CN105451741A - 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 - Google Patents

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CN105451741A CN201480043236.1A CN201480043236A CN105451741A CN 105451741 A CN105451741 A CN 105451741A CN 201480043236 A CN201480043236 A CN 201480043236A CN 105451741 A CN105451741 A CN 105451741A
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王如勇
朱锡桢
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Abstract

本发明公开了一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物及其应用，所述化合物为通式(I)表示的任意一种化合物，以及其所成的药学上可接受的盐。本发明还公开了该化合物的制备方法及应用：用于治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
技术领域
本发明涉及一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物，及其在医药领域中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要的调控作用。异常的激酶活性与人类的许多疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病有关。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，因此它们可以作为调节细胞功能的小分子激酶抑制剂的靶标，用于药物设计。
通过B细胞受体(BCR)的信号传导可以控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点，异常的信号传导会导致B细胞失调的增殖和病原性自身抗体的形成，而引起多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase,Btk)是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员(Vetrie,D.etal.ThegeneinvolvedinX-linkedagammaglobulinaemiaisamemberofthesrcfamilyofproteintyrosinekinases.Nature1993,361,226-233.)。Btk在除了T淋巴细胞、自然杀伤细胞和浆细胞之外的所有造血细胞类型，如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中都有表达(Smith,C.I.eatl.ExpressionofBruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinasegene,BTK,isselectivelydown-regulatedinTlymphocytesandplasmacells.J.Immunol.1994,152,557-565.)。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cellreceptor,BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。
Btk不仅参与属于获得性免疫系统的B淋巴细胞介导的信号通路，在巨噬细胞中的Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)介导的信号通路，细胞因子受体介导的TNF-a产生，在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(FcERI)信号传导，B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集中也起到重要作用(细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集(Jeffries,C.A.eaal.Bruton'sTyrosineKinaseIsaToll/Interleukin-1ReceptorDomain-bindingProteinThatParticipatesinNuclearFactorκBActivationbyToll-likeReceptor4,J.Biol.Chem.2003,278:26258-26264；Horwood,N.J.eaal.Bruton'styrosinekinaseisrequiredforlipopolysaccharide-inducedtumornecrosisfactorαproduction,J.Exp.Med.2003,197:1603-1611；Iwaki,S.etal.BtkPlaysaCrucialRoleintheAmplificationofFcRI-mediatedMastCellActivationbyKit,J.Biol.Chem.2005,280(48):40261-40270；Vassilev,A.etal.Bruton’sTyrosineKinaseasanInhibitoroftheFas/CD95Death-inducingSignalingComplex,J.Biol.Chem.1999,274(3):1646-1656；Quek,L.S.etal.AroleforBruton'styrosinekinase(Btk)inplateletactivationbycollagen,Curr.Biol.1998,8(20):1137-1140).Btk的缺乏已经显示可以阻断BCR信号传导，因此Btk的抑制可以作为阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物。
本发明描述的化合物是包括具有下述通式(I)中任意一个结构化合物，及其药学上可接受的盐，
其中:
L选自CH2、O、NR3或S(O)x，其中x是0，1或2；
其中R3是H或取代或未取代的C1-C5烷基。
Ar1，Ar2选自任意取代或未取代的芳基、或任意取代或未取代的杂芳基；
Z1选自N或CR4；
其中R4选自H，卤素，取代或未取代的C1-C5烷基，取代或未取代的C1-C8杂烷基，氰基，C(O)(C1-C8烷基)，C(O)O(C1-C8烷基)。
Y选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基，取代或未取代的C1-C5烷基(C3-C10)环烷基。
Z2选自N或CR5；
其中R5选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C1-C8杂烷基，羟基。
W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5杂烷基，C(O)(C0-C3)烷基，OC(O)，N(R6)C(O)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2-C4烯基。
其中R6选自H，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基；R7选自H，NH2，NH(C1-C8烷基)，NH(C3-C7环烷基)。
X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)、C(S)、S(O)2、OS(O)2、NR3S(O)2；其中R3选自H，取代或未取代的C1-C5烷基。
R1和R2独立地选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C1-C8杂烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)，C1-C4烷基(C3-C7环烷基)，C1-C4烷基(C2-C7杂环烷基)。
在任意的和所有的实施方式中，取代基可以选自所列出的供选择项目的子集合。例如，在一些实施方式中，Z1是N。
在一些实施方式中，L是O。在进一步的实施方式中，Z1是N，L是O。
在一些实施方式中，Ar1，Ar2是取代或未取代的芳基。在进一步的一些实施方式中，Ar1是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基。在再进一步的一些实施方式中，Ar1，Ar2均是苯基。
在一些实施方式中，Z1是N，Ar1，Ar2是取代或未取代的芳基。在进一步的一些实施方式中，Z1是N，Ar1是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基。在再进一步的一些实施方式中，Z1是N，Ar1，Ar2均是苯基。
在一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1，Ar2是取代或未取代的芳基。在进一步的一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基。在再进一步的一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1，Ar2均是苯基。
在一些实施方式中，R1和R2独立选自H，甲基，CH2N(CH3)2。在进一步的一些实施方式中，R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，R1和R2均为H。
在一些实施方式中，Z1是N；R1和R2独立选自H，甲基，CH2N(CH3)2。在进一步的一些实施方式中，Z1是N；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，Z1是N，R1和R2均为H。
在一些实施方式中，Z1是N；L是O；R1和R2独立选自H，甲基，CH2N(CH3)2。在进一步的一些实施方式中，Z1是N；L是O；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，Z1是N，L是O，R1和R2均为H。
在一些实施方式中，Ar1是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基，R1和R2独立选自H、甲基、CH2N(CH3)2。在进一步的一些实施方式中，Ar1、Ar2均是苯基，R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，Ar1、Ar2均是苯基，R1和R2均为H。
在一些实施方式中，Z1是N；Ar1是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基；R1和R2独立选自H、甲基、CH2N(CH3)2。在进一步的一些实施方式中，Z1是N；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，Z1是N；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2均为H。
