固化，停止反应，在冰箱中冷藏过夜。冷藏过后加入少量水洗涤，减压过滤，再用乙醚洗涤，烘干得中间体IV；
(b)在干燥洁净的圆底烧瓶中加入所述步骤(a)所得化合物IV，再向其中加入有机溶剂A，在冰浴搅拌下，缓慢加入化合物V。搅拌后升温至37℃，保温反应6h，得到反应液将反应液倒入冰水中，有大量固体析出，继续搅拌并静置，减压过滤，依次用水、乙醚洗涤，烘干得化合物VI；
(c)在干燥洁净的圆底烧瓶中加入所述步骤(b)所得化合物VI，然后加入有机溶剂B，在室温搅拌下缓慢滴加含有浓盐酸甲醇的混合溶液，溶液中即刻析出大量固体，剧烈搅拌反应1h，加入乙醚，停止反应，在冰浴下继续保温1h，减压过滤，滤饼依次用丙酮、乙醚洗涤、烘干后得化合物VII；
(d)在250mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入化合物VII，然后加入水使其溶解，在室温搅拌下加入乙酸钠，立即析出大量固体，继续反应1h，停止反应，分别用氯仿萃取3次，滤液用旋转蒸发仪蒸馏，用乙醚洗涤，减压过滤得滤饼，将其烘干得化合物VIII；
(e)在50mL干燥洁净的圆底烧瓶中加入化合物IX，然后加入DMF使其溶解，再加入化合物VIII，然后加入DCC，在室温下搅拌反应24h。反应完后减压过滤除去沉淀，滤液中加入1mL冰醋酸，在室温下搅拌至不再有沉淀生成，在冰箱中静置30min，趁低温将沉淀滤去，向滤液中加入适量的水，静置陈化，减压过滤得滤饼，将所述滤饼用二氯甲烷溶剂打浆过滤，除去N，N-二环己基脲，滤液浓缩得粗产物，再用无水乙醇重结晶3次，得化合物I。
所述反应步骤中具体加入的物质及配比条件如下表所示：
实施例1
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-((4-(叔丁基)苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N1)：白色针状晶体，产率47.5％，熔点171～172℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.32(s，9H，-CH3)，2.00(s，3H，-CH3)，2.02(s，3H，-CH3)，2.05(s，3H，-CH3)，2.08(s，3H，-CH3)，3.81-3.87(m，1H，-CH)，4.14-4.18(m，1H，-CH2-)，4.28-4.31(m，1H，-CH2-)，4.49-4.54(m，1H，-CH)，5.20-5.25(m，2H，-CH)，5.79-5.82(d，J＝8.0Hz，1H，-CH)，6.22-6.23(d，J＝4.5Hz，1H，-NH)，7.41-7.42(d，J＝8.4Hz，2H，Ph-H)，7.47-7.49(d，J＝8.4Hz，2H，Ph-H).
实施例2
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-苯甲酰胺基四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N2)：白色针状晶体，产率48.0％，熔点233～234℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.02(s，3H，-CH3)，2.09(s，3H，-CH3)，2.10(s，3H，-CH3)，2.14(s，3H，-CH3)，3.86-3.90(m，1H，-CH)，4.17-4.20(m，1H，-CH2-)，4.31-4.35(m，1H，-CH2-)，4.51-4.66(m，1H，-CH)，5.23-5.30(m，2H，-CH)，5.82-5.84(d，J＝8.0Hz，1H，-CH)，6.24-6.25(d，J＝2.6Hz，1H，-NH)，7.43-7.47(t，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.53-7.56(m，1H，Ph-H)，7.69-7.71(d，J＝7.1Hz，2H，Ph-H).
实施例3
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(3-硝基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N3)：白色针状晶体，产率53.1％，熔点196～197℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.07(s，3H，-CH3)，2.10(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3)，3.96-4.00(m，1H，-CH)，4.19-4.23(m，1H，-CH2-)，4.32-4.36(m，1H，-CH2-)，4.62-4.70(m，1H，-CH)，5.25-5.30(m，1H，-CH)，5.43-5.49(m，1H，-CH)，5.85-5.87(d，J＝8.8Hz，1H，-CH)，6.97-7.03(m，1H，-NH)，7.62-7.67(t，J＝8.2Hz，1H，Ph-H)，8.17-8.19(d，J＝7.7Hz，1H，-CH)，8.31-8.33(d，J＝8.2Hz，1H，Ph-H)，8.52(s，1H，Ph-H).
