KR20190067239A - 융합된 바이사이클릭 피리딘 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 화학식 (I)의 화합물의 사용 방법도 본 명세서에 제공된다.
[화학식 (I)]

Description

융합된 바이사이클릭 피리딘 화합물 및 AMPA 수용체 조절제로서의 이들의 용도
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 본 명세서에 참고로 포함되는, 2016년 10월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/412,868호의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 AMPA 수용체 조절 특성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 AMPA 수용체 활성과 관련된 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류의 뇌의 일차 흥분성 신경전달물질이다. 글루탐산 작동성 신호전달은 학습 및 기억, 장기 증강 및 시냅스 가소성을 비롯한 광범위한 신경 기능에 관여한다.
글루타메이트 수용체는 2개의 패밀리로 분류될 수 있다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체는 작용제와 결합 시에 활성화되는 이온 채널을 형성하여, 양이온이 통과할 수 있는 원형질막을 통해 기공을 개방한다. 대사형 글루타메이트 수용체는 G 단백질 결합 수용체이며, 세포내 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체는 서열 상동성 및 외인성 작용제에 대한 선택성에 기초하여 4개의 서브패밀리로 더욱 세분될 수 있다. 이러한 서브패밀리는 AMPA (α-아미노-3-하이드록실-5-메틸-4-아이속사졸-프로피온산), NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트), 카이네이트 및 델타 수용체이다.
AMPA 서브타입의 글루타메이트 수용체는 주로 중추신경계의 흥분성 시냅스의 시냅스후 막에서 발현되는 글루타메이트 의존성 이온 채널이다. AMPA 수용체는 서브유닛의 사량체로 어셈블리된다. 포유동물은 GluA1 내지 GluA4로 불리우는 4개의 AMPA 수용체 서브유닛을 발현한다. 각 GluA 서브유닛은 다수의 스플라이스 변이체로 발현될 수 있으며; 2종의 가장 두드러진 스플라이스 변이체는 플롭(flop) 및 플립(flip)으로 불리운다. GluA 서브유닛은 기능적 동종사량체 및 이종사량체를 자유로이 형성한다. GluA2 서브유닛을 코딩하는 대부분의 RNA는 전사 후에 편집되어, 유전자 코딩된 글루타민을 아르기닌으로 바꾼다. 이러한 RNA 편집으로 인해, AMPA 수용체가 2개의 GluA2 유닛으로 선택적으로 형성되고, 또한 활성화 수용체를 통한 칼슘 유입을 저지시킨다.
이의 본래의 환경에서, 기공 형성 GluA 사량체는 다수의 보조 단백질과 직접 또는 간접적으로 결합하여, AMPA 수용체(AMPAR)의 수송(trafficking), 국재화, 게이팅(gating) 특성 및 약리학을 변경시킨다. 이러한 보조 서브유닛은 세포 골격 및 앵커링 단백질, 다른 신호전달 단백질, 및 기능이 알려져 있지 않은 다수의 세포내 및 막관통 단백질을 포함한다. AMPA 수용체 복합체에 관여할 수 있는 각종 단백질이 시냅스의 반응 특성을 조절할 수 있는 뉴런의 능력을 크게 증가시킨다.
막관통 AMPA 수용체 조절 단백질(TARP)은 AMPA 수용체와 결합하여 AMPA 수용체의 활성을 조절하는 것으로 밝혀진 상당히 최근에 발견된 단백질 패밀리이다. (문헌[Gill and Bredt., Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011)]). 몇몇 TARP는 뇌에서 위치 특이적 발현을 나타내어, AMPA 수용체 활성의 생리적 분화를 유도한다. 예를 들어, TARP γ2 의존성 AMPA 수용체는 주로 소뇌 및 대뇌 피질에 국한되어 있는 반면에, TARP γ8 의존성 AMPA 수용체는 주로 해마에 국한되어 있다.
AMPA 수용체는 시냅스 간극에 걸쳐서 대부분의 빠른 신경전달을 매개한다. 따라서, AMPA 수용체의 억제 또는 음성 조절은 과잉 뉴런 활동을 특징으로 하는 치료적 개입을 위한 매력적인 전략이다. 그러나, AMPA 수용체 활성이 CNS 내에 너무 편재되기 때문에, 일반적인 길항 작용은 CNS의 대부분의 부위에 영향을 미쳐, 모든 알려진 일반적인 AMPA 수용체 길항제에 공통적인 운동실조, 진정 및/또는 현기증과 같은 바람직하지 않은 효과를 초래한다.
간질은 전세계적으로 5천만 명이 넘는 사람들에게 발병되며, 치료 환자의 30 내지 40%는 현재의 약물 요법에 대하여 내성을 나타내고, 치료 환자의 약 8%만 발작이 없는 상태로 유지된다. 간질은 종종 사람이 2회 이상의 자극되지 않은 간질 발작이 있는 경우로 정의된다. 국제간질퇴치연맹(International League Against Epilepsy; ILAE)에서는 간질 발작을 "뇌의 비정상적인 과잉 또는 동시 뉴런 활동으로 인한 징후 및/또는 증상의 일시적인 발생"으로 정의하고 있다. 발작은 여러 가지 근본적인 원인이 있는 것으로 간주되며, 이는 간질 치료에 어려움을 더하게 된다. 발작은 전신 발작(결신, 무긴장, 강직간대(대발작) 및 간대성 근경련), 단순 및 복합 부분 개시 발작, 웃음(gelastic) 발작, 우는(dacrystic) 발작 및 간질 지속증(status epilepticus)을 포함한 임상 증상에 따라 분류되었다. 현재 치료법은 GABA(γ-아미노부티르산) 수용체 작용제, T형 칼슘 채널 차단제, 나트륨 채널 조절제, 시냅스 소포 단백질 SV2A 조절 및 GABA 트랜스아미나제 억제를 비롯한 다양한 메커니즘을 표적으로 한다. 보다 최근에는, AMPA 수용체 길항제도 발작의 치료를 위해 연구되어 왔다.
AMPA 수용체 길항제는 기지의 항경련제이다. 전형적으로, AMPA 수용체 길항제는 치료 농도 범위(therapeutic dosing window)가 매우 좁으며; 항경련 작용을 얻는데 필요한 투여량은 바람직하지 않은 효과가 관찰되는 투여량에 가깝거나 겹친다. (문헌[Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011)]). 그러나, 탈람파넬((8R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-다이하이드로-8-메틸-7H-1,3-다이옥솔로[4,5-h][2,3]벤조다이아제핀), 셀루람파넬(BGG492) (N-[7-아이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-퀴나졸린-3-일]메탄설폰아미드) 및 페람파넬(5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-바이피리디닐-6'(1'H)-온)과 같은 특정 항경련제는 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 수용체 길항제이다. 그러나, 그러한 일반적인 길항작용은 대부분의 CNS 영역에 영향을 미치므로 바람직하지 않은 결과를 가져온다.
흥분성 신경전달물질로서의 글루타메이트는 예를 들어, 중추신경의 비정상적인 흥분에 의해 신경독성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 신경독성은 신경계의 불리한 구조 또는 기능 변화로서, 감지하기 힘들거나 심한 생화학적 변화, 축삭 변성, 수상 돌기 전정(dendritic pruning) 또는 발아, 시냅스의 손실 또는 재배열, 또는 세포사의 형태를 취할 수 있다. 다수의 신경 질환에는 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증(ALS), 헌팅턴 무도병, 에이즈 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애(nervous disturbance by toxin in food), 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증 및 당뇨병성 신경병증을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경독 성분이 포함된다.
흥분성 신경전달물질 수용체에 대한 길항작용을 나타내는 물질은 상술한 상태의 치료에 잠재적으로 유용하다. 예를 들어, WO2000001376은 글루타메이트와 AMPA 및/또는 카이네이트 수용체 복합체와의 상호작용에 대한 억제제가 탈수초 장애, 예컨대 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증(길랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome)), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병(Marchifava-Bignami disease), 중심성 뇌교 수초용해증(central pontine myelinolysis), 데빅 증후군(Devic syndrome), 발로병(Balo disease), HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증(progressive multifocal leucoencephalopathy), 이차 탈수초 장애(secondary demyelinating disorder); 예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
해마는 변연계를 전두엽 피질에 연결함으로써, 감정을 인지에 연결한다(문헌[Small et al, Nat. Rev. Neurosci. 12:585―601, 2011]). 사후 신경병리학 연구의 메타 분석은 해마 체적이 기분장애 환자에서 대량으로 감소됨을 시사한다(문헌[Harrison, Brain 125:1428-1449, 2002]). 해마 뉴런은 특히 스트레스 관련 위축증의 영향을 받기 쉽다. 해마 내의 과잉 활동을 특징으로 하는 병적 상태는 해마 흥분성을 선택적으로 감소시키는 치료적 개입에 의해 개선될 수 있다. 해마 내의 뉴런 흥분성의 조절은 기분장애에서 치료상 유용할 수 있다.
대조군에 비교하여, 해마에서의 과잉 활동이 양극성 환자에서 감정적으로 고조된 자극에 반응하여 관찰되었다(문헌[Chen et al., Bipolar Disord., 13:1-15, 2011]에서 검토됨). 리튬 또는 발프로에이트와 같은 기분안정제를 이용하는 만성 치료는 해마에서 AMPA 수용체 표면 발현을 감소시켰다(문헌[Du et al., J Neurosci 28: 68-79, 2008]). 삼환계 항우울제는 양극성 환자에서 조증을 촉발할 수 있으며(문헌[Nolen and Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl 1:11-7, 2000]); 이러한 치료는 해마에서 AMPA 수용체 표면 발현을 증가시킬 수 있다(문헌[Du et al., J Neurosci 24: 6578-6589, 2004]).
문헌[Gray's Neuropsychological Theory of Anxiety (2003)]에서, 격막 및 해마는 불안을 일으키는 갈등 상황 시에 활성화되는 '행동 억제 시스템'을 형성한다. 이러한 이론의 필연적 결과는 항불안제가 이러한 '행동 억제 시스템'을 억제함으로써 작용한다는 것이다. 실제로, GABAA 작용제의 해마 내 미량 주입은 이들의 항불안 효과를 재현하기에 충분하다(문헌[Engin and Treit, Behav Pharmacol 18:365-374, 2007]). GABAA-수용체 길항제, 5-HT1A 수용체 길항제, 및 SSRI를 포함하는 다양한 작용 메커니즘을 갖는 전통적인 항불안제는 해마 내의 뇌간 자극성 세타 리듬을 억제한다(문헌[McNaughton et al., Behav Pharmacol 18: 329-346, 2007]). 설치류의 해마 내로의 뉴런 흥분성 억제제의 직접 주사는 해마 세타 리듬을 감소시키고 항불안 표현형을 생성시키는 것으로 나타났다. HCN 채널 억제제인 ZD7288의 해마 내 투여는 마취된 래트에서 뇌간 자극성 세타 리듬을 느리게 하고, 또한 래트가 고가식 십자 미로의 오픈 암에서 보낸 시간의 양을 증가시켰다(문헌[Yeung et al., Hippocampus 23:278-286, 2013]). 전압 의존성 나트륨 채널 억제제인 페니토인 및 항경련제의 해마 내 투여는 마취된 래트에서 뇌간 자극성 세타 리듬 빈도에 유사한 효과를 나타냈으며, 의식이 있는 래트에서 항불안 작용을 나타냈다(문헌[Yeung et al., Neuropharmacology 62: 155-160, 2012]).
해마 과다 활동이 정신분열증을 앓고 있는 환자에서 관찰되었다(문헌[Heckers and Konradi, Curr Top Behav Neurosci. 4:529-553, 2010]). 과다 활동도는 증상의 중증도와 양의 상관관계가 있었다(문헌[Tregellas et al., Am J Psychiatry 171: 549-556, 2014]). 해마(특히 CA1 영역)의 대사항진은 위험이 있는 개체에서의 질환 진행, 및 정신분열증으로 진단 받은 환자에서의 질환 중증도와 상관관계가 있다(문헌[Schobel et al., Arch Gen Psych, 66:938-946, 2009]). 흥분 독성 손상에 대한 해마 뉴런의 감수성과 결합된 이러한 과다 활동은 정신분열증 환자에서 해마 체적의 감소를 관찰할 수 있게 한다. 전구 증상적 단계 및 초기 단계에서의 신경보호작용(neuroprotection)은 진행성 손상을 예방할 수 있다(문헌[Kaur and Cadenhead, Curr Top Behav Neurosci, 2010]).
AMPA 수용체의 임상적 중요성을 고려하여, AMPA 수용체 기능을 조절하는 화합물의 동정은 신규 치료제의 개발에 대한 매력적인 수단을 나타낸다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된다.
AMPA 수용체 조절제인 화합물이 본 명세서에 제공된다. 다른 측면에서, 특정 TARP 의존성 AMPA 수용체를 조절하는 화합물이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물은 AMPA 수용체 활성을 포함한 상태의 치료 및 TARP 의존성 AMPA 수용체 활성의 선택적 조절을 포함한 상태의 치료에 적합하므로, 상태, 예컨대 그 중에서도 특히, 시냅스 간극에 걸친 비정상적인 신경전달, 과잉 뉴런 활동, 뇌의 비정상적인 과잉 또는 동시 뉴런 활동, 신경독성(예를 들어, 신경계의 불리한 구조 또는 기능 변화, 감지하기 힘들거나 심한 생화학적 변화, 축삭 변성, 수상 돌기 전정 또는 발아, 시냅스의 손실 또는 재배열, 또는 세포사), 해마 내의 뉴런 흥분성, 뉴런 흥분 독성, 해마 과다 활동 등의 치료를 가능하게 한다.
본 발명은 본 명세서에 참고로 포함된, 본 명세서에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의된 일반적인 그리고 바람직한 실시 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00002
는 -CH=N-, -CH2-C(=O)-, 및 -S-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 의해 제공된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 화학종으로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 화학적 실시형태는 AMPA 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량에 AMPA 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, 이러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함하여, AMPA 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태(medical condition)의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법의 추가의 실시 형태가 상세한 설명에 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서의 동위원소로 표지된 화합물을 연구하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물을 제조하는 방법을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물이 본 명세서에 제공된다.
추가의 측면에서, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 임의의 상태의 치료를 위한, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물이 본 명세서에 제공된다.
본 발명의 목적은 종래의 방법 및/또는 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
[화학식 (I)]
Figure pct00003
상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00004
는 -CH=N-, -CH2-C(=O)-, 및 -S-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 Cl 또는 F인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 CH3 또는 CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 CF3, CHF2, 또는 CF2(CH3)인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 또는 CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 OCH3 또는 OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3이 H, Cl, CH3, 또는 CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3이 OCH3 또는 CN인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3이 CF3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가 CF3, CF2(CH3), 또는 CHF2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가 OCH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가 CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가 4-플루오로페닐, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는
Figure pct00005
가 -CH=N-인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는
Figure pct00006
가 -CH2-C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는
Figure pct00007
가 -S-C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이다:
[화학식 (IA)]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 H, 할로, CH3, 및 CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 H인 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 CF3인 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가
Figure pct00010
인 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가
Figure pct00011
인 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이다:
[화학식 (IB)]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 CF2H 또는 CF3이고;
R5는
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 CF3, 사이클로프로필, 또는 C1-6알킬인 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이다.
Figure pct00014
Figure pct00015
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 2에 나타낸 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이다.
[표 2]
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명의 추가의 실시 형태는 (A) 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물의 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00018
상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00019
는 -CH=N-, -CH2-C(=O)-, 및 -S-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 하나 이상의 화합물, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 표 1의 화합물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 표 2의 화합물, 및 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 표 2의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00020
상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00021
는 -CH=N-, -CH2-C(=O)-, 및 -S-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다.
