CN100348592C - 3，7，8－三取代－5－羟基苯并－γ－吡喃酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

3，7，8－三取代－5－羟基苯并－γ－吡喃酮类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN100348592C CNB011392797A CN01139279A CN100348592C CN 100348592 C CN100348592 C CN 100348592C CN B011392797 A CNB011392797 A CN B011392797A CN 01139279 A CN01139279 A CN 01139279A CN 100348592 C CN100348592 C CN 100348592C
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Abstract

本发明提供一种3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其含有结晶水的化合物(I)和金属络合物以及制备方法。其中：R代表各种取代芳环和杂环；R1代表氢，卤素，羟基，巯基，各种烷氧基，酰氧基，酰胺基或烷硫基；4-取代哌嗪基：4-取代基可以是烷基；苄基或取代苄基；苯基或取代苯基；R2代表H，-SO3H，-SO3Na，n≥0。本发明的化合物及其含有结晶水的化合物和金属络合物具有较好的体内外抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类化合物及其制备方法，尤其涉及3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其制备方法。
背景技术
肿瘤目前仍是严重威胁人类生命健康的疾病，而治疗肿瘤的药物却存在着毒性大，副作用多，易产生耐药性等缺点。一些3-取代苯并γ-吡喃酮类化合物是富含于植物中的一类天然产物，近年来的研究发现其有些3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物具有明显的抑制肿瘤作用。而且毒性低，可通过多种途径抑制肿瘤细胞生长，很有潜力成为抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类具有抗肿瘤活性的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其金属络合物；
本发明的目的之二是提供3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其络合物的制备方法。
本发明化合物的分子结构式如通式(I)所示：
Figure C0113927900041
其中：
R代表：2-或3-或4-硝基苯基、2-或3-或4-羟基苯基、2-或3-或4-乙酰氨基苯基、2-或3-或4-丙酰氨基苯基、2-或3-或4-丁酰氨基苯基、2′-或3′-或4′-吡啶基、2′-或3′-或4′-吡啶基氮氧化物、2′-噻吩基，这些取代基与苯并-γ-吡喃酮的3位相连；
R1代表
(1)、-OR3，R3是烯丙基、2-或3-或4-氯苄基、2-或3-或4-溴苄基、2-或3-或4-氟苄基、2-或3-或4-碘苄基、2-或3-或4-氰基苄基；
(2)、-OCOR4，R4是1～4碳的烷基、苯基；
(3)、-OCH2COR5，R5是(a)、OR6，R6是1～4个碳的烷基；(b)、-NHR7和-NR8R9，R8和R9是1～5个碳的烷基，R7是1～5个碳的烷基、苯基、2-或3-或4-氯苯基、2-或3-或4-溴苯基、2-或3-或4-氟苯基、2-或3-或4-碘苯基、2-或3-或4-甲基苯基、2，3-或2，4-或2，5-或2，6-二甲基苯基；
(4)、-NHCOR10，R10是1～5个碳的烷基、苯基；
(5)、-SH；
(6)、-SR11，R11为1～5个碳的烷基；
(7)、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-苯基哌嗪基；
R2代表：
(1)、H；
(2)、-SO3Na。
优选地，R代表：2-或3-或4-硝基苯基、2-或3-或4-羟基苯基、2-或3-或4-丙酰氨基苯基、2′-或3′-或4′-吡啶基、2′-或3′-或4′-吡啶基氮氧化物、2′-噻吩基，这些取代基与苯并-γ-吡喃酮的3位相连；
R1代表
(1)、-OR3，R3是烯丙基、2-或3-或4-氯苄基、2-或3-或4-氰基苄基；
(2)、-OCOR4，R4是乙基或苯基；
(3)、-OCH2CONHR7，R7是苯基、2-或3-或4-氯苯基、2，5-或2，6-二甲基苯基；
(4)、-NHCOR10，R10是乙基或苯基；
(5)、-SH；
(6)、-SCH3；
(7)、4-甲基哌嗪基；
R2代表H。
这些3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物(I)的4-位羰基和5-位羟基还可以与一些含镁、锌、铜、钙和铁等的无机盐形成金属络合物。
本发明通式所示化合物的制备流程如下：
1.取代芳基乙腈的制备：
可由各种芳基甲基氯或芳基甲基溴与等摩尔的氰化钾在二甲亚砜中，并在0.2～0.5克相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵的催化下，在100℃加热反应8小时而得；芳基为苯环时也可由取代苯乙腈与硝化试剂发生亲电取代反应引入硝基，如对硝基苯乙腈用硫酸和硝酸得混酸硝化而得。
2.α-取代芳基取代苯乙酮的制备：
由各种取代芳基乙腈与5-取代-1，3-间苯二酚在干燥氯化氢或无水氯化锌的催化下发生亲电取代反应而得。
3.3，7-二取代-5-羟基-苯并-γ-吡喃酮的制备：
在二甲基甲酰胺(DMF)中、三氟化硼(BF3·C2H5OC2H5溶液)和甲烷磺酰氯的催化下，α-取代芳基取代苯乙酮环合生成3，7-二取代-5-羟基-苯并-γ-吡喃酮。3-取代-5，7-二羟基，3-取代-5-羟基-7-巯基，3-取代-5-羟基-7-氨基-苯并-γ-吡喃酮与烯丙基溴、各种氯苄或卤代烷烃和酰氯反应得到各种7-取代衍生物。
4.5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸钠的制备：
