CN117940404A - 作为Cbl-b抑制剂的三环类化合物 - Google Patents

作为Cbl-b抑制剂的三环类化合物 Download PDF

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CN117940404A
CN117940404A CN202280061625.1A CN202280061625A CN117940404A CN 117940404 A CN117940404 A CN 117940404A CN 202280061625 A CN202280061625 A CN 202280061625A CN 117940404 A CN117940404 A CN 117940404A
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麦万笋
刘晓武
祝伟
邹昊
李正涛
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Hainan Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co ltd
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Hainan Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本申请公开了作为Cbl‑b抑制剂的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有所述式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物、以及所述式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在预防或治疗包括肿瘤或自身免疫性疾病在内的由Cbl‑b介导的疾病或病症中的用途。

Description

作为Cbl-b抑制剂的三环类化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求以下4件中国发明专利申请的权益和优先权，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中：
2021年9月13日向中国国家知识产权局提交的第202111070011.3号专利申请；
2022年01月27日向中国国家知识产权局提交的第202210103247.0号专利申请；
2022年05月07日向中国国家知识产权局提交的第202210532103.7号专利申请；以及
2022年7月26日向中国国家知识产权局提交的第202210895442.1号专利申请。
技术领域
本申请涉及作为Cbl-b抑制剂的三环类化合物或其立体异构体或其可药用盐、其制备方法、含有该化合物或其立体异构体或其可药用盐的药物组合物、以及所述化合物或其立体异构体或其可药用盐在预防或治疗由Cbl-b介导的疾病或病症中的用途。
背景技术
细胞内的信号级联传导通常由蛋白磷酸化进行调控，基因的表达和调控则受到表观遗传学的影响，而调控这些信号的蛋白质，其本身也受到细胞内蛋白质的“生成-降解”平衡的调控，以维持细胞的自稳态。目前所知蛋白质降解主要通过两种途径：溶酶体降解途径和泛素介导的蛋白酶体降解途径。其中泛素介导的途径是一个受到严格的时空调控的特异性蛋白质降解途径。泛素系统广泛存在于真核生物中，是精确的胞内蛋白质降解调控系统。泛素(ubiquitin，Ub)是一种存在于大多数真核细胞中的高度保守的小蛋白质。它的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质，使其水解。泛素系统由泛素、26S蛋白酶体、多种酶(E1、E2、E3及去泛素酶等)组成。蛋白的泛素化通过泛素激活酶E1(ubactivating enzyme，E1)、泛素结合酶E2(Ub conjugating enzyme，E2)、泛素连接酶E3(Ub ligase，E3)参与的E1-E2-E3级联反应完成，随后泛素化的蛋白被26S蛋白酶体降解(A patent review of the ubiquitin ligase system:2015-201 Expert Opin Ther Pat.2018,28(12):919–937)。
人类基因组大约编码35个E2结合酶以及超过500个E3连接酶。Casitas B谱系淋巴瘤原癌基因-b(Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene-b,Cbl-b)是一个负反馈调节T细胞激活的E3连接酶。Cbl-b属于Cbl家族，该家族包括c-Cbl,Cbl-b,以及Cbl-3(Cbl:many adaptations to regulate protein tyrosine kinases.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2:294–307)。Cbl蛋白主要负调控T细胞活化、生长因子(例如表皮生长因子受体(EGFR)、c-KIT、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和非受体型酪氨酸激酶信号(如Src家族激酶和Zap70)(Regulating the regulator:Negative regulation of Cbl ubiquitin ligases.Trends Biochem Sci 31:79–88；The Cbl family proteins:Ring leaders in regulation of cell signaling.J Cell Physiol.209:21–43)。研究发现Cbl蛋白的功能性失活与人类癌症有关(Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia.Nat Genet 42:794–800)。在三种Cbl蛋白中，Cbl-b在建立T细胞激活阈值和控制外周T细胞耐受性方面起着关键作用，越来越多的证据表明Cbl-b还调节先天免疫反应，并在宿主防御病原体中起重要作用。Cbl-b基因敲除小鼠显示出严重的自身免疫性疾病(Negative regulation of lymphocyte activation and autoimmunity by the molecular adaptor Cbl-b.Nature 403:211–216)。因此，Cbl-b可以作为一个重要的免疫调节治疗靶点。
发明内容
本申请涉及式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
Z 1和Z 2独立选自CR a或N；
Z 3选自C、CH或N；
Y 1、Y 2、Y 3和Y 4独立选自CR b或N；
X选自卤素、CN、OH、COOH、CONH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、 其中C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R e取代，环B选自任选被R 3取代的以下基团：4-10元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基，环D选自任选被R 6取代的以下基团：C 3-C 10环烷基、4-10元杂环基、苯基或5-10元杂芳基，并且环D以非N原子与L相连，L选自键、-NR 7-、-NR 7CR 8R 9-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-CR 8R 9-；
R b选自H、卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、NHC(O)(C 1-C 6烷基)、NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷基-O-、C 3-C 6环烷基-NH-、N(C 3-C 6环烷基) 2、NHC(O)-C 3-C 6环烷基、NHS(O) 2-C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、4-7元杂环基氧基、4-7元杂环基-NH-、N(4-7元杂环基) 2、NHC(O)-4-7元杂环基、NHS(O) 2-4-7元杂环基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基氧基、C 6-C 10芳基-NH-、N(C 6-C 10芳基) 2、NHC(O)-C 6-C 10芳基、NHS(O) 2-C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基或5-10元杂芳基-NH-、N(5-10元杂芳基) 2、NHC(O)-5-10元杂芳基、NHS(O) 2-5-10元杂芳基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选被R 2a取代；
或者两个R b与其相连的C原子共同形成C 3-C 6环烯基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 3-C 6环烯基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选被R 2a取代；
R a、R 4、R 5、R 7、R 8和R 9彼此独立地选自H、卤素、OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R 4a取代；
或者R 8、R 9及其相连的原子一起形成C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，或者R 4、R 5及其相连的原子一起形成C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基任选进一步被R 8a取代，或者R 4、R 5一起形成＝O；
R 3和R 6独立地选自卤素、CN、＝O、NO 2、C 1-C 6烷基、OR 6a、SR 6a、N(R 6a) 2、S(O) 2R 6a、S(O) 2N(R 6a) 2、S(O)R 6a、S(O)N(R 6a) 2、C(O)R 6a、C(O)OR 6a、C(O)N(R 6a) 2、C(O)N(R 6a)OR 6a、OC(O)R 6a、OC(O)N(R 6a) 2、N(R 6a)C(O)OR 6a、N(R 6a)C(O)R 6a、N(R 6a)C(O)N(R 6a) 2、N(R 6a)C(NR 6a)N(R 6a) 2、N(R 6a)S(O) 2N(R 6a) 2、N(R 6a)S(O) 2R 6a、C 3-C 10环烷基、4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选进一步被R 3a取代；
R 6a选自H、C 1-C 6烷基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选进一步被R 6b取代，或者一个N原子上的2个R 6a与其相连 的N一起形成4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选进一步被R 6b取代；
R 3a、R 4a、R 6b和R e独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2、COOH或C 1-C 6烷氧基；
Q为苯基或6元杂芳基，所述苯基或6元杂芳基任选被R 10取代；
或者Q为如下所示基团： 其中Z 4和Z 5独立选自CR cR d、NR 11、O、S、或S(＝O) 2， 代表单键或双键，并且当 为双键时，m为1，当 为单键时m为1或2；
R 10选自卤素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基任选被R 10a取代；
R 2a和R 10a独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
R c、R d和R 11独立选自H、卤素、OH、CN、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，其中所述的C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R 11a取代，或者R c、R d共同形成＝O，或者R c、R d与其相连的原子共同形成C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基，所述C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基任选被R 11b取代；
或者R c与R 11及其各自相连的原子共同形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选被R 11c取代；
R 11a、R 11b和R 11c独立地选自卤素、OH、＝O、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2或C 1-C 6烷基；
R 1和R 2独立选自H、卤素、CN、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10环烷基或4-10元杂环基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10环烷基或4-10元杂环基任选被R 1a取代，
或者R 1、R 2与其连接的原子共同形成C 3-C 10环烷基或4-10元杂环基，所述C 3-C 10环烷基或4-10元杂环基任选被R 1b取代；
R 1a和R 1b独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选进一步被R 1c取代；
R 1c选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2或COOH；
W选自(CR 12R 13) kW 1，所述W 1选自5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述5-10元杂芳基、4-10元杂环基任选被R 14取代，R 12、R 13独立选自H、卤素、OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，R 14选自卤素、OH、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基任选被R 14a取代；
或者R 1与R 12及其各自相连的原子和键共同形成C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基任选被R 12a取代；
R 8a和R 12a独立地选自卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选进一步被卤素取代，R 14a选自卤素、＝O、OH、CN或C 1-C 6烷基；
p和k独立地选自0或1。
在一些实施方案中，X选自卤素、CN、OH、COOH、CONH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、 其中C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R e取代，环B选自任选被R 3取代的以下基团：4-10元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基，环D选自任选被R 6取代的以下基团：C 3-C 10环烷基、4-10元杂环基、苯基或5-10元杂芳基，并且环D以非N原子 与L相连，L选自键、-NR 7-、-NR 7CH 2-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-CR 8R 9-。
在一些实施方案中，R b选自H、卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、NHC(O)(C 1-C 6烷基)、NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷基-O-、C 3-C 6环烷基-NH-、N(C 3-C 6环烷基) 2、NHC(O)-C 3-C 6环烷基、NHS(O) 2-C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、4-7元杂环基氧基、4-7元杂环基-NH-、N(4-7元杂环基) 2、NHC(O)-4-7元杂环基、NHS(O) 2-4-7元杂环基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基氧基、C 6-C 10芳基-NH-、N(C 6-C 10芳基) 2、NHC(O)-C 6-C 10芳基、NHS(O) 2-C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基或5-10元杂芳基-NH-、N(5-10元杂芳基) 2、NHC(O)-5-10元杂芳基、NHS(O) 2-5-10元杂芳基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选被R 2a取代；或者两个R b与其相连的C原子共同形成C 3-C 6环烯基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 3-C 6环烯基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选被R 2a取代。
在一些实施方案中，Z 1和Z 2独立选自CH或N。
在一些实施方案中，Z 1和Z 2均为CH。
在一些实施方案中，Z 1为CH，Z 2为N。
在一些实施方案中，Z 1为N，Z 2为CH。
在一些实施方案中，Z 3选自C或CH。
在一些实施方案中，Z 3为C。
在一些实施方案中，Y 1、Y 2、Y 3和Y 4均为CR b。
在一些实施方案中，Y 1、Y 2、Y 3和Y 4均为CH。
在一些实施方案中，Y 1和Y 2独立选自CR b或N，Y 3和Y 4均为CR b。
在一些实施方案中，Y 1和Y 2独立选自CH或N，Y 3为CH，以及Y 4为CR b。
在一些实施方案中，Y 1和Y 2独立选自CH或N，以及Y 3和Y 4均为CH。
在一些实施方案中，Y 1和Y 2均为N，Y 3和Y 4均为CR b。
在一些实施方案中，Y 1和Y 2均为N，Y 3为CH，以及Y 4为CR b。
在一些实施方案中，Y 1和Y 2均为N，以及Y 3和Y 4均为CH。
在一些实施方案中，Y 1为N，Y 2、Y 3和Y 4均为CR b。
在一些实施方案中，Y 1为N，Y 2和Y 3均为CH，以及Y 4为CR b。
在一些实施方案中，Y 1为N，Y 2、Y 3和Y 4均为CH。
在一些实施方案中，Y 4为N，Y 1、Y 2和Y 3均为CR b。
在一些实施方案中，Y 4为N，Y 1、Y 2和Y 3均为CH。
在一些实施方案中，R b选自H、卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷基-O-、C 3-C 6环烷基-NH-、4-7元杂环基-O-、4-7元杂环基-NH-或5-10元杂芳基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基或5-10元杂芳基任选被R 2a取代。
在一些实施方案中，R b选自H、卤素、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6环烷基-O-、C 3-C 6环烷基-NH-、4-7元杂环基-O-、4-7元杂环基-NH-或5-10元杂芳基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基或5-10元杂芳基任选被R 2a取代。
在一些实施方案中，R b选自H、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6环烷基-O-、C 3-C 6环烷基-NH-、4-7元杂环基-O-、4-7元杂环基-NH-或5-6元杂芳基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选被R 2a取代。