AMPA 서브타입의 글루타메이트 수용체는 주로 중추신경계의 흥분성 시냅스의 시냅스후 막에서 발현되는 글루타메이트 의존성 이온 채널이다. AMPA 수용체는 서브유닛의 사량체로 어셈블리된다. 포유동물은 GluA1 내지 GluA4로 불리우는 4개의 AMPA 수용체 서브유닛을 발현한다. 이의 본래의 환경에서, 기공 형성 GluA 사량체는 다수의 보조 단백질과 직접 또는 간접적으로 결합한다. AMPA 수용체 복합체에 관여할 수 있는 각종 단백질이 시냅스의 반응 특성을 조절할 수 있는 뉴런의 능력을 크게 증가시킨다.
AMPA 수용체는 시냅스 간극에 걸쳐서 대부분의 빠른 신경전달을 매개한다. 그러나, AMPA 수용체 활성이 CNS 내에 너무 편재되기 때문에, 일반적인 길항 작용은 CNS의 대부분의 부위에 영향을 미쳐, 모든 알려진 일반적인 AMPA 수용체 길항제에 공통적인 운동실조, 진정 및/또는 현기증과 같은 바람직하지 않은 효과를 초래한다.
상술한 부작용의 문제점을 해결하기 위해, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절에 의해 효과적인 치료제를 제공하며, 또한 비선택성 AMPA 수용체 조절제의 투여와 관련된 부작용을 피하거나 감소시키는 것으로 본 명세서에 제안되어 있다. TARP γ8은 주로 해마 및 피질에서 발현되는 반면에, TARP γ2는 주로 소뇌에서 발현된다. 한 측면에서, TARP γ8의 선택적 조절은 소뇌에서 더 많이 보이는 TARP γ2 결합 AMPA 수용체 복합체의 조절을 잠재적으로 피함으로써, 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 길항 작용과 관련된 부작용을 감소시킨다.
예를 들어, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 길항제와 관련된 부작용(예를 들어, 진정, 운동실조 및/또는 현기증)을 감소시키면서 효과적인 항경련/항간질 치료제로서 고려된다. 유사하게, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절을 이용한 해마 과흥분성의 감소는 정신분열증의 증상의 정상화를 가져올 수 있으며, 그 후의 해마 체적의 감소를 방지할 수 있다. 추가의 예에서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절을 통한 해마의 흥분성을 선택적으로 경감시키는 것은 양극성 장애의 환자에게 치료상 유효할 수 있을 것이다. 마찬가지로, 해마 내의 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 효과적인 항불안제를 제공할 수 있다.
따라서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절제인 화합물이 본 명세서에 제공된다. TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절제인 화합물은 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 수용체 조절제의 부작용(예를 들어, 진정, 운동실조 및/또는 현기증)을 개선시키고/시키거나 제거시킨다.
일부 실시형태에서, 단백질 TARP γ8과 결합된 GluA1 수용체를 포함하는 복합체의 활성을 선택적으로 조절하는 화합물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 길항 작용을 의미한다. 다른 실시형태에서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 부분 억제를 의미한다. 추가의 실시형태에서, TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 길항 작용은 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 음성 알로스테릭 조절을 의미한다.
본 발명은 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 대상에게 투여함으로써 달성된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 TARP γ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 조절에 대하여 선택적이다.
AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태는 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증 (ALS), 헌팅턴 무도병, 에이즈 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애, 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증, 당뇨병성 신경병증, 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증 (길랭 바레 증후군), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 중심성 뇌교 수초용해증, 데빅 증후군, 발로병, HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증, 이차 탈수초 질환(예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등), 정신분열증, 우울증 및 양극성 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, AMPA 매개 질환, 장애 또는 상태는 우울증, 불안장애, 불안 우울증(anxious depression), 외상 후 스트레스 장애, 간질, 정신분열증, 전구성 정신분열증(prodromal schizophrenia) 또는 인지장애이다.
일군의 실시형태에서, AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태는 해마 과잉흥분성과 관련된 상태이다. 일 실시형태에서, 뇌에서의 해마 활동을 선택적으로 억제시키는 것을 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌에서의 해마 활동을 선택적으로 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 우울증인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 우울증은 주요 우울증, 정신병적 우울증, 지속성 우울장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 다른 항우울제에 내성이 있는 우울증, 양극성 장애와 관련된 조울증, 외상 후 스트레스 장애 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 실시형태에서, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 간질, 정신분열증 또는 전구성 정신분열증인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 인지장애인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 사용되는 인지장애는 경도인지장애, 기억상실증, 치매, 섬망, 불안장애와 관련된 인지장애, 기분장애, 정신병적 장애 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 질환을 예방하는데 효과적인데, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 사람의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부의 정의
본 명세서에 사용되는 용어 "을 포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 개방적이고, 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 C1-C6알킬기이다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 C1-C4알킬기이다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다.
용어 "할로알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12이고, 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 C1-C6할로알킬기이다. 일부 실시 형태에서, 할로알킬기는 C1-C4할로알킬기이다. 하나의 예시적인 치환기는 플루오로이다. 본 발명의 바람직한 치환된 알킬기는 트라이플루오로메틸기와 같은 트라이할로겐화 알킬기를 포함한다. 할로알킬은 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2-CF3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자수가 3 내지 8인 모노사이클릭, 비방향족 탄화수소기를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예로는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다. 특정 부분 또는 기가 임의의 특정 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 당업계에서 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어 완전히 치환된 페닐기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 2개의 "오르토(o)" 위치, 2개의 "메타(m)" 위치 및 상기 부착점의 맞은편의 1개의 "파라(p)" 위치에 치환기를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환기의 위치를 보다 명확히 하기 위해, 2개의 상이한 오르토 위치는 하기에 예시된 바와 같이, 오르토 및 오르토'로, 2개의 상이한 메타 위치는 메타 및 메타'로 표시될 것이다.
Figure pct00022
피리딜기 상의 치환기를 언급하는 경우, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환기의 배치를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조는 오르토 위치의 X1 치환기, 메타 위치의 X2 치환기 및 파라 위치의 X3 치환기를 갖는 3-피리딜로 표현된다:
Figure pct00023
.
더 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 실체의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
용어 "완충 용액" 또는 "완충액"은 이들의 표준적인 의미에 따라 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 완충 용액은 배지의 pH를 조절하는데 사용되며, 이들의 선택, 사용 및 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충 용액을 설명하고 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되는지를 설명하는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충 용액은 용액의 pH를 약 7.5로 유지하도록 MgSO4 및 NaHCO3을 10:1 w/w 비율로 용액에 첨가하여 얻어진다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 화학식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S 순위 결정 규칙 (R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성 (즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변 이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변 이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
물결선 "
Figure pct00024
"은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 의미하도록 의도된다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 특정 화합물, 또는 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의, 용액에서의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것을 포함한다. 일부의 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물, 또는 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 결정질 형태는 공결정(co-crystal)으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물은 결정질 형태로서 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 결정질 형태는 자연에서 입방체였다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정질 형태로 얻어졌다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물은 몇몇 다형체 중 하나로, 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체로서, 또는 비결정질 형태로서 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물은 용액 중에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체 사이에 전환된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 해리되지 않은 형태의 화합물을 말하고; R-COO- (sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서의 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으며; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 이들 용어의 기지의 확립된 의미에서의 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은 어떠한 경우에도 당업자라면 그렇게 이해하는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소 또는 삼중 수소(즉, 2H, 3H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약으로 대체하여 후술하는 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 서브세트의 가능한 모든 하나하나의 실시 형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예 가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 배정은 S1 예 가 S1이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4인 선택; 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 관하여 본 명세서에 주어진 전술한 관행은, 적용가능한 경우에 R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, R5a, Hal, PG, Z1, 및 Z2와 같은 구성원, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
게다가, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 열거된 지정으로부터 형성될 수 있는, 독립적으로 취해진 다양한 그룹 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 기술된다면, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이며; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이며; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이며; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 관하여 본 명세서에 주어진 전술한 관행은, 적용가능한 경우에 R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, R5a, Hal, PG, Z1, 및 Z2와 같은 구성원, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-3"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시형태를 나타낸다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄 또는 분지쇄에 관계없이, 쇄의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m (m > n)을 충족시키는 지방족 쇄를 의미한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 그것은 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말한다.
본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본 명세서에 예시된 특이적 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염을 사용하는 치료 방법을 또한 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 대응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))에 의해 나타내어지는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지녀야 한다. 통상 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665―72], 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 다의 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차, 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 그러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건 하에 생체내에서 그 화합물을 생성한다(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 프럭드럭이 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물로 전환됨). "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다
예시적인 프로드럭에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록실기, 또는 카르복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄를 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
예를 들어, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 구조의 유리 카르복실기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써, 추가의 프로드럭 유형이 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이차 아민에는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 프로드럭은 또한 문헌[Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 사용하여 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 유도체가 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 프로드럭을 생성하기에 유용하다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌[Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 프로드럭의 부분은 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이며, 이는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 약제학적으로 활성인 대사산물은 본 발명의 방법에서 AMPA 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서의 화합물은 길항제, 작용제 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 AMPA 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 AMPA 수용체의 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 생리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
용어 "대상"은 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다.
질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시형태에서, 질환 또는 장애를 개선시키는 (즉, 질환의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 저지시키거나 감소시키는) 것을 말한다. 다른 실시형태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선시키는 것을 말한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 말한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 말한다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 치료적 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 10 mg 내지 약 2.5 g/일이다.
"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 명세서에 기재된 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))의 화합물을 포함하는 것으로 의도되며, 이러한 표현은 문맥이 그렇게 허용하는 경우, 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 그 자체가 청구되어 있는지의 여부에 관계없이 문맥에 따라 허용되는 경우 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
환자의 질환, 장애, 또한 상태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 화합물과 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 오렉신 활성에 의해 매개되는 상태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어, 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 오렉신 조절제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명의 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 전형적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물 (pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/min인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IB))에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응물은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
약어
[표 3] 본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표 3]
Figure pct00025
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물이 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
[반응식 1]
Figure pct00026
반응식 1에 따라, R3이 H, 할로, CH3, 또는 CF3인 화학식 (IV)의 화합물이, 시판 중이거나, R3이 상기와 같이 정의되는 화학식 (II)의 화합물로부터 합성적으로 접근가능하다. 화학식 (II)의 인다졸 화합물을 TFA와 같은 적절한 용매 중에 브롬과 같은 친전자성 할로겐 공급원으로 처리하여 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. Pd(dppf)Cl2 등과 같은 팔라듐 촉매, 및 아세트산칼륨 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 1,4-다이옥산 등과 같은 용매 중에 100℃와 같은 온도에서 통상적인 가열을 사용하여, 비스(피나콜레이토)다이보론과 같은 보릴화제로 화학식 (III)의 화합물을 처리하여, R3이 H, 할로, CH3, 또는 CF3인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pct00027
반응식 2에 따라, X가 CH2 또는 S이고, R3이 H, 할로, CH3, 또는 OCH3인 화학식 (VIII)의 화합물이, 시판 중이거나, R3이 상기와 같이 정의되는 화학식 (V), 화학식 (VI), 또는 화학식 (VII)의 화합물로부터 합성적으로 접근가능하다. 화학식 (V)의 화합물을 TFA 또는 AcOH와 같은 적절한 용매 중에 브롬과 같은 친전자성 할로겐 공급원으로 처리하여 X가 CH2이고 R3이 H, 할로, 또는 CH3인 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, R3이 OCH3인 화학식 (VI)의 이사틴 화합물을 부탄올과 같은 적절한 용매 중에 80℃와 같은 온도에서 하이드라진 수화물로 처리한 후, 트라이에틸아민과 같은 적절한 염기로 처리하고 100℃와 같은 온도에서 가열하여 X가 CH2이고 R3이 OCH3인 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다.
Pd(dppf)Cl2 등과 같은 팔라듐 촉매, 및 아세트산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 1,4-다이옥산 등과 같은 용매 중에 100℃와 같은 온도에서 통상적인 가열을 사용하여, 비스(피나콜레이토)다이보론과 같은 보릴화제로 화학식 (VII)의 화합물을 처리하여, X 및 R3이 상기와 같이 정의되는 화학식 (VIII)의 화합물을 제공한다.
[반응식 3]
Figure pct00028
반응식 3에 따라, R1이 H, 할로, C1-6알킬이고; R4a가 할로, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이며; R5a가 H 또는 할로인, 시판 중이거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IX)의 화합물로부터 화학식 (X)의 아미노 피리디늄 염 화합물이 제조된다. 예를 들어, 시판 중이거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IX)의 화합물을 DCM과 같은 용매에 용해시키고, 다이옥산 및 물과 같은 용매 중에 0℃ 범위의 온도에서 아미노화 시약((E)-N-((메시틸설포닐)옥시)아세트이미데이트를 과염소산, TFA 등과 같은 산으로 처리함으로써 형성됨)과 반응시켜, R1이 H, 할로, C1-6알킬이고; R4a가 할로, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이며; R5a가 H 또는 할로인, 화학식 (X)의 화합물을 제공한다.
유사한 방식으로, R1이 H 또는 CH3이고; R4가 C1-6 할로알킬이며; R5a가 Cl인 화학식 (XII)의 화합물을 아미노화 시약((E)-N-((메시틸설포닐)옥시)아세트이미데이트를 과염소산, TFA 등과 같은 산으로 처리함으로써 형성됨)과 반응시켜, 화학식 (XIII)의 아미노 피리디늄 염 화합물을 제공한다.
[반응식 4]
Figure pct00029
반응식 4에 따라, AcOH와 같은 적절한 용매 중에 실온 내지 70℃ 범위의 온도에서 통상적인 가열을 사용하여, 화학식 (X)의 아미노 피리디늄 염 화합물을 테트라메톡시메탄, 테트라에톡시메탄 등으로 처리하여, R1이 H 또는 CH3이고, R4a가 C1-6할로알킬이며, R5a가 Cl인 화학식(XIV)의 화합물을 제공한다.
[반응식 5]
Figure pct00030
R1이 H, 할로, 또는 C1-6 알킬이고; R4a가 할로 또는 C1-6 할로알킬이며; R5a가 H인 화학식(X)의 아미노 피리디늄 염 화합물을, 아이소부티르산, 프로피온산 등과 같은 산 용매 중에 150℃와 같은 온도에서 마이크로파 가열을 사용하여, 아이소부티르산 무수물, 프로피온산 무수물 등과 같은 적절하게 치환된 무수물과 축합시켜, R1이 H, 할로, 또는 C1-6 알킬이고; R4a가 할로 또는 C1-6할로알킬이며; R5a가 H이고; R2가 C1-6알킬인 화학식(XV)의 화합물을 제공한다.
대안적인 방법에서, R1이 H, 할로, 또는 C1-6알킬이고; R4a가 할로, C1-6알콕시, 또는 C1-6할로알킬이며; R5a가 H 또는 할로인 화학식 (X)의 아미노 피리디늄 염 화합물을, 메탄올, 톨루엔 등과 같은 적절한 용매 중의 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 실온 내지 45℃ 범위의 온도에서, 트라이플루오로아세트산 무수물 등과 같은 적절하게 치환된 무수물, 또는 메틸 다이플루오로아세테이트, 메틸 2,2-다이플루오로프로피오네이트 등과 같은 적절하게 치환된 에스테르와 축합시켜, R1이 H, 할로, 또는 C1-6알킬이고; R2가 C1-6할로알킬이며; R4a가 할로, C1-6알콕시, 또는 C1-6할로알킬이고; R5a가 H 또는 할로인 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다.
대안적인 방법에서, R1이 H, C1-6알킬, 또는 할로이고, R4a가 할로, C1-6할로알킬이며; R5a가 H 또는 할로인 화학식 (X)의 화합물을, Cu(OAc)2 또는 Na2S2O5와 같은 첨가제의 존재 하에, AcOH, MeOH, DMF, 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에, 70℃ 내지 90℃와 같은 온도에서, R6이 C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬인 화학식 R6(C=O)H의 지방족 또는 카르보사이클릭 알데하이드로 처리하여, R1이 H, C1-6알킬, 또는 할로이고; R2가 C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬이며; R4a가 할로, C1-6할로알킬이고; R5a가 H 또는 할로인 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다.