实施例4
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(3-氯苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N4)：白色针状晶体，产率49.3％，熔点194～195℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.04(s，3H，-CH3)，2.10(s，3H，-CH3)，2.11(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3)，3.88-3.92(m，1H，-CH)，4.17-4.21(m，1H，-CH2-)，4.30-4.35(m，1H，-CH2-)，4.57-4.60(m，1H，-CH)，5.22-5.36(m，2H，-CH)，5.80-5.83(d，J＝8.6Hz，1H，-CH)，6.44-6.46(d，J＝9.0Hz，1H，-NH)，7.35-7.38(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.48-7.51(d，J＝7.1Hz，1H，Ph-H)，7.56-7.58(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.72(s，1H，Ph-H).
实施例5
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(3-氟苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N5)：白色针状晶体，产率63.2％，熔点222～223℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ：2.04(s，3H，-CH3)，2.10(s，3H，-CH3)，2.11(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3)，3.88-3.92(m，1H，-CH)，4.17-4.21(m，1H，-CH)，4.30-4.35(m，1H，-CH)，4.57-4.60(m，1H，-CH)，5.22-5.36(m，2H，-CH2-)，5.80-5.83(d，J＝8.6Hz，1H，-CH)，6.44-6.46(d，J＝9.0Hz，1H，-NH)，7.35-7.38(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.48-7.51(d，J＝7.1Hz，1H，Ph-H)，7.56-7.58(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.72(s，1H，Ph-H).
实施例6
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(4-正丁基苯基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N6)：白色针状晶体，产率56.3％，熔点203～204℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.89-0.93(t，J＝6.7Hz，3H，-CH3)，1.32-1.35(m，4H，-CH2-)，1.61-1.65(m，2H，-CH2-)，2.02(s，3H，CH3)，2.09(s，3H，-CH3)，2.10(s，3H，-CH3)，2.14(s，3H，-CH3)，2.63-2.67(t，J＝7.8Hz，2H，-CH2-)，3.86-3.89(m，1H，-CH)，4.16-4.210(m，1H，-CH2-)，4.30-4.35(m，1H，-CH2-)，4.55-4.62(m，1H，-CH)，5.22-5.31(m，2H，-CH)，5.81-5.83(d，J＝8.8Hz，1H，-CH)，6.16-6.19(m，1H，-NH)，7.24-7.26(d，J＝8.0Hz，2H，Ph-H)，7.61-7.63(d，J＝8.2Hz，2H，Ph-H).
实施例7
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N7)：白色针状晶体，产率62.1％，熔点184～185℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.98(s，3H，-CH3)，2.05(s，3H，-CH3)，2.08(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)，3.95(s，3H，-CH3)，3.89(s，2H，-CH2-)，4.15-4.18(m，1H，-CH)，4.29-4.32(m，1H，-CH)，4.56-4.62(m，1H，-CH)，5.18-5.21(t，J＝9.7Hz，1H，-CH)，5.32-5.34(d，J＝9.4Hz，1H，-CH)，5.81-5.83(d，J＝8.8Hz，1H，-NH)，6.96-7.00(t，J＝18.1Hz，1H，Ph-H)，7.45-7.48(m，1H，Ph-H)，7.77-7.79(d，J＝9.2Hz，1H，Ph-H).
实施例8
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(4-硝基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N8)：白色针状晶体，产率61.5％，熔点214～215℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.04(s，3H，-CH3)，2.09(s，3H，-CH3)，2.10(s，3H，-CH3)，2.11(s，3H，-CH3)，2.14(s，3H，-CH3)，3.87-3.90(m，1H，-CH)，4.17-4.21(m，1H，-CH2-)，4.30-4.35(m，1H，-CH2-)，4.55-4.58(m，1H，-CH)，5.26-5.28(m，2H，-CH)，5.83-5.85(d，J＝8.7Hz，1H，-CH)，6.47-6.50(d，J＝9.2Hz，1H，-NH)，7.87-7.89(d，J＝8.8Hz，2H，Ph-H)，8.29-8.31(d，J＝8.7Hz，2H，Ph-H).