在一些实施方案中，R b选自H、卤素或任选被R 2a取代的以下基团：甲基、乙氧基、NHCH 3、NHEt、NH(i-Pr)、吡唑基、环丙基-O-、环丁基-NH-或氧杂环丁基-O-。
在一些实施方案中，R 2a选自卤素、OH、＝O、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基。
在一些实施方案中，R 2a选自卤素、OH或C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 2a选自F、OH或甲基。
在一些实施方案中，R b选自H、F、Cl、CN、CH 3S-、甲基、CF 3、乙氧基、OCH 2CHF 2、NHCH 3、NHEt、NH(i-Pr)、NHCH 2CH 2OH、环丙基、
在一些实施方案中，R b选自H、F、甲基、CF 3、乙氧基、OCH 2CHF 2、NHCH 3、NHEt、NH(i-Pr)、NHCH 2CH 2OH、
在一些实施方案中，R b选自H、F、CF 3、乙氧基、OCH 2CHF 2、NHCH 3、NHEt、NH(i-Pr)、NHCH 2CH 2OH、
在一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中，X选自
在一些实施方案中，环B选自任选被R 3取代的以下基团：5-10元含氮杂芳基、4-7元单环含氮杂环基或6-10元含氮杂环基。
在一些实施方案中，环B选自任选被R 3取代的以下基团：吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、
在一些实施方案中，环B选自任选被R 3取代的以下基团：吡唑基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、
在一些实施方案中，R 3选自卤素、OH、＝O、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选进一步被R 3a取代。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、OH、＝O、CN、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或苯基，所述C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或苯基任选进一步被R 3a取代。
在一些实施方案中，R 3a选自卤素、OH、＝O或C 1-C 3烷氧基。
在一些实施方案中，R 3a选自F、OH或甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自＝O、OH、F、CN、甲基、异丙基、CF 3、羟甲基、甲氧基、 或苯基。
在一些实施方案中，R 3选自＝O、OH、F、CN、甲基、CF 3、羟甲基、甲氧基、 或苯基。
在一些实施方案中，R 4、R 5独立选自H、卤素、OH或任选被R 4a取代的C 1-C 3烷基，或者R 4、R 5一起形成＝O。
在一些实施方案中，R 4a选自卤素、OH或C 1-C 3烷氧基。
在一些实施方案中，R 4a选自F。
在一些实施方案中，R 4、R 5独立选自H、甲基、CF 3或乙基，或者R 4、R 5一起形成＝O。
在一些实施方案中，p选自1。
在一些实施方案中，p选自0。
在一些实施方案中， 选自如下基团：
在一些实施方案中，环D选自任选被R 6取代的以下基团：C 3-C 6环烷基、5-6元杂芳基、4-7元单环杂环基或6-10元杂环基，并且环D以非N原子与L相连。
在一些实施方案中，环D选自任选被R 6取代的以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻唑基或异噻唑基。
在一些实施方案中，R 6选自卤素、OH、CN、＝O或任选被R 3a取代的C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 6选自卤素、＝O、OH或C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 6选自F、＝O或甲基。
在一些实施方案中，L选自键、-NR 7-、-NR 7CR 8R 9-、-O-或-CR 8R 9-。
在一些实施方案中，L选自键、-NR 7-、-NR 7CH 2-、-O-或-CR 8R 9-。
在一些实施方案中，R 7、R 8和R 9独立选自H、C 1-C 3烷基或OH。
在一些实施方案中，R 7选自H或甲基。
在一些实施方案中，R 8、R 9选自H或甲基。
在一些实施方案中，R 8、R 9选自H。
在一些实施方案中，L选自键、-NCH 3-、-NHCH 2-、-NHCH(CH 3)-、-O-或-CH 2-。
在一些实施方案中，L选自键、-NCH 3-、-NHCH 2-、-O-或-CH 2-。
在一些实施方案中， 选自如下基团：
在一些实施方案中，X选自如下基团：
在一些实施方案中，X选自
在一些实施方案中，Q为任选被R 10取代的苯基或6元杂芳基。
在一些实施方案中，Q为任选被R 10取代的以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，Q为任选被R 10取代的以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
在一些实施方案中，Q为任选被R 10取代的苯基。
在一些实施方案中，R 10选自卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R 10a取代。
在一些实施方案中，R 10选自卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基任选被R 10a取代。
在一些实施方案中，R 10a选自卤素、OH或C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 10a选自F或OH。
在一些实施方案中，R 10选自F、Cl、甲基、甲氧基、CH 2OH或CF 3。
在一些实施方案中，Q为任选被卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，Q选自 其中Z 4和Z 5独立选自CR cR d、NR 11、O、S或SO 2， 代表单键或双键，并且当 为双键时，m为1，当 为单键时，m为1或2。
在一些实施方案中，R c、R d和R 11独立选自H、卤素、OH、NH 2或C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基任选被R 11a取代，或者R c、R d共同形成＝O，或者R c、R d与其相连的原子共同形成C 3-C 6环烷基，所述C 3-C 6环烷基任选被R 11b取代。
在一些实施方案中，R c、R d和R 11独立选自H、卤素、OH或任选被R 11a取代的C 1-C 3烷基，或者R c、R d共同形成＝O，或者R c、R d与其相连的原子共同形成任选被R 11b取代的C 3-C 4环烷基。
在一些实施方案中，R c与R 11及其各自相连的原子共同形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选被R 11c取代。
在一些实施方案中，R 11a、R 11b和R 11c独立选自卤素、OH、＝O、NH 2或C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 11a、R 11b和R 11c独立选自卤素、OH或＝O。
在一些实施方案中，R c、R d和R 11独立选自H、卤素或甲基，或者R c、R d共同形成＝O，或者R c、R d与其相连的原子共同形成环丙基。
在一些实施方案中，R c和R d二者及其相连的原子共同形成环丙基。
在一些实施方案中，Z 4和Z 5独立选自CH 2、CF 2、CHCH 3、C(CH 3) 2、NCH 3、C＝O、O、S、S(＝O) 2或 或者Z 4-Z 5共同形成
在一些实施方案中，Q选自 m为1或2。
在一些实施方案中，Q选自 m为1。
在一些实施方案中，Q选自
在一些实施方案中，Q选自苯基、 其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键。
在一些实施方案中，Q选自苯基、 其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键。
在一些实施方案中，Q选自苯基、
其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键。
在一些实施方案中，Q选自 其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键。
在一些实施方案中，Q选自 其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键。
在一些实施方案中，Q选自苯基、 其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键。
在一些实施方案中，Q选自苯基或 其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键。
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的原子共同形成C 3-C 8环烷基或4-10元杂环基，所述C 3-C 8环烷基或4-10元杂环基任选被R 1b取代。
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的原子共同形成C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基任选被R 1b取代。
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的原子共同形成任选被R 1b取代的如下基团：环丁基、螺[2,3]己基或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R 1b选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基任选被R 1c取代。
在一些实施方案中，R 1b选自卤素、CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基，所述C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基任选被R 1c取代。
在一些实施方案中，R 1c选自卤素、OH或CN。
在一些实施方案中，R 1c选自CN。
在一些实施方案中，R 1b选自F、CN、甲基、甲氧基或CH 2CN。
在一些实施方案中，R 1和R 2独立选自H、卤素、CN、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷基或4-7元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷基或4-7元杂环基任选被R 1a取代，且所述C 3-C 8环烷基或4-7元杂环基可以是螺环、桥环或并环形式的。
在一些实施方案中，R 1和R 2独立选自H、卤素、CN、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基任选被R 1a取代。
在一些实施方案中，R 1和R 2独立选自H、C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 3烷基或 C 3-C 6环烷基任选被R 1a取代。
在一些实施方案中，R 1a选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基。
在一些实施方案中，R 1和R 2独立选自H、甲基、异丙基、环丙基或环丁基，或者R 1、R 2与其连接的原子共同形成如下基团：
在一些实施方案中，R 1和R 2独立选自H、甲基、异丙基或环丁基，或者R 1、R 2与其连接的原子共同形成如下基团：
在一些实施方案中，R 1和R 2独立选自H、甲基或环丁基，或者R 1、R 2与其连接的原子共同形成如下基团：
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的原子共同形成如下基团：
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的原子共同形成如下基团：
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的原子共同形成如下基团：
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的原子共同形成如下基团：
在一些实施方案中，R 1和R 2独立选自H、甲基、异丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R 1和R 2独立选自H、甲基或环丁基。
在一些实施方案中，W选自-(CR 12R 13)W 1。
在一些实施方案中，R 12、R 13独立选自H、卤素、OH或甲基。
在一些实施方案中，R 12、R 13独立选自H或F。
在一些实施方案中，R 12、R 13均为H。
在一些实施方案中，R 1与R 12及其各自相连的原子和键共同形成任选被R 12a取代的C 3-C 6环烷基。
在一些实施方案中，R 12a选自C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 12a选自甲基。
在一些实施方案中，R 1与R 12及其各自相连的原子和键共同形成
在一些实施方案中，W选自W 1。
在一些实施方案中，W 1选自任选被R 14取代的4-10元杂环基。
在一些实施方案中，W 1选自任选被R 14取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，W 1选自任选被R 14取代的5元杂芳基。
在一些实施方案中，W 1选自任选被R 14取代的如下基团：吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、
在一些实施方案中，W 1选自任选被R 14取代的如下基团：三氮唑、噁唑、异噁唑或噁二唑。
在一些实施方案中，W 1选自任选被R 14取代的如下基团：
在一些实施方案中，R 14选自卤素、OH、NH 2、C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基任选被R 14a取代。
在一些实施方案中，R 14选自OH、C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基任选被R 14a取代。
在一些实施方案中，R 14选自甲基或环丙基，所述甲基或环丙基任选被R 14a取代。
在一些实施方案中，R 14a选自卤素、OH或CN。
在一些实施方案中，R 14a选自F。
在一些实施方案中，R 14选自甲基、CHF 2或环丙基。
在一些实施方案中，W 1选自如下基团：
在一些实施方案中，W选自
在一些实施方案中，W选自
在一些实施方案中，Z 1和Z 2独立选自CH或N；Z 3选自C或CH；Y 1、Y 2和Y 3均为CH以及Y 4为CR b；或者Y 1为N，Y 2和Y 3均为CH，以及Y 4为CR b；或者Y 4为N以及Y 1、Y 2和Y 3均为CH；R b选自H、卤素、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷硫基、NH(C 1-C 6烷基)或C 3-C 6环烷基；X选自 Q选自任选被R 10取代的苯基或选被R 10取代的6元含氮杂芳基，或者Q选自 其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键；R 10选自卤素、C 1-C 3烷氧基或任选地被卤素取代的C 1-C 3烷基；R 1、R 2与其连接的原子共同形成任选被R 1b取代的C 3-C 6环烷基或任选被R 1b取代的4-7元杂环基，或者R 1和R 2独立选自H、C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；R 1b选自卤素、CN、C 1-C 3烷氧基或任选被-CN取代的C 1-C 3烷基；以及W选自(CR 12R 13) kW 1，R 12、R 13独立选自H或卤素、k选自0或1，W 1为被C 1-C 3烷基取代的三氮唑。
在一些实施方案中，Z 1和Z 2均为CH；Z 3选自C或CH；Y 1、Y 2、Y 3和Y 4均为CH，Y 1、Y 2和Y 3均为CH以及Y 4为CR b，或者Y 1为N，Y 2和Y 3均为CH，以及Y 4为CR b，或者Y 4为N以及Y 1、Y 2和Y 3均为CH；R b选自H、卤素、CN或甲基；X为 Q选自 或任选被卤素取代的苯基，其中a代表Q与母核中的6元环共用的键，b代表Q与母核中的5元环共用的键；R 1、R 2与其连接的原子共同形成被R 1b取代的环丁基，R 1b选自卤素和C 1-C 3烷基，或者R 1和R 2独立选自H或C 3-C 6环烷基；以及W选自 被甲基取代的三氮唑。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(II)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，j选自0、1、2或3，Z 1、Z 2、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、X、W、R 1、R 2和R 10如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、X、W、R 1、R 2和m如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请提供药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供治疗哺乳动物的由Cbl-b介导的疾病或病症的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供治疗哺乳动物的肿瘤或自身免疫性疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗哺乳动物，优选人类的由Cbl-b介导的疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本申请提供式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗哺乳动物，优选人类的肿瘤或自身免疫性疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗哺乳动物，优选人类的由Cbl-b介导的疾病或病症中的用途。
另一方面，本申请提供式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗哺乳动物，优选人类的肿瘤或自身免疫性疾病中的用途。
另一方面，本申请提供用于预防或者治疗哺乳动物，优选人类的由Cbl-b介导的疾病或病症的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供用于预防或者治疗哺乳动物，优选人类的肿瘤或自身免疫性疾病的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，由Cbl-b介导的疾病或病症选自肿瘤或自身免疫性疾病。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的术语具有下列含义，本申请中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化 合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中 表示连接位点。