[반응식 6]
Figure pct00031
반응식 6에 따라, R1이 C1-6알킬이고; R2가 C1-6알킬, C-3-8사이클로알킬, 또는 C1-6할로알킬이며; R4가 CF2H이고; R5a가 H인 화학식 (XVII)의 화합물을, R1이 C1-6알킬이고; R2가 C1-6알킬, C-3-8사이클로알킬, 또는 C1-6할로알킬이며; R4가 요오도이고; R5a가 H인 화학식 (XV)의 화합물로부터 제조한다. 예를 들어, Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매, 탄산나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 다이옥산 및 물과 같은 용매 중에, 110℃와 같은 온도에서 마이크로파 가열을 사용하여, 화학식 (XV)의 화합물을 비닐보론산 피나콜 에스테르로 처리하여 비닐 생성물을 제공하며, 이를 과요오드산나트륨으로 처리함으로써 산화적으로 분해하여 R4b가 (C=O)H인 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다. R4b가 (C=O)H인 화학식 (XVI)의 화합물을, DCM과 같은 적절한 용매 중에, 35℃와 같은 온도에서 통상적인 가열을 사용하여, DAST와 같은 친핵성 플루오르화 시약으로 처리하여, 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
다른 실시 형태에서, R1이 H이고; R2가 C1-6알킬, C-3-8사이클로알킬, 또는 C1-6할로알킬이며; R4가 할로이고; R5a가 H인 화학식 (XV)의 화합물을, Pd2(dba)3과 같은 팔라듐 촉매, 트라이-o-톨릴포스핀과 같은 포스핀 리간드, 트라이에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 중에, 110℃와 같은 온도에서 마이크로파 가열을 사용하여, 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난으로 처리하여 엔올 에테르 생성물을 제공하며, HCl과 같은 수성 산으로 이를 즉시 가수분해하여 R4b가 (C=O)CH3인 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다. DCM과 같은 적절한 용매 중에, 35℃와 같은 온도에서 통상적인 가열을 사용하여, R4b가 (C=O)CH3인 화학식 (XVI)의 화합물을 DAST와 같은 친핵성 플루오르화 시약으로 처리하여, R1이 H이고; R2가 C1-6할로알킬이며; R4가 C1-6할로알킬이고; R5a가 H인 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
다른 실시 형태에서, R1이 H 또는 C1-6알킬이고; R2가 C1-6알킬, C-3-8사이클로알킬, 또는 C1-6할로알킬이며; R4가 C1-6할로알킬이고; R5a가 Cl인 화학식 (XV)의 화합물을, R1이 H 또는 C1-6알킬이고; R2가 C1-6알킬, C-3-8사이클로알킬, 또는 C1-6할로알킬이며; R4a가 I이고; R5가 Cl인 화학식 (XV)의 화합물로부터 제조한다. 예를 들어, 아이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 강염기의 존재 하에, THF 등과 같은 적절한 용매 중에, 0℃와 같은 온도에서, 화학식 (XV)의 화합물에 금속-할로겐 교환 반응을 적용한 후, N-포르밀피페리딘과 같은 포르밀화 시약으로 처리하여, R4b가 (C=O)H인 화학식 (XVI)의 알데하이드 화합물을 제공한다. 화학식 (XVI)의 화합물을 이전에 기재된 바와 같이 친핵성 플루오르화로 처리하여 R4가 C1-6할로알킬인 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
대안적인 방법에서, R1이 H 또는 C1-6알킬이고; R2가 C1-6 -알킬 또는 C1-6할로알킬이며; R4가 C1-6할로알킬이고; R5a가 H인 화학식 (XVII)의 화합물을, R1이 CH3이고; R2가 C1-6 -알킬 또는 C1-6할로알킬이며; R4a가 I이고; R5a가 H인 화학식 (XV)의 화합물로부터 제조한다. CuI와 같은 첨가제의 존재 하에, DMF/DMPU와 같은 적절한 용매 시스템 중에, 130℃와 같은 온도에서 마이크로파 가열을 사용하여, 화학식 (XV)의 화합물을 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트와 같은 트라이플루오로메틸화 시약으로 처리하여 R4가 C1-6할로알킬인 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
[반응식 7]
Figure pct00032
반응식 7에 따라, R4c가 C1-6알케닐인 화학식 (XVIII)의 화합물이, R1이 H이고; R2가 C1-6할로알킬이며; R4a가 I이고; R5a가 Cl인 화학식 (XV)의 화합물로부터 스틸 커플링(Stille coupling)과 같은 금속 매개 교차 커플링 반응에서 제조된다. 예를 들어, DCE와 같은 적절한 용매 중에, 120℃와 같은 온도에서 마이크로파 가열을 사용하여, 트라이부틸(비닐)주석 등과 같은 오가노스탄난 시약으로 화학식 (XV)의 화합물을 처리하여, R4c가 CH=CH2인 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 공지된 조건 하에, 예를 들어, 수소 기체의 분위기 하에, Pd/C 등과 같은 적절한 촉매의 존재 하에, MeOH, EtOAc 등과 같은 적절한 용매 중에, 화학식 (XVIII)의 화합물의 수소화는 R4가 C1-6알킬인 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
[반응식 8]
Figure pct00033
반응식 8에 따라, R1이 H 또는 CH3이고; R4가 C1-6할로알킬이며; R5a가 Cl인 화학식 (XIII)의 화합물이, R2가 CF3인 화학식 (XIX)의 알키노에이트, 및 Et3N, K2CO3 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 중에, [3+2] 고리화첨가를 받는다. DDQ와 같은 적절한 산화제를 이용하는 후속 처리는, 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다.
스즈키 반응(Suzuki reaction)과 같은 금속 매개 교차 커플링 반응에서, 적절하게 치환된 시판 중이거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IV)의 보론산 에스테르와 화학식 (XX)의 화합물을 커플링한다. 예를 들어, Pd(dppf)Cl2 등과 같은 적절한 팔라듐 촉매, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 다이옥산, 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에, 110℃와 같은 온도에서 통상적인 마이크로파 가열을 사용하여, R1이 H 또는 CH3이고; R4가 C1-6할로알킬이며; R5a가 Cl인 화학식 (XX)의 화합물을 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켜, R5a가 7-클로로-1H-인다졸-5-일인 화학식 (XXI)의 화합물을 제공한다.
[반응식 9]
Figure pct00034
반응식 9에 따라, 당업자에게 공지된 조건, 예를 들어, 60℃와 같은 적절한 온도에서, 다이옥산/물과 같은 용매 시스템 중에, 수산화리튬과 같은 적절한 염기를 이용하는 처리 하에, 화학식 (XX)의 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 (XXII)의 화합물을 제공한다. DMSO와 같은 적절한 용매 중에, 120℃와 같은 온도에서 통상적인 가열을 사용하여, 촉매량의 탄산은 및 아세트산으로 처리함으로써 화학식 (XXII)의 화합물을 탈카르복실화하여, R1이 H 또는 CH3이고; R2 및 R4가 C1-6할로알킬이며; R5a가 Cl인 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공한다.
R1이 H이고; R4가 C1-6할킬이며; R5a가 7-클로로-1H-인다졸-5-일인 화학식 (XXI)의 화합물을, 반응식 9에 기재된 방법에 따라 가수분해하고 탈카르복실화하여, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응식 10]
Figure pct00035
반응식 10에 따라, R1이 H이고, R4가 C1-6할로알킬이며, HAL이 Br인 화학식 (XXIV)의 화합물 및 말단 알킨과의 소노가시라 커플링 반응(Sonogashira coupling reaction)에 의해, R1이 H이고, R2가 C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬이며, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 (XXVI)의 화합물을 제조한다. 예를 들어, CuI와 같은 구리 공-촉매, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등과 같은 팔라듐 촉매, 다이아이소프로필에틸아민 등과 같은 적절한 아민 염기의 존재 하에, THF, DMF 등과 같은 적절한 용매 중에, 70℃와 같은 온도에서 통상적인 가열을 사용하여, R2가 C1-6 알킬 또는 C3-8사이클로알킬인 화학식 (XXV)의 말단 알킨으로 화학식 (XXIV)의 화합물을 처리하여, R1, R2, 및 R4가 상기와 같이 정의되는 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공한다.
이전에 기재된 조건을 사용하여, 화학식 (XXVI)의 화합물을 아미노화 시약((E)-N-((메시틸설포닐)옥시)아세트이미데이트를 TFA와 같은 산으로 처리함으로써 제조됨)과 반응시켜, 화학식 (XXVII)의 피리디늄 화합물을 제공한다. 80℃와 같은 적절한 온도에서 AcOH와 같은 용매 중에 화학식 (XXVII)의 화합물을 가열하여, R1이 H이고, R2가 C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬이며, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 제공한다.
[반응식 11]
Figure pct00036
반응식 11에 따라, 이전에 기재된 바와 같이 스즈키 반응과 같은 금속 매개 교차 커플링 반응에서, R1이 H이고; R4가 C1-6할로알킬이며; R5a가 Br인 화학식 (XII)의 화합물을, 화학식 (IV)의 화합물과 같은 적절하게 치환된 시판 중이거나 합성적으로 접근가능한 보론산 에스테르와 반응시켜, 화학식 (XXIX)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 공지된 조건 하에, 화학식 (XXIX)의 화합물을 테트라하이드로피라닐(THP)과 같은 적절한 질소 보호기(PG)로 보호하여 화학식 (XXX)의 화합물을 제공한다. 이전에 기재된 조건을 사용하여, 화학식 (XXVI)의 화합물을 아미노화 시약((E)-N-((메시틸설포닐)옥시)아세트이미데이트를 TFA와 같은 산으로 처리함으로써 제조됨)과 반응시켜, -Z1-Z2-가 -CH=N-이고, PG가 THP인 화학식 (XXXI)의 피리디늄 화합물을 제공한다.
[반응식 12]
Figure pct00037
반응식 12에 따라, 이전에 기재된 조건 하에, R2가 아이소프로필인 화학식 (XIX)의 알키노에이트의 존재 하에, 화학식 (XXXI)의 화합물이 [3+2] 고리화첨가를 받아, 화학식 (XXXII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XXXII)의 화합물로부터 2 단계로 화학식 (XXXIII)의 화합물을 제조한다. 제1 단계에서, 이전에 기재된 조건 하에 화학식 (XXXII)의 화합물을 가수분해한 후, HCl과 같은 수성 산으로 처리함으로써 THP 보호기를 탈보호하여, R1이 H이고; R4가 C1-6할로알킬이며; -Z1-Z2-가 -CH=N-인 화학식 (XXXIII)의 화합물을 제공한다.
[반응식 13]
Figure pct00038
반응식 13에 따라, 스즈키 금속 매개 교차 커플링 반응에서, 다이옥산, 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 시스템 중에, 110℃ 내지 190℃와 같은 온도에서 마이크로파 가열을 사용하여, R1이 H이고; R2가 C1-5알킬, C1-5할로알킬, 또는 C3-8사이클로알킬이며; R4a가 I이고; R5a가 Cl인 화학식 (XV)의 화합물을, 적절하게 치환된 시판 중인 화학식 R4d-B(OH)2의 페닐 또는 피리딜 보론산, Pd(PPh3)4, XPhos-Pd-G2, Pd(dppf)Cl2, PdCl2-CH2Cl2 등과 같은 적절한 팔라듐 촉매, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기와 반응시켜 화학식 (XXXIV)의 화합물을 제공하며, 이는 단리하지 않는다. 이전에 기재된 조건을 사용하는 스즈키 반응에서, 화학식 (XXXIV)의 화합물을, 시판 중이거나 합성적으로 접근가능한 R3이 H 또는 CH3이고; -Z1-Z2-가 -CH=N- 또는 -CH2-C(=O)-인 화학식 (IV) 또는 화학식 (VIII)의 보론산 에스테르로 동일한 반응 용기에서 즉시 처리하여, Y가 N이고; R1이 H이며; R2가 C1-5알킬, C1-5할로알킬, 또는 C3-8사이클로알킬이고; R3이 H 또는 CH3이며; R4가 F로 치환된 페닐, 또는 피리딜이고; -Z1-Z2-가 -CH=N- 또는 -CH2-C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응식 14]
Figure pct00039
전술한 반응식에 이전에 기재된 방법에 의해 제조된, Y가 N 또는 CH이고; R1이 H, 할로, 또는 C1-6알킬이며; R2가 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시알킬, 또는 C3-8사이클로알킬이고; R4가 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시인 화학식 (XXXV)의 화합물을, -70℃ 내지 -78℃ 범위의 적절한 온도에서 THF와 같은 적절한 용매 중에 n-부틸리튬과 같은 염기로 처리한 후, 1,2-다이요오도에탄, 헥사클로로에탄, 브롬 등과 같은 친전자성 할로겐 공급원으로 켄칭하여, R5a가 Br, Cl, 또는 I인 화학식 (XXXVI)의 화합물을 제공한다. 이전에 기재된 스즈키 조건 하에, 화학식 (XXXVI)의 화합물을 시판 중이거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IV) 또는 화학식 (VIII)의 보론산 에스테르와 커플링하여, Y가 N 또는 CH이고; R1이 H, 할로, 또는 C1-6알킬이며; R2가 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시알킬, 또는 C3-8사이클로알킬이고; R3이 H, CH3, 또는 할로이며; R4가 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고; -Z1-Z2-가 -CH=N-, -CH2-C(=O)-, 또는 -S-C(=O)-인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
R1이 H이고; R4가 C1-6할로알킬이며; R5a가 7-클로로-1H-인다졸-5-일인 화학식 (XXI)의 화합물을, 반응식 9에 기재된 방법에 따라 가수분해하고 탈카르복실화하여, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
R1이 H이고; R4가 C1-6할로알킬이며; -Z1-Z2-가 -CH=N-인 화학식 (XXXIII)의 화합물을, 반응식 9에 기재된 방법에 따라 탈카르복실화하여, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민은 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, CH3OH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리되어, 대응하는 염 형태가 얻어진다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로부터 재결정함으로써, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태를 결정 형태로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상술한 반응식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 교대로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM (마이크로웨이브 리액터 (Microwave Reactor)) 디스커버 인스트루먼트 (Discover instrument)에서 행하였다.
연속류(continuous flow) 조건 하에 수행된 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 흐른다"는 것은, 달리 지시하지 않는 한, 1/16" PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌) 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))에 직렬 연결된 Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump의 사용을 지칭한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피 (FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔 (SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP HPLC)를 다음 중 하나에서 행하였다:
엑스테라 (Xterra) 분취용 (Prep) RP18 컬럼 (5 μm, 30 × 100 또는 50 × 150 mm) 또는 엑스브리지 (XBridge) 18C OBD 컬럼 (5 μm, 30 × 100 또는 50 × 150 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트 (gradient), 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 또는 80 mL/min의 유량을 사용한 애질런트 (Agilent) HPLC;
또는
이너트실 (Inertsil) ODS-3 컬럼 (3 μm, 30 × 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 (Shimadzu) LC-8A 시리즈 HPLC;
또는
엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 × 100 mm), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 LC-8A 시리즈 HPLC;
또는
엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 50 mm), 80 mL/min의 유량에서의 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 길슨(Gilson) HPLC.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피 (SFC)를 자스코 (Jasco) 분취용 SFC 시스템, APS 1010 시스템 (베르거 인스트루먼츠 (Berger instruments) 사제) 또는 SFC-PICLAB-PREP 200 (프랑스 아비뇽 소재의 픽 솔루션 (PIC SOLUTION)) 중 하나에서 행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 바에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환성 프로톤을 포함하는 화합물의 경우, 상기 프로톤은 NMR 스펙트럼을 실행하는데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 12.0, 켐드로우 울트라 14.0 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.)) 또는 ACD/네임(Name) 버젼 10.01 (어드밴스트 케미스트리(Advanced Chemistry))을 이용하여 생성하였다.
중간체 1: 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸.