将5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮溶解在DMF中，滴加等摩尔的氯化硫酰，搅拌0.5～1小时，再加入等摩尔的氢氧化钠溶液，就得到5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸钠。许多8-取代衍生物可通过相映的氨甲基化反应制备。
5.7-取代-5-羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮金属络合物的制备：
7-取代-5-羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮溶解在无水乙醇或其它溶剂中加入无机盐水溶液，加热回流0.5～1小时，放冷析出结晶，将固体重结晶即可。
表1和表2列出的是本发明中部分优选目标化合物的结构。本发明的制备方法将结合实施例进一步详细叙述。
元素分析结果由上海医药工业研究院提供，所用元素分析仪为MOD-1106型；1H-NMR数据由第二军医大学药学院仪器测试中心提供，所用核磁共振仪为Bruker Spectrospin AC-P300型；熔点测定仪为Yamatomodel MP-21型(温度计未经校正)。
表1  部分优选目标化合物的结构
Figure C0113927900081
Figure C0113927900082
续表1  部分优选目标化合物的结构
Figure C0113927900091
Figure C0113927900092
续表1  部分优选目标化合物的结构
Figure C0113927900101
Figure C0113927900102
表2  部分优选目标化合物的结构
Figure C0113927900111
Figure C0113927900112
表3  部分优选目标化合物金属络合物的结构
Figure C0113927900121
  化合物       R     R1     R2     M     T     n
    7980818283848586      -C6H4-p-NO2-C6H4-p-NO2-C6H4-p-NO2-C6H4-p-NO2-C6H4-p-OH-C6H4-p-OH-C6H4-p-OH-C6H4-p-OH     OHOHOHOHOHOHOHOH     HHHHHHHH     MgZnMgZnMgZnMgZn     ClClClClClClClCl     00110011
实施例1、对硝基苯乙腈的制备
在50ml三颈瓶中将7ml硝酸和10ml硫酸混和，冷却至10℃，滴加苯乙腈4ml(4.06g，34.66mmol)。加毕，室温搅拌1小时，倒入50ml冰水中。过滤，用乙醇重结晶，干燥，得对硝基苯乙腈4.85g，产率：86.30％，mp：110～112℃(文献mp：112～114℃，中国医药工业杂志，1993，24(6)：276)。
实施例2、2，4，6-三羟基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制备
在500ml三颈瓶中加入间苯三酚25g(0.2mol)，对硝基苯乙腈32.4g(0.2mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl2 25g，于冰浴0℃，通入干燥HCl两小时，于冰箱放置3天。再通HCl两小时，过滤。固体加入500ml水，煮沸2小时，放冷，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得2，4，6-三羟基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮41.94g，mp：248～249℃(文献mp：249～250℃，J.Med.Chem.1967，10(3)：154)，产率：72.56％。
实施例3、5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在100ml三颈瓶中加入2，4，6-三羟基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮10g(34.60mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯9ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙醇重结晶，在60℃干燥2小时，得5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮一水合物7.72g，mp：283～286℃；在120℃干燥2小时，得5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮无水物7.28g，mp：300～301℃(文献mp：300～300.5℃，J.Med.Chem.1967，10(3)：154)，产率：70.31％。
元素分析：C15H9NO6·H2O
  计算值   实测值
C％H％N％     56.783.474.42     56.623.604.24
实施例4、2，4，6-三羟基-α-噻吩基-苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入间苯三酚12.5g(0.1mol)，噻吩乙腈13.5g(0.11mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl2 12.5g，于冰浴0℃，通入干燥HCl两小时，于冰箱放置2天。再通HCl两小时，于冰箱放置1天，过滤。固体加入100ml水，煮沸2小时，放冷，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得2，4，6-三羟基-α-噻吩基-苯乙酮18.34g，mp：204～206℃，产率：73.36％。
元素分析：C12H10SO4
    计算值   实测值
C％H％     57.604.00     57.434.21
实施例5、5，7-二羟基-3-噻吩基-苯并-γ-吡喃酮的制备
在100ml三颈瓶中加入2，4，6-三羟基-α-噻吩基-苯乙酮10g(40.00mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙酸乙酯重结晶，干燥，得5，7-二羟基-3-噻吩基-苯并-γ-吡喃酮6.58g，mp：281～283℃，产率：63.27％。