实施例9
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(4-甲基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N9)：白色针状晶体，产率58.4％，熔点161～162℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.01(s，3H，-CH3)，2.05(s，3H，-CH3)，2.09(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3)，2.40(s，3H，-CH3)，3.87-3.90(m，1H，-CH)，4.16-4.20(m，1H，-CH2-)，4.30-4.34(m，1H，-CH2-)，4.56-4.63(m，1H，-CH)，5.25-5.31(m，2H，-CH)，5.80-5.83(d，J＝8.8Hz，1H，-CH)，6.27-6.30(d，J＝9.5Hz，1H，-NH)，7.22-7.24(d，J＝8.0Hz，2H，Ph-H)，7.60-7.62(d，J＝8.2Hz，2H，Ph-H).
实施例10
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(4-氨基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N10)：淡黄色针状晶体，产率65.3％，熔点151～152℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.01(s，3H，-CH3)，2.03(s，6H，-CH3)，2.05(s，3H，-CH3)，2.06(s，3H，-CH3)，3.89-3.94(m，1H，-CH)，4.13-4.19(m，2H，-CH2-)，4.32-4.35(m，1H，-CH)，4.57-4.65(m，1H，-CH)，5.27-5.33(m，1H，-CH)，5.82-5.85(d，J＝10.5Hz，1H，-CH)，6.29-6.32(d，J＝9.8Hz，1H，-NH)，7.21-7.23(d，J＝8.0Hz，2H，Ph-H)，7.59-7.61(d，J＝8.2Hz，2H，Ph-H).
实施例11
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(2-甲基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N11)：淡黄色针状晶体，产率66.1％，熔点122～123℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.00(s，3H，-CH3)，2.07(s，3H，-CH3)，2.09(s，3H，-CH3)，2.13(s，3H，-CH3)，2.11(s，3H，-CH3)，2.14(s，3H，-CH3)，3.89(s，1H，-CH)，3.96(s，3H，-CH3)，4.13-4.22(m，1H，-CH2-)，4.31-4.35(m，1H，-CH2-)，4.58-4.65(m，1H，-CH)，5.19-5.24(m，1H，-CH)，5.30-5.35(m，1H，-CH)，5.82-5.84(d，J＝8.8Hz，1H，-CH)，6.95-7.02(m，1H，-NH)，7.07-7.10(m，1H，Ph-H)，7.46-7.50(m，1H，Ph-H)，7.77-7.80(d，J＝9.2Hz，1H，Ph-H)，8.12-8.15(d，J＝6.0Hz，1H，Ph-H).
实施例12
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(2-羟基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N12)：白色针状晶体，产率54.7％，熔点201～202℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.06(s，3H，-CH3)，2.08(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)，2.16(s，3H，-CH3)，3.47-3.50(m，1H，-OH)，3.70-3.75(m，1H，-CH)，4.15-4.18(m，1H，-CH2-)，4.29-4.32(m，1H，-CH2-)，4.48-4.54(m，2H，-CH)，4.78-4.81(d，J＝12.1Hz，1H，-CH)，5.19-5.29(m，2H，-CH)，5.80-5.82(d，J＝8.8Hz，1H，-CH)，5.94-5.95(d，J＝9.6Hz，1H，-NH)，7.16-7.22(m，3H，Ph-H)，7.31-7.34(m，1H，Ph-H).
实施例13
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(2，4-二氯苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N13)：白色针状晶体，产率58.9％，熔点206～207℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.05(s，3H，-CH3)，2.06(s，3H，-CH3)，2.11(s，3H，-CH3)，2.14(s，3H，-CH3)，3.87-3.90(m，1H，-CH)，4.14-4.17(m，1H，-CH2-)，4.29-4.32(m，1H，-CH2-)，4.45-4.51(m，1H，-CH)，5.15-5.19(t，J＝9.8Hz，1H，-CH)，5.30-5.34(m，1H，-CH)，5.84-5.86(d，J＝8.8Hz，1H，-CH)，6.35-6.37(d，J＝9.4Hz，1H，-NH)，7.27-7.30(m，1H，Ph-H)，7.37-7.40(m，2H，Ph-H).