Figure pct00040
다이옥산(15 mL) 중의 5-브로모-7-클로로-1H-인다졸(1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 KOAc(850 mg, 8.6 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(1.3 g, 5.2 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(316 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기시킨 후, 16 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 염수로 희석하고 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 조생성물을 DCM으로 트리튜레이션하여 백색 고체(916 mg, 76%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C13H16BClN2O2에 대한 질량 계산치, 278.5; m/z 실측치, 279.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 ― 8.05 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 1.31 (s, 12H).
중간체 2: 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸.
Figure pct00041
5-브로모-7-클로로-1H-인다졸 대신에 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H19BN2O2에 대한 질량 계산치, 258.1; m/z 실측치, 259.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
중간체 3: 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온.
Figure pct00042
5-브로모-7-클로로-1H-인다졸 대신에 5-브로모-7-메틸인돌린-2-온을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12ClF2NO2에 대한 질량 계산치, 273.1; m/z 실측치, 274.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.26 (s, 12H).
중간체 4: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸.
Figure pct00043
5-브로모-7-클로로-1H-인다졸 대신에 5-브로모-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조한다. MS (ESI): C14H19BN2O2에 대한 질량 계산치, 312.0; m/z 실측치, 313.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.48 ― 8.44 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 ― 8.07 (m, J = 1.0 ㎐, 1H), 1.38 (s, 12H).
중간체 5: 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00044
단계 A: 5-브로모-7-클로로인돌린-2-온. TFA(11 mL) 중의 7-클로로인돌린-2-온(1.0 g, 6.0 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 N-브로모석신이미드(1.0 g, 6.0 mmol)를 나누어 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 진공 중에 용매를 제거하고, 연속적으로 DCM(25 mL) 및 EtOAc(25 mL)를 이용하여 잔류물을 희석하고 증발시켰다. 조생성물을 EtOH로 트리튜레이션하여, 백색 고체(861 mg, 58%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI):C8H5BrClNO에 대한 질량 계산치, 244.9; m/z 실측치, 246.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H).
단계 B: 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온. 5-브로모-7-클로로-1H-인다졸 대신에 5-브로모-7-클로로인돌린-2-온을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 DCM으로 트리튜레이션하여, 백색 고체(1.6 g, 65%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C14H17BClNO3에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 3.60 (t, J = 1.0 ㎐, 2H), 1.28 (s, 12H).
중간체 6: 7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00045
단계 A: 5-브로모-7-메톡시인돌린-2,3-다이온. AcOH(5.6 mL) 중의 7-메톡시인돌린-2, 3-다이온(1.0 g, 5.6 mmol)의 현탁액에 0℃에서 브롬(0.35 mL, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 얼음에 붓고 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 H2O로 세척하여 주황색 고체(1.3 g, 92%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C9H6BrNO3에 대한 질량 계산치, 256.0; m/z 실측치, 257.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 1.8, 0.7 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 B: 5-브로모-7-메톡시인돌린-2-온. n-부탄올(8 mL) 중의 5-브로모-7-메톡시인돌린-2,3-다이온(670 mg, 2.6 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(153 μL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 온도를 80℃로 유지하고, 트라이에틸아민(548 μL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 온도를 100℃로 증가시키고, 반응물을 24 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 조잔류물을 헥산에 현탁시키고, 생성되는 혼합물을 여과하였다. 고체를 헥산으로 세척하여 표제 화합물(297 mg, 46%)을 수득하였다. MS (ESI): C9H8BrNO2에 대한 질량 계산치, 242.0; m/z 실측치, 242.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.02 (q, J = 1.2 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (t, J = 1.0 ㎐, 2H).
단계 C: 7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온. 5-브로모-7-클로로-1H-인다졸 대신에 5-브로모-7-메톡시인돌린-2-온을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 EtOAc로 트리튜레이션하여, 황색 고체(265 mg, 75% 수율)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C15H20BNO4에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.28 (s, 12H).
중간체 7: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온.
Figure pct00046
단계 A: 6-브로모-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. THF(8.0 mL) 중의 6-브로모벤조[d]티아졸-2(3H)-온(1.0 g, 4.4 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에, 광유 중의 60 wt% 수소화나트륨(208 mg, 5.2 mmol)을 나누어 첨가하였다. 0℃에서 20 분 동안 교반을 유지한 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(0.77 ml, 4.4 mmol)을 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 물로 희석하고 DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(1.2 g, 76%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 ― 8.04 (m, 1H), 7.66 ― 7.61 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.8 ㎐, 1H), 5.42 (d, J = 2.7 ㎐, 2H), 3.63 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 0.92 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 B: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. 5-브로모-7-클로로-1H-인다졸 대신에 6-브로모-3-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3 H)-온을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 8.4, 7.5 ㎐, 2H), 2.59 ― 2.58 (m, 2H), 1.38 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).
중간체 8: 1,2-다이아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00047
다이옥산(23 mL) 중의 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트(5.3 g, 19 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 70% 과염소산(20 mL, 232 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 온도를 0℃에서 10 분 동안 유지한 후, 빙냉수(95 mL)를 한번에 첨가하였다. 생성되는 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다(주의: 이 화합물은 건조시 잠재적으로 폭발성인 것으로 보고되었음). 백색 고체를 DCM(40 mL)에 즉시 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 이어서, DCM(79 mL) 중의 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(1.5 g, 9.3 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 여과액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 첨가하고, 생성되는 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(3.5 g, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.49-8.70 (bm, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.74 (br s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
중간체 9: 1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00048
단계 A: 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민. 각각 2,6-다이클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘(10.0 g, 46.3 mmol)과 수산화암모늄(91 g, 100 mL, 2600 mmol)의 혼합물을 함유하는 9 개의 별개의 밀봉된 튜브를 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 모든 밀봉된 튜브의 내용물을 합하고, 용매를 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2; 5 내지 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해, 무색 오일(57 g, 66%)로서의 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 정치시에 고형화되었다. MS (ESI): C6H4ClF3N2에 대한 질량 계산치, 196.0; m/z 실측치, 196.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.01 (br s, 2H).
단계 B: 1,6-사이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. TFA(429 mL) 및 물(45 mL)의 냉각된(-5℃) 용액에 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트(124 g, 435 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 얼음 물(500 mL)을 첨가하고, 생성되는 침전물을 여과하고 물(2 × 50 mL)로 세척하였다. 고체를 DCM(500 mL)에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 이어서, DCM(500 mL) 중의 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(57 g, 290 mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 여과액을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 MTBE(200 mL)에 부은 후에 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE(3 × 50 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 고체를 5:1 DCM/MeOH(300 mL)로 3 시간 동안 트리튜레이션하고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(2 × 150 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 회색 고체(75 g, 61%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.63 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.17 (s, 3H).
중간체 10: 1,6-다이아미노-2-클로로-3-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00049
단계 A: 6-클로로-5-요오도피리딘-2-아민. DMF(700 mL) 중의 6-클로로피리딘-2-아민(50.0 g, 389 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(105 g, 467 mmol)를 첨가하였다. 갈색 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2.1 L)에 붓고 여과하였다. 필터 케이크를 물(2 × 500 mL)로 세척한 후, 진공 하에 건조시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 5 내지 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해, 분홍색 고체로서의 표제 화합물(83 g, 75%)을 수득하였다. MS (ESI): C5H4ClIN2에 대한 질량 계산치, 253.9; m/z 실측치, 254.7 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.69 (br s, 2H).
단계 B: 1,6-다이아미노-2-클로로-3-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 단계 B에서 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 6-클로로-5-요오도피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 9와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (br s, 2H), 8.07 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 6.73 (br s, 2H), 6.58 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
중간체 11: 1,6-다이아미노-2-브로모-3-메톡시피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00050
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 6-브로모-5-메톡시피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (br s, 2H), 7.95 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 6.74 (br s, 2H), 6.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
중간체 12: 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00051
다이옥산(3.2 mL) 중의 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트(0.732 g, 2.56 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 70% 과염소산(2.75 mL, 32.2 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 온도를 0℃에서 10 분 동안 유지한 후, 빙냉수(13 mL)를 한번에 첨가하였다. 생성되는 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다(주의: 이 화합물은 건조시 잠재적으로 폭발성인 것으로 보고되었음). 백색 고체를 DCM(5.5 mL)에 즉시 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 이어서, DCM(11 mL) 중의 5-요오도-3-메틸피리딘-2-아민(0.3 g, 1.28 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 여과액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 3.5 시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 첨가하고, 생성되는 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(517 mg, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (br s, 2H), 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.81 (br s, 2H), 6.73 (s, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
중간체 13: 1,2-다이아미노-3,6-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00052
단계 A: 3,6-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민. DMF(2.3 mL) 중의 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(1.10 g, 5.60 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(822 mg, 6.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, Et2O(6 mL)를 첨가하고 1 N NaOH로 혼합물을 중화시켰다. 수성층을 EtOAc(x 2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하여 황색 고체(1.34 g)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C6H3Cl2F3N2에 대한 질량 계산치, 230.0; m/z 실측치, 230.9 [M+H]+.
단계 B: 1,2-다이아미노-3,6-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 3,6-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H5Cl2F3N3에 대한 질량 계산치, 246.0; m/z 실측치, 247.0 [M+H]+.
중간체 14: 1,2-다이아미노-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00053
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신에 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.42 (br s, 2H), 8.56 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.17 (s, 3H).
중간체 15: 1, 2-다이아미노-5-브로모피리딘-1-윰 2, 4, 6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00054
TFA(18.0 mL, 235 mmol)와 물(2.5 mL)의 냉각된(-5℃) 혼합물에 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트(12.4 g, 43.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -5℃에서 1.5 시간 동안 유지하였다. 빙냉수(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM(20 mL) 중의 5-브로모피리딘-2-아민(5.0 g, 29 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 조반응 혼합물에 다이에틸 에테르(30 mL)를 첨가하고, 생성되는 백색 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물(4.5 g, 40%)을 제공하였다. MS (ESI): C5H7BrN3에 대한 질량 계산치, 188.0; m/z 실측치, 189.0 [M+H]+.
중간체 16: 5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00055
MeOH(6.2 mL) 중의 1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 9, 500 mg, 1.21 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 Et3N(0.51 mL, 3.65 mmol)에 이어서, 트라이플루오로아세트산 무수물(0.26 mL, 1.86 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10 분 동안 유지한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석한 후, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(233 mg, 66%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C8H2ClF6N3에 대한 질량 계산치, 289.0; m/z 실측치, 290.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.97 (m, 1H), 7.93 (m, 1H).
중간체 17: 5-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00056
1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,6-다이아미노-2-클로로-3-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여, 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C7H2ClF3IN3에 대한 질량 계산치, 346.9. m/z 실측치, 347.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 9.3 ㎐, 1H).
중간체 18: 5-브로모-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00057
1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,6-다이아미노-2-브로모-3-메톡시피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여, 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H5BrF3N3O에 대한 질량 계산치, 295.0; m/z 실측치, 296.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.05 (s, 3H).
중간체 19: 6-요오도-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00058
1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여, 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H5F3IN3에 대한 질량 계산치, 326.9; m/z 실측치, 327.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (m 1H), 7.64 (m, 1H), 2.66 (s, 3H).
중간체 20: 6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00059
1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,2-다이아미노-5-브로모피리딘-1-윰 2, 4, 6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여, 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.59 (m 1H), 8.04 (m, 1H), 8.01 (m, 1H).
중간체 21: 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00060
트라이플루오로아세트산 무수물 대신에 메틸 다이플루오로아세테이트를 사용하고, 실온에서 교반하는 대신에 45℃로 가열하여, 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H3ClF5N3에 대한 질량 계산치, 271.0; m/z 실측치, 272.0 [M+H]+.
중간체 22: 5-브로모-2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00061
1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,6-다이아미노-2-브로모-3-메톡시피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하고, 트라이플루오로아세트산 무수물 대신에 메틸 다이플루오로아세테이트를 사용하며, 또한 실온에서 교반하는 대신에 45℃에서 가열하여, 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H6BrF2N3O에 대한 질량 계산치, 277.0; m/z 실측치, 278.0 [M+H]+.
중간체 23: 5-클로로-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00062
AcOH(5.8 mL) 및 MeOH(2.85 mL) 중의 1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 9)(300 mg, 0.73 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(66 mg, 0.36 mmol) 및 프로피온알데하이드(0.16 mL, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 4 N NaOH(약 25 mL)로 신중하게 중화시킨 후, 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 연황색 고체(90 mg, 49%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C9H7ClF3N3에 대한 질량 계산치, 249.0; m/z 실측치, 250.1 [M+H]+.
중간체 24: 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00063
프로피온알데하이드 대신에 사이클로프로판카르복스알데하이드를 사용하고, 70℃ 대신에 90℃로 가열하여, 중간체 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H7ClF3N3에 대한 질량 계산치, 261.0; m/z 실측치, 262.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.18 (m, 4H).
중간체 25: 5-클로로-2-에틸-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00064
1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,6-다이아미노-2-클로로-3-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여, 중간체 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H7ClIN3에 대한 질량 계산치, 306.9; m/z 실측치, 307.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.99 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.43 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간체 26: 5-클로로-2-사이클로프로필-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00065
1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,6-다이아미노-2-클로로-3-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하고, 프로피온알데하이드 대신에 사이클로프로판카르복스알데하이드를 사용하여, 중간체 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H7ClIN3에 대한 질량 계산치, 318.9; m/z 실측치, 319.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.14 (m, 4H).
중간체 27: 2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00066
아이소부티르산(1.9 mL) 중의 1,2-다이아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 8, 0.5 g, 1.3 mmol)의 용액에 아이소부티르산 무수물(0.66 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 반응기에서 반응물을 150℃에서 30 분 동안 교반한 후, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 4 N NaOH로 중화시키고, 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(192 mg, 63%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C10H10F3N3에 대한 질량 계산치, 229.1; m/z 실측치, 230.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 9.3, 1.7 ㎐, 1H), 3.36 ― 3.23 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
중간체 28: 8-플루오로-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00067
1,2-다이아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,2-다이아미노-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여, 중간체 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H9F4N3에 대한 질량 계산치, 247.1; m/z 실측치, 249.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.54 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 10.4, 1.5 ㎐, 1H), 3.24 (dt, J = 13.9, 6.9 ㎐, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
중간체 29: 2-에틸-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00068
1,2-다이아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하고, 아이소부티르산 무수물 대신에 프로피온산 무수물을 사용하며, 아이소부티르산 대신에 프로피온산을 사용하여, 중간체 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H10IN3에 대한 질량 계산치, 287.1; m/z 실측치, 288.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.12 ― 9.02 (m, 1H), 7.70 ― 7.60 (m, 1H), 2.82 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.48 (t, J = 0.9 ㎐, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간체 30: 2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00069
DMF(3.0 mL) 중의 2-다이아미노-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(250 mg, 0.63 mmol)의 용액에 프로피온알데하이드(0.17 ml, 2.4 mmol)에 이어서 소듐 메타바이설파이트(255 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(88 mg, 60%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C9H7F4N3에 대한 질량 계산치, 233.1; m/z 실측치, 234.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.55 ― 9.51 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 10.4, 1.6 ㎐, 1H), 2.92 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간체 31: 2-사이클로프로필-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00070
프로피온알데하이드 대신에 사이클로프로판카르복스알데하이드를 사용하여, 중간체 30과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H7F4N3에 대한 질량 계산치, 245.1; m/z 실측치, 246.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.47 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 10.4, 1.5 ㎐, 1H), 2.26 (tt, J = 8.2, 4.8 ㎐, 1H), 1.16 ― 1.11 (m, 2H), 1.06 ― 1.01 (m, 2H).