本文中，由实线和虚线描绘的键 表示单键或双键。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键 表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键 表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本申请化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本申请包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本申请的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本申请化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本申请化合物的定义范围之内。本申请的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、单取代的(CH 2CH 2F、CH 2CH 2Cl等)、多取代的(CHFCH 2F、CH 2CHF 2、CHFCH 2Cl、CH 2CHCl 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3、CF 2CCl 3、CCl 2CCl 3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如R 1a、R 2a)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个R 1a所取代，则每个R 1a都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CR 12R 13) 0-，表示该连接基团为键。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如 中L代表键时表示该结构实际上是
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结 构单元 中的L选自“-NR 7CH 2-”时，此时L既可以按照与从左到右的方向连接环D构成“环D-NR 7CH 2-”，也可以按照从右到左的方向连接环D构成“环D-CH 2NR 7-”。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元 表示R 10可在苯环上的位置1、2、3中任一处发生取代。
本文中的C m-C n是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C 1-C 6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C 1-C 6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等。术语“C 1-C 3烷基”可理解为表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述“C 1-C 6烷基”可以包含“C 1-C 3烷基”。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的一价基团，可理解为“烷基氧基”或“烷基-O-”。术语“C 1-C 6烷氧基”可理解为“C 1-C 6烷基氧基”或“C 1-C 6烷基-O-”；术语“C 1-C 3烷氧基”可理解为“C 1-C 3烷基氧基”或“C 1-C 3烷基-O-”。所述“C 1-C 6烷氧基”可以进一步包含“C 1-C 3烷氧基”。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。术语“C 3-C 10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、并环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C 3-C 10环烷基”可以包含“C 3-C 8环烷基”，“C 3-C 8环烷基”可以包含“C 3-C 6环烷基”，“C 3-C 6环烷基”可以包含“C 3-C 4环烷基”。术语“C 3-C 6环烷基”可理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5或6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O-”。
术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环烃基。“C 3-C 6环烯基”是指具有3、4、5或6个碳原子作为环原子且包含至少一个碳-碳双键的非芳族环状烃。C 3-C 6环烯基的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)一价单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O) 2-、-S(＝O)-以及任选被取代的-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、S(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“4-10元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-10元含氮杂环基”是指其环原子中至少含1 个N原子的4、5、6、7、8、9或10元杂环基。术语“4-7元单环含氮杂环基”是指单环形式的且环原子中至少含1个N原子的4、5、6或7元杂环基。“4-10元杂环基”包括“6-10元杂环基”，“6-10元杂环基”进一步包括“6-7元杂环基”，其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本申请中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“杂环基氧基”可理解为“杂环基-O-”。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的一价环状基团，其环的环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O) 2-、-S(＝O)-以及任选被取代的-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、S(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“4-10元杂环烷基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9或10的杂环烷基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“4-10元杂环烷基”包括“4-7元杂环烷基”，其中，4元杂环烷基的具体实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基或噻丁环基；5元杂环烷基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基或四氢吡唑基；6元杂环烷基的具体实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基或1,4-二噻烷基；7元杂环烷基的具体实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或硫杂环庚烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-14个碳原子或6-10个碳原子。术语“C 6-C 10芳基”应理解为具有6～10个碳原子的一价芳香性的单环或双环基团。特别是具有6个碳原子的环(“C 6芳基”)，例如苯基；或者具有10个碳原子的环(“C 10芳基”)，例如萘基。
术语“芳基氧基”可理解为“芳基-O-”。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-10元含氮杂芳基”是指其环原子中至少含1个N原子的5、6、 7、8、9或10元杂芳基。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1、2或3个，优选1或2个独立选自N、O和S的杂原子。术语“6元杂芳基”指具有6个环原子的芳族环系，且其包含1、2或3个，优选1或2个N作为杂原子。术语“5-10元杂芳基”包含“5-6元杂芳基”。
术语“杂芳基氧基”可理解为“杂芳基-O-”。
术语“卤”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氨基”是指-NH 2基团。
术语“硝基”是指-NO 2基团。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与 本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，优选为0.05mg/kg到50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
在一些实施方案中，本申请通式(II)的部分化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下合成路线1来制备：
合成路线1
其中：X’为卤素；R为C 1-C 3烷基；环B、Z 1、Z 2、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、W、R 1、R 2、R 10和j如式(II)中所定义。
在一些实施方案中，本申请通式(III)的部分化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下合成路线2来制备：
合成路线2
其中：X’为卤素；R为C 1-C 3烷基；环B、Z 1、Z 2、Z 4、Z 5、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、W、R 1和R 2如式(III)中所定义。
在一些实施方案中，本申请通式(II)的部分化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下合成路线3来制备：
合成路线3
其中：X’为卤素；环B、Z 1、Z 2、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、W、R 1、R 2、R 10和j如式(II)中所定义。
实施例
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本申请的任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。除非另作说明，否则，％是指wt％。
化合物经手工或 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10 -6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC 50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
术语或缩写说明：
EtOH：乙醇；MeCN：乙腈；TsCl：对甲基苯磺酰氯；TEA：三乙胺；Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIEA或DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；PivOH：三甲基乙酸；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；TFE：三氟乙醇；Brettphos Pd G3：甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6- 二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；Selectflour：1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐；XphosPdG 2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；Xphos：2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；AcOH：乙酸；DAST：二乙胺基三氟化硫；pyridine：吡啶；dioxane：1,4-二氧六环；LDA：二异丙基氨基锂；Pre-HPLC：制备高效液相色谱；DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；SFC：超临界流体色谱；XtalFluor-E：(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐；trans-Me 2CyDA：反式-N,N'-二甲基1,2-环己二胺。
下文的洗脱剂可由两种或多种溶剂形成混合洗脱剂，其比值为各溶剂的体积比，如“0～10％甲醇/二氯甲烷”表示梯度洗脱过程中，混合洗脱剂中的甲醇与二氯甲烷的体积用量比为0:100～10:100。
实施例1(S)-1-(3-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)环丁基)苯基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物1)的制备
合成路线：
步骤1：1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基-1-甲酸甲酯(1B)的制备
将2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(1.49g,6.48mmol)，1,3-二溴-2-甲基丙烷(1.40g,6.48mmol)溶于DMF(20mL)中，0℃下分批加入氢化钠(有效含量60％)(519.76mg,21.66mmol)，加毕，室温下反应2小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化得到无色透明液体标题化合物1B(0.77g)。
步骤2：1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基-1-甲酰肼(1C)的制备
将1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基-1-甲酸甲酯(770mg,2.72mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入一水合肼(2.8mL)，将反应体系在80℃搅拌16小时。将反应液浓缩得到无色透明液体标题化合物1C(0.77g)。
MS m/z(ESI):283[M+H] +.
步骤3：2-(1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基-1-羰基)-N-甲基肼基-1-硫代甲酰胺(1D)的制备
将1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基-1-甲酰肼(770mg,2.72mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入异硫氰酸甲酯(596mg,8.16mmol)，将反应体系在80℃搅拌2小时。将反应液浓缩，所得白色固体用乙酸乙酯打浆，过滤，滤液浓缩得到白色固体标题化合物1D(1.1g)。
MS m/z(ESI):356/358[M+H] +.
步骤4：5-(1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(1E)的制备
将2-(1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基-1-羰基)-N-甲基肼基-1-硫代甲酰胺(968mg,2.72mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入1mol/L氢氧化钠水溶液(22mL)，混合物在室温下搅拌反应16小时。将反应液用稀盐酸调节至pH＝3，此过程中间有白色固体析出。加入乙酸乙酯溶解，萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得白色固体标题化合物1E(834mg)。
MS m/z(ESI):338/340[M+H] +.
步骤5：3-(1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑(1F)的制备
将5-(1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(834mg,2.47mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下滴加双氧水(35％)(184.42mg,5.42mmol,120μL)的醋酸(3mL)溶液，加毕，室温下反应16小时。将反应液倒入水中，氢氧化钠溶液调节pH＝10，萃取，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到淡黄色液体标题化合物1F(400mg)。
MS m/z(ESI):306/308[M+H] +.
步骤6：3-(1-(3-碘苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑(1G)的制备
向3-(1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑(200mg,0.65mmol),碘化钠(196mg,0.31mmol)，碘化亚铜(13mg,0.065mmol)以及乙腈(5mL)的混合物中，加入反式-N,N'-二甲基1,2-环己二胺(19mg,0.13mmol)。混合物置换氮气3次，微波加热至100℃并搅拌10小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，滤液旋干，粗品进行柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到淡黄色液体标题化合物1G(210mg)。
MS m/z(ESI):354.2[M+H] +.
步骤7：3-溴-1,8-萘二甲酸酐(1H)的制备
将1,8-萘二甲酸酐(5g,25.23mmol),硫酸银(4.00g,12.83mmol)，加入到浓硫酸(50mL)中，然后缓慢滴加溴素(5.00g,31.29mmol,1.72mL)。混合物在65℃下反应6小时。反应液倒入800mL冰水中析出固体，过滤，固体先用水洗，再用乙醇洗涤，得到9g粗品。往粗品中加入90mL DMSO，50℃搅拌3小时，硅藻土趁热过滤得到滤液，冷却后加入200mL水，析出白色固体，过滤干燥得到白色固体标题化合物1H(4.5g)。
步骤8：4-溴-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1J)的制备
将3-溴-1,8-萘二甲酸酐(4.10g,14.06mmol)和盐酸羟胺(977mg,14.06mmol)溶于吡啶(90mL)，所得溶液在120℃下反应2小时。反应液冷却至80℃，然后加入对甲基苯磺酰氯(5.36g,28.12mmol)，升温到120℃后反应2小时。冷却，将反应混合物倒入160mL水中析出固体，过滤，固体先用200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗，再用200mL水洗，过滤干燥得到中间体。将中间体加入16mL乙醇和20mL水搅拌。然后缓慢加入52mL 1.4mol/L的氢氧化钠水溶液。升温到100℃后反应3小时，旋干乙醇。向反应液中加入3mL浓盐酸，有固体析出，冷却过滤后滤饼用水洗，干燥得到黄色固体。然后加入300mL乙酸乙酯，室温搅拌过夜，过滤，浓缩滤液，得到白色固体标题化合物1J(1.6g)。
MS m/z(ESI):248.0，250.0[M+H] +；
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δppm 10.89(s,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝1.0Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.00(d,J＝6.5Hz,1H).