实施例14
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(4-氟苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N14)：白色针状晶体，产率67.0％，熔点177～178℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.84(s，3H，-CH3)，1.89(s，3H，-CH3)，1.95(s，3H，-CH3)，2.01(s，3H，-CH3)，3.12-3.18(m，1H，-CH2-)，3.41-3.45(m，1H，-CH2-)，3.96-4.20(m，1H，-CH)，4.11-4.17(m，1H，-CH)，4.20-4.24(m，1H，-CH)，4.96-5.00(m，1H，-CH)，5.31-5.35(m，1H，-CH)，5.87-5.89(m，1H，-NH)，7.18-7.22(m，2H，Ph-H)，7.48-7.51(m，2H，Ph-H).
实施例15
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(2，3-二氯苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N15)：白色针状晶体，产率58.2％，熔点175～176℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.06(s，3H，-CH3)，2.08(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)，2.17(s，3H，-CH3)，3.85-3.88(m，1H，-CH)，4.15-4.18(dd，J＝2Hz，2Hz，H，-CH2-)，4.29-4.32(dd，J＝4.5Hz，4.6Hz，1H，-CH)，4.46-4.52(q，J＝10.4Hz，1H，-CH)，5.17-5.21(t，J＝9.8Hz，1H，-CH)，5.27-5.31(t，J＝9.5Hz，1H，-CH-)，5.83-5.85(d，J＝8.8Hz，1H，-CH-)，6.13-6.15(d，J＝9.5Hz，1H，-NH)，7.23-7.25(m，2H，Ph-H)，7.50-7.55(m，1H，Ph-H).
实施例16
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N16)：白色针状晶体，产率65.9％，熔点146～147℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.02(s，3H，-CH3)，2.04(s，3H，-CH3)，2.06(s，3H，-CH3)，2.09(s，3H，-CH3)，3.49-3.52(m，1H，-CH)，3.85(s，3H，-OCH3)，4.11-4.16(m，2H，-CH2-)，4.15-4.29(m，1H，-CH)，4.56-4.60(m，1H，-CH)，5.23-5.29(m，1H，-CH)，5.80-5.82(q，J＝9.5Hz，1H，-CH)，6.02-6.04(d，J＝7.3Hz，1H，-NH)，6.89-6.91(m，2H，Ph-H)，7.54-7.56(m，2H，Ph-H).
实施例17
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(3-甲基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N17)：白色针状晶体，产率66.3％，熔点188～189℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.00(s，3H，-CH3)，2.08(s，3H，-CH3)，2.09(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H，-CH3)，3.85-3.89(m，1H，-CH)，4.16-4.19(dd，J＝4.7Hz，2.1，1H，-CH2-)，4.29-4.33(dd，J＝9.3Hz，7.8，1H，-CH2-)，4.56-4.62(q，J＝9.4Hz，1H，-CH)，5.21-5.25(t，J＝9.6Hz，1H，-CH)，5.28-5.32(t，J＝10.5Hz，1H，-CH)，5.80-5.82(d，J＝8.8Hz，1H，-CH)，6.31-6.33(d，J＝9.5Hz，1H，-NH)，7.30-7.33(m，2H，Ph-H)，7.44-7.46(d，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，7.54(s，1H，Ph-H).
实施例18
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(3-羟基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N18)：白色针状晶体，产率65.3％，熔点179～180℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.00(s，3H，-CH3)，2.02(s，3H，-CH3)，2.04(s，3H，-CH3)，2.05(s，3H，-CH3)，2.14(s，3H，-CH3)，3.81-3.87(m，1H，-CH2-)，4.15-4.19(m，1H，-CH2-)，4.31-4.34(m，1H，-CH)，4.50-4.53(m，1H，-CH)，5.25-5.27(m，2H，-CH)，5.33(s，1H，-OH)，5.80-5.83(d，J＝8.8Hz，1H，-CH)，6.45-6.48(d，J＝9.5Hz，1H，-NH)，7.24-7.27(m，2H，Ph-H)，7.46-7.51(m，2H，Ph-H).