在一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基；R1和R2独立选自H、甲基、CH2N(CH3)2。在进一步的一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H。在进一步的另外一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2均为H。
在一些实施方式中，Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N或CH；X是C(O)、OC(O)和NC(O)；W是C1-C3烷基。在进一步的实施方式中，Z1是N，Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N或CH；X是C(O)、OC(O)和NC(O)；W是C1-C3烷基。在进一步的另外一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N或CH；X是C(O)、OC(O)和NC(O)；W是C1-C3烷基。
在一些实施方式中，Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N或CH；X是C(O)或NC(O)；W是C1-C3烷基。在进一步的实施方式中，Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C2烷基；Z2是CH；X是NC(O)；W是C1-C2烷基。在进一步的另外一些实施方式中，Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N；X是C(O)；W是C2-C3烷基。
在一些实施方式中，Z1是N；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N或CH；X是C(O)或NC(O)；W是C1-C3烷基。在进一步的实施方式中，Z1是N；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C2烷基；Z2是CH；X是NC(O)；W是C1-C2烷基。在进一步的另外一些实施方式中，Z1是N；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N；X是C(O)；W是C2-C3烷基。
在一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N或CH；X是C(O)或NC(O)；W是C1-C3烷基。在进一步的实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C2烷基；Z2是CH；X是NC(O)；W是C1-C2烷基。在进一步的另外一些实施方式中，Z1是N；L是O；Ar1，Ar2均是苯基；R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H；Y是C1-C3烷基；Z2是N；X是C(O)；W是C2-C3烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，至少一种通式(Ia)表示的化合物，
其中：
Y选自取代或未取代的C1-C5烷基。
Z2选自N或CR5；
其中R5选自H，卤素，C1-C3烷基，C1-C3杂烷基，羟基。
W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5杂烷基，C(O)(C0-C3)烷基，OC(O)，N(R6)C(O)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2-C4烯基。
其中R6选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基；R7选自H，NH2，NH(C1-C3烷基)，NH(C3-C6环烷基)。
X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)、C(S)、S(O)2、OS(O)2、NR3S(O)2；其中R3选自H，取代或未取代的C1-C3烷基。
在一些实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)、C(S)、S(O)2、OS(O)2、NR3S(O)2，其中R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基。在进一步的实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一些实施方式中，W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5杂烷基，C(O)(C0-C3)烷基，OC(O)，C(O)O，N(R6)C(O)，C(O)N(R6)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2-C4烯基，且R6选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基；R7选自H，NH2，NH(C1-C3烷基)，NH(C3-C6环烷基)。在进一步的实施方式中，W选自C1-C4烷基、C1-C4杂烷基，C(O)(C0-C3)烷基，OC(O)，C(O)O，N(R6)C(O)，C(O)N(R6)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2-C4烯基，且R6选自H，甲基，乙基；R7选自H，NH2，NHCH3。在再进一步的实施方式中，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S。
在一些实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；W选自C1-C4烷基、C1-C4杂烷基，C(O)(C0-C3)烷基、OC(O)，C(O)O，N(R6)C(O)，C(O)N(R6)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2-C4烯基，且R6选自H，甲基，乙基；R7选自H，NH2，NHCH3。在进一步的实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基、C1-C3杂烷基、C(O)(C0-C3)烷基、OC(O)、N(R6)C(O)、C(O)S、C(S)N(R6)、C(R7)＝N、C2-C4烯基，且R6选自H，甲基，乙基；R7选自H，NH2，NHCH3。在进一步的实施方式中，W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3)烷基。
在一些实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；W选自C1-C4烷基、C1-C3杂烷基、C(O)(C0-C3烷基)、OC(O)、N(R6)C(O)、C(O)S、C(S)N(R6)、C(R7)＝N、C2-C4烯基，且R6选自H，甲基，乙基；R7选自H，NH2，NHCH3。在进一步的实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3烷基)。
在一些实施方式中，Y选自取代或未取代的C1-C5烷基。在进一步的实施方式中，Y选自C1-C3烷基。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S，Y选自C1-C3烷基。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基或C(O)(C1-C3烷基)，Y选自C1-C3烷基。
在一些实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Y选自C1-C3烷基。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S；X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Y选自C1-C3烷基。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3烷基)；X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Y选自C1-C3烷基。
在一些实施方式中，Z2选自N或CH。
在一些实施方式中，Y选自C1-C3烷基，Z2选自N或CH。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S；Z2选自N或CH。在进一步的一些实施方式中，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S，Z2选自N或CH，Y选自C1-C3烷基。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3烷基)，Z2选自N或CR5，且R5为氢。在进一步的一些实施方式中，W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3烷基)，Z2选自N或CH，Y选自C1-C3烷基。
在一些实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Z2选自N或CH。在进一步的一些实施方式中，X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Y选自C1-C3烷基；Z2选自N或CH。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S；X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Z2选自N或CH。在进一步的一些实施方式中，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S；X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Y选自C1-C3烷基；Z2选自N或CH。
在一些实施方式中，W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3烷基)；X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Z2选自N或CH。在进一步的一些实施方式中，W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3烷基)；X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；Y选自C1-C3烷基；Z2选自N或CH。
在再进一步的一些实施方式中，Y选自C1-C2烷基；Z2为CH；X选自OC(O),NR3C(＝O)，且R3选自H、甲基或乙基；W选自C1-C3烷基。
在再进一步的一些实施方式中，Y选自C2-C3烷基，Z2为N，X为C(O)，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O，C(O)N(CH3)和C(O)S。