元素分析：C13H8SO4
  计算值   实测值
  C％H％     60.003.08     59.893.35
实施例6、2，4，6-三羟基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入间苯三酚12.5g(0.1mol)，4-吡啶乙腈12.98g(0.11mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl2 12.5g，于冰浴0℃，通入干燥HCl两小时，于冰箱放置2天。再通HCl两小时，于冰箱放置1天，过滤。固体加入100ml水，煮沸2小时，放冷，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得2，4，6-三羟基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮18.15g，mp：253～255℃，产率：74.08％。
元素分析：C13H11NO4
  计算值   实测值
  C％H％N％     63.674.495.71     63.524.605.63
实施例7、5，7-二羟基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在100ml三颈瓶中加入2，4，6-三羟基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮10g(40.82mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得5，7-二羟基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮7.84g，mp：325～327℃，产率：75.32％。
元素分析：C14H9NO4
    计算值 实测值
C％H％N％     65.883.535.49     65.643.675.38
实施例8、5，7-二羟基-3-(氮氧吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在100ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮5g(20.41mmol)，加入乙酸30ml，再加入间氯过氧苯甲酸5.28g(30.62mmol)，搅拌24小时，回收大部分溶剂，加水100ml，调pH9～10，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得5，7-二羟基-3-(氮氧吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮4.74g，mp：292～294℃，产率：85.70％。
元素分析：C14H9NO5
    计算值   实测值
  C％H％N％     61.993.325.17     61.853.563.06
其它苯并-γ-吡喃酮-3-取代物和氮氧化合物均按此法制备。
实施例9、5，7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-苯并-γ-吡喃酮-3’，8-二磺酸钠的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4’-羟基苯基)-苯并-γ-吡喃酮2.70g(10.00mmol)，DMF20ml溶解，冰浴冷却，滴加氯化硫酰4ml，滴毕，搅拌1小时，滴加20％氢氧化钠溶液5ml，继续搅拌0.5小时，过滤出固体，用80％乙醇重结晶，得一黄绿色产物，在120℃真空干燥48小时，熔点：＞360℃，重2.86g，产率60.34％。
元素分析：C15H8S2O11Na2
    计算值   实测值
  C％H％     37.971.69     38.081.85
其它磺酸钠盐化合物均按此法制备。
实施例10、7-甲氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO3 0.3g，DMF20ml，碘甲烷5ml，通N2保护，在70℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.44g，熔点：222～225℃，产率84.13％。
元素分析：C16H11NO6
    计算值     实测值
  C％H％N％     61.343.514.47     61.153.774.26
实施例11、7-烯丙氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO3 0.3g，DMF10ml，烯丙基氯0.16g(2.09mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.46g，熔点：162～164℃，产率81.25％。
元素分析：C18H13NO6
    计算值   实测值
  C％H％     67.714.07     67.594.19
 N％     4.39     4.27
1H-NMR(CD3COCD3)δppm：4.74(2H，m，-CH2-)，5.30～5.50(2H，m，CH2＝)，6.11(1H，m，＝CH-)，6.44(1H，s，6-H)，6.65(1H，s，8-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.54(1H，s，2-H)，12.73(1H，s，O-H)
实施例12、7-对氯苄氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO3 0.3g，DMF15ml，对氯氯苄0.35g(2.17mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.53g，熔点：227～229℃，产率74.94％。
元素分析：C22H14ClNO6
  计算值   实测值
  C％H％N％     62.343.313.31     62.133.483.27