实施例19
(2S，3R，4R，5S，6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(4-异丙基苯甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-2，4，5-三基三乙酸酯(N19)：白色针状晶体，产率58.9％，熔点144～145℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.93(s，6H，-CH3)，1.22-1.28(m，1H，-CH)，1.96(s，3H，-CH3)，1.99(s，3H，-CH3)，2.01(s，3H，-CH3)，2.04(s，3H，-CH3)，3.81-3.87(m，1H，-CH)，4.11-4.13(m，1H，-CH2-)，4.30-4.33(m，1H，-CH2-)，4.51-4.54(m，1H，-CH)，5.26-5.28(m，2H，-CH)，5.82-5.85(d，J＝8.7Hz，1H，-CH)，6.47-6.50(d，J＝9.0Hz，1H，-NH)，7.21-7.23(m，2H，Ph-H)，7.43-7.48(m，2H，Ph-H).
杀菌活性测试
试验对象：黄瓜细菌性角斑病、黄瓜褐斑病、番茄晚疫病。
试验方法：按照供试药剂的有效含量计算出试验用制剂的稀释倍数，按试验浓度配好药剂，均匀喷施到叶片的正背面，以叶面雾滴均匀一致为宜，每隔7天诱导1次，连续诱导3次，第3次诱导后24h接种，黄瓜细菌性角斑病、褐斑病、番茄晚疫病均采用喷雾方式接种。
药剂准备：供试药：取药配成100ppm，取上述19种化合物各5mg，加丙酮溶解后再加10％土温80，最后加水充分溶解。因100ppm为100mg/L，所以加水量＝5mg*1000/100mg＝50mL，因有机溶剂最终含量≤1％所以加丙酮的量＝50mL*1％＝0.5mL(溶解)，因吐温最终含量为0.1％所以50mL水里应有吐温0.05mL，即：应加10％吐温0.05M1。
对照药剂：
3％中生菌素WP→800倍液0.01g药+8ml水；
75％甲基托布津WP→1000倍液0.01g药+15ml水；
50％嘧菌环胺水分散粒剂→1000倍液0.01g药+15ml水；
待清水充分发病后进行病情调查，并计算病情指数和防治效果。
表1目标化合物的诱抗活性
诱导抗性测试结果表明，化合物N9在50mg/L的浓度下对黄瓜细菌角斑病有较好的防治效果，比对照药剂20％噻唑锌悬浮剂防治效果更好；在50mg/L的浓度下，化合物N7对黄瓜褐斑病和番茄晚疫病有较好的防治效果，分别与对照药剂75％百菌清WP和50％烯酰吗啉WP的防治效果相近。
Claims (9)
1.一种式(I)所示的葡萄糖酰胺类化合物：
式(I)中，R为甲氧基、羟基、C1～4的烷基、3-氯、2,3-二氯或2,4-二氯,所述的甲氧基除去4-甲氧基；所述的烷基除去4-甲基；n为取代基个数，n为1或2。
2.如权利要求1所述的葡萄糖酰胺类化合物，其特征在于所述式(I)中R选自下列之一：2-甲氧基、2-羟基、4-羟基、2-甲基、3-甲基、4-异丙基、4-叔丁基、3-氯、2,3-二氯或2,4-二氯。
3.一种制备如权利要求1或2所述的葡萄糖酰胺类化合物的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：
(a)将式(II)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物溶于水中，电磁搅拌，在室温下反应，反应完全后，将反应混合物置于冰箱中冷藏过夜，后经过滤、取滤饼洗涤、干燥得到式(IV)所示的中间体席夫碱类化合物；所述式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的物质的量之比为1:1～1.15；
(b)将步骤(a)所得式(IV)所示的中间体席夫碱类化合物与有机溶剂A混合，电磁搅拌，在冰浴下加入式(V)所示的化合物，在37℃水浴下反应，反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，同时搅拌，析出的固体经减压过滤后，依次用水、乙醚洗涤，滤饼干燥得到式(VI)所示的席夫碱类化合物；所述式(IV)所示的中间体席夫碱类化合物与式(V)所示的化合物的物质的量之比为1：40～60；
(c)将步骤(b)所得式(VI)所示的席夫碱类化合物与有机溶剂B混合，在室温下与浓盐酸和甲醇的混合溶液反应，电磁搅拌，通过TLC跟踪反应完全后，向混合物中加入乙醚淬火，冰浴下保温1h，减压过滤，滤饼依次用丙酮、乙醚洗涤，取滤饼干燥得式(VII)所示的盐酸盐类化合物；所述席夫碱类化合物、浓盐酸中的HCl及甲醇物质的量比为1：0.1～0.2：0.5～1；
(d)将步骤(c)所得式(VII)所示的盐酸盐类化合物溶于水中，电磁搅拌，室温下与乙酸钠反应，反应完全后，用氯仿萃取，滤液经旋转蒸馏，得到的产物经重结晶、过滤取滤饼干燥得式(VIII)所示的化合物；所述式(VII)所示的化合物与乙酸钠的物质的量之比为1：2～4；