在进一步的一些实施方式中，W选自C1-C2烷基；X选自NR3C(＝O)，且R3选自H、甲基或乙基；Y选自C1-C2烷基；Z2选自CH。
在进一步的一些实施方式中，W选自C2-C4烷基；X选自C(O)；Y选自C2-C3烷基，Z2选自N。
在进一步的实施方式中，W选自C(O)(C1-C3烷基)；X选自C(O)；Y选自C2-C3烷基，Z2选自N。
在进一步的实施方式中，W选自CH2或C(O)；X选自NR3C(O)、OC(O)，且R3选自甲基；Y选自C2-C3烷基；Z2选自N或CH。
更具体地，本发明的优选化合物选自下列化合物中的任意一个：
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
(R)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-甲基-3-亚甲基哌啶-2-酮
(R)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
5-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基哌啶-2-酮
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基哌啶-2-酮
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-亚甲基哌啶-2-酮
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2,5-二酮
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基哌啶-2,6-二酮
3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-甲基-5-亚甲基咪唑啉-2,5-二酮
3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-亚甲基噻唑烷-2,5-二酮
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基二氢呋喃-2(3H)-酮
(S,E)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基四氢吡咯-2-酮
(E)-1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基四氢吡咯-2-酮
本发明中所述的任意一种化合物，其中所述化合物对布鲁顿酪氨酸激酶的抑制活性IC50值是10μM或10μM以下。进一步的一些优选的化合物对布鲁顿酪氨酸激酶的抑制活性IC50值是1μM或1μM以下。
本发明的药物组合物含有至少一种有效治疗剂量的上述通式(I)化合物和至少一种药学上接受的辅料。
本发明的药物组合物可应用于制药中。
本发明的一种调节动物或人体内Btk受体功能的方法，包括对治疗对象施用治疗有效量的上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备用于调节动物或人体内Btk受体功能方面的药物。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症等方面的药物。优选应用于制备淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病方面的药物。
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症。其中所述异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病优选自淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病。
本发明的一种治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法，包括对治疗对象施用治疗有效量的通式(I)所述的至少任意一种化合物或其药物组合物。其中所述异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病优选自淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病。
定义
除非另有述及，否则于本专利说明书与权利请求中使用的下述术语具有下文所讨论的意义。在本部分中定义的变量，例如R,X,Z，Y等，仅供此部分内参考，并非意谓具有如可使用于此定义部分外的相同意义。再者，此处定义的许多基团可选择性地被取代。在此定义部分中典型取代基的清单是作为举例，并非意欲限制本专利说明书与权利要求书中别处所定义的取代基。
“烷基”是指饱和脂族烃基团或连接臂，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。“低级烷基”特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括-(CH2)3-，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羚基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry独立选自包括氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的5-或6-元杂环基环。
“杂烷基”是指烷基中一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-O-CH3,-OCH2-,-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-N(CH3)-CH3,-NCH2CH2-,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3。另外，可以至多两个杂原子可以是相连的，例如，举例说明，-CH2-NH-OCH3。
“环烷基”是指3至8元全碳单环状环，全碳5-元/6-元或6-元/6-元经稠合的双环状环，或多环状稠合环(“经稠合”环系统是指在此系统中的每一个环系与此系统中的各其它环至少共有一个相邻碳原子)基团，其中一或多个环可含有一或多个双键，但这样的环均不具有完整的共轭π-电子系统，亦或双环通过共用一个碳形成螺环。环烷基的实例是(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羚基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。环烷基的说明性实例衍生自(但不限于)下列:
“环烷基烷基”是指本文定义的烷基被环烷基取代。非限制性的环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
“烯基”是指如本文中定义的烷基，包含至少两个碳原子及至少一个碳-碳双健。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“芳基”是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠合环多环基团，具有完整共扼π-电子系统。芳基的实例是但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N,O及S的环杂原子，其余环原子为C，且此外，具有完整共扼π-电子系统。未被取代杂芳基的实例是但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑，三嗪及咔唑。杂芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
药学上可接受的杂芳基是足够稳定以被连接至本发明的化合物被配制成药物组合物，及随后被施用有需要的病患者。
典型杂芳基的实例包括但不限于:
“杂环烷基”或“杂环”是指单环状或稠合环，亦或螺环，具有3至12个环原子在环中，其中一或两个环原子是选自N，O及S(O)n(其中n为0,1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环亦可具有一或多个双健，也包括但不限于内酯或内酰胺。但是，这样的环并未具有完整共扼π一电子系统。适当饱和杂脂环基基团的实例包括但不限于:
杂环烷基团选择性地被一或多个取代基取代，取代基独立选自卤代基、低级烷基、被羧基取代的低级烷基、酯羟基或单或二烷氨基。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指-O-烷基)或-O-(未被取代环烷基)两者。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“卤代烷氧基”是指-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
“芳氧基”是指如本文定义的-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基等，及其衍生物。
“巯基”是指-SH基团。
“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未取代环烷基)。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
“芳基硫基”是指如本文定义的-S-芳基或-S-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶基硫基、吠喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等，及其衍生物。
“酰基”或”“羰基”是指-C(O)R"基团，其中R"选自包括氢、低级烷基、三卤代甲基、未被取代的环烷基，芳基，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代甲基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团，杂芳基(经过环碳结合)，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团，及杂脂环基(经过环碳结合)，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团。代表性酰基包括但不限于乙酸基、三氟乙酸基、苯甲酞基等。
“醛”是指酰基，其中R"为氢。
“硫酰基”或“硫代羰基”是指-C(S)R"基团，其中R"如上文定义。
“硫代羰基”是指-C(S)R"基团，其中R"如上文定义。
“C-羧基”是指-C(O)OR"基团，其中R"如上文定义。
“O-羧基”是指-OC(O)R"基团，其中R"如上文定义。
“酯”是指-C(O)OR"基团，其中R"如本文定义，但是R"不能为氢。
“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。
“卤代基”是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“三卤代甲基”是指具有三个卤代基取代基的甲基，例如三氟甲基。