중간체 32: 8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00071
마이크로파 바이알에 6-요오도-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(139 mg, 0.43 mmol), 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(0.14 mL, 1.1 mmol), CuI(202 mg, 1.1 mmol), DMPU(0.3 mL, 2.4 mmol), 및 DMF(2.7 mL)를 투입하였다. 바이알을 진공 하에 배기시키고, N2(x3)로 백필링한 후, 뚜껑을 닫고 밀봉하였다. 이어서, 마이크로파 반응기에서 반응물을 130℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 용리하면서 Celite®의 패드 상에서 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축한 후에, 잔류물을 EtOAc와 H2O의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl로 세척한 후, 합한 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(x3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 연황색 오일(79 mg, 69%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.76 (s, 3H).
중간체 33: 2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00072
6-요오도-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 2-에틸-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 중간체 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H10F3N3에 대한 질량 계산치, 229.2; m/z 실측치, 230.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.38 (dd, J = 1.7, 0.9 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 1.5 ㎐, 1H), 2.89 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간체 34: 5-클로로-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00073
프로피온알데하이드 대신에 아세트알데하이드를 사용하여, 중간체 23과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H5ClF3N3에 대한 질량 계산치, 235.0; m/z 실측치, 236.0 [M+H]+.
중간체 35: 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00074
단계 A: 5-클로로-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데하이드. THF(4.4 mL) 중의 5-클로로-2-에틸-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 25, 409 mg, 1.33 mmol)의 용액에 0℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0 M; 0.8 mL, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, N-포르밀피페리딘(0.18 mL, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 교반 중인 AcOH(1 mL)의 용액에 이전하고 EtOAc로 희석하였다. 포화 수성 NH4Cl 및 H2O를 첨가하고, 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC,SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(194 mg, 70%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C9H8ClN3O에 대한 질량 계산치, 209.0; m/z 실측치, 210.0 [M+H]+.
단계 B: 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. N2 분위기 하에 0℃에서 DCM(21 mL) 중의 5-클로로-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데하이드(217 mg, 1.04 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(0.82 mL, 6.21 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안, 그리고 35℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음(약 25 mL)에 붓고, 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 희석하고, DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물(193 mg, 80%)을 수득하였다. MS (ESI): C9H8ClF2N3에 대한 질량 계산치, 231.0; m/z 실측치, 232.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.79 ― 7.69 (m, 2H), 7.03 (t, J = 54.4 ㎐, 1H), 3.02 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.45 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간체 36: 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00075
단계 A에서 5-클로로-2-에틸-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 26)을 사용하여, 중간체 35와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H8ClF2N3에 대한 질량 계산치, 243.0; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
중간체 37: 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00076
단계 A에서 5-클로로-2-에틸-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 17)을 사용하여, 중간체 35와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H3ClF5N3에 대한 질량 계산치, 271.0; m/z 실측치, 272.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 ― 7.96 (m, 1H), 7.96 ― 7.91 (m, 1H), 7.07 (t, J = 56 ㎐, 1H).
중간체 38: 5-요오도-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00077
-78℃에서 THF(2.9 mL) 중의 2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 27, 100 mg, 0.44 mmol)의 용액에, n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M; 0.33 mL, 0.52 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후에, THF(0.75 mL) 중의 1,2-다이요오도에탄(148 mg, 0.524 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 10 분 동안 교반을 유지하였다. 이어서, 반응물을 추가의 30 분 동안 실온으로 가온시킨 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(127 mg, 82%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C10H9F3IN3에 대한 질량 계산치, 355.0; m/z 실측치, 356.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.71 ― 7.63 (m, 2H), 3.42 ― 3.29 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
중간체 39: 2-에틸-8-플루오로-5-요오도-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00078
2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H6F4IN3에 대한 질량 계산치, 359.0; m/z 실측치, 359.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 2.94 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간체 40: 5-클로로-2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00079
THF(1.5 mL) 중의 2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(55 mg, 0.24 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 10 분의 기간에 걸쳐 n-부틸리튬(1.6 M/헥산, 0.17 mL, 0.28 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반을 유지한 후, THF(1.5 mL) 중의 헥사클로로에탄(67 mg, 0.28 mmol)의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(36 mg, 56%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C9H6ClF4N3에 대한 질량 계산치, 267.6; m/z 실측치, 269.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 2.97 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간체 41: 에틸 7-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실레이트.
Figure pct00080
단계 A: 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-아민 2,4,6- 트라이메틸벤젠설포네이트. TFA(80 mL, 104 mmol)와 H2O(8.2 mL)의 혼합물에 -5℃에서 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트(15 g, 52.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 물(150 mL)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고 물(20 × 50 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 DCM(250 mL)에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 0℃로 냉각시키고, 이 용액에 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘(9.6 g, 52.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(800 mL)로 희석하고 침전물을 수집하였다. 고체를 Et2O(100 mL)로 세척하고 진공 중에 건조시켰다. 조생성물을 Et2O(100 mL)로 트리튜레이션하여, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(6.18 g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 (dd, J = 6.4, 1.3 ㎐, 1H), 8.87 (br s, 2H), 8.70 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1, 6.5 ㎐, 1H), 6.74 (s, 2H), 2.53 ― 2.47 (m, 6H), 2.17 (s, 3H).
단계 B: 에틸 7-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실레이트. DMF(15 mL) 중의 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-아민 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(1.83 g, 4.61 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 에틸 4,4,4-트라이플루오로부트-2-이노에이트(550 μL, 3.85 mmol) 및 트라이에틸아민(640 μL, 4.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논(2.1 g, 9.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(2 × 100 mL), 10% 수성 NaHCO3(50 mL), 및 물(50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 40 내지 60% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(715 mg, 51%)을 수득하였다. MS (ESI): C12H7ClF6N2O2에 대한 질량 계산치, 360.0; m/z 실측치, 361.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 42: 7-클로로-2,6- 비스 (트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00081
단계 A: 7-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실산. 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(5:1, 22.2 mL) 중의 에틸 7-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(535 mg, 1.48 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 일수화물(93 mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화리튬 일수화물(62 mg, 1.48 mmol)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 60℃에서 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1 M Hcl의 첨가에 의해 혼합물을 pH 3으로 산성화한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 물(40 mL)에 녹이고 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 × 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 5% IPA/Et2O)에 의해, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(185 mg, 37%)을 수득하였다. MS (ESI): C10H4ClF6N2O2에 대한 질량 계산치, 332.0; m/z 실측치, 331.0 [M-H]-.
단계 B: 7-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘. DMSO(5.5 mL) 중의 7-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산(109 mg, 0.328 mmol)의 용액에, 탄산은(25 mg, 0.0907 mmol) 및 AcOH(3 μL, 0.0524 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(3 × 20 mL) 및 염수(2 × 20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 10% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(53 mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H).
중간체 43: 7-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00082
단계 A: 2-(2- 사이클로프로필에티닐 )-5- (트라이플루오로메틸)피리딘. THF(60 mL) 중의 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(5 g, 22.1 mmol), 사이클로프로필아세틸렌(2.43 mL, 28.7 mmol), CuI(1.89 g, 9.92 mmol), Pd(PPh3)4(409 mg, 0.354 mmol), 및 다이아이소프로필아민(5.27 mL, 37.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 100% Et2O)에 의해 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 재정제하여(FCC, SiO2; 50% DCM/헥산), 담갈색 고체로서의 표제 화합물(3.72, 79%)을 얻었다. MS (ESI): C11H8F3N에 대한 질량 계산치, 211.1; m/z 실측치, 211.8 [M+H]+.
단계 B: 2-(2-사이클로프로필에티닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-아민;2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. TFA(12.1 mL, 158 mmol)와 물(1.4 mL)의 냉각된(-5℃) 혼합물에 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트(3.38 g, 11.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 얼음 물(60 mL)을 첨가하고, 생성되는 침전물을 수집하고, 물(10 × 10 mL)로 세척하였다. 고체를 DCM(40 mL)에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 0℃로 냉각시키고, 2-(2-사이클로프로필에티닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.67 g, 7.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Et2O(80 mL)로 희석하였다. 침전물을 수집하고 Et2O(2 × 20 mL)로 세척하여, 연황색 고체로서의 표제 화합물(2.00 g, 59%)을 얻었다.
단계 C: 2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘. AcOH(14 mL) 중의 2-(2-사이클로프로필에티닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-아민 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(1.46 g, 3.42 mmol)의 용액을 16 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 얼음 물(20 mL)을 첨가하고, 2 M NaOH의 첨가에 의해 pH를 약 9로 조정하였다. 수성층을 DCM(2 × 70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 × 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100% 다이아이소프로필 에테르)에 의해 정제하여, 담갈색 액체로서의 표제 화합물(727 mg, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C11H9F3N2에 대한 질량 계산치, 226.1; m/z 실측치, 227.1 [M+H]+.
단계 D: 7-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘. THF(1 mL) 중의 2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(101 mg, 0.447 mmol)의 냉각된(-70℃) 용액에 n-부틸리튬(n-헥산 중의 2.27 M, 260 μL, 0.590 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가온시키고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, THF(600 μL) 중의 브롬(30 μL, 0.583 mmol)을 첨가하였다. 온도를 -70℃에서 1 시간 동안, 이어서 실온에서 21 시간 동안 유지하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(1 mL)로 켄칭하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)에 녹이고, 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 50% DCM/헥산)에 의해, 황색 고체로서의 표제 화합물(54 mg, 39%)을 수득하였다. MS-ESI: C11H8BrF3N2에 대한 질량 계산치, 304.0; m/z 실측치, 305.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.21 ― 2.14 (m, 1H), 1.11 ― 1.03 (m, 2H), 0.91 ― 0.82 (m, 2H).
중간체 44: 7-브로모-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00083
단계 A에서 사이클로프로필아세틸렌 대신에 3-메틸부트-1-인을 사용하여, 중간체 43과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H10BrF3N2에 대한 질량 계산치, 306.0; m/z 실측치, 306.7 [M+H]+.
중간체 45: tert-부틸 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트.
Figure pct00084
단계 A: tert-부틸 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트. 아세토니트릴(100 mL) 중의 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸(5 g, 23.7 mmol), 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(7.8 g, 35.7 mmol), 트라이에틸아민(3.65 mL, 26.2 mmol), 및 4-다이메틸아미노피리딘(300 mg, 2.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물(7.2 g, 97% 조수율)을 얻었으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): C13H15BrN2O2에 대한 질량 계산치, 310.0; m/z 실측치, 254.7 [M+H]+ .
단계 B: tert-부틸 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트. 5-브로모-7-클로로-1H-인다졸 대신에 tert-부틸 5-브로모-7-메틸 -3 a,7a-다이하이드로-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.02 ― 8.00 (m, 1H), 7.31 ― 7.28 (m, 1H), 2.53 ― 2.47 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.30 (s, 12H).
중간체 46: 5-요오도-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00085
2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 32)을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H4F6IN3에 대한 질량 계산치, 394.9; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 2.66 (s, 3H).
중간체 47: 5,8-다이클로로-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00086
AcOH(7 mL) 및 MeOH(3.5 mL) 중의 1,2-다이아미노-3,6-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 13, 397 mg, 0.89 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(80.8 mg, 0.45 mmol) 및 프로피온알데하이드(0.19 mL, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 70℃로 가열하였다. 추가의 Cu(OAc)2(162 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시켰다. 현탁액을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(90 mg, 36%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C9H6Cl2F3N3에 대한 질량 계산치, 283.0; m/z 실측치, 284.0 [M+H]+.
중간체 48: 5-클로로-2-사이클로프로필-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00087
2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 2-사이클로프로필-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 31)을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H6ClF4N3에 대한 질량 계산치, 279.0; m/z 실측치, 279.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 2.22 (tt, J = 8.3, 4.9 ㎐, 1H), 1.09 ― 1.03 (m, 2H), 0.96 (dt, J = 7.2, 4.0 ㎐, 2H).
중간체 49: 5-클로로-8-플루오로-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00088
2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 8-플루오로-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 28)을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H8ClF4N3에 대한 질량 계산치, 281.6; m/z 실측치, 283.0 [M+H]+.
중간체 50: 5-클로로-2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00089
2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 33)을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H9ClF3N3에 대한 질량 계산치, 263.0; m/z 실측치, 264.0 [M+H]+.
중간체 51: 5-클로로-2-(1,1-다이플루오로에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00090
트라이플루오로아세트산 무수물 대신에 메틸 2,2-다이플루오로프로피오네이트를 사용하고, 실온에서 교반하는 대신에 45℃로 가열하여, 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H5ClF5N3에 대한 질량 계산치, 285.0; m/z 실측치, 285.9 [M+H]+.
중간체 52: 5-클로로-2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00091
AcOH(0.3 mL, 5.24 mmol) 중의 1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 9, 100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 테트라메톡시메탄(0.65 mL, 4.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(21 mg, 34%)를 수득하였다. MS (ESI): C8H5ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 251.0; m/z 실측치, 252.0 [M+H]+.
중간체 53: 5-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00092
단계 A: 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-6-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 마이크로파 바이알에 5-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 17, 200 mg, 0.58 mmol), 트라이부틸(비닐)주석(0.22 mL, 0.75 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(40.4 mg, 0.058 mmol), 및 1,2-다이클로로에탄(4.1 mL)을 투입하였다. 바이알을 진공 하에 배기시키고, N2(x3)로 백필링한 후, 뚜껑을 닫고 밀봉하였다. 마이크로파 반응기에서 반응물을 120℃에서 30 분 동안 교반하였다. EtOAc(12 mL) 및 15% KHF2 수용액(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물(112 mg, 79%)을 수득하였다. MS (ESI): C9H5ClF3N3에 대한 질량 계산치, 247.0; m/z 실측치, 248.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.76 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 5.95 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 5.67 (d, J = 11.1 ㎐, 1H).
단계 B: 5-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. MeOH(1.2 mL) 중의 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-6-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(30 mg, 0.121 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(6 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 H2의 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 질소로 퍼징한 후에, EtOAc로 용리하면서 Celite®의 패드 상에서 반응물을 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축한 후에, 잔류물을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI): C9H7ClF3N3에 대한 질량 계산치, 249.0; m/z 실측치, 250.1 [M+H]+.
중간체 54: 6-(1,1-다이플루오로에틸)-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00093
단계 A: 1-(2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에탄-1-온. 무수 DMF(10.0 mL) 중의 6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 20, 400 mg, 1.5 mmol), 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(0.61 ml, 1.8 mmol), 트라이-o-톨릴포스핀(91.5 mg, 0.3 mmol), 및 Pd2(dba)3(138 mg, 0.15 mmol)의 용액을 10 분 동안 질소로 탈기시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(0.25 ml, 1.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 50 분 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 농축 수성 HCl(1.0 ml)을 첨가하고 2 시간 동안 교반을 유지하였다. 수성 중탄산나트륨으로 반응물을 중화시키고, 생성되는 현탁액을 DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(343 mg, 98%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C9H6F3N3O에 대한 질량 계산치, 229.1; m/z 실측치, 229.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.91 (dd, J = 1.7, 0.9 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 9.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 9.4, 0.9 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H).
단계 B: 6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 단계 B에서 5-클로로-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데하이드 대신에 1-(2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)에탄-1-온을 사용하여, 중간체 35와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H6F5N3에 대한 질량 계산치, 251.1; m/z 실측치, 252.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.85 ― 8.84 (m, 1H), 7.94 ― 7.91 (m, 1H), 7.78 ― 7.73 (m, 1H), 2.04 (t, J = 18.2 ㎐, 3H).
단계 C: 6-(1,1-다이플루오로에틸)-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.89 ― 7.75 (m, 2H), 2.13 (t, J = 18.1 ㎐, 3H).
중간체 55: 5-클로로-6-요오도-2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00094
아세트산 무수물(4.0 mL) 중의 1,6-다이아미노-2-클로로-3-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 10, 500 mg, 1.06 mmol)의 용액에 수성 HCl(37% 용액; 59 μL, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 신중하게 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 DCM으로 트리튜레이션하여, 황갈색 고체(93 mg, 30%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C7H5ClIN3에 대한 질량 계산치, 292.9; m/z 실측치, 293.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H).
중간체 56: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온.