步骤9：4-乙烯基-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1K)的制备
将4-溴-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1.5g,4.72mmol),乙烯基硼酸频哪醇酯(872mg,5.66mmol)和碳酸铯(3.07g,9.43mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)和水(4mL)中，氮气置换3次。加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(173mg,0.24mmol)，氮气置换3次，100℃反应过夜。反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到淡黄色固体标题化合物1K(750mg)。
LC-MS:MS m/z(ESI):196.2[M+H] +；
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.58-7.54(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.04(dd,J＝11.2,17.6Hz,1H),6.97(d,J＝6.8Hz,1H),6.02(d,J＝17.6Hz,1H),5.42(d,J＝10.8Hz,1H).
步骤10：4-甲酰基-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1L)的制备
在0℃条件下，将高碘酸钠(745mg,3.48mmol)和二水合锇酸钾(53mg,0.17mmol)溶于水(2mL)中，加入4-乙烯基-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(200mg,870.83μmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，混合物室温下反应4小时。反应液倒入100mL水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色固体标题化合物1L(150mg)。
MS m/z(ESI):198.0[M+H] +；
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δppm 10.25(s,1H),8.71(s,1H),8.46(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,1H).
步骤11：(S)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1M)的制备
将4-甲酰基-苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(150mg,0.61mmol)，(S)-3-甲基哌啶盐酸盐(99mg,0.73mmol)和三乙胺(123mg,1.22mmol,170μL)溶于二氯甲烷(5mL)。混合物室温搅拌30分钟后，加入醋酸硼氢化钠(387mg,1.83mmol)，室温反应5小时。反应液倒入80mL水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体标题化合物1M(170mg)。
MS m/z(ESI):281.3[M+H] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.45(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),3.75(d,J＝2.8Hz,2H),2.88-2.79(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.73(s,2H),1.65-1.55(m,4H),0.84(d,J＝6.0Hz,3H).
步骤12：(S)-1-(3-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)环丁基)苯基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物1)的制备
向(S)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(50mg,0.18mmol)、3-(1-(3-碘苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑(76mg,0.22mmol)、碳酸铯(174mg,0.54mmol)以及1,4-二氧六环(5mL)的混合物中，加入Brettphos Pd G3(16mg,0.018mmol)。混合物置换氮气3次，加热至100℃并搅拌过夜。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，滤液旋干，粗品相继进行正相柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)以及反相柱层析(色谱柱： 快速硅胶柱，洗脱剂：70％乙腈水溶液)纯化，得到淡黄色固体标题化合物1(6.7mg)。
MS m/z(ESI):506.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.50(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H),7.56–7.44(m,3H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),4.63(s,2H),3.44(d,J＝11.9Hz,1H),3.34(brs,1H),2.98–2.82(m,3H),2.70–2.55(m,4H),1.87–1.62(m,4H), 1.14–1.01(m,4H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例2 1-(3-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6,7,8,8a-四氢苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物2)的制备
合成路线：
步骤1：N-(6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡啶甲酰胺(2B)的制备
室温下，将6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(2A，0.8g,3.5mmol)溶解于到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入2-吡啶甲酸(522.7mg,4.3mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.0g,5.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4g,10.6mmol),反应1小时后加入乙酸乙酯(50ml)，并用水(30mlx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。所得残余物经反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)纯化，冻干后得固体标题化合物(933mg)。
MS m/z(ESI):331[M+H] +.
步骤2：4-溴-6,7,8,8a-四氢苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2C)的制备
室温下，将化合物N-(6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡啶甲酰胺(2B，350mg,1.1mmol)、四水醋酸钴(52.6mg,0.2mmol)、碳酸银(532.2mg,3.2mol)、偶氮二甲酸二乙酯(368.1mg,2.1mmol)和三甲基乙酸(107.9mg,1.1mmol)加入到反应管中，加入三氟乙醇(TFE)(6mL),体系加热到120℃，反应24小时，冷却至室温，过滤，所得残余物经反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95：5-5:95)纯化冻干后得固体标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):252[M+H] +.
步骤3：4-乙烯基-6,7,8,8a-四氢苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2D)的制备
室温下，将(4-溴-6,7,8,8a-四氢苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(100.0mg,396.7μmol)、乙烯三氟硼酸钾(79.7mg,595.0μmol)、碳酸钾(109.6mg,133.2μmmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(31.2mg，39.7μmol)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(37.8mg,79.3μmol)加入反应管，置换氩气，加入无水1,4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)，体系加热到100℃，反应1小时，冷却至室温，过滤，所得残余物经浓缩得粗品(79mg)。
MS m/z(ESI):200[M+H] +.
步骤4：2-氧代-1,2,6,7,8,8a-六氢苯并[cd]吲哚-4-甲醛(2E)的制备
室温下，将(4-乙烯基-6,7,8,8a-四氢苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2D，79.0mg,396.5μmol)溶解入四氢呋喃(5ml)和水(5ml)中，冷却至0℃，加入高碘酸钠(339.2mg,1.60mmol)和四水锇酸钾(13.2mg,39.7μmol)，升温至室温，反应30分钟，加入乙酸乙酯(30ml)，分别用饱和亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(79mg)。
MS m/z(ESI):202[M+H] +.
步骤5：4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6,7,8,8a-四氢苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2F)的制备
室温下，将2-氧代-1,2,6,7,8,8a-六氢苯并[cd]吲哚-4-甲醛(2E，79mg,392.6μmol)溶解入二氯甲烷(10ml)中，加入乙酸钾(77mg,785.2μmol)和(S)-3-甲基哌啶盐酸盐(79.9mg，588.9μmol)，体系室温下搅拌10分钟，加入醋酸硼氢化钠(166.4mg,785.2μmol)，反应在45℃下搅拌过夜后浓缩干，加入乙酸乙酯(30ml)并用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干后所得残余物经反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95：5-5:95)纯化，冻干后得固体标题化合物(47mg)。
MS m/z(ESI):285[M+H] +.
步骤6：1-(3-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6,7,8,8a-四氢苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物2)的制备
室温下，将4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6,7,8,8a-四氢苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2F，17.0mg,59.4μmol)、3-(1-(3-碘苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑(1G，20.0mg,65.3μmol)、碳酸钾(16.4mg,118.7μmmol)和碘化亚铜(2.3mg，11.9μmol)加入反应管，置换氩气，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和反式-N,N'-二甲基1,2-环己二胺(4.2mg，29.7μmol)，体系加热到100℃，反应2小时，冷却至室温，过滤，所得残余物经反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95：5-5:95)纯化，冻干后得固体标题化合物(0.7mg)。
MS m/z(ESI):510.1[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.58(s,1H),7.48–7.31(m,4H),7.28(s,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),5.05(d,J＝7.1Hz,1H),3.44(s,2H),3.17(s,3H),2.96(d,J＝17.7Hz,1H),2.78(s,2H),2.69–2.62(m,3H),2.47(s,2H),2.18(s,2H),1.98(s,2H),1.83–1.75(m,1H),1.54(d,J＝22.9Hz,4H),1.40(s,1H),1.02(d,J＝4.6Hz,3H),0.97–0.89(m,1H),0.74(d,J＝4.4Hz,4H).
实施例3(S)-6-氟-1-(3-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物3)的制备
合成路线：
步骤1：(S)-三氟(3-甲基哌啶-1-基)甲基硼酸钾(3B)的制备
向(S)-3-甲基哌啶盐酸盐(3A，540mg,3.98mmol)、(溴甲基)三氟硼酸钾(960mg,4.78mmol)、碳酸钾(605mg,4.38mmol)以及碘化钾(67mg,0.40mmol)中加入无水四氢呋喃 (10mL)，抽换氮气3次。混合物在氮气保护下加热至回流并搅拌12小时。反应液冷却至室温，加入100mL丙酮，过滤，固体用丙酮洗，把滤液蒸干得到浅黄色胶状标题化合物粗品420mg，该粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):162.1[M-KF+H] +.
步骤2：4-溴-6-氟苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(3C)的制备
室温下，将4-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1J，0.2g,0.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入乙酸(48.4mg,0.8mmol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectflour)(428.4mg,1.2mmol)，体系加热到50℃，反应8小时后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(50ml)，并用水(30ml x3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物经反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)纯化，冻干后得固体标题化合物(40.0mg)。
MS m/z(ESI):266[M+H] +.
步骤3：(S)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(3D)的制备
室温下，将化合物4-溴-6-氟苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(3C，40.0mg,150.0μmol)、(S)-三氟((3-甲基哌啶-1-基)甲基)硼酸钾(98.6mg,450μmol)、XphosPdG 2(23.6mg,30.1μmol)、Xphos(28.7mg,60.1μmol)和碳酸钾(83.1mg,601.4μmol)加入到反应管中，置换氩气，加入1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，体系加热到100℃，反应2小时，冷却至室温，过滤，所得残余物经反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95：5-5:95)纯化冻干后得固体标题化合物(20mg)。
MS m/z(ESI):299[M+H] +.
步骤4：(S)-6-氟-1-(3-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物3)的制备
室温下，将(S)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(3D，20.0mg,66.6μmol)、3-(1-(3-碘苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑(1G，23.5mg,66.6μmol)、碳酸钾(18.4mg，133.2μmol)和碘化亚铜(2.5mg，13.3μmol)加入反应管，置换氩气，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和反式-N,N'-二甲基1,2-环己二胺(4.7mg，33.3μmol),体系加热到100℃，反应2小时，冷却至室温，过滤，所得残余物经反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)纯化，冻干后得固体标题化合物(6.9mg)。
MS m/z(ESI):524.0[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(s,1H),8.20(d,J＝7.2Hz,2H),7.63–7.25(m,5H),6.89(dd,J＝7.8,2.9Hz,1H),3.83–3.74(m,2H),3.26(s,3H),2.89(s,2H),2.77(t,J＝11.4Hz,2H),2.57(d,J＝6.5Hz,2H),1.96(t,J＝10.3Hz,1H),1.72–1.40(m,6H),1.09(d,J＝5.4Hz,3H),0.92–0.78(m,4H).
实施例4(S)-6-氟-1-(4-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)吡啶-2-基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物54)的制备
合成路线：
步骤1：1-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基环丁基甲酸(54B)的制备
将2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸乙酯(1.9g,9.52mmol)，1,3-二溴-2-甲基丙烷(2.47g,11.42mmol)溶于DMF(100mL)中，0℃下分批加入氢化钠(有效含量60％)(913.6mg,38.07mmol)，加毕，室温下反应4小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干，粗品用50mL甲醇溶解，加入20mL氢氧化钠水溶液(2mol/L)，反应液搅拌2小时，然后用4mol/L的盐酸中和至pH约为7。蒸干溶剂，反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)纯化，冻干后得标题化合物54B(910mg)。
MS m/z(ESI):226[M+H] +.
步骤2：1-((1-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基环丁基羰基)氨基)-3-甲基硫脲(54C)的制备
将1-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基环丁基甲酸(910mg,4.03mmol)、1-氨基-3-甲基硫脲(508.87mg,4.84mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(1.56g,12.10mmol)溶于无水DMF(20mL)中，用冰水浴降至5℃，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.67g,4.44mmol)，氮气保护下室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗品用反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)纯化，冻干后得标题化合物54C(1.1g)。
MS m/z(ESI):313[M+H] +.
步骤3：5-(1-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(54D)的制备
将1-((1-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基环丁基羰基)氨基)-3-甲基硫脲(1.1g,3.52mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，然后加入2mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，混合物在室温下搅拌2小时。将反应液用稀盐酸调节至pH＝3，乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，得粗品，直接用于下一步反应。
步骤4：2-氯-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)环丁基)吡啶(54E)的制备
将步骤3所得54D粗品溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下滴加双氧水(35％)(598.05mg,17.58mmol)的醋酸(4mL)溶液，加毕，室温下反应4小时。将反应液倒入水中，氢氧化钠水溶液调节pH＝10，萃取，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，粗品用反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)纯化，冻干后得标题化合物54E(730mg)。
MS m/z(ESI):263[M+H] +.