“氰基”是指-C≡N基团。
“亚硫酰基”是指-S(O)R"基团，其中除了如上文定义以外，R"亦可为羟基。
“磺酰基”是指-S(O)2R"基团，其中除了如上文定义以外，R”亦可为羟基。
“S-磺酰氨基”是指-S(O)2NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“N-磺酰氨基”是指-NRxS(O)2Ry基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“N-氨基甲酰基”是指RyOC(O)NRx-基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(S)NRXRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“N-硫代氨基甲酰基”是指RyOC(S)NRx一基团，其中Ry与Rx如上文定义。
“氨基”是指-NRxRy基团，其中Rx与Ry均为氢。
“C-酰氨基”是指-C(O)NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“N-酰胺基”是指RxC(O)NRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
“硝基”是指-NO2基团。
“亚胺”是指-N＝C-基团。
“卤代烷基”是指烷基，优选为低级烷基，它是被一或多个相同或不同卤代基原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC13等。
“羟烷基”是指烷基，优选为低级烷基，它是被一、二或三个羟基取代；例如羟甲基、1或2-羟乙基、1,2-,1,3-或2,3-二羟基丙基等。
“芳烷基”是指烷基，优选为低级烷基，它是被如上文定义的芳基取代；例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，及其衍生物。
“杂芳烷基”是指烷基，优选为低级烷基，它是被杂芳基取代；例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等，及其衍生物。
“单烷氨基”是指基团-NHR，其中R为烷基或未被取代的环烷基；例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、环己氨基等。
“二烷氨基”是指基团-NRR，其中各R独立地为烷基或未被取代的环烷基；二甲氨基、二乙氨基、(1-甲基乙基)-乙氨基、环己基甲氨基、环戊基甲氨基等。
术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可以是彼此全都相同、或两个或多个杂原子的一些或全都可以是彼此不相同。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个基团取代，所述基团各自并且独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、羧基、硝基、卤代烷基、卤代烷基、氨基包括单氨基和二取代氨基和其被保护的衍生物。
“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，且该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
本文使用的术语“可接受的”或“药物可接受的”，当涉及制剂、组合物或成分时，是指对被治疗的受治疗者的一般健康状况没有持久的不利影响或不损失化合物的生物活性或性质，并且相对无毒性。
上文所述“有效治疗剂量”是指一个化合物用于治疗对象时治疗并且预防和/或抑制一种疾病、病情、症状、适应症和/或不适的至少一种临床症状时，足以对这种疾病、病情、适应症、不适或症状的治疗产生一定效果的有效剂量。具体的“有效治疗剂量”可以根据化合物，用药途径，患者年龄，患者体重，所治疗的疾病或不适的类型、症状和严重程度等变化。在任意可能的情况下，一个合适的剂量对那些在本领域的专业人员可以是显而易见的，也可以是用常规实验方法确定的。在联合治疗的情况下，“有效治疗剂量”是指有效治疗疾病的联用对象的总量。
于本文中使用的“药学上可接受的盐”一词是指能保持母体化合物的生物有效性与性质的盐。此种盐包括：
(1)酸加成盐，其可通过母体化合物的游离碱，与无机酸类，例如盐酸、氢嗅酸、硝酸、磷酸、硫酸及过氯酸等，或与有机酸类，例如醋酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对一甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、唬泊酸或丙二酸等的反应而获得；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子，无论是被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺,N-甲基葡萄糖胺等配位时所形成的盐。
本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不同的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。
结构式I的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法，如用手性高压液相色谱(HPLC)。另外，结构式I的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。结构式I所示的化合物中，存在互变异构体(tautomers)的，本发明也包含了这些化合物的所有互变异构体(tautomericforms)。
本发明所描述的化合物包含了，但并不仅限于，结构式I所示的化合物以及他们所有的在药学上可用的不同形式。这些化合物的药学上可用的不同形式包括各种可药用的盐、溶剂化物、晶型包括多种晶型和络合物、螯合物、非共价的复合物和基于上述物质基础上的药物前体，和以上所述的这些形式的任意混合物。本发明的某些实施中，本发明所描述的化合物以可药用的盐的形式存在。本文中“化合物”这个术语不仅包括了化合物本身，也包括了其所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物、非共价的复合物、基于上述化合物基础上的药物前体，和以上所述的这些形式的任意混合物。
式(I)化合物的“药物前体”也包含在所述化合物的范围内，例如相应化合物的酯或酰胺衍生物。本术语“药物前体”包括了任意在人体内能转化为式(I)化合物的化合物，比如通过药物前体的新陈代谢过程。该药物前体的范例包括，但并不仅限于，式(I)化合物上不同功能团(比如醇或氨基基团)的乙酰衍生物、甲酰衍生物、苯甲酰衍生物以及其他类似衍生物。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、CHI剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水、油性悬浮剂或冻干粉针等。优选的剂型是片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，特别优选口服制剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如，将活性成分与一种或多种辅料混合，然后将其制成所需的剂型。
实施例
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的化合物的制备。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
实施例1：
3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
步骤1：室温下，向1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5.4g，40.0mmol)的DMF(100mL)溶液中加入NIS(10.8g，48.0mmol)，然后将体系升温至70℃下反应16h。停止搅拌，反应液倒入冰水中，析出黄色固体，抽滤。滤饼饱和碳酸钠溶液洗两遍，然后水洗两遍。干燥，得黄色固体3-碘-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9.3g(收率：77％)。
步骤2：N2保护下，往3-碘-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.0g，34.5mmol)，和4-苯氧基苯基硼酸(9.6g，45.0mmol)的二氧六环(200mL)浊液中加入K3PO4(21.9g，103.5mmol)的水溶液(50mL)。抽真空，N2置换三次。然后加入Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(5.6g，6.9mmol)，再抽换气三次。将所得混合液升温至90℃下反应36h。反应结束后，倒入冰水中，抽滤收集固体，水和乙醇各洗两遍。粗产品再用乙酸乙酯打浆，得灰色固体3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺7.0g(收率：67％)，LC-MS[M+H]-m/z为304。
实施例2：
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮的合成
步骤1：将L-焦谷氨醇(6.0g，46.5mmol)置于180mL四氢呋喃中，然后加入咪唑(6.3g，93.0mmol)，冷至0℃后分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.3g，48.8mmol)。加完升至室温反应过夜。反应结束后，倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物柱层析纯化(PE/EA＝4:1)得到浅黄色油状物(S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-吡咯烷酮7.1g(收率：66％)。
步骤2：0℃下，往(S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-吡咯烷酮(2.5g,10.9mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入氢化钠(60％,0.66g,16.4mmol)。搅拌30min后加入碘甲烷(4.7mL,76.4mmol)。反应室温搅拌4h，乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化铵水溶液，分出有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化PE/EA＝4:1)得浅黄色油状物(S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)1-甲基-2-吡咯烷酮2.4g(收率：90％)。