Figure pct00095
단계 A에서 7-메톡시인돌린-2,3-다이온 대신에 7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2,3-다이온을 사용하여, 중간체 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 7.72 ― 7.61 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
중간체 57: 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온.
Figure pct00096
단계 A에서 7-클로로인돌린-2-온 대신에 7-에틸인돌린-2-온을 사용하여, 중간체 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H22BNO3에 대한 질량 계산치, 287.2; m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.10 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간체 58: 2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-7-카르보니트릴.
Figure pct00097
단계 A에서 7-클로로인돌린-2-온 대신에 2-옥소인돌린-7-카르보니트릴을 사용하여, 중간체 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H17BN2O3에 대한 질량 계산치, 284.1; m/z 실측치, 285.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 7.73 ― 7.68 (m, 1H), 7.70 ― 7.65 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
중간체 59: 1,2-다이아미노-3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00098
단계 A: 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민: 마이크로파 바이알에 2-아미노-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1 g, 5.09 mmol), 트라이메틸보록신(1.4 mL, 10.2 mmol), K2CO3(2.11 g, 15.3 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(415 mg, 10 mol%), 및 1,2-다이메톡시에탄(12.7 mL)을 투입하였다. 진공 하에 배기시키고 질소(3x)로 재충전함으로써 헤드스페이스를 퍼징하였다. 마이크로파 반응기에서 반응 혼합물을 130℃에서 30 분 동안 조사하였다. 2 개의 추가의 배치로 공정을 반복하고, 이어서 합한 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후에 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 15% MeOH)로 잔류물을 정제하여, 황색 고체(1.6 g, 59% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C7H7F3N2에 대한 질량 계산치, 176.1; m/z 실측치, 177.1 [M+H]+.
단계 B: 1,2-다이아미노-3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 5-요오도-3-메틸피리딘-2-아민 대신에 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C7H9F3N3에 대한 질량 계산치, 192.1; m/z 실측치, 192.0.
중간체 60: 1,2-다이아미노-5-요오도-4-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00099
5-요오도-3-메틸피리딘-2-아민 대신에 5-요오도-4-메틸피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H9IN3에 대한 질량 계산치, 250.1; m/z 실측치, 249.9.
중간체 61: 1,2-다이아미노-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트.
Figure pct00100
5-요오도-3-메틸피리딘-2-아민 대신에 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H6ClF3N2에 대한 질량 계산치, 212.0; m/z 실측치, 212.0.
중간체 62: 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00101
단계 A: 2-클로로피리딘-3-카르브알데하이드. 테트라하이드로푸란(200 mL) 중의 다이아이소프로필아민(14.8 mL, 106 mmol)의 용액에, n-부틸리튬 (n-헥산 중의 2.27 M 용액, 42 mL, 95.3 mmol)을 아르곤 하에 -78℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(150 mL) 중의 용액으로서 2-클로로피리딘(10 g, 88.1 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-다이메틸포름아미드(8.2 mL, 106 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(1.5 L)와 수성 염화암모늄(1 M, 500 mL)의 격렬하게 교반되는 혼합물에 반응 혼합물을 부었다. 유기층을 물(1 × 1 L) 및 염수(1 × 1 L)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, n-헥산:에틸 아세테이트(50:1 → 4:1)로 용리함)에 의해, 황색 고체로서의 표제 화합물(2.70 g, 19.1 mmol, 21%)을 수득하였다. MS (ESI): C6H4ClNO에 대한 질량 계산치, 141.0; m/z 실측치, 160.0 [M+H+H2O]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.30 ― 10.26 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 4.7, 2.0 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.62 (m, 1H).
단계 B: 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피리딘. 다이클로로메탄(2.5 mL) 중의 2-클로로피리딘-3-카르브알데하이드(250 mg, 1.77 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST, 350 μL, 2.65 mmol)를 0℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액(4 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 × 5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 용리함)에 의해, 황색 액체로서의 표제 화합물(100 mg, 0.611 mmol, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56 ― 8.51 (m, 1H), 8.05 ― 8.00 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 6.94 (t, J = 54.5 ㎐, 1H).
단계 C: 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-아민;2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 트라이플루오로아세트산(13.6 mL, 178 mmol)과 물(1.62 mL)의 혼합물에 에틸 O-메시틸설포닐아세토하이드록사메이트(3.8 g, 13.3 mmol)를 -5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -5℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 물(25 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 수집하고 물(20 × 25 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액에 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피리딘(1.45 g, 8.87 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르(100 mL)로 천천히 희석하였다. 침전물을 수집하고 다이에틸 에테르(2 × 20 mL)로 세척하여, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(2.05 g, 5.41 mmol, 61%)을 수득하였다. MS (ESI): C6H6ClF2N2에 대한 질량 계산치, 179.0; m/z 실측치, 179.0. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.10 ― 9.04 (m, 1H), 8.71 (br s, 2H), 8.55 ― 8.50 (m, 1H), 8.13 ― 8.07 (m, 1H), 7.38 (t, J = 52.8 ㎐, 1H), 6.74 (s, 2H), 2.52 ― 2.49 (m, 6H), 2.17 (s, 3H).
단계 D: 에틸 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실레이트. N, N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중의 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-아민;2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(1.22 g, 3.22 mmol)의 용액에 에틸 4,4,4-트라이플루오로-2-부티노에이트(460 μL, 3.22 mmol) 및 트라이에틸아민(449 μL, 3.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논(730 mg, 3.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 부었다. 침전물을 수집하고 물(2 × 10 mL)로 세척하였다. 정제(FCC, SiO2, n-헥산:다이클로로메탄(2:1)으로 용리함)에 의해, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(360 mg, 1.05 mmol, 32%)을 수득하였다. MS (ESI): C12H8ClFN2O2에 대한 질량 계산치, 342.0; m/z 실측치, 343.0 [M+H]+.
단계 E: 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실산. 1,4-다이옥산(10 mL)과 물(2 mL)의 혼합물 중의 에틸 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(850 mg, 2.48 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(156 mg, 3.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 2 mL로 농축하였다. 잔류물을 물(5 mL)로 희석하고 클로로포름(1 × 5 mL)으로 세척하였다. 1 M 염산의 첨가에 의해 수성층을 pH 4로 산성화하였다. 침전물을 수집하고 물(2 × 10 mL)로 세척하여, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(470 mg, 1.49 mmol, 60%)을 수득하였다. MS (ESI): C10H4ClF5N2O2에 대한 질량 계산치, 314.0; m/z = 313.1 [M―H]―.
단계 F: 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘. 다이메틸 설폭사이드(3 mL) 중의 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산(305 mg, 0.969 mmol)의 용액에, 탄산은(80 mg, 0.29 mmol) 및 아세트산(8 μL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 염수(10 × 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, n-펜탄:다이에틸 에테르(4:1)로 용리함)에 의해, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(160 mg, 0.591 mmol, 60%)을 수득하였다.
중간체 63: 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00102
단계 A: 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-5-메틸피리딘. 다이클로로메탄(50 mL) 중의 2-클로로-5-메틸피리딘-3-카르브알데하이드(5.00 g, 32.1 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST)(6.4 mL, 48.4 mmol)를 0℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액(40 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 × 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, n-헥산:에틸 아세테이트(10:1))에 의해, 황색 액체로서의 표제 화합물(3.45 g, 19.4 mmol, 60%)을 수득하였다.
단계 B: 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-5-메틸피리딘-1-윰-1-아민;2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 트라이플루오로아세트산(15 mL, 196 mmol)과 물(1.8 mL)의 혼합물에 에틸 o-메시틸설포닐아세토하이드록사메이트(4.10 g, 14.4 mmol)를 -5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 물(25 mL)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고 물(20 × 25 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액에 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-5-메틸피리딘(1.70 g, 9.57 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르(100 mL)로 천천히 희석하였다. 침전물을 수집하고 다이에틸 에테르(2 × 20 mL)로 세척하여, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(2.59 g, 6.50 mmol, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C7H8ClF2N2에 대한 질량 계산치, 193.0; m/z 실측치, 194.1 [M+H]+.
단계 C: 에틸 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실레이트. N, N-다이메틸포름아미드(70 mL) 중의 2-클로로-3-(다이플루오로메틸)-5-메틸피리딘-1-윰-1-아민;2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(5.1 g, 13 mmol)의 용액에, 에틸 4,4,4-트라이플루오로-2-부티노에이트(1.85 mL, 12.9 mmol) 및 트라이에틸아민(1.81 mL, 13 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논(2.9 g, 12.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)에 부었다. 침전물을 수집하고 물(2 × 50 mL)로 세척하였다. 정제(FCC, SiO2, n-헥산:다이클로로메탄(2:1)으로 용리함)에 의해, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(2.60 g, 7.29 mmol, 56%)을 수득하였다. MS (ESI): C13H10ClF5N2O2에 대한 질량 계산치, 356.0; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+.
단계 D: 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실산. 1,4-다이옥산(30 mL)과 물(6 mL)의 혼합물 중의 에틸 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(2.6 g, 7.29 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(459 mg, 10.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화리튬 일수화물(459 mg, 10.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화리튬 일수화물(459 mg, 10.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화리튬 일수화물의 제4 부분(459 mg, 10.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 6 mL로 농축하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 클로로포름(1 × 10 mL)으로 세척하였다. 1 M 염산의 첨가에 의해 수성층을 pH 4로 산성화하였다. 침전물을 수집하고, 고체를 물(2 × 20 mL)로 세척하여, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(1.80 g, 5.48 mmol, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C11H6ClF5N2O2에 대한 질량 계산치, 328.0; m/z 실측치, 329.0 [M+H]+.
단계 E: 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘.
다이메틸 설폭사이드(18 mL) 중의 7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산(1.80 g, 5.48 mmol)의 용액에, 탄산은(453 mg, 1.64 mmol) 및 아세트산(47 μL, 0.821 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르(100 mL)로 희석하고, 혼합물을 염수(10 × 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, n-펜탄:다이에틸 에테르(4:1)로 용리함)에 의해, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물(1.30 g, 4.56 mmol, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.59 (s, 1H), 7.57 ― 7.52 (m, 1H), 7.44 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 2.62 (s, 3H).
중간체 64: 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00103
단계 A: 3-에틸-5-요오도피리딘-2-아민: DMF(5.4 mL) 중의 3-에틸피리딘-2-아민(815 mg, 6.67 mmol)의 용액에 DMF(5.4 mL) 중의 N-요오도석신이미드(1.95 g, 8.67 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 포화 수성 Na2S2O3으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(4 x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, CH2Cl2 중의 0 내지 15% MeOH)에 의해, 주황색 고체(1.45 g, 87% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C7H9IN2에 대한 질량 계산치, 248.0; m/z 실측치, 248.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.51 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
단계 B: 1,2-다이아미노-3-에틸-5-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 5-요오도-3-메틸피리딘-2-아민 대신에 3-에틸-5-요오도피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H9IN3에 대한 질량 계산치, 250.0; m/z 실측치, 249.9.
단계 C: 8-에틸-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. MeOH(3.3 mL) 중의 1,2-다이아미노-3-에틸-5-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(400 mg, 0.863 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 Et3N(0.36 mL, 0.728 mmol)에 이어서, 트라이플루오로아세트산 무수물(0.18 mL, 1.32 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10 분 동안 유지한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(249 mg, 84%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C9H7F3IN3에 대한 질량 계산치, 341.0; m/z 실측치, 341.9 [M+H]+.
단계 D: 8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-6-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 마이크로파 바이알에 8-에틸-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(48 mg, 0.141 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르(28.6 μL, 0.169 mmol), Pd(PPh3)4(16.3 mg, 10 mol%), 1,4-다이옥산(1.9 mL), 및 포화 수성 Na2CO3(0.48 mL)을 투입하였다. 진공 하에서 배기시키고 질소(3x)로 재충전함으로써 헤드스페이스를 퍼징하고, 110℃에서 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석한 후에, 수성층을 CH2Cl2(2 x)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해, 백색 고체(28.6 mg, 84% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C11H10F3N3에 대한 질량 계산치, 241.1; m/z 실측치, 242.1 [M+H]+.
단계 E: 8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데하이드. 1,4-다이옥산(5.6 mL) 중의 8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-6-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(116 mg, 0.481 mmol)의 용액에, H2O(1.2 mL) 중의 NaIO4(308 mg, 1.44 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 추가의 NaIO4(1 당량)를 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해, 백색 고체(72 mg, 61% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C10H8F3N3O에 대한 질량 계산치, 243.1; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
단계 F: 6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. N2 분위기 하에 0℃에서 DCM(5.9 mL) 중의 8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데하이드(72 mg, 0.296 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(0.23 mL, 1.78 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 얼음(약 10 mL) 상에 붓고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물(69 mg, 88%)을 수득하였다. MS (ESI): C10H8F5N3에 대한 질량 계산치, 265.1; m/z 실측치, 266.1 [M+H]+.
단계 G. 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. THF(1.3 mL) 중의 6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(69 mg, 0.26 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(1.6 M/헥산, 0.20 mL, 0.312 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반을 유지한 후, THF(0.627 mL) 중의 헥사클로로에탄(92.4 mg, 0.39 mmol)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(64 mg, 83%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C10H7ClF5N3에 대한 질량 계산치, 299.0; m/z 실측치, 301.0 [M+H]+.
중간체 65: 5-클로로-2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00104
단계 A: 3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민. 둥근 바닥 플라스크에 3-요오도-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(3.0 g, 10.4 mmol), 트라이에틸보란(13.5 mL, 13.54 mmol, 1.0 M 용액), Cs2CO3(20.4 g, 62.5 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(851 mg, 10 mol%), 및 DMF (60.5 mL)를 투입하였다. 진공 하에서 배기시키고 질소(3x)로 재충전함으로써 헤드스페이스를 퍼징하고, 혼합물을 20 시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 H2O(400 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(3 x)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(5 x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해, 95% 순도의 주황색 고체(1.36 g, 65% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C8H9F3N2에 대한 질량 계산치, 190.1; m/z 실측치, 191.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.37 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
단계 B: 1,2-다이아미노-3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 다이옥산(17.7 mL) 중의 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트(4.08 g, 14.3 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 70% 과염소산(15.3 mL, 179.5 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 온도를 0℃에서 10 분 동안 유지한 후, 빙냉수(73.3 mL)를 한번에 첨가하였다. 생성되는 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다(주의: 이 화합물은 건조시 잠재적으로 폭발성인 것으로 보고되었음). 백색 고체를 DCM(66.7 mL)에 즉시 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 이어서, DCM(61.1 mL) 중의 3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(1.36 g, 7.15 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 여과액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 3.5 시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 첨가하고, 생성되는 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(2.69 g, 93%)을 제공하였다. MS (ESI): C8H11F3N3에 대한 질량 계산치, 206.1; m/z 실측치, 206.1.
단계 C: 2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. AcOH(11.6 mL) 중의 1,2-다이아미노-3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(400 mg, 0.98 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(89.5 mg, 0.49 mmol) 및 사이클로프로판카르브알데하이드(0.221 mL, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 6 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하고, 여과액을 EtOAc에 재용해시켰다. 유기층을 NH4Cl로 세척하고 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 연황색 고체(168 mg, 67%)로서의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 5-클로로-2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H11ClF3N3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+.
중간체 66: 6-요오도-8-메틸-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00105
방법 A:
6-요오도-8-메틸-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. AcOH(13.1 mL) 중의 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 12)(500 mg, 1.11 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(101 mg, 0.56 mmol) 및 부티르알데하이드(0.3 mL, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 더 많은 Cu(OAc)2(0.5 당량)를 첨가하고 반응물을 추가의 4.5 시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물(195 mg, 58%)을 수득하였다. MS (ESI): C10H12IN3에 대한 질량 계산치, 301.0; m/z 실측치, 302.0 [M+H]+.