实施例13、7-对氰基苄氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO3 0.3g，DMF15ml，对氰基溴苄0.43g(2.17mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.48g，熔点：251～253℃，产率69.43％。
元素分析：C23H14N2O6
    计算值   实测值
  C％H％     66.673.38     66.573.52
 N％     6.76     6.49
其它7-位烷氧基取代的化合物均按此法制备。
实施例14、7-丙酰氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，0.5ml 30％甲醇钠溶液，15ml甲醇，加热10分钟，减压完全蒸去甲醇。加入二氧六环10ml，三乙胺1ml，滴加丙酰氯0.3ml溶于5ml二氧六环的溶液，约0.5小时加毕，然后回流2小时，减压蒸去溶剂，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝20∶1∶0.5)，得白色结晶0.36g，熔点：157～159℃，产率60.72％
元素分析：C18H13NO7
  计算值   实测值
  C％H％N％     60.853.693.94     60.693.493.97
1H-NMR(CD3COCD3)δppm：1.21(3H，t，-CH3)，2.68(2H，q，CH2)，6.67(1H，s，6-H)，6.95(1H，s，8-H)，7.96，8.33(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，12.74(1H，s，O-H)
实施例15、7-苯甲酰氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，NaOH 0.1g，丙酮20ml，水20ml，搅拌。冰浴下滴加苯甲酰氯0.2ml溶于10ml丙酮的溶液，约1小时加毕，然后室温搅拌2小时，倒入水中，过滤，干燥，DMF重结晶，得白色结晶0.48g，熔点：240～242℃，产率71.32％。
元索分析：C22H13NO7
    计算值   实测值
    C％H％N％     65.513.223.47     65.693.293.37
1H-NMR(CD3COCD3)δ，ppm：6.89(1H，s，6-H)，7.17(1H，s，8-H)，7.61～8.22(5H，m，H-Ph-CO)，7.99，8.37(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.70(1H，s，2-H)，12.81(1H，s，O-H)
实施例16、7-丙酰氧基-5-羟基-3-(4-丙酰氨基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1.0g(3.34mmol)，30ml无水乙醇，新鲜制备的活性镍约0.5ml和1ml85％的水合肼，加热回流2小时，然后过滤，回收乙醇，得一红色产物。再加入10ml吡啶，滴加丙酰氯0.3ml，约1小时加毕，再在80℃下反应2小时。倒入水中，过滤，干燥。柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶3)，得白色结晶0.72g，熔点：265～268℃，产率56.58％
元素分析：C21H19NO6
  计算值 实测值
C％H％N％     66.144.993.67     66.395.103.75
1H-NMR(CD3COCD3)δppm：1.11～1.21(6H，m，-CH3)，2.03～2.06(2H，q，N-CH2)，2.62～2.69(2H，q，CO-CH2)，6.64(1H，s，6-H)，6.92(1H，s，8-H)，7.56，7.77(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.494(1H，s，2-H)，9.88(1H，s，N-H)，12.74(1H，s，O-H)
其它7-位为酰氧基取代的化合物均按此法制备。
实施例17、7-(N-苯基-氨甲酰甲氧基)-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO3 0.3g，DMF10ml，氯乙酰苯胺0.3g(1.77mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.63g，熔点：262～264℃，产率87.33％。
元素分析：C23H16N2O7
    计算值   实测值
  C％H％N％     63.893.706.48     63.673.866.36
1H-NMR(CD3COCD3)δppm：4.90(2H，s，-CH2-)，6.57(1H，s，6-H)，6.77(1H，s，8-H)，7.09～7.71(5H，m，N-Ph-H)，7.95，8.31(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.63(1H，s，2-H)，9.98(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)
实施例18、7-(N-对氯苯基-氨甲酰甲氧基)-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO3 0.3g，DMF10ml，氯乙酰对氯苯胺0.35g(1.72mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.55g，熔点：266～270℃，产率70.60％。
元素分析：C23H15ClN2O7
    计算值   实测值
  C％H％     59.163.22     58.933.39
 N％     6.00     6.11
1H-NMR(CD3COCD3)δppm：4.89(2H，s，-CH2-)，6.56(1H，s，6-H)，6.77(1H，s，8-H)，7.34～7.71(4H，m，N-Ph-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.57(1H，s，2-H)，9.74(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)