步骤3：N2保护下，于-50℃向(S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0g，4.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入LDA(1.5M,5.5mL，8.2mmol)。45min内升至0℃，接着往体系中滴加氯磷酸二乙酯(0.74g,4.1mmol)，15℃反应过夜。1N稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩。将粗产物溶于四氢呋喃(30mL)，冷至-20℃，加入氟化氢吡啶溶液(70％，2.0mL),室温搅拌3h。加入水/乙酸乙酯，分出有机相，再乙酸乙酯萃取数次，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化(EA)得无色油状物磷酸酯70mg(收率：6％)。
步骤4：往磷酸酯(70mg,0.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入甲醛溶液(37％，0.15mL)，接着滴加碳酸钾(54mg,0.39mmol)的水溶液(2.0mL)。反应室温搅拌3h，加入硅胶浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(S)-5-(羟甲基)-1-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮31mg(收率：84％)。
步骤5：将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(67mg,0.22mmol),(S)-5-(羟甲基)-1-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮(31mg,0.22mmol)和三苯基膦(173mg,0.66mmol)加入到盛有干燥THF(25mL)的三口瓶中，溶液降至-25℃。向上述混合物中滴加偶氮二甲酸二乙酯(115mg,0.66mmol)的THF(0.5mL)。反应液继续在此温度下搅拌1h，然后升至室温过夜。反应结束后，加入硅胶浓缩，并用柱层析纯化(梯度洗脱：DCM/CH3OH＝100:1→50:1)，产品再用PTLC纯化(EA)，乙醚打浆后得到浅黄色固体(25mg，27％)。
LC-MS[M+H]-m/z为427
实施例3：
(R)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮的合成
制备过程与实施例2类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为427。
实施例4
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-甲基-3-亚甲基哌啶-2-酮的合成
制备过程与实施例2类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为441。
实施例5
(R)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
步骤1：往250mL的反应瓶中加入D-谷氨酸(10.07g,68.4mmol)、水(40mL)和浓盐酸(20mL)。于-5℃缓慢滴加亚硝酸钠(7.0g,101.5mmol)的水溶液(20mL)。加完室温搅拌过夜。反应完，溶液低于50℃下减压浓缩，加入乙酸乙酯，滤去不溶物。滤液无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：室温下，往(R)-(-)-5-酮基四氢呋喃-2-羧酸(7.2g,55.2mmol)的THF(100mL)中滴加硼烷二甲硫醚溶液(10M,6.6mL)。反应室温搅拌4h，加入25mL甲醇淬灭，减压浓缩，粗产品直接用于下一步反应。
步骤3：将(R)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮(5.8g，50.0mmol)置于200mL四氢呋喃中，然后加入咪唑(6.8g，100.0mmol)，冷至0℃后分批加入叔丁基二苯基氯硅烷(14.4g，52.5mmol)。加完升至室温反应过夜。反应结束后，倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物柱层析纯化(PE/EA＝4:1)得白色固体(9.5g，54％)。
步骤4～7的合成与实施例2类似，得到终产品。
LC-MS[M+H]-m/z为414
实施例6
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
制备过程与实施例5类似，得到终产品。
LC-MS[M+H]-m/z为414。
实施例7
5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
实施例8
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮的合成
步骤1：0℃下，往Boc-L-丝氨酸甲酯(4.38g,20.0mmol)和三乙胺(6.7mL,48.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加甲磺酰氯(1.9mL,24.8mmol)。反应室温搅拌3h，加入二氯甲烷稀释，然后水洗两遍，干燥，浓缩。
往100mL的单口瓶中加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4.04g，13.3mmol)、碳酸铯(5.22g,16.0mmol)和DMF(50mL)。搅拌10min后加入上述甲磺酸酯，反应搅拌过夜。反应液倒入饱和氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取两遍。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品(6.3g)直接用于下一步还原反应。LC-MS[M+H]-m/z为505。
步骤2：往(S)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲基酯粗品(6.3g,12.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中分批加入硼氢化钠(2.4g,62.5mmol)。反应室温搅拌过夜。浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1:1→EA)，得白色固体(3.1g,两步的总产率为49％)。
LC-MS[M+H]-m/z为477。
步骤3：往(S)-(1-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.1g,6.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(DMP)(5.5g,13.0mmol)，溶液变成棕红色。反应搅拌过夜。滤去不溶物，加入硅胶，浓缩，柱层析纯化，得黄色固体(1.2g,38％)。
LC-MS[M+H]-m/z为475。
步骤4：室温下，往(S)-(1-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.2g,2.5mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入米氏酸(360mg,2.5mmol)、二氢吡啶(633mg,2.5mmol)和L-脯氨酸(29mg,0.25mmol)。反应室温搅拌3小时，反应变澄清。浓缩，柱层析纯化，得白色固体(1.41g,92％)。
LC-MS[M+H]-m/z为603。
步骤5：将步骤4所得产物(1.41g,2.3mmol)溶于20mL四氢呋喃，然后加入2mL浓盐酸。反应液搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分出有机相，干燥，浓缩。粗产品直接用于下一步反应。
LC-MS[M+H]-m/z为445。
步骤6：将步骤5所得羧酸(933mg,2.1mmol)溶于醋酸(15mL)，然后依次加入三水合醋酸钠(644mg,4.7mmol)、二乙胺(3.8mL)和37％甲醛溶液(11.5mL)，反应液回流2h。冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取。有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝30:1)，得白色固体(495mg,57％)。
LC-MS[M+H]-m/z为413。
实施例9
5-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮的合成
实施例10
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基哌啶-2-酮的合成
制备过程与实施例8类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为427。
实施例11
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
制备过程与实施例8类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为428。
实施例12
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮的合成
制备过程与实施例2类似，以N-羟乙基-2-吡咯烷酮为原料，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为427。
实施例13
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基哌啶-2-酮的合成
制备过程与实施例2类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为441。
实施例14
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-亚甲基哌啶-2-酮的合成
制备过程与实施例2类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为455。
实施例15
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2,5-二酮的合成
步骤1：往100mL的水热釜中，加入马来酰亚胺(1.94g,20mmol)、呋喃(2.04g,30mmol)和乙醚(50mL)。密闭，加热至100℃反应过夜。冷至室温，反应物转移至烧瓶中，浓缩，粗产品PE/EA打浆，得白色固体(3.1g,95％)。
步骤2：1-(2-溴乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺：往3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6.6g,20mmol)的DMF(100mL)溶液中加入碳酸钾(11.1g,80mmol)。反应液加热至80℃，然后加入1,2-二溴乙烷(8.7mL,100mmol)。反应3h后，降温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠洗两遍，水洗一遍，干燥，浓缩。产品柱层析纯化，得浅黄色固体(7.5g,91％)。LC-MS[M+H]-m/z为410.