방법 B:
6-요오도-8-메틸-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 부티르산(1.6 mL) 중의 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 12)(500 mg, 1.11 mmol)의 용액에, 부티르산 무수물(0.55 mL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 반응기에서 반응물을 180℃에서 30 분 동안 교반한 후, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 4 N NaOH로 중화시키고, 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(269 mg, 80%)로서의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 67: 5-클로로-8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00106
단계 A: 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민: 마이크로파 바이알에 2-아미노-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1 g, 5.09 mmol), 트라이메틸보록신(1.4 mL, 10.2 mmol), K2CO3(2.11 g, 15.3 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(415 mg, 10 mol%), 및 1,2-다이메톡시에탄(12.7 mL)을 투입하였다. 진공 하에 배기시키고 질소(3x)로 재충전함으로써 헤드스페이스를 퍼징하고, 마이크로파 반응기에서 30 분 동안 130℃에서 혼합물을 조사하였다. 2 개의 추가의 배치로 공정을 반복하고, 이어서 합한 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후에 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; CH2Cl2 중의 0 내지 15% MeOH)에 의해, 황색 고체(1.6 g, 59% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C7H7F3N2에 대한 질량 계산치, 176.1; m/z 실측치, 177.1 [M+H]+.
단계 B: 1,2-다이아미노-3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 5-요오도-3-메틸피리딘-2-아민 대신에 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C7H9F3N3에 대한 질량 계산치, 192.1; m/z 실측치, 192.0.
단계 C: 8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
방법 A: 1,2-다이아미노-3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 59)를 사용하여, 중간체 66, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H12F3N3에 대한 질량 계산치, 243.1; m/z 실측치, 244.2 [M+H]+.
방법 B: 마이크로파 바이알에 6-요오도-8-메틸-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 66, 269 mg, 0.89 mmol), 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(0.28 mL, 2.23 mmol), CuI(425 mg, 2.23 mmol), DMPU(0.61 mL, 5.06 mmol), 및 DMF(5.6 mL)를 투입하였다. 바이알을 진공 하에 배기시키고, N2(x3)로 백필링한 후, 뚜껑을 닫고 밀봉하였다. 이어서, 마이크로파 반응기에서 반응물을 130℃에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 용리하면서 Celite®의 패드 상에서 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축한 후에, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(x3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물(137 mg, 63%)을 수득하였다. MS (ESI): C11H11ClF3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+.
단계 D: 5-클로로-8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H11ClF3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+.
중간체 68: 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00107
단계 A: 2-(다이플루오로메틸)-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. MeOH(5.7 mL) 중의 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 12)(500 mg, 1.11 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 Et3N(0.46 mL, 3.34 mmol)에 이어서, 메틸 다이플루오로아세테이트(0.15 mL, 1.7 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 45℃에서 유지하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물(304 mg, 88%)을 수득하였다. MS (ESI): C8H6F2IN3에 대한 질량 계산치, 309.0; m/z 실측치, 310.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (dq, J = 1.4, 0.7 ㎐, 1H), 7.61 (p, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.89 (t, J = 53.6 ㎐, 1H), 2.67 (t, J = 0.9 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 6-요오도-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 2-(다이플루오로메틸)-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 중간체 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H6F5N3에 대한 질량 계산치, 251.1; m/z 실측치, 251.9 [M+H]+.
단계 C: 2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. THF(4.5 mL) 중의 2-(다이플루오로메틸)-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(150 mg, 0.59 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 10 분의 기간에 걸쳐 n-부틸리튬(1.6 M/헥산, 0.44 mL, 0.717 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반을 유지한 후, THF(1.8 mL) 중의 헥사클로로에탄(169 mg, 0.717 mmol)의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(71.4 mg, 42%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C9H5ClF5N3에 대한 질량 계산치, 285.0; m/z 실측치, 285.9 [M+H]+.
중간체 69: 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00108
단계 A: 8-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. MeOH(7.4 mL) 중의 1,2-다이아미노-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 61, 600 mg, 1.45 mmol)의 현탁액에, Et3N(0.61 mL, 4.4 mmol)에 이어서, 메틸 다이플루오로아세테이트(0.19 mL, 2.2 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 45℃에서 유지하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (335 mg, 85% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C8H3ClF5N3에 대한 질량 계산치, 271.0; m/z 실측치, 271.9 [M+H]+.
단계 B: 2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 마이크로파 바이알에 8-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(110 mg, 0.405 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르(82.4 μL, 0.486 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(33.1 mg, 10 mol%), 1,4-다이옥산(1.2 mL), 및 포화 수성 NaHCO3(1.2 mL)을 투입하였다. 진공 하에 배기시키고 질소(3x)로 재충전함으로써 헤드스페이스를 퍼징하고, 마이크로파 반응기에서 30 분 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석한 후에, 수성층을 EtOAc(2 x)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 연황색 오일(81 mg, 76% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C10H6F5N3에 대한 질량 계산치, 263.0; m/z 실측치, 263.9 [M+H]+.
단계 C: 2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. MeOH(2.96 mL) 중의 2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-8-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(80 mg, 0.304 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(16.2 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 H2의 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 질소로 퍼징한 후에, EtOAc로 용리하면서 Celite®의 패드 상에서 반응물을 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축한 후에, 잔류물을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI): C10H8F5N3에 대한 질량 계산치, 265.1; m/z 실측치, 265.8 [M+H]+.
단계 D: 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H7ClF5N3에 대한 질량 계산치, 299.0; m/z 실측치, 299.7 [M+H]+.
중간체 70: 5-클로로-2,8-다이에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00109
단계 A: 2,8-다이에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 1,2-다이아미노-3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 65, 단계 B로부터의 생성물)를 사용하고, 부티르산 무수물 및 부티르산 대신에 프로피온산 무수물 및 프로피온산을 사용하여, 중간체 66, 방법 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H12F3N3에 대한 질량 계산치, 243.1; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
단계 B. 5-클로로-2,8-다이에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. THF(3.0 mL) 중의 2,8-다이에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(150 mg, 0.61 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 10 분의 기간에 걸쳐 n-부틸리튬(1.6 M/헥산, 0.58 mL, 0.92 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반을 유지한 후, THF(1.5 mL) 중의 헥사클로로에탄(292 mg, 1.23 mmol)의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(131 mg, 77%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C11H11ClF3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.0 [M+H]+.
중간체 71: 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00110
단계 A: 2-사이클로프로필-8-에틸-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. AcOH(10.2 mL) 중의 1,2-다이아미노-3-에틸-5-요오도피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 64, 단계 B로부터의 생성물)(400 mg, 0.86 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(78 mg, 0.43 mmol) 및 사이클로프로판카르복스알데하이드(0.19 mL, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaH4Cl 수용액으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (210 mg, 78%)을 수득하였다. MS (ESI): C11H12IN3에 대한 질량 계산치, 313.0; m/z 실측치, 314.0 [M+H]+.
단계 B: 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 단계 D에서 2-사이클로프로필-8-에틸-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 중간체 64, 단계 D 내지 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H12ClF2N3에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.0 [M+H]+.
중간체 72: 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00111
단계 D에서 6-요오도-8-메틸-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 중간체 64, 단계 D 내지 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H12ClF2N3에 대한 질량 계산치, 259.1; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+.
중간체 73: 5,8-다이클로로-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00112
1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,2-다이아미노-3,6-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 13)를 사용하여, 중간체 66, 방법 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H8Cl2F3N3에 대한 질량 계산치, 297.0; m/z 실측치, 297.8 [M+H]+.
중간체 74: 5-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00113
단계 A: 2-사이클로프로필-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. DMF(6.0 mL) 중의 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 12)(725 mg, 1.61 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르브알데하이드(0.48 ml, 6.4 mmol)에 이어서 소듐 메타바이설파이트(614 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 백색 고체(277.6 mg, 58% 수율)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C10H10IN3에 대한 질량 계산치, 299.1; m/z 실측치, 300.0. [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 ― 8.87 (m, 1H), 7.67 ― 7.57 (m, 1H), 2.44 (t, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.16 ― 2.09 (m, 1H), 1.06 ― 1.00 (m, 2H), 0.98 ― 0.93 (m, 2H).
단계 B: 2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
2-사이클로프로필-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 중간체 32와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H10F3N3에 대한 질량 계산치, 241.2; m/z 실측치, 242.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.32 (dt, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.62 (m, 1H), 2.54 (t, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.24 ― 2.15 (m, 1H), 1.11 ― 1.06 (m, 2H), 1.03 ― 0.98 (m, 2H).
단계 C: 5-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. THF(15 mL) 중의 2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(325 mg, 1.34 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(1.6 M/헥산, 1.01 mL, 1.6 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반을 유지한 후, THF 중의 헥사클로로에탄(383 mg, 1.61 mmol)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체(258 mg, 69%)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C11H9ClF3N3에 대한 질량 계산치, 275.66; m/z 실측치, 276.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.83 (q, J = 1.0 ㎐, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 2.27 (tt, J = 8.2, 4.8 ㎐, 1H), 1.16 ― 1.10 (m, 2H), 1.06 ― 1.01 (m, 2H).
중간체 75: 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00114
단계 D에서 6-요오도-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 19)을 사용하여, 중간체 64, 단계 D 내지 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H5ClF5N3에 대한 질량 계산치, 285.6; m/z 실측치, 286.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.98 (q, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.43 (t, J = 53.4 ㎐, 1H), 2.64 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
중간체 76: 5-클로로-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00115
8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 32)을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H4ClF6N3에 대한 질량 계산치, 303.6; m/z 실측치, 304.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (q, J = 1.1 ㎐, 1H), 2.65 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
중간체 77: 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00116
단계 D에서 2-사이클로프로필-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 74, 단계 A로부터의 생성물)을 사용하여, 중간체 64, 단계 D 내지 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI):C11H10ClF2N3에 대한 질량 계산치, 257.6; m/z 실측치, 257.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.70 (q, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.33 (t, J = 53.8 ㎐, 1H), 2.52 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 2.32 ― 2.17 (m, 1H), 1.16 ― 0.96 (m, 4H).
중간체 78: 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00117
단계 D에서 2-에틸-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 29)을 사용하여, 중간체 64, 단계 D 내지 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI):C10H10ClF2N3에 대한 질량 계산치, 245.6; m/z 실측치, 247.1 [M+H]+.
중간체 79: 5-클로로-2,8-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00118
단계 A에서 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 12) 및 아세트알데하이드를 사용하여, 중간체 74와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C9H7ClF3N3에 대한 질량 계산치, 249.6; m/z 실측치, 249.8 [M+H]+.
중간체 80: 2-에톡시-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00119
단계 A: 2-에톡시-6-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 아세트산(0.75 mL) 중의 1,2-다이아미노-5-요오도-3-메틸피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(중간체 12)(250 mg, 0.56 mmol)의 용액에 테트라에톡시메탄(4.7 ml, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 백색 고체(55.0 mg, 33% 수율)로서의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C9H10IN3O에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 303.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 ― 8.92 (m, 1H), 7.76 ― 7.52 (m, 1H), 4.39 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.42 (t, J = 1.0 ㎐, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
단계 B: 2-에톡시-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 단계 B에서 2-에톡시-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하는 단계 B 내지 단계 C를 사용하여, 중간체 74와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H9ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 279.6; m/z 실측치, 279.8.
실시예 1: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00120
마이크로파 바이알에 5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16, 30 mg, 0.10 mmol), 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1, 35 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8.5 mg, 0.01 mmol), 포화 수성 Na2CO3(0.35 mL), 및 1,4-다이옥산(1.4 mL)을 투입하였다. 바이알을 진공 하에 배기시키고, N2(x3)로 백필링한 후, 뚜껑을 닫고 밀봉하였다. 마이크로파 반응기에서 반응물을 110℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축한 후에, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 백색 고체(35 mg, 82%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C15H6ClF6N5에 대한 질량 계산치, 405.0; m/z 실측치, 406.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 ― 8.27 (m, 2H), 8.04 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H).
실시예 2: 5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00121
7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H9F6N5에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.48 (s, 1H), 8.26 ― 8.25 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 3: 5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-클로로인돌린-2-온.
Figure pct00122
7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H7ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 420.0; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.26 ― 8.24 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.74 (d, J = 4.9 ㎐, 2H).
실시예 4: 5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00123
7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H10F6N4O에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.61 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.26 (s, 3H).
실시예 5: 8-클로로-5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00124
단계 A. 5,8-다이클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 1,6-다이아미노-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 대신에 1,2-다이아미노-3,6-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여, 중간체 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B. 8-클로로-5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘. 5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5,8-다이클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H5Cl2F6N5에 대한 질량 계산치, 439.0; m/z 실측치, 440.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H).
실시예 6: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00125
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-요오도-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 46)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H8ClF6N5에 대한 질량 계산치, 419.0; m/z 실측치, 420.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.00 ― 7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.77 (s, 3H).
실시예 7: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00126
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21)을 사용하고, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.92 (t, J = 53.0 ㎐, 1H).
실시예 8: 5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00127
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H10F5N5에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.18 ― 8.13 (m, 2H), 8.03 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (t, J = 53.0 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 9: 7-클로로-5-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00128
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H8ClF5N4O에 대한 질량 계산치, 402.0; m/z 실측치, 403.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 9.5, 0.5 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.93 (t, J = 53.1 ㎐, 1H), 4.63 (s, 2H).
실시예 10: 7-메틸-5-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00129
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11F5N4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 24.1 ㎐, 2H), 6.91 (t, J = 53.1 ㎐, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 11: 2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5-(7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00130
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸(중간체 4)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H7F8N5에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.93 (t, J = 53.0 ㎐, 1H).
실시예 12: 5-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메톡시인돌린-2-온.
Figure pct00131
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 6)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11F5N4O2에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.96 ― 7.94 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.95 ― 6.71 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 2H).
실시예 13: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00132
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-브로모-2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 22)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H10ClF2N5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.91 (t, J = 53.3 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 14: 2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00133
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-브로모-2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 22)을 사용하고; 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며; Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 XPhos-Pd-G2를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.94 ― 7.91 (m, 2H), 7.82 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.87 (t, J = 53.3 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
실시예 15: 2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-5-(7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00134
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-브로모-2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 22)을 사용하고; 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸(중간체 4)을 사용하며; Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 XPhos-Pd-G2를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H10F5N5O에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.45 ― 8.43 (m, 2H), 8.05 ― 7.99 (m, 3H), 7.19 (t, J = 52.9 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 16: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00135
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 37)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H7ClF5N5에 대한 질량 계산치, 387.0; m/z 실측치, 388.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.00 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.86 (t, J = 53.4 ㎐, 1H).
실시예 17: 6-(다이플루오로메틸)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00136
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 37)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H10F5N5에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 ― 8.15 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 2.60 (s, 3H).
실시예 18: 7-클로로-5-(6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00137
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 37)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H8ClF5N4O에 대한 질량 계산치, 402.0; m/z 실측치, 403.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 53.5 ㎐, 1H), 3.73 (s, 2H).
실시예 19: 5-[6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00138
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 37)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하며, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11F5N4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1[M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.21 ― 8.10 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.77 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 20: 5-[6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-7-메톡시-인돌린-2-온.
Figure pct00139
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 37)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 6)을 사용하며, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11F5N4O2에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.54 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H).
실시예 21: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00140
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 34)을 사용하고, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H9ClF3N5에 대한 질량 계산치, 351.0; m/z 실측치, 352.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.95 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
실시예 22: 2-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00141
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 34)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 23: 7-클로로-5-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00142
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 34)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H10ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 366.0; m/z 실측치, 367.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.73 ― 3.70 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 24: 7-메틸-5-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00143
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 34)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.59 (d, J = 3.6 ㎐, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 25: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00144
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 23)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClF3N5에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 ― 7.96 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 2.76 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 26: 2-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00145
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 23)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.0[M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.74 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 27: 7-클로로-5-(2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00146
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 23)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.00 ― 7.92 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 28: 5-(2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00147
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 23)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 29: 8-클로로-5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00148
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5,8-다이클로로-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 47)을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H10Cl2F3N5에 대한 질량 계산치, 399.0; m/z 실측치, 400.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.86 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 30: 8-클로로-2-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00149
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5,8-다이클로로-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 31: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00150
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-클로로-2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 30)을 사용하고, 90℃에서 6 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H10ClF4N5에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.2, 0.7 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 2.95 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 32: 7-클로로-5-[2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]인돌린-2-온.