实施例19、7-[N-(2，5-二甲基苯基)-氨甲酰甲氧基]-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO3 0.3g，DMF15ml，氯乙酰2，5-二甲基苯胺0.4g(2.03mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.63g，熔点：235～237℃，产率82.01％。
元素分析：C25H20N2O7
    计算值     实测值
  C％H％N％     65.224.356.09     64.984.465.89
实施例20、7-[N-(2，6-二甲基苯基)-氨甲酰甲氧基]-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO3 0.3g，DMF15ml，氯乙酰2，6-二甲基苯胺0.4g(2.03mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.64g，熔点：237～239℃，产率83.31％。
元素分析：C25H20N2O7
    计算值   实测值
  C％H％N％     65.224.356.09     65.094.526.03
1H-NMR(CD3COCD3)δppm：2.20(6H，s，Ph-CH3)，4.93(2H，s，-CH2-)，6.61(1H，s，6-H)，6.80(1H，s，8-H)，7.07(3H，s，N-Ph-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，9.39(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)
其它7-位为烷氧基甲酰基甲氧基取代的化合物和7-位为胺基甲酰基甲氧基取代的化合物均按此法制备。
实施例21、2，6-二羟基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入3，5-二羟基乙酰苯胺8.35g(50mmol)，对硝基苯乙酰氯11.97g(60mmol)，100ml干燥四氢呋喃，ZnCl2 12.5g，加热回流5小时，放冷，倾入200ml水中，放置过夜，过滤，固体用乙醇重结晶，干燥，得2，6-二羟基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮9.27g，mp：273～276℃，产率：55.68％。
元素分析：C16H14N2O6
  计算值   实测值
  C％H％N％     58.184.248.48     57.954.508.35
实施例22、5-羟基-7-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在100ml三颈瓶中加入2，6-二羟基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮9g(27.27mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得5-羟基-7-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮6.17g，mp：331～334℃，产率：66.55％。
元素分析：C17H12N2O6
  计算值   实测值
  C％H％N％     60.003.538.24     59.913.638.14
实施例23、5-羟基-7-(4-甲基哌嗪基)-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在100ml三颈瓶中加入5-羟基-7-氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1g(3.36mmol)，无水乙醇25ml，加入N-甲基溴氮芥二氢溴酸盐1.64g(4.03mmol)，加热回流8小时，然后加入无水碳酸钠5g，再加热回流8小时，放冷，过滤，加入50ml水中，过滤出固体，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.02)，得白色结晶0.74g，mp：286～288℃，产率：57.81％。
元素分析：C20H19N3O5
  计算值   实测值
  C％H％N％     62.994.9911.02     62.935.3110.86
其它7-位胺基取代化合物多按此法制备.
实施例24、2，6-二羟基-4-巯基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制备在250ml三颈瓶中加入2，6-二羟基苯硫酚7.1g(50mmol)，对硝基苯乙腈9.72g(60mmol)，100ml干燥乙醚，ZnCl2 12.5g，于0℃通入干燥HCl两小时，于冰箱放置2天。再通HCl两小时，于冰箱放置1天，过滤。固体加入200ml水，煮沸2小时，放冷，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得2，6-二羟基4-巯基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮8.85g，mp：238～241℃，产率：58.03％。
元素分析：C14H11NSO5
  计算值   实测值
  C％H％N％     55.083.614.59     54.923.764.38
实施例25、5-羟基-7-巯基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在100ml三颈瓶中加入2，6-二羟基-4-巯基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮8.5g(29.01mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得5-羟基-7-巯基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮5.66g，mp：292～294℃，产率：61.94％。
元素分析：C15H9NSO5