步骤5：(S)-6-氟-1-(4-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)环丁基)吡啶-2-基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物54)的制备
室温下，将(S)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(3D，20.0mg,66.6μmol)、2-氯-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)环丁基)吡啶(54E，23.5mg,66.6μmol)、碳酸钾(18.4mg，133.2μmol)和碘化亚铜(2.5mg，13.3μmol)加入反应管，置换氩气，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和反式-N,N'-二甲基1,2-环己二胺(4.7mg，33.3μmol)，体系加热到100℃，反应2小时，冷却至室温，过滤，所得残余物经反相硅胶柱色谱法(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)纯化，冻干后得标题化合物(5.7mg)。
MS m/z(ESI):525.4[M+H] +.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60-8.53(m,1H),8.38(s,1H),8.23-8.15(m,2H),8.12(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.31-7.25(m,1H),3.77(s,2H),3.26(s,3H),2.94-2.83(m,2H),2.81-2.70(m,2H),2.69-2.59(m,3H),2.02-1.89(m,1H),1.73-1.56(m,4H),1.54-1.40(m,1H),1.14-1.07(m,3H),0.83-0.78(m,4H).
实施例5(S)-6-氟-1-(5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)环丁基)吡啶-3-基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并吲哚-2(1H)-酮(化合物55)的制备
合成路线：
步骤1：1-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基环丁基-1-甲酸甲酯(55A)的制备
将2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.27g,9.87mmol)，1,3-二溴-2-甲基丙烷(2.56g,11.84mmol)溶于DMF(15mL)中，0℃下分批加入氢化钠(有效含量60％)(790mg,19.75mmol)，加毕，室温下反应2小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到标题化合物55A(1.3g)。
步骤2：1-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基环丁基-1-甲酰肼(55B)的制备
将1-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基环丁基-1-甲酸甲酯(1.3g,4.58mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入一水合肼(12.340g,209.53mmol,85％有效含量)，将反应体系在80℃搅拌16小时。将反应液浓缩得到标题化合物55B(1.3g)。
MS m/z(ESI):283.7/285.7[M+H] +.
步骤3：2-(1-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基环丁基-1-羰基)-N-甲基肼基-1-硫代甲酰胺(55C)的制备
将1-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基环丁基-1-甲酰肼(1.3g,4.58mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入异硫氰酸甲酯(1.00g,13.73mmol)，将反应体系在80℃搅拌3小时。将反应液浓缩，所得固体用乙酸乙酯打浆，过滤，浓缩得到标题化合物55C(1.5g)。
MS m/z(ESI):357.0/359.0[M+H] +.
步骤4：5-(1-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(55D)的制备
将2-(1-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基环丁基-1-羰基)-N-甲基肼基-1-硫代甲酰胺(1.5g,4.20mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，然后加入1mol/L氢氧化钠水溶液(25mL)，混合物在室温下搅拌反应12小时。将反应液用1mol/L稀盐酸调节至pH＝3，此过程中间有固体析出。加入乙酸乙酯溶解，萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得标题化合物55D(1.4g)。
MS m/z(ESI):339.0/341.0[M+H] +.
步骤5：3-溴-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)环丁基)吡啶(55E)的制备
将5-(1-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(1.3g,3.83mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下滴加双氧水(浓度35％)(9.2g,81.15mmol)的醋酸(3mL)溶液，加毕，室温下反应12小时。将反应液倒入水中，氢氧化钠水溶液调节pH＝10，萃取，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残留物进行反相柱层析(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)纯化，得到标题化合物55E(521mg)。
步骤6：(S)-6-氟-1-(5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)环丁基)吡啶-3-基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并吲哚-2(1H)-酮(化合物55)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将步骤4中的54E替换为55E(309mg，1mmol)，同法制得化合物55(270mg)。
MS m/z(ESI):525.5[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(1H,d,J＝12.4Hz),8.66(1H,s),8.45(1H,d,J＝31.2Hz),8.28(2H,d,J＝4.8Hz),8.01(1H,d,J＝60.2Hz),7.40(1H,dd,J＝11.6,7.8Hz),7.05(1H,dd,J＝7.8,2.7Hz),3.94–3.79(2H,m),3.40-3.35(3H,m),3.10(2H,t,J＝44.8Hz),2.83(2H,t,J＝11.2Hz),2.69(3H,t,J＝13.8Hz),2.48–2.36(1H,m),2.03(1H,t,J＝10.3Hz),1.72–1.48(4H,m),1.17(3H,t,J＝7.2Hz),0.90(4H,dd,J＝20.1,8.3Hz).
化合物55经SFC拆分后，得化合物55A(t R＝5.99min)和化合物55B(t R＝5.61min)，SFC方法如下：
仪器：CAS-SH-ANA-SFC-G(Agilent UPCC with DAD detector)；
柱子：ChiralPak AD-3柱长150mm，内径4.6mm,粒径3μm；
流动相A：CO 2,流动相B：EtOH(含0.05％DEA)；
梯度：流动相B从5％到40％用时4分钟，并保持40％洗脱2分钟，然后用5％流动相B洗脱2分钟；流速：2.5mL/min；
柱温：35℃；
自动背压调节器(ABPR)：100bar。
化合物55A：
MS m/z(ESI):525.5[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(1H,d,J＝2.1Hz),8.60(1H,d,J＝2.0Hz),8.35(1H,s),8.23(2H,d,J＝4.8Hz),8.03(1H,d,J＝2.1Hz),7.35(1H,dd,J＝11.6,7.9Hz),7.00(1H,dd,J＝7.8,2.8Hz),3.80(2H,s),3.30(3H,s),2.97(2H,s),2.77(2H,t,J＝11.1Hz),2.62(3H,d,J＝6.5Hz),1.97(1H,t,J＝10.2Hz),1.70–1.45(5H,m),1.10(3H d,J＝5.2Hz),0.85(4H,m).
化合物55B：
MS m/z(ESI):525.5[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.74(1H,d,J＝2.2Hz),8.47–8.41(2H,m),8.22(2H,d,J＝5.6Hz),7.87(1H,t,J＝2.1Hz),7.35(1H,dd,J＝11.6,7.8Hz),6.99(1H,dd,J＝7.8,2.8Hz),3.80(2H,s),3.34(3H,s),3.18(2H,d,J＝3.7Hz),2.77(2H,t,J＝11.5Hz),2.38(3H,d,J＝6.9Hz),1.97(1H,t,J＝9.9Hz),1.71–1.50(5H,m),1.13(3H,d,J＝5.5Hz),0.82(4H,d,J＝6.2Hz).
实施例6：6-氟-1-(4-(3-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-4-(((S)-3- 甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物56)的制备
合成路线：
步骤1：2-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基丁酸乙酯的制备
将2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸乙酯(2.0g,10.0mmol)溶于DMF(40mL)中，0℃下加入氢化钠(有效含量60％)(1.6g,40.07mmol)，然后加入2-溴丙烷(1.26g,10.2mmol)，室温下反应6小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相蒸干，粗品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝25/0到3/1)，得标题化合物(1.2g，5.0mmol)。
MS m/z(ESI):242[M+H] +.
步骤2：2-(2-氯吡啶-4-基)-2,3-二甲基丁酸乙酯的制备
室温下，将2-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基丁酸乙酯(2.1g,8.69mmol)溶解入无水DMF(20mL)中，氮气下，加入碘甲烷(2.47g,17.38mmol)和NaH(1.04g,26.06mmol,有效含量60％)，室温搅拌2小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得粗品(2g)。
MS m/z(ESI):256[M+H] +.
步骤3：2-(2-氯吡啶-4-基)-2,3-二甲基丁酸的制备
室温下，将2-(2-氯吡啶-4-基)-2,3-二甲基丁酸乙酯(2.0g,7.82mmol)溶解入甲醇(10mL)中，加入水(10mL)，四氢呋喃(10mL)和氢氧化锂(374.57mg,15.64mmol)，加热至50℃反应16小时。反应完毕冷却至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1)纯化，得标题化合物(1.0g)。
MS m/z(ESI):228[M+H] +.
步骤4：2-(2-(2-氯吡啶-4-基)-2,3-二甲基丁酰)-N-甲基肼甲硫代酰胺的制备
参照实施例4步骤2的合成方法，不同的是将步骤2中的54B替换为2-(2-氯吡啶-4-基)-2,3-二甲基丁酸(550mg，2.2mmol)，同法制得标题化合物(691mg，2.2mmol)。
步骤5：5-(2-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的制备
参照实施例4步骤3的合成方法，不同的是将步骤3中的54C替换为2-(2-(2-氯吡啶-4- 基)-2,3-二甲基丁酰)-N-甲基肼甲硫代酰胺(550mg，1.75mmol)，同法制得标题化合物(580mg)。
步骤6：2-氯-4-(3-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-基)吡啶的制备
参照实施例4步骤4的合成方法，不同的是将步骤4中的54D替换为5-(2-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(580mg，1.62mmol)，同法制得标题化合物(220mg，0.83mmol)。
步骤7：6-氟-1-(4-(3-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物56)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将步骤4中的54E替换为2-氯-4-(3-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-基)吡啶(9mg)，同法制得标题化合物(2.7mg)。
MS m/z(ESI):527.3[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.96-7.92(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.15-7.11(m,1H),3.82(s,2H),3.22(s,3H),2.97-2.88(m,2H),2.83–2.72(m,4H),2.03–1.98(m,1H),1.71(s,3H),1.68–1.63(m,2H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.88-0.84(m,7H).
实施例7(S)-6-氟-1-(6-甲基-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)吡啶-2-基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物57)的制备
合成路线：
步骤1：2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙酸甲酯的制备
将2-氯-4,6-二甲基吡啶(10g,70.62mmol)溶解入无水四氢呋喃(100ml)中，干冰乙醇浴冷却，往溶液中滴加LDA(2M,88.2ml)，搅拌一小时。碳酸二甲酯(9.54g,105.93mmol)加入，升至0℃，并在0℃反应两小时，饱和氯化铵水溶液(10ml)加入淬灭反应，浓缩除掉四氢呋喃，乙酸乙酯(50mlx2)萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:0至3:1)纯化，得2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙酸甲酯(5.4g)。
MS m/z(ESI):200[M+H] +.
步骤2：1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基环丁基甲酸的制备
参照实施例4步骤1的合成方法，不同的是将步骤1中的2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸乙酯替换为2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)乙酸甲酯(5.4g,27.14mmol)，同法制得标题化合物(2.9g,12.1mmol)。
步骤3：2-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基环丁基羰基)-N-甲基肼甲硫代酰胺的制备
参照实施例4步骤2的合成方法，不同的是将步骤2中的54B替换为1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基环丁基甲酸(2.9g,12.1mmol)，同法制得标题化合物(2.81g,8.60mmol)。
步骤4：5-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的制备
参照实施例4步骤3的合成方法，不同的是将步骤3中的1-((1-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基环丁基羰基)氨基)-3-甲基硫脲替换为2-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基环丁基羰基)-N-甲基肼甲硫代酰胺(2.81g,8.6mmol)，同法制得标题化合物(2.26g,7.33mmol)。
步骤5：2-氯-6-甲基-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)吡啶的制备
参照实施例4步骤4的合成方法，不同的是将步骤4中的54D替换为5-(1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(500mg，1.62mmol)，同法制得标题化合物(200mg,0.72mmol)。
步骤6：(S)-6-氟-1-(6-甲基-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)吡啶-2-基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物57)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将步骤5中的54E替换为2-氯-6-甲基-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)吡啶(9mg)，同法制得标题化合物(3.2mg)。
MS m/z(ESI):539.3[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.43(s,1H),8.22(d,J＝13.4Hz,2H),7.96(m,2H),7.42(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),7.13(s,1H),3.81(s,2H),3.29(s,3H),2.95–2.74(m,4H),2.67(m,3H),2.59(s,3H),2.35(m,1H),1.99(t,J＝9.9Hz,1H),1.74-1.46(m,4H),1.13(d,J＝5.0Hz,3H),0.92-0.79(m,4H).