往100mL的单口瓶中，依次加入1-(2-溴乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.23g,3.0mmol)，步骤1产物(495mg,3.0mmol)，碳酸钾(995mg,7.2mmol)和DMF(15mL)。反应80℃搅拌过夜。降温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠洗两遍，水洗一遍，干燥，浓缩。产品柱层析纯化，得浅白色固体(1.26g,85％)。
LC-MS[M+H]-m/z为495.
步骤3：将步骤2所得产品(1.26g,2.6mmol)溶于甲苯(30mmol)中，回流过夜。浓缩，柱层析纯化，得白色固体(897mg,81％)
LC-MS[M+H]-m/z为427.
步骤4：往50mL的烧瓶中加入1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(852mg,2.0mmol)，三苯基膦(576mg,2.2mmol)和丙酮(20mL)。回流过夜，浓缩，柱层析纯化，得白色固体(1.24g,90％)。
步骤5：往50mL的圆底烧瓶中加入1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(三苯基-λ5-膦乙烯基)-2,5-二酮(344mg,0.5mmol)，多聚甲醛(60mg,1.0mmol)和1，2-二氯乙烷(30mL)。反应回流过夜。浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝30:1)，得环内和环外双键的混合物(330mg,75％)。
LC-MS[M+H]-m/z为441.
实施例16
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：0℃下，往(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(2.6g,20.0mmol)中小心加入二氯亚砜(10mL)，溶液60℃反应4h。冷却至室温，减压浓缩。产品溶于10mL二氯甲烷中，冷至0℃，加入三乙胺(5.6mL,40mmol)，然后缓慢滴加苄胺(2.14g,20mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。加完升至室温反应过夜。反应液水洗，干燥，浓缩，柱层析纯化，得白色固体(3.7g,85％)。
步骤2：氮气保护下，于-40℃往(S)-N-苄基-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺(2.19g,10.0mmol)的四氢呋喃(50mL)中加入叔丁醇钾(1.12g,10.0mmol)。反应3h后，倒入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠洗一遍，干燥，浓缩，粗产品直接用于下一步反应。
步骤3：往高压釜中加入(S)-1-苄基-3-羟基哌啶-2,6-二酮(2.19g,10.0mmol)，甲醇(20mL)和10％Pd/C(10％，220mg)。反应在6MPa氢气氛围下50℃反应24h。反应液通过硅藻土抽滤，浓缩，粗产品PE/EA打浆，得白色固体(0.96g,74％)。
步骤4：往100mL的单口瓶中，依次加入1-(2-溴乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(820mg,2.0mmol)，(S)-3-羟基哌啶-2,6-二酮(258mg,2.0mmol)，碳酸钾(663mg,4.8mmol)和DMF(10mL)。反应80℃搅拌过夜。降温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠洗两遍，水洗一遍，干燥，浓缩。产品柱层析纯化，得白色固体(642mg,70％)。
LC-MS[M+H]-m/z为459.
步骤5：往步骤4所得产物(642mg,1.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(1.19g,2.8mmol)，反应室温搅拌过夜。滤去不溶物，滤液浓缩，柱层析纯化，得浅黄色固体(498mg,78％)。
LC-MS[M+H]-m/z为457.
步骤6：0℃冷却下，往甲基三苯基溴化膦(472mg,1.3mmol)干燥的四氢呋喃(20mL)浊液中加入60％氢化钠(68mg,1.7mmol)。室温搅拌0.5h后，加入步骤5所得产物(498mg,1.1mmol)，反应搅拌过夜。加水淬灭，反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，产物柱层析纯化(DCM/MeOH＝30:1)，后再通过PTLC和乙醚打浆精制，得白色固体(325mg,65％)。
LC-MS[M+H]-m/z为455.
实施例17
3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-甲基-5-亚甲基咪唑啉-2,5-二酮的合成
步骤1：往1-甲基咪唑啉-2,5-二酮(228mg,2.0mmol)和碳酸钾(332mg,2.4mmol)的DMF(15mL)混合物中加入1-(2-溴乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(821mg,2.0mmol)。升至80℃反应过夜，TLC监测反应完全后倒入20ml的饱和氯化钠中，用乙酸乙酯萃取三次，每次40ml，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(梯度洗脱：DCM/MeOH＝100:1→30:1)得浅黄色固体(780mg,88％)。
LC-MS[M+H]-m/z为444.
步骤2：在水热釜中加入化合物3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-甲基咪唑啉-2,5-二酮(444mg,1.0mmol)、37％的甲醛水溶液(3mL)、乙醇胺(1.0mL)和四氢呋喃(5mL)。拧紧，油浴130℃下反应24h。底物反应完全后倒入10ml的水中，用乙酸乙酯萃取两次，每次20ml，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱分离(梯度洗脱：DCM/CH3OH＝200:1→10:1)，得浅黄色固体(35mg,8％)。
LC-MS[M+H]-m/z为456
实施例18
3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-亚甲基噻唑烷-2,5-二酮的合成
制备过程与实施例17类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为459。
实施例19
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
步骤1：在干燥的100mL两口瓶中加入活化的锌粉(2.35g,36mmol)，用氮气换气后，加入碘化物(4.36g,18mmol)及四氢呋喃(30mL)，在45℃下搅拌反应过夜，得有机碘化锌的四氢呋喃溶液。
在另一只250mL干燥的三口瓶中加入CuCN(3.22g,36mmol)和LiCl(3.05g,72mmol)，用氮气换气后，加入四氢呋喃(30mL)。室温搅拌30min，反应混合物变成灰绿色，将反应混合物冷到-25℃，加入上面制得的有机碘化锌的四氢呋喃溶液，在0℃下搅拌15min，再将反应混合液冷到-25℃，滴加草酰氯单乙酯(3.93g,28.8mmol)，加完后搅拌反应混合物，自然升温。反应3h后，向反应混合物中加入90mL饱和氯化铵水溶液，搅拌15min，再加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝4:1)，得无色油状物(4.05g,65％)。
步骤2：往100mL的单口瓶中，加入步骤1产物(2.16g,10.0mmol)，TsOH(516mg,3.0mmol)和四氢呋喃(50mmol)。反应室温搅拌过夜，浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(1.11g,85％)。
步骤3：0℃下，往(S)-5-(羟甲基)二氢呋喃-2,3-二酮(1.11g,8.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入三乙胺(2.8mL,20.4mmol)。搅拌10min后，小心滴加甲磺酰氯(0.8mL,10.3mmol)。滴完，室温搅拌3h，然后反应液水洗一遍，饱和碳酸氢钠洗一遍。有机相干燥，浓缩，得粗产品甲磺酸酯。
往4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(909mg,3.0mmol)和碳酸铯(1.17g,3.6mmol)的DMF(30mL)混合物中，加入上述甲磺酸酯。混合物室温搅拌过夜。倒入饱和氯化钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相再水洗两遍，干燥，浓缩，柱层析纯化，得白色固体(698mg,56％)。
LC-MS[M+H]-m/z为416.