    计算值   实测值
  C％H％N％     57.142.864.44     56.873.074.35
实施例26、5-羟基-7-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5-羟基-7-巯基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.59mmol)，K2CO3 0.3g，DMF20ml，碘甲烷3ml，通N2保护，在70℃反应4小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.38g，熔点：274～276℃，产率72.64％。
元素分析：C16H11NSO5
  计算值   实测值
  C％H％N％     58.363.344.26     58.183.694.14
其它7位烷硫基取代的化合物均按类似方法制备。
实施例27、5，7-二羟基-6-哌啶甲基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备
在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1.0g(3.34mmol)，多聚甲醛0.3g，哌啶1.3g，二氧六环30ml，回流24hr，减压蒸去溶剂，然后加入10％乙酸溶解，滤除不溶物，滤液加氨水调PH为碱性，过滤，DMF重结晶，得白色结晶0.74mg，熔点：350～354℃，产率56.00％。
元素分析：C21H20N2O6
    计算值     实测值
  C％H％N％     63.635.097.07     63.595.107.11
1H-NMR(CD3COCD3)δppm：1.21～1.38(6H，m，-CH2CH2CH2-)，1.95～2.22(H，m，N-CH2)，2.46(2H，s，CH2)，6.67(1H，s，6-H)，7.96，8.33(4H，dd，2’3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，11.95(1H，s，-OH)，12.74(1H，s，-OH)
其它8-位为胺甲基取代的化合物均按此法制备。
实施例28、5，7-二羟基-3-(4-对羟基苯基)-苯并-γ-吡喃酮镁络合物的制备
在100ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4’-羟基苯基)-苯并-γ-吡喃酮2.7g(10mmol)，80ml无水乙醇，加热溶解，加入溶解有2.3g(11mmol)六水氯化镁的5ml水溶液，加热回流1小时，放冷，减压蒸去50ml溶剂，再加入50ml乙酸乙酯，放置冰箱，析出固体，用异丙醇重结晶，得产物2.86g，熔点：＞320℃，产率82.54％
元素分析：C15H9ClMgO5·H2O
    计算值   实测值
  C％H％     51.953.17     52.133.21
表3中的化合物按此法制备。
本发明的优点和积极效果：
本发明所合成的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其衍生物都进行了初步的体内外抗肿瘤活性试验，对MDA-435乳腺癌细胞的实验结果表明大多数化合物对肿瘤细胞的增殖作用有抑制作用，并且其中一些化合物的抑制作用较强，ED50 5μg/ml vs.10μg/ml。在体内使用药组比对照组的肿瘤体积减小一半左右。说明本发明的这些化合物具有明显的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤的药物。
本发明取的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物具有较强的抗肿瘤活性，该类化合物包括水合物和其铁、铜、锌和镁等金属络合物，可用于制备抗肿瘤的药物。

Claims (3)

1、3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物，其通式(I)为：
Figure C011392790002C1
其中：
R代表：取代苯基，所述的取代基为硝基、羟基，且位于可能的位置；4′-丙酰氨基苯基、4′-吡啶基、4′-吡啶基氮氧化物、2′-噻吩基，这些基团与苯并-γ-吡喃酮的3位相连；
R1代表：
(1)、-OR3，R3是烯丙基和具有1～3个取代基的取代苄基，所述取代基为氟、氯、溴、碘和氰基，且位于邻、间和/或对位或可能的位置；；
(2)、-OCOR4，R4是1～6碳的烷基、苯基；
(3)、-OCH2COR5，R5是(a)、OR6，R6是1～6个碳的烷基；(b)、-NHR7和-NR8R9，R8和R9是1～6个碳的烷基，R7是1～6个碳的烷基、苯基和具有1～3个取代基的取代苯基，所述的取代基为氯、溴、氟、碘、甲基，且位于邻、间和/或对位或可能的位置；
(4)、一NHCOR10，R10是1～6个碳的烷基、苯基；
(5)、-SH；
(6)、-SR11，R11为1～6个碳的烷基；
(7)、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-苯基哌嗪基；
R2代表：
(1)、H。
2、如权利要求1所述的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物，其中：
R代表：4-硝基苯基、4-羟基苯基、4-丙酰氨基苯基、4′-吡啶基、4′-吡啶基氮氧化物、2′-噻吩基，这些取代基与苯并-γ-吡喃酮的3位相连；
R1代表：
(1)、-OR3，R3是烯丙基、4-氯苄基、4-氰基苄基；
(2)、-OCOR4，R4是乙基或苯基；
(3)、-OCH2CONHR7，R7是苯基、4-氯苯基、2，5-或2，6-二甲基苯基；
(4)、-NHCOR10，R10是乙基或苯基；
(5)、-SH；
(6)、-SCH3；
(7)、4-甲基哌嗪基；
R2代表H。
3、如权利要求1或2所述的通式为(I)的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其水合物在用于制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
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