实施例8(S)-6-氟-1-(3-(3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物58)的制备
合成路线：
步骤1：顺式-1-(3-溴苯基)-3-羟基环丁羧酸的制备
于干燥三颈烧瓶中，称入2-(3-溴苯基)乙酸(15g,69.75mmol)，置换氩气，加入无水四氢呋喃(150ml)，冰水浴冷却，滴加异丙基溴化镁(2M,77.95ml)，升至室温，搅拌1小时，加入2-(氯甲基)噁丙环(12g,129.74mmol,10.15ml)，室温下，搅拌3小时，再次滴加异丙基溴化镁(2M,77.95ml)，室温下反应过夜。反应加入2M盐酸至pH为1-2为止，二氯甲 烷(800mlx3)萃取，合并有机相，浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱法(0-50％EA/PE)纯化，得标题化合物(13.92g,47.35mmol)。
MS m/z(ESI):271[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 12.38(br.s.,1H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.36-7.29(m,2H),5.26-5.12(m,1H),3.90-3.83(m,1H),2.78-2.73(m,2H),2.55-2.52(m,2H).
步骤2：顺式-2-(1-(3-溴苯基)-3-羟基环丁基羰基)-N-甲基肼甲硫代酰胺的制备
参照实施例4步骤2的合成方法，不同的是将步骤2中的54B替换为顺式-1-(3-溴苯基)-3-羟基环丁羧酸(294mg,1.08mmol)，同法制得标题化合物(171mg,0.48mmol)。
步骤3：顺式-3-(3-溴苯基)-3-(5-巯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇的制备
参照实施例4步骤3的合成方法，不同的是将步骤3中的54C替换为顺式-2-(1-(3-溴苯基)-3-羟基环丁基羰基)-N-甲基肼甲硫代酰胺(161mg,0.45mmol)，同法制得标题化合物(122mg,0.36mmol)。
步骤4：顺式-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇的制备
参照实施例4步骤4的合成方法，不同的是将步骤4中的54D替换为顺式-3-(3-溴苯基)-3-(5-巯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(1.1g,3.23mmol)，同法制得标题化合物(328mg,1.06mmol)。
步骤5：3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮的制备
将顺式-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(1g,3.24mmol)溶解入二氯甲烷(50ml)中，冰水浴冷却，分批加入Dess-Martin试剂(2.75g，6.49mmol)，升至室温反应1小时，用饱和亚硫酸钠水溶液(5ml)淬灭，过滤，分液，二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相，浓缩得粗品，粗品经过反相柱纯化(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)得标题化合物(830mg，2.71mmol)。
MS m/z(ESI):306[M+H] +.
步骤6：3-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇的制备
于干燥三颈烧瓶中，称入3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(300mg,979.89μmol)，置换氩气，加入干燥四氢呋喃(10ml)，冰水浴冷却，加入甲基溴化镁(2M，1.96mmol，0.98ml)，升至室温反应过夜。用水(3ml)淬灭，浓缩得粗品，粗品经反相柱纯化(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)得标题化合物(55mg,170.70μmol)。
MS m/z(ESI):322[M+H] +.
步骤7：3-(1-(3-溴苯基)-3-氟-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑的制备
于干燥反应管中，将3-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(55mg,170.70μmol)溶解入二氯甲烷(3ml)，冰水浴下加入DAST(41.27mg,256.05μmol)，反应1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)淬灭反应，浓缩得粗品，粗品经反相柱纯化(色谱柱： 快速硅胶柱，水:乙腈＝95:5-5:95)，冻干后得标题化合物(20mg,61.69μmol)。
MS m/z(ESI):324[M+H] +.
步骤8：(S)-6-氟-1-(3-(3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物58)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将步骤5中的54E替换为3-(1-(3-溴苯基)-3-氟-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(11mg)，同法制得标题化合物(4.7mg)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,2H),7.66(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.40-7.30(m,1H),6.93-6.89(m,1H),3.82(s,2H),3.31(s,3H),3.20-3.10(m,2H),2.85-2.75(m,3H),2.05-1.9(m,1H),1.75-1.60(m,6H),1.50-1.40(m,3H),0.9-0.8(m,4H).
实施例9：(S)-1-(3-氯-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物59)的制备
合成路线：
步骤1：2-(3-溴-5-氯苯基)乙酸(59A)的制备
将2-(3-溴-5-氯苯基)乙腈(1g,4.33mmol)溶解入乙醇(10mL)中，加入4M氢氧化钠水溶液(3mL)，加热至回流7小时，冷却至室温，蒸除乙醇，加入浓盐酸调节pH至1，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品标题化合物59A(972mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):247.0/249[M-H] -；
步骤2：2-(3-溴-5-氯苯基)乙酸乙酯(59B)的制备
将2-(3-溴-5-氯苯基)乙酸(972mg,3.89mmol)溶解入乙醇(10mL)中，加入氯化亚砜(46mg,0.39mmol)，加热至回流1小时，冷却至室温，蒸除乙醇，加入乙酸乙酯(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品标题化合物59B(1.29g)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):331/333[M+H] +；
步骤3至步骤6：3-(1-(3-溴-5-氯苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(59G)的制备
参照实施例4步骤1至步骤4的合成方法，不同的是将54A替换为59B(1.29g,3.89mmol)，同法制得标题化合物59G(113mg)。
MS m/z(ESI):340/342[M+H] +；
步骤7：(S)-1-(3-氯-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物59)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将54E替换为59G(11.38mg,33.44μmol)，与3D(10mg,33.44μmol)反应，最终得到标题化合物59(11mg)。
MS m/z(ESI):558.24[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.20(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(m,1H),7.52(s,1H),7.40–7.22(m,3H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.33(s,3H),2.96-2.85(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.70–1.47(m,5H),1.1-1.0(m,3H),0.85-0.75(m,4H).
实施例10：(S)-3-(6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-2-羰基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯甲腈(化合物60)的制备
合成路线：
步骤1：3-氯-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯甲腈(60A)的制备
将3-(1-(3-溴-5-氯苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(30mg,88.23μmol)，Pd(PPh 3) 4(5mg,4.41μmol)和Zn(CN) 2(20.65mg,176.46μmol)称入反应管中，置换氩气，加入无水DMF(1mL)加热到130℃，反应三小时，冷却至室温，反相柱(柱子：Welch Xtimate C18柱长150mm，内径30mm,粒径5μm；流动相A：水(含0.225％NH 3),流动相B：乙腈；梯度：流动相B从5％到95％用时18分钟)纯化，收集产物冻干得标题产物60A(12.6mg)。
MS m/z(ESI):287.1[M+H] +；
步骤2：(S)-3-(6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-2-羰基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯甲腈(化合物60)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将54E替换为60A(9.59mg,33.44μmol)，与3D(10mg,33.44μmol)反应，最终得到标题化合物60(4.7mg)。
MS m/z(ESI):549.7[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.33(s,1H),8.21(d,J＝6.4Hz,2H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.38-7.28(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.79(s,2H),3.27(s,3H),2.98-2.90(m,2H),2.78-2.70(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.35-2.33(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.67–1.46(m,5H),1.08(s,3H),0.88-0.70(m,4H).
实施例11：顺式-6-氟-1-(3-((1S,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物61)的制备
合成路线：
步骤1：顺式-3-(1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑(1F-P1)的制备
将化合物1F(2g,6.54mmol)进行制备分离纯化(柱子：Welch Xtimate C18柱长150mm，内径30mm,粒径5μm；流动相A：水(含0.225％NH 3),流动相B：乙腈；梯度：流动相B从5％到95％用时18分钟)，得标题化合物1F-P1(610mg)。
MS m/z(ESI):305.7,307.7[M+H] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.25-7.18(m,2H),3.18(s,3H),2.85-2.75(m,2H),2.70-2.58(m,3H),1.13(d,J＝4.0Hz,3H).
步骤2至步骤3：6-氟-4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(61B)的制备
参照实施例3步骤1和步骤3的合成方法，不同的是将3A替换为1-甲基环丁烷-1-胺盐酸(100mg，822.37μmol)，经两步反应，同法制得标题化合物61B(15mg)。
MS m/z(ESI):285.1[M+H] +；
步骤4：顺式-6-氟-1-(3-((1S,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物61)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将54E替换为1F-P1(5.4mg,17.59μmol)，3D替换为61B(5mg,17.59μmol)，同法制得标题化合物61(1.2mg)。
MS m/z(ESI):510.3[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34–8.23(m,3H),7.61–7.46(m,3H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.9-6.8(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,2H),3.25(s,3H),3.20-3.15(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.76–1.61(m,4H),1.26(s,3H),1.08(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例12：1-(3-((S)-环丙基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-氟-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮和1-(3-((R)-环丙基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-氟-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物62、化合物63)的制备
合成路线：
步骤1：2-(3-溴苯基)-2-重氮乙酸甲酯(62A)的制备
将2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(5g，21.83mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.97g，65.48mmol，9.77mL)加入乙腈(49.98mL)中，降温到0℃，在氮气保护下向反应液中滴加将4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(6.29g，26.19mmol)。将反应液升温至25℃并在氮气保护下搅拌3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)并用乙酸乙酯萃取3次。萃取所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗产品，粗产品经过正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到固体标题化合物62A(5.5g)。
MS m/z:254.8,256.8[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.77(s,1H)，7.45(d，J＝7.0Hz,1H)，7.42-7.34(m,2H)，3.81(s,3H).
步骤2：2-(3-溴苯基)-2-环丙基乙酸甲酯(62B)的制备
往二氯甲烷(20mL)中加入环丙基硼酸(1.35g，15.68mmol)、2-(3-溴苯基)-2-重氮乙酸甲酯(2g，7.84mmol)和碳酸钠(831.5mg，7.84mmol)，置换三次氮气，在光反应仪(450nm)25℃下搅拌12小时。反应结束后，减压蒸馏得到粗产品，粗产品经过正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到固体标题化合物62B(1.2g)。
MS m/z(ESI):269.01[M+H] +&271.01[M+H] +.
步骤3：2-(3-溴苯基)-2-环丙基乙酸(62C)的制备
将2-(3-溴苯基)-2-环丙基乙酸甲酯(480mg，1.78mmol)加到水(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合液中，再加入氢氧化锂(299.34mg，7.13mmol)，室温下搅拌3小时。反应结束后，旋蒸除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取3次，水相用1M的盐酸调pH到3～4，再用乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩至干得到固体标题化合物62C(215mg)。
MS m/z(ESI):255.01[M+H] +&257.01[M+H] +.
步骤4：1-[(2-(3-溴苯基)-2-环丙基乙酰基)氨基]-3-甲基硫脲(62D)的制备
向DMF(2mL)中加入DIPEA(519.28mg，4.02mmol，699.83μL)、2-(3-溴苯基)-2-环丙基乙酸(205mg，803.58μmol)、4-甲基氨基硫脲(211.27mg，2.01mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(460.09mg，1.21mmol)。在室温下搅拌6个小时。反应结束后，用水稀释，再用乙酸乙酯萃取3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到粗产品。粗产品经过正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到固体标题产物62D(0.11g)。
MS m/z(ESI):342.02[M+H] +&344.02[M+H] +.