步骤4：-78℃，氮气保护下，往(2-二甲基氨基乙基)三苯基溴化膦(622mg,1.5mmol)的四氢呋喃悬浊液(30mL)中，滴加n-BuLi(2.5Minn-hexane,0.6mL)。滴完，在-78℃搅拌30min，然后滴加步骤3产物(415mg,1.0mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)。反应后升至0℃搅拌过夜。加入20mL饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，产品再经过PTLC和乙醚打浆精制，得浅黄色固体(71mg，15％)。
LC-MS[M+H]-m/z为471。
实施例20
(S,E)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基四氢吡咯-2-酮的合成
制备过程与实施例19类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z470.
实施例21
(E)-1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基四氢吡咯-2-酮的合成
制备过程与实施例2类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为484。
实施例22：Btk的体外抑制活性
如下所述，在无细胞激酶测定中，测定了本文公开的化合物的BtkIC50。
使用时间分辨荧光共振能量转移(time-resolvedfluorescenceresonanceenergytransfer)(TR-FRET)方法测定Btk激酶活性。使用96孔测定板，在50uL反应体积中进行测定。将激酶和抑制剂预先孵育0.5小时，然后将底物(SRCtide:HDB,Cat#FS-1C)/ATP(Sigma,Cat#A7699)的混合物加入到96孔测定板，总体积为50uL。在30℃，在反应缓冲液(pH7.4)中孵育1h。所述反应缓冲液由100mMHEPES,10mMMgCl2,100μl/LBrij35(30％)和1mMDTT组成。通过加入20uL35mMEDTA(相对于二价阳离子)淬灭反应物，并转移26uL反应液到384孔测定板。然后在EZReaderII上读取测定板。代表性的实施例2-17中制备的化合物的半抑制浓度数据如下(表1)：
化合物 Btk的体外抑制活性IC50，nM
实施例4 +++
实施例5 +++
实施例6 +++
实施例12 +++
实施例15 +++
实施例17 +++
脚注:+++:≤50nM；++:51-500nM；+:≥500nM，但<10uM。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (53)

1.一种通式(I)表示的化合物，及其药学上可接受的盐，
其中:
L选自CH2、O、NR3或S(O)x，其中x是0，1或2；
其中R3是H或取代或未取代的C1-C5烷基。
Ar1，Ar2选自任意取代或未取代的芳基、或任意取代或未取代的杂芳基；
Z1选自N或CR4；
其中R4选自H，卤素，取代或未取代的C1-C5烷基，取代或未取代的C1-C8杂烷基，氰基，C(O)(C1-C8烷基)，C(O)O(C1-C8烷基)。
Y选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基，取代或未取代的C1-C5烷基(C3-C10)环烷基。
Z2选自N或CR5；
其中R5选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C1-C8杂烷基，羟基。
W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5杂烷基，C(O)(C0-C3)烷基，OC(O)，C(O)O，N(R6)C(O)，C(O)N(R6)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2-C4烯基。
其中R6选自H，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基；R7选自H，NH2，NH(C1-C8烷基)，NH(C3-C7环烷基)。
X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)、C(S)、S(O)2、OS(O)2、NR3S(O)2；其中R3选自H，取代或未取代的C1-C5烷基。
R1和R2独立地选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C1-C8杂烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，C1-C4烷基(芳基)，C1-C4烷基(杂芳基)，C1-C4烷基(C3-C7环烷基)，C1-C4烷基(C2-C7杂环烷基)。
2.权利要求1的化合物，其中Z1是N。
3.权利要求1或2的化合物，其中L是O。
4.权利要求1，2或3的化合物，其中Ar1，Ar2是取代或未取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中Ar1是苯基；Ar2是取代或未取代的苯基。
6.权利要求5的化合物，其中Ar1，Ar2是苯基。
7.权利要求1，2或3的化合物，其中R1和R2独立选自H，甲基，CH2N(CH3)2。
8.权利要求7的化合物，其中R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H。
9.权利要求7的化合物，其中R1和R2均为H。
10.权利要求5的化合物，其中R1和R2独立选自H，甲基，CH2N(CH3)2。
11.权利要求6的化合物，其中R1和R2均为H。
12.权利要求6的化合物，其中R1和R2中的一个为CH2N(CH3)2，另一个为H。
13.权利要求12的化合物，其中Y是C1-C3烷基，Z2是N或CH，X是C(O)，OC(O)或NC(O)，W是C1-C3烷基。
14.权利要求12的化合物，其中Y是C1-C3烷基，Z2是N或CH，X是C(O)或NC(O)，W是C1-C3烷基。
15.权利要求14的化合物，其中Y是C1-C2烷基，Z2是CH，X是NC(O)，W是C1-C2烷基。
16.权利要求14的化合物，其中Y是C1-C3烷基，Z2是N，X是C(O)，W是C2-C3烷基。
17.权利要求1的化合物，至少一种通式(Ia)表示的化合物，
Y选自取代或未取代的C1-C5烷基。
Z2选自N或CR5；
其中R5选自H，卤素，C1-C3烷基，C1-C3杂烷基，羟基。
W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5杂烷基，C(O)(C0-C3)烷基，OC(O)，C(O)O，N(R6)C(O)，C(O)N(R6)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2-C4烯基。
其中R6选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基；R7选自H，NH2，NH(C1-C3烷基)，NH(C3-C6环烷基)。
X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)、C(S)、S(O)2、OS(O)2、NR3S(O)2；其中R3选自H，取代或未取代的C1-C3烷基。
18.权利要求17的化合物，其中X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基，异丙基。
19.权利要求17或18的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C1-C4杂烷基，C(O)(C0-C3)烷基，OC(O)，C(O)O，N(R6)C(O)，C(O)N(R6)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2-C4烯基，且R6选自H，甲基，乙基；R7选自H，NH2，NHCH3。
20.权利要求19的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S。
21.权利要求17或18的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C1-C3杂烷基、C(O)(C0-C3)烷基、OC(O)、N(R6)C(O)、C(O)S、C(S)N(R6)、C(R7)＝N、C2-C4烯基，且R6选自H，甲基，乙基；R7选自H，NH2，NHCH3。
22.权利要求21的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3)烷基。
23.权利要求17的化合物，其中Y选自C1-C3烷基。
24.权利要求23的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S。
25.权利要求23的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C(O)(C1-C3)烷基。
26.权利要求23的化合物，其中X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基。
27.权利要求26的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S。
28.权利要求26的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3)烷基。
29.权利要求17或23的化合物，其中Z2选自N和CH。
30.权利要求29的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S。
31.权利要求29的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3)烷基。