(e)将步骤(d)所得式(VIII)所示的化合物和式(IX)所示的化合物溶于有机溶剂C中，然后加入二环己基碳二亚胺(DCC)，电磁搅拌，在室温下反应，反应完全后，减压过滤去除沉淀，滤液中加入冰醋酸，室温下搅拌至不再有沉淀产生，将其置于冰箱中静置，低温过滤，并向滤液中加入水，静置陈化后减压过滤，取滤饼用二氯甲烷打浆再过滤，取滤液浓缩经重结晶，即得式(I)所示的化合物；所述式(VIII)所示的化合物、式(IX)所示的化合物及DCC的物质的量之比为1:1.05～1.1：1.05～1.1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述方法中步骤(d)、步骤(e)所述重结晶各自独立以无水乙醇或乙醚为重结晶溶剂。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述方法中所述步骤(b)所述有机溶剂A为无水吡啶；所述有机溶剂A的体积用量以式(IV)所示的化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述方法中所述步骤(c)所述有机溶剂B选自下列之一：无水丙酮、无水乙腈、无水四氢呋喃或无水乙醚；所述有机溶剂B的体积用量以式(VI)所示的席夫碱类化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述方法中所述步骤(e)所述有机溶剂C选自下列之一：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或二甲亚砜；所述有机溶剂C的体积用量以式(VIII)所示的化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
8.一种如权利要求1所述的葡萄糖酰胺类化合物在制备防治黄瓜细菌性角斑病、黄瓜褐斑病或番茄晚疫病植物诱抗剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于R为2-甲氧基的式(I)所示的化合物在防治黄瓜褐斑病及番茄晚疫病中的应用。
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Application publication date: 20170419 Assignee: Hangzhou Guangyoujiu Enterprise Management Partnership (L.P.) Assignor: JIANG University OF TECHNOLOGY Contract record no.: X2023980033595 Denomination of invention: A Glucosamide Compound and Its Preparation and Application Granted publication date: 20190614 License type: Common License Record date: 20230316 Application publication date: 20170419 Assignee: Hangzhou baibeiyou Biotechnology Co.,Ltd. Assignor: JIANG University OF TECHNOLOGY Contract record no.: X2023980033594 Denomination of invention: A Glucosamide Compound and Its Preparation and Application Granted publication date: 20190614 License type: Common License Record date: 20230315 Application publication date: 20170419 Assignee: Hangzhou Zhiguo Enterprise Service Co.,Ltd. Assignor: JIANG University OF TECHNOLOGY Contract record no.: X2023980033596 Denomination of invention: A Glucosamide Compound and Its Preparation and Application Granted publication date: 20190614 License type: Common License Record date: 20230316 |
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Effective date of registration: 20230506 Address after: Unit 402, 4th Floor, Building B, Building 17, No. 8, Liangshuihe Second Street, Beijing Economic and Technological Development Zone, Daxing District, Beijing, 100176 Patentee after: BEIJING BOQUANJIAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 310014 science and technology office, Zhejiang University of Technology, No. 18 Chao Wang Road, Xiacheng District, Hangzhou, Zhejiang Patentee before: JIANG University OF TECHNOLOGY |