步骤5：5-[(3-溴苯基)环丙基甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(62E)的制备
将1-[(2-(3-溴苯基)-2-环丙基乙酰基)氨基]-3-甲基硫脲(110mg，321.40μmol)加入到氢氧化钠水溶液(1M，3mL)中。反应液在室温下搅拌12小时。反应结束后，用1M的盐酸调pH到3～4。用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到固体标题产物62E(77mg)。
步骤6：3-[(3-溴苯基)环丙基甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑(62F)的制备
将5-[(3-溴苯基)环丙基甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇(77mg，237.48μmol)加入到二氯甲烷(2mL)和醋酸(285.22mg，4.75mmol)中，冷却至0℃。再逐滴加入双氧水(40.39mg，391.84μmol，33％纯度)，恢复至室温下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，调pH到8左右。用二氯甲烷萃取，有机相用饱和亚硫酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到固体标题产物62F(62mg)。
步骤7：(R)-((3-溴苯基)环丙基甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑和(S)-((3-溴苯基)环丙基甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑的制备
将((3-溴苯基)环丙基甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(97mg)经过超临界流体色谱纯化分离(柱子：DAICEL CHIRALPAK IC柱长250mm，内径30mm,粒径10μm；流动相A：甲醇(含0.1％氨水)，流动相B：超临界二氧化碳；梯度：流动相B从35％到35％；流速：80mL/min；)得到淡黄色油状标题化合物(62F-P1，42.8mg)与无色油状标题化合物(62F-P2，41.4mg)。然后通过以下手性HPLC分析方法分别对两标题产物进行进一步分析。
手性HPLC分析方法：
色谱柱：Chiralpak IC-3柱长100mm，内径4.6mm，粒径3μm；流动相：A:CO 2B:甲醇(含0.05％DEA)；梯度：流动相B从5％至40％用时4分钟，并保持40％洗脱0.5分钟，然后用5％流动相B洗脱1.5分钟；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi
62F-P1:
手性HPLC出峰时间为3.96min；
MS m/z(ESI):293.9/291.9[M+H] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.22-7.13(m,2H),3.34(s,3H),3.30(d,J＝9.6Hz,1H),1.73-1.62(m,1H),0.83-0.63(m,2H),0.38-0.28(m,2H).
62F-P2:
手性HPLC出峰时间为4.48min；
MS m/z(ESI):293.9/291.9[M+H] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.21-7.12(m,2H),3.34(s,3H),3.30(d,J＝9.6Hz,1H),1.74-1.61(m,1H),0.82-0.64(m,2H),0.38-0.30(m,2H).
步骤8：1-(3-((S)-环丙基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-氟-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮与1-(3-((R)-环丙基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-氟-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物62、化合物63)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将54E替换为62F-P1(4.9mg,16.72μmol)，与3D(5mg,16.72μmol)反应，最终得到标题化合物62(6.4mg)。
MS m/z(ESI):510.3[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(s,1H),8.19(d,J＝6.4Hz,2H),7.60–7.46(m,3H),7.32(d,J＝16.5Hz,2H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.68(d,J＝9.7Hz,1H),3.45(s,3H),2.76(t,J＝11.7Hz,2H),1.96(s,1H),1.72–1.48(m,6H),0.86–0.79(m,4H),0.7-0.5(m,2H),0.4-0.3(m,2H).
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将54E替换为62F-P2(4.9mg,16.72μmol)，与3D(5mg,16.72μmol)反应，最终得到标题化合物63(6.5mg)。
MS m/z(ESI):510.3[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(s,1H),8.19(d,J＝6.4Hz,2H),7.60–7.46(m,3H),7.32(d,J＝16.5Hz,2H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.68(d,J＝9.7Hz,1H),3.45(s,3H),2.76(t,J＝11.7Hz,2H),1.96(s,1H),1.72–1.48(m,6H),0.86–0.79(m,4H),0.7-0.5(m,2H),0.4-0.3(m,2H).
实施例13：反式-6-氟-1-(3-((1R,3S)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物64)的制备
合成路线：
步骤1：反式-3-(1-(3-溴苯基)-3-氟环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(64A)的制备
顺式-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(100mg,324.49μmol)溶解入二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，氩气环境下，滴加二乙胺基三氟化硫(78.46mg,486.74μmol)，搅拌1小时，饱和NaHCO 3水溶液(1mL)淬灭，浓缩，反相柱纯化(色谱柱： 快速硅胶柱；流动相：乙腈/水＝7：3)得标题化合物64A(51mg)。
MS m/z(ESI):310.03/312.03[M+H] +.
步骤2：反式-6-氟-1-(3-(反式-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物64)的制备
参照实施例4步骤5的合成方法，不同的是将54E替换为64A(5.2mg,16.72μmol)，与3D(5mg,16.72μmol)反应，最终得到标题化合物64(8.5mg)。
MS m/z(ESI):528.3[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.45(s,1H),8.24(s,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.40–7.28(m,2H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),5.25-4.95(m,1H),3.90-3.70(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.33(s,3H),3.0-2.8(m,4H),2.09–1.96(m,2H),1.70-1.50(m,4H),0.88-0.79(t,J＝7.8Hz,4H).
实施例14(S)-1-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物65)的制备
合成路线：
步骤1：3-(1-(3-溴苯基)-3,3-二氟环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(65A)的制备
在冰浴下，将三乙胺氟化氢(663.0mg,3.92mmol)加入二氯甲烷(5.0mL)中，置换4次氩气气体保护，然后在氩气流的吹扫下向溶液中依次加入(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐(897.5mg,3.92mmol)和3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁烷-1-酮(400.0mg,1.31mmol)。然后将反应液缓慢升温至室温并搅拌2.0小时。反应结束后，将反应液冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应(60mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干得到粗产品。粗品用反相柱层析(色谱柱： 快速硅胶柱；流动相：乙腈/水＝60：40)，得到标题化合物65A(20.0mg)。
MS m/z(ESI):328.0/330.0[M+H] +。
步骤2：(S)-1-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物65)的制备
在氩气氛围下，向3-(1-(3-溴苯基)-3,3-二氟环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(10.0mg,30.47μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中依次加入反式-N,N'-二甲基1,2-环己二胺(4.77mg,33.5μmol)、碘化亚铜(3.19mg,16.76μmol)、碳酸钾(4.63mg,33.52μmol)和(S)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(11.0mg,33.52μmol)，所得混合物在氮气保护下加热至100℃，搅拌2.0小时。反应完毕后冷却至室温，过滤，减压浓缩得到的粗产品经制备高效液相色谱柱(柱子：Welch Xtimate C18柱长150mm，内径30mm,粒径5μm；流动相A：水(含0.225％NH 3),流动相B：乙腈；梯度：流动相B从5％到95％用时18分钟)分离，得标题化合物65(4.62mg，收率：25.26％)。
MS m/z(ESI):546.44[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(s,1H),8.18(d,J＝6.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝6.7Hz,2H),7.38–7.25(m,2H),6.94–6.86(m,1H),3.77(d,J＝5.7Hz,2H),3.71(d,J＝13.4Hz,1H),3.48(d,J＝12.9Hz,2H),2.75(t,J＝11.6Hz,2H),1.97(d,J＝11.1Hz,2H),1.62(t,J＝17.2Hz,4H),1.48(d,J＝12.9Hz,2H),0.85(d,J＝6.6Hz,1H),0.80(d,J＝6.0Hz,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-86.72(t,J＝12.6Hz),-129.64(d,J＝11.9Hz).
实施例15 6-氟-1-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-2-基)苯基)-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物66)的制备
合成路线：
步骤1：2-(2-溴乙氧基)-2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(66A)的制备
将2-(3-溴苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(1.0g,3.92mmol)溶于无水二氯甲烷(5.0mL)中。在0℃冰浴下，将溶液滴加到溶有溴乙醇(499mg,3.92mmol)和二聚醋酸铑(173mg,0.392mmol)的二氯甲烷(5.0mL)混合物中。反应液缓慢升温至室温并搅拌1小时。TLC监测反应完全后，过滤，滤液减压蒸馏得到粗产品。粗产品用反相柱层析(色谱柱： 快速硅胶柱；流动相：乙腈/水＝55：45)，得到标题化合物66A(1.10g)。
步骤2：2-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-2-羧酸甲酯(66B)的制备
将NaH(102.0mg,2.84mmol)加入到封管中，置换4次氩气保护，在冰浴下，加入DMF(1.0mL)，然后将66A(1.0g,2.84mmol)溶于DMF(9.0mL)并缓慢滴加到封管中，滴加完毕后，将反应液缓慢升温至室温并搅拌2.0小时。反应结束后，将反应液滴加到冰水(100.0mL)中，用乙酸乙酯萃取(10.0mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到标题产物66B(695.0mg)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：2-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-2-羧酸(66C)的制备
在室温下，将66B(695.0mg,2.56mmol)溶于乙腈(10.0mL)中，加入氢氧化钠的水溶液(10.0mL,3.0M),65℃下反应1.0小时。反应结束后，降温至0℃，加入饱和的柠檬酸水溶液并调节pH至3，用二氯甲烷萃取三次。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，并减压蒸馏得到标题粗产品66C(594.0mg)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):255.0/257.0[M-H] -。
步骤4：2-(2-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-2-羰基)-N-甲基肼-1-硫代酰胺(66D)的制备
将66C(594.0mg,2.31mmol)、4-甲基氨基硫脲(292.0mg,2.77mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.05g,2.77mmol)、磷酸钾(1.05g,2.77mmol)和DIPEA(896.0mg,6.93mmol,1.21mL)加入到DMF(6.0mL)中，室温下反应1.0小时。反应结束后，加入水(60.0mL)并用二氯甲烷(6.0mL×3)萃取。萃取所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到标题产物66D(720.0m)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):344.0/346.0[M+H] +。
步骤5：5-(2-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(66E)的制备
将66D(720.0mg,2.09mmol)加入氢氧化钠的水溶液(10.0mL,3.0M)中，反应在80℃下反应1.0小时。反应结束后，将反应降温至0℃，加入饱和的柠檬酸水溶液并调节pH至酸性，用二氯甲烷萃取三次。萃取所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到标题产物66E(614.0mg)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):326.0/328.0[M+H] +。
步骤6：3-(2-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(66F)的制备
在室温下，将66E(614.0mg,1.88mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)中，依次向反应液中依次缓慢滴加冰醋酸(0.5mL)和过氧化氢(3.0mL)。反应在室温下反应1.0小时。反应结束后，加入水(60.0mL)并用二氯甲烷(6.0mL×3)萃取。萃取所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到标题产物66F(500.0mg)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):294.0/296.0[M+H] +。
步骤7：6-氟-1-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-2-基)苯基)-4-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物66)的制备
在氩气氛围下，向3-(2-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(9.86mg,33.52μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中依次加入反式-N,N'-二甲基1,2-环己二胺(4.77mg,3.19μmol)、碘化亚铜(3.19mg,16.76μmol)、碳酸钾(4.63mg,33.52μmol)和(S)-6-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(10.0mg,33.52μmol)，所得混合物在氮气保护下加热至100℃，搅拌2.0小时。反应完毕后冷却至室温，过滤，减压浓缩得到的粗产品经制备高效液相色谱柱(柱子：Welch Xtimate C18柱长150mm，内径30mm,粒径5μm；流动相A：水(0.225％NH 3),流动相B：乙腈；梯度：流动相B从5％到95％用时18分钟)分离，得标题化合物66(1.85mg)。
MS m/z(ESI):512.45[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),8.19(d,J＝7.0Hz,2H),7.67–7.54(m,3H),7.31(d,J＝7.3Hz,2H),6.94(s,1H),4.65(s,2H),3.89(s,1H),3.78(s,2H),2.87(d,J＝90.5Hz,4H),1.96(s,2H),1.64(s,4H),1.46(s,1H),0.84(s,1H),0.80(d,J＝5.4Hz,3H).