32.权利要求29的化合物，其中X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)，且R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基。
33.权利要求32的化合物，其中W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S。
34.权利要求33的化合物，其中Y选自C1-C2烷基；Z2为CH；X选自OC(O),NR3C(＝O)，且R3选自H、甲基或乙基；W选自C1-C3烷基。
35.权利要求33的化合物，其中Y选自C2-C3烷基，Z2为N，X为C(O)，W选自C1-C4烷基、C(O)(C0-C3)烷基、C(O)O、C(O)N(CH3)和C(O)S。
36.权利要求32的化合物，其中W选自C1-C4烷基或C(O)(C0-C3烷基)。
37.权利要求36的化合物，其中Y选自C1-C2烷基；Z2选自CH；X选自NR3C(＝O)，且R3选自H、甲基或乙基；W选自C1-C2烷基。
38.权利要求36的化合物，其中Y选自C2-C3烷基，Z2选自N，X选自C(O)，W选自C2-C4烷基。
39.权利要求36的化合物，其中Y选自C2-C3烷基，Z2选自N，X选自C(O)，W选自C(O)(C1-C3)烷基)。
40.权利要求36的化合物，其中Y选自C2-C3烷基；Z2选自N或CH；X选自NR3C(O)、OC(O)，且R3选自甲基；W选自CH2或C(O)。
41.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
(R)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-1-甲基-3-亚甲基哌啶-2-酮
(R)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
5-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基哌啶-2-酮
(S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-亚甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2-酮
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基哌啶-2-酮
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-亚甲基哌啶-2-酮
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-亚甲基四氢吡咯-2,5-二酮
1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-亚甲基哌啶-2,6-二酮
3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-甲基-5-亚甲基咪唑啉-2,5-二酮
3-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-亚甲基噻唑烷-2,5-二酮
(S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基二氢呋喃-2(3H)-酮
(S,E)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基四氢吡咯-2-酮
(E)-1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(2-(二甲氨基)亚乙基四氢吡咯-2-酮
42.权利要求1～41任一项所述的任意一种化合物，其中所述化合物对布鲁顿酪氨酸激酶的抑制活性IC50值是10μM或10μM以下。
43.权利要求1～41任一项所述的任意一种化合物，其中所述化合物对布鲁顿酪氨酸激酶的抑制活性IC50值是1μM或1μM以下。
44.一种药物组合物，其特征在于含有至少一种有效治疗剂量的权利要求1～41任一项所述的化合物和至少一种药学上接受的辅料。
45.权利要求44所述的药物组合物在制药中的应用。
46.一种调节动物或人体内Btk受体功能的方法，包括对治疗对象施用治疗有效量的权利要求1～41中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。
47.权利要求1～41任一项所述的至少任意一种化合物或者权利要求44所述的药物组合物在制备用于调节动物或人体内Btk受体功能的药物中的应用。
48.权利要求1～41任一项所述的至少任意一种化合物或者权利要求44所述的药物组合物在制备治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的药物中的应用。
49.权利要求48的应用，其中所述异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病选自淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病。
50.权利要求1～41任一项所述的至少任意一种化合物或者权利要求31所述的药物组合物在治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症中的用途。
51.权利要求50的用途，其中所述异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病选自淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病。
52.一种治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法，包括对治疗对象施用治疗有效量的权利要求1～41任一项所述的至少任意一种化合物或者权利要求44所述的药物组合物。
53.权利要求52的方法，其中所述异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病选自淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107827892A (zh) * 2017-10-27 2018-03-23 上海应用技术大学 一种非受体酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用
CN109134472A (zh) * 2018-09-20 2019-01-04 浙江理工大学 一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺
CN113527300A (zh) * 2020-06-04 2021-10-22 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN114573586A (zh) * 2020-11-28 2022-06-03 杭州和正医药有限公司 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201508747D0 (en) * 2015-05-21 2015-07-01 Univ Edinburgh Compounds
US10760006B2 (en) 2018-07-02 2020-09-01 Dow Global Technologies Llc Methods and systems to separate hydrocarbon mixtures such as natural gas into light and heavy components
US10760010B2 (en) 2018-07-02 2020-09-01 Dow Global Technologies Llc Methods and systems to separate hydrocarbon mixtures such as natural gas into light and heavy components
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012158795A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012158795A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107827892A (zh) * 2017-10-27 2018-03-23 上海应用技术大学 一种非受体酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用
CN109134472A (zh) * 2018-09-20 2019-01-04 浙江理工大学 一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺
CN113527300A (zh) * 2020-06-04 2021-10-22 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN113527300B (zh) * 2020-06-04 2023-02-03 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN114573586A (zh) * 2020-11-28 2022-06-03 杭州和正医药有限公司 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用
CN114573586B (zh) * 2020-11-28 2023-11-03 杭州和正医药有限公司 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用

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