参考上述实施例的合成方法以及前述通用合成路线1、2和3，合成如下化合物，其结构和质谱数据为：
生物学活性及相关性质测试例
测试例1 Cbl-b活性实验
实验目的：测试化合物对Cbl-b蛋白与UbcH5B-Ub相互作用抑制活性
实验方法：Eu-Ubquitin(Cisbio)与UbcH5B(ENZO)，E1(ENZO)在37℃孵育4小时制备Eu-Ubquitin-UbcH5B。Eu-Ubquitin-UbcH5B分装于-80℃保存。Cbl-b活性实验在384孔板(Perkin Elmer)中进行。100nL 3倍梯度稀释化合物(终浓度为10μM-0.5nM，起始浓度10μM，进行3倍稀释，10个点，第10个点是0.5nM)与5μL 50nM Biotin-Cbl-b蛋白(Sigma)在室温孵育1小时，反应缓冲液为50mM HEPES pH 7.0(Gibco),100mM NaCl(Sigma),0.01％Triton X-100(Sigma),0.01％BSA(Sigma)以及l mM DTT(Invitrogen)。在反应板中加入5μL Src混合液(40nM Src(R&D),2mM ATP(Sigma)，10mM MgCl 2(Sigma))，室温孵育3小时。在反应板中加入10μL检测液(12.5nM Strepdividin-XL665(Cisbio)，500nM Eu-Ubquitin-UbcH5B，120nM EDTA(Invitrogen)，0.004％BSA(Sigma))，室温孵育过夜，在Envision(Perkin Elmer)上读取HTRF信号(665/615)。使用IDBS XLfit计算IC 50。
实验结果如表1所示。
表1
化合物编号 IC 50(nM)
1 49.8
2 107.5
3 21.3
54 59.5
55 25.3
57 66.8
58 58.4
59 34.4
60 17.8
61 16.5
63 16.6
64 66.5
65 66.4
94 16.5
测试例2 Jurkat T激活实验
实验目的：测试化合物对Jurkat T细胞IL-2释放激活作用
实验方法：96孔细胞板(Corning)使用2μg/mL Anti-Human CD3 Clone OKT3(BD)37℃包被4小时。3倍梯度稀释化合物(终浓度为10μM-4.6nM，起始浓度10μM，进行3倍稀释，8个点，第8个点是4.6nM)与220μL 1.11x10 6/mL Jurkat T细胞(ATCC)孵育1小时，加入5μL 45μg/mL Anti-Human CD28Clone CD28.2(BD)，混合均匀，转移100μL至前述CD3包被细胞板中，37℃细胞培养箱培养48小时，收上清使用IL-2ELISA试剂盒(BD)检测IL-2释放量。使用Prism分析EC 50。
实验结果如表2所示。
表2
化合物编号 EC 50(nM)
1 616.7
3 318.7
55 264.1
55A 164.3
55B 162.2
63 427.2
94 355.7

Claims (20)

  1. 式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，
    Z 1和Z 2独立选自CR a或N；
    Z 3选自C、CH或N；
    Y 1、Y 2、Y 3和Y 4独立选自CR b或N；
    X选自卤素、CN、OH、COOH、CONH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、 其中C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R e取代，环B选自任选被R 3取代的以下基团：4-10元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基，环D选自任选被R 6取代的以下基团：C 3-C 10环烷基、4-10元杂环基、苯基或5-10元杂芳基，并且环D以非N原子与L相连，L选自键、-NR 7-、-NR 7CR 8R 9-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-CR 8R 9-；
    R b选自H、卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、NHC(O)(C 1-C 6烷基)、NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷基-O-、C 3-C 6环烷基-NH-、N(C 3-C 6环烷基) 2、NHC(O)-C 3-C 6环烷基、NHS(O) 2-C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、4-7元杂环基氧基、4-7元杂环基-NH-、N(4-7元杂环基) 2、NHC(O)-4-7元杂环基、NHS(O) 2-4-7元杂环基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基氧基、C 6-C 10芳基-NH-、N(C 6-C 10芳基) 2、NHC(O)-C 6-C 10芳基、NHS(O) 2-C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基或5-10元杂芳基-NH-、N(5-10元杂芳基) 2、NHC(O)-5-10元杂芳基、NHS(O) 2-5-10元杂芳基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选被R 2a取代；
    或者两个R b与其相连的C原子共同形成C 3-C 6环烯基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 3-C 6环烯基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选被R 2a取代；
    R a、R 4、R 5、R 7、R 8和R 9彼此独立地选自H、卤素、OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R 4a取代；
    或者R 8、R 9及其相连的原子一起形成C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，或者R 4、R 5及其相连的原子一起形成C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基任选进一步被R 8a取代，或者R 4、R 5一起形成＝O；
    R 3和R 6独立地选自卤素、CN、＝O、NO 2、C 1-C 6烷基、OR 6a、SR 6a、N(R 6a) 2、S(O) 2R 6a、S(O) 2N(R 6a) 2、S(O)R 6a、S(O)N(R 6a) 2、C(O)R 6a、C(O)OR 6a、C(O)N(R 6a) 2、C(O)N(R 6a)OR 6a、OC(O)R 6a、OC(O)N(R 6a) 2、N(R 6a)C(O)OR 6a、N(R 6a)C(O)R 6a、N(R 6a)C(O)N(R 6a) 2、N(R 6a)C(NR 6a)N(R 6a) 2、N(R 6a)S(O) 2N(R 6a) 2、N(R 6a)S(O) 2R 6a、C 3-C 10环烷基、4-7元杂环基、 6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、4-7元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选进一步被R 3a取代；
    R 6a选自H、C 1-C 6烷基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选进一步被R 6b取代，或者一个N原子上的2个R 6a与其相连的N一起形成4-7元杂环基或5-6元杂芳基，所述4-7元杂环基或5-6元杂芳基任选进一步被R 6b取代；
    R 3a、R 4a、R 6b和R e独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2、COOH或C 1-C 6烷氧基；
    Q为苯基或6元杂芳基，所述苯基或6元杂芳基任选被R 10取代；
    或者Q为如下所示基团： 其中Z 4和Z 5独立选自CR cR d、NR 11、O、S、或S(＝O) 2， 代表单键或双键，并且当 为双键时，m为1，当 为单键时m为1或2；
    R 10选自卤素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基任选被R 10a取代；
    R 2a和R 10a独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
    R c、R d和R 11独立选自H、卤素、OH、CN、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，其中所述的C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R 11a取代，或者R c、R d共同形成＝O，或者R c、R d与其相连的原子共同形成C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基，所述C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基任选被R 11b取代；
    或者R c与R 11及其各自相连的原子共同形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选被R 11c取代；
    R 11a、R 11b和R 11c独立地选自卤素、OH、＝O、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2或C 1-C 6烷基；
    R 1和R 2独立选自H、卤素、CN、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10环烷基或4-10元杂环基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 10环烷基或4-10元杂环基任选被R 1a取代，
    或者R 1、R 2与其连接的原子共同形成C 3-C 10环烷基或4-10元杂环基，所述C 3-C 10环烷基或4-10元杂环基任选被R 1b取代；
    R 1a和R 1b独立选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选进一步被R 1c取代；
    R 1c选自卤素、OH、CN、＝O、NH 2或COOH；
    W选自(CR 12R 13) kW 1，所述W 1选自5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述5-10元杂芳基、4-10元杂环基任选被R 14取代，R 12、R 13独立选自H、卤素、OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，R 14选自卤素、OH、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基或4-7元杂环基任选被R 14a取代；
    或者R 1与R 12及其各自相连的原子和键共同形成C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基任选被R 12a取代；
    R 8a和R 12a独立地选自卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选进一步被卤素取代，R 14a选自卤素、＝O、OH、CN或C 1-C 6烷基；
    p和k独立地选自0或1。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中Z 1和Z 2独立选自CH或N；或者，Z 1和Z 2均为CH；或者Z 1为CH以及Z 2为N；或者Z 1为N以及Z 2为CH。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中Y 1、Y 2、Y 3和Y 4均为CR b；或者，Y 1和Y 2 独立选自CR b或N，Y 3和Y 4均为CR b；或者，Y 1和Y 2均为N，Y 3和Y 4均为CR b；或者，Y 1为N，Y 2、Y 3和Y 4均为CR b；或者，Y 4为N，Y 1、Y 2和Y 3均为CR b；R b选自H、卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷基-O-、C 3-C 6环烷基-NH-、4-7元杂环基-O-、4-7元杂环基-NH-或5-10元杂芳基，其中所述的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基或5-10元杂芳基任选被R 2a取代；或者，R b选自H、卤素或任选被R 2a取代的以下基团：甲基、乙氧基、NHCH 3、NHEt、NH(i-Pr)、吡唑基、环丙基-O-、环丁基-NH-或氧杂环丁基-O-。
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X选自
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中环B选自任选被R 3取代的以下基团：5-10元含氮杂芳基、4-7元单环含氮杂环基或6-10元含氮杂环基；或者，
    环B选自任选被R 3取代的以下基团：吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、
  6. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R 3选自卤素、OH、＝O、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选进一步被R 3a取代；或者，
    R 3选自＝O、OH、F、CN、甲基、异丙基、CF 3、羟甲基、甲氧基、 或苯基。
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R 4、R 5独立选自H、卤素、OH或任选被R 4a取代的C 1-C 3烷基；或者，R 4、R 5独立选自H、甲基、CF 3或乙基；或者R 4、R 5一起形成＝O。
  8. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中环D选自任选被R 6取代的以下基团：C 3-C 6环烷基、5-6元杂芳基、4-7元单环杂环基或6-10元杂环基，并且环D以非N原子与L相连；或者
    环D选自任选被R 6取代的以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻唑基或异噻唑基。
  9. 如权利要求1-4或8中任一项所述的化合物，其中R 6选自卤素、OH、CN、＝O或任 选被R 3a取代的C 1-C 3烷基；或者，R 6选自卤素、＝O、OH或C 1-C 3烷基；或者，R 6选自F、＝O或甲基。
  10. 如权利要求1-4或8-9中任一项所述的化合物，其中L选自键、-NR 7-、-NR 7CR 8R 9-、-O-或-CR 8R 9-，其中优选地，R 7、R 8和R 9独立选自H、C 1-C 3烷基或OH；更优选地，R 7选自H或甲基，以及R 8、R 9选自H；或者，L选自键、-NCH 3-、-NHCH 2-、-NHCH(CH 3)-、-O-或-CH 2-。
  11. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中Q为任选被R 10取代的苯基或6元杂芳基；或者，Q为任选被R 10取代的以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或者，Q为任选被卤素取代的苯基。
  12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R 10选自卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被R 10a取代；或者，R 10选自F、Cl、甲基、甲氧基、CH 2OH或CF 3。
  13. 如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Q选自 其中Z 4和Z 5独立选自CR cR d、NR 11、O、S或SO 2， 代表单键或双键，并且当 为双键时，m为1，当 为单键时，m为1或2，
    优选地，R c、R d和R 11独立选自H、卤素、OH、NH 2或C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基任选被R 11a取代，或者R c、R d共同形成＝O，或者R c、R d与其相连的原子共同形成C 3-C 6环烷基，所述C 3-C 6环烷基任选被R 11b取代。
  14. 如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R 1、R 2与其连接的原子共同形成C 3-C 8环烷基或4-10元杂环基，所述C 3-C 8环烷基或4-10元杂环基任选被R 1b取代；或者，
    R 1、R 2与其连接的原子共同形成任选被R 1b取代的如下基团：环丁基、螺[2,3]己基或氧杂环丁基。
  15. 如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中W选自-(CR 12R 13)W 1或-W 1；W 1选自任选被R 14取代的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；或者，
    W 1选自任选被R 14取代的如下基团：吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、
    R 14优选地选自卤素、OH、NH 2、C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基任选被R 14a取代。
  16. 如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自如下化合物之一或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
  17. 药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
  18. 用于治疗哺乳动物的由Cbl-b介导的疾病或病症的方法，其包括对有需要的所述哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求17所述的药物组合物，所述由Cbl-b介导的疾病或病症优选为肿瘤或自身免疫性疾病。
  19. 用于预防或治疗哺乳动物，优选人类的由Cbl-b介导的疾病或病症的权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求17所述的药物组合物，所述由Cbl-b介导的疾病或病症优选为肿瘤或自身免疫性疾病。
  20. 权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗或者预防哺乳动物，优选人类的由Cbl-b介导的疾病或病症的药物中的用途，所述由Cbl-b介导的疾病或病症优选为肿瘤或自身免疫性疾病。
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KR101124350B1 (ko) * 2007-10-17 2012-03-15 한국화학연구원 항암 활성을 갖는 페난트렌 락탐 유도체, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물

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