Figure pct00151
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 30)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하며, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11ClF4N4O에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.10 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.81 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 33: 2-사이클로프로필-8-플루오로-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00152
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 48) 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F4N5에 대한 질량 계산치, 375.3; m/z 실측치, 376.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (t, J = 1.3 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.16 (tt, J = 8.2, 4.8 ㎐, 1H), 1.11 ― 1.05 (m, 2H), 1.03 ― 0.97 (m, 2H).
실시예 34: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00153
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-클로로-8-플루오로-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 49)을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF4N5에 대한 질량 계산치, 397.7; m/z 실측치, 398.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 3.12 (dt, J = 13.8, 6.9 ㎐, 1H), 1.26 (t, J = 6.4 ㎐, 6H).
실시예 35: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-]피리딘.
Figure pct00154
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-클로로-2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 50)을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 379.7; m/z 실측치, 380.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 2.76 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.65 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 36: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00155
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 27)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 ― 7.97 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 3.14 ― 3.03 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.7 ㎐, 6H).
실시예 37: 2-아이소프로필-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00156
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 27)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.12 ― 3.02 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 ㎐, 6H).
실시예 38: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00157
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 24)을 사용하고, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11ClF3N5에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.13 ― 2.04 (m, 1H), 1.04 ― 0.97 (m, 2H), 0.95 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 39: 2-사이클로프로필-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00158
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 24)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N5에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.09 ― 2.02 (m, 1H), 1.02 ― 0.98 (m, 2H), 0.95 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 40: 7-클로로-5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00159
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 24)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.16 ― 2.07 (m, 1H), 1.06 ― 1.00 (m, 2H), 0.99 ― 0.92 (m, 2H).
실시예 41: 5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00160
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 24)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.59 (d, J = 2.2 ㎐, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.15 ― 2.06 (m, 1H), 1.06 ― 1.00 (m, 2H), 0.96 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 42: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1,1-다이플루오로에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00161
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 16) 대신에 5-클로로-2-(1,1-다이플루오로에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 51)을 사용하고, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H9ClF5N5에 대한 질량 계산치, 401.0; m/z 실측치, 402.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 ― 8.15 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.03 (t, J = 19.2 ㎐, 3H).
실시예 43: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00162
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 52)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H9ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 367.0; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
실시예 44: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00163
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 35)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12ClF2N5에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 ― 7.92 (m, 3H), 7.72 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.76 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 45: 6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00164
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 35)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15F2N5에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.4 ㎐, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 2.76 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 46: 7-클로로-5-(6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00165
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 35)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.1 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.75 (t, J = 53.8 ㎐, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 47: 5-(6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00166
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 35)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하며, 90℃에서 20 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 48: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00167
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 36)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF2N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.75 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 2.14 ― 2.04 (m, 1H), 1.04 ― 0.98 (m, 2H), 0.95 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 49: 2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00168
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 36)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15F2N5에 대한 질량 계산치, 339.1; m/z 실측치, 340.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.66 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.12 ― 2.03 (m, 1H), 1.03 ― 0.98 (m, 2H), 0.95 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 50: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00169
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-브로모-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 18)을 사용하고, 90℃에서 1 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H9ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 367.0; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 ― 8.05 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 51: 6-메톡시-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00170
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-브로모-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 18)을 사용하고; 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며; Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 XPhos-Pd-G2를 사용하고; 150℃에서 1 시간 동안 마이크로파 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
실시예 52: 6-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00171
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 53)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하며, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 XPhos-Pd-G2를 사용하고, 190℃에서 1 시간 동안 마이크로파 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.57 ― 2.51 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 53: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00172
5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 6-(1,1-다이플루오로에틸)-5-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 54)을 사용하고, 90℃에서 1 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H9ClF5N5에 대한 질량 계산치, 401.0; m/z 실측치, 402.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 ― 8.19 (m, 1H), 8.15 ― 8.11 (m, 1H), 8.02 ― 7.97 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 1.84 (t, J = 19.0 ㎐, 3H).
실시예 54: 6-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온.
Figure pct00173
단계 A: 6-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. 5-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 21)을 사용하고, 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온(중간체 7)을 사용하며, 90℃에서 17 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21F5N4O2SSi에 대한 질량 계산치, 516.1; m/z 실측치, 517.0 [M+H]+.
단계 B: 6-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. DCM(1.2 mL) 중의 6-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온(38 mg, 0.074 mmol)의 용액에 TFA(0.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(1 mL) 중의 2 N NH3 용액에 용해시켰다. 1 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공 중에 제거하고, 역상 HPLC(XBridge C18 ODB 컬럼, 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(19 mg, 68%)을 수득하였다. MS (ESI): C15H7F5N4OS에 대한 질량 계산치, 386.0; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.93 (t, J = 53.0 ㎐, 1H).
실시예 55: 6-(4-플루오로페닐)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00174
마이크로파 바이알에 5-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 17, 30 mg, 86 μmol), 4-플루오로페닐보론산(12.7 mg, 91 μmol), Pd(PPh3)4(5.0 mg, 4.3 μmol), 포화 수성 Na2CO3(0.3 mL), 및 1,4-다이옥산(1.2 mL)을 투입하였다. 바이알을 진공 하에 배기시키고, N2(x3)로 백필링한 후, 뚜껑을 닫고 밀봉하였다. 마이크로파 반응기에서 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 바이알의 뚜껑을 제거하고, 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2, 33 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(6.3 mg, 8.6 μmol)를 첨가하였다. 헤드 스페이스를 N2로 퍼징하고 바이알의 뚜껑을 닫았다. 마이크로파 반응기에서 반응 혼합물을 190℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공 중에 농축한 후에, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 백색 고체(17 mg, 48%)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C21H13F4N5에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.27 ― 7.21 (m, 2H), 7.18 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 2.52 (s, 3H).
실시예 56: 6-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00175
7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여, 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H11F4N5에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.77 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.76 (m, 2H), 7.49 ― 7.43 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.15 ― 7.09 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.7 ㎐, 2H).
실시예 57: 5-(6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온.
7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 55과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.30 ― 7.25 (m, 2H), 7.19 ― 7.12 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
실시예 58: 5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(피리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00177
4-플루오로페닐보론산 대신에 피리딘-3-보론산을 사용하여, 실시예 55와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H13F3N6에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.40 ― 8.35 (m, 2H), 8.04 ― 7.98 (m, 3H), 7.77 (dt, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 5.0 ㎐, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.53 (s, 3H).
실시예 59: 5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(피리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00178
4-플루오로페닐보론산 대신에 피리딘-4-보론산을 사용하여, 실시예 55와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H13F3N6에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 8.05 ― 7.97 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.33 ― 7.28 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
실시예 60: 6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00179
5-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-6-요오도-2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 55)을 사용하고, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 XPhos-Pd-G2를 사용하여, 실시예 55와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H16FN5에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 ― 7.16 (m, 3H), 6.93 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 61: 2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00180
5-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-에틸-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 25)을 사용하고, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 XPhos-Pd-G2를 사용하여, 실시예 55와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H18FN5에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 ― 7.17 (m, 3H), 6.93 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 62: 2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00181
5-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 대신에 5-클로로-2-사이클로프로필-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 26)을 사용하여, 실시예 55와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H18FN5에 대한 질량 계산치, 383.2; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 ― 7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.12 ― 2.02 (m, 1H), 1.02 ― 0.90 (m, 4H).
실시예 63: 5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-클로로-1H-인다졸.
Figure pct00182
단계 A: 에틸 7-(7-클로로-1 H -인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실레이트. 1,4-다이옥산(3.6 mL) 중의 에틸 7-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(중간체 41, 300 mg, 0.832 mmol), 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1, 300 mg, 1.08 mmol), K2CO3(287 mg, 2.08 mmol), Pd(dppf)Cl2(61 mg, 0.0834 mmol), 및 물 (360 μL)의 용액을 아르곤 하에 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해, 황색 고체로서의 표제 화합물(95 mg, 24%)을 수득하였다. MS (ESI): C19H11ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+.
단계 B: 7-(7-클로로-1 H -인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실산. 1,4-다이옥산(3.2 mL) 중의 에틸 7-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(120 mg, 0.252 mmol), 수산화리튬 일수화물(32 mg, 0.763 mmol), 및 물(650 μL)의 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 18 시간 동안 교반한 후에, 1 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 0.5 M HCl의 첨가에 의해 반응 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 농축하여 1,4-다이옥산을 제거하고, 잔류물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물(55 mg, 48%)을 얻었다. MS (ESI): C17H7ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 448.7 [M+H]+.
단계 C: 7-(7-클로로-1 H -인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘. DMSO(2 mL) 중의 7-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산(54 mg, 0.12 mmol) 및 AcOH(1 μL, 0.0175 mmol)의 용액에 탄산은(10 mg, 0.0363 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(5 × 15 mL)로 세척하였다. 합한 수성층을 EtOAc(2 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 1% MeOH/CHCl3)에 의해 정제하였다. 조생성물을 EtOH에 녹이고 증발시켰다(3 × 5 mL). 잔류물을 Et2O(2 mL)로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(25 mg, 51%)을 얻었다. MS (ESI): C16H8ClF6N4에 대한 질량 계산치, 404.0; m/z 실측치, 405.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 ― 8.08 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H).
실시예 64: 5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸-1H-인다졸.
Figure pct00183
단계 A에서 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 63과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11F6N4에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.58 (s, 3H).
실시예 65: 5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00184
1,4-다이옥산과 물의 혼합물(10:1, 2.2 mL) 중의 7-클로로-2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 42, 180 mg, 0.624 mmol), 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 3, 221 mg, 0.809 mmol), K2CO3(216 mg, 1.56 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(46 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 추가의 Pd(dppf)Cl2(46 mg, 0.063 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하고 다이아이소프로필 에테르로 용리하였다. 14 분에 걸쳐 아세토니트릴:물(80:20 → 5:95 → 80:20)로 용리하는 분취용 HPLC에 의해 조생성물을 정제하였다.생성물을 물(30 mL)에 녹이고 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에 녹이고 증발시켰다(3 × 5 mL). 조생성물을 Et2O로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(36 mg, 14%)을 얻었다. MS (ESI): C18H11F6N3O에 대한 질량 계산치, 399.1; m/z 실측치, 400.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 ― 7.15 (m, 1H), 7.15 ― 7.09 (m, 1H), 3.61 (d, J = 22.6 ㎐, 1H), 3.56 (d, J = 22.8 ㎐, 1H), 2.26 (s, 3H).
실시예 66: 5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-클로로인돌린-2-온.
Figure pct00185
7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H8ClF6N3O에 대한 질량 계산치, 419.0; m/z 실측치, 420.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 3.76 ― 3.72 (m, 2H).
실시예 67: 5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00186
1,4-다이옥산과 물의 혼합물(10:1, 2.2 mL) 중의 7-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 43, 137 mg, 0.449 mmol), 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 3, 122 mg, 0.447 mmol), K2CO3(155 mg, 1.12 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0.0451 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)에 녹이고 물(2 × 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 5% MeOH/Et2O)에 의해 정제하였다. 조생성물을 EtOH에 녹이고 증발시켰다(3 × 5 mL). 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물(74 mg, 44%)을 얻었다. MS (ESI): C20H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.12 ― 7.09 (m, 1H), 7.07 ― 7.04 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.62 (d, J = 22.9 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 22.9 ㎐, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02 ― 1.92 (m, 1H), 1.00 ― 0.91 (m, 2H), 0.74 ― 0.65 (m, 2H).
실시예 68: 5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-클로로인돌린-2-온.
Figure pct00187
7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H13ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 392.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.71 (d, J = 22.7 ㎐, 1H), 3.70 (d, J = 22.8 ㎐, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 2H), 0.77-0.65 (m, 2H).
실시예 69: 5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸-1H-인다졸.
Figure pct00188
7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.52 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.68-2.41 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.85-0.77 (m, 2H).
실시예 70: 7-클로로-5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-인다졸.
Figure pct00189
7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12ClF3N4에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.90 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.00-0.88 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).
실시예 71: 5-(2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00190
7-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 대신에 7-브로모-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 44)을 사용하여, 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N3O에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 72: 5-(2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-클로로인돌린-2-온.
Figure pct00191
7-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 대신에 7-브로모-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 44)을 사용하고, 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.10-2.91 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 73: 7-클로로-5-(2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-인다졸.
Figure pct00192
7-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 대신에 7-브로모-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 44)을 사용하고, 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 67과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClF3N4에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.87 (br s, 1H), 8.38-8.29 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.05-2.89 (m, 1H), 1.26-1.13 (m, 6H).
실시예 74: 5-(2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸-1H-인다졸.
Figure pct00193
단계 A: 7-메틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-1 H -인다졸. 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(10:1, 33 mL) 중의 2-브로모-3-(트라이플루오로메틸)피리딘(1 g, 4.42 mmol), tert-부틸 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인다졸-1-카르복실레이트(중간체 45, 2.06 g, 5.75 mmol), K2CO3(1.55 g, 11.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(330 mg, 0.451 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 20 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 잔류물을 정제하여, 연황색 고체로서의 표제 화합물(560 mg, 45% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C14H10F3N3에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+.
단계 B: 7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-5-[3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]인다졸. DCM(20 mL) 중의 7-메틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-1H-인다졸(1.24 g, 4.47 mmol)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(1.8 mL, 19.7 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(250 mg, 0.995 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고 물(3 × 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물(1.72 g, 조화합물)을 얻었다. MS (ESI): C19H18F3N3O에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.2 [M+H]+.
단계 C: 2-(7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-아민 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. TFA(6.9 mL, 90.1 mmol)와 물(0.8 mL)의 냉각된(-5℃) 용액에 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트라이메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트(1.27 g, 4.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 물(30 mL)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고 물(10 × 10 mL)로 세척하였다. 고체를 DCM(15 mL)에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 0℃로 냉각시키고, DCM(3 mL) 중의 7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-5-[3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]인다졸(1.72 g, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 Et2O(4 × 10 mL)로 트리튜레이션하여, 황색 포말로서의 표제 화합물(1.77 g, 조화합물)을 얻었다. MS (ESI): C19H20F3N4O에 대한 질량 계산치, 377.2; m/z 실측치, 378.2 [M+H]+.
단계 D: 에틸 2-아이소프로필-7-(7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실레이트. DMF(25 mL) 중의 2-(7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-아민 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(1.7 g, 2.95 mmol)의 용액에 에틸 4-메틸펜트-2-이노에이트(500 mg, 3.57 mmol) 및 K2CO3(490 mg, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고 물(4 × 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 10% 다이아이소프로필 에테르/헥산)에 의해 잔류물을 정제하여, 황색 포말로서의 표제 화합물(459 mg, 30% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C27H29F3N4O3에 대한 질량 계산치, 514.2; m/z 실측치, 515.2 [M+H]+.
단계 E: 2-아이소프로필-7-(7-메틸-1 H -인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카르복실산. 1,4-다이옥산과 물의 혼합물(5:1, 20.4 mL) 중의 에틸 2-아이소프로필-7-(7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(450 mg, 0.875 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 일수화물(55 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안, 이어서 90℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화리튬 일수화물(7 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 6 시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1 M HCl의 첨가에 의해 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 물(40 mL)에 녹이고 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물(380 mg, 조화합물)을 얻었다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+.
단계 F: 2-아이소프로필-7-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘. DMSO(16 mL) 중의 2-아이소프로필-7-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산(380 mg, 0.944 mmol)의 용액에 AcOH(8 μL, 0.14 mmol) 및 탄산은(78 mg, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(5 × 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100% 다이아이소프로필 에테르)에 의해 잔류물을 정제하였다. 조생성물을 다이에틸 에테르(3 mL)로 트리튜레이션하고 진공 중에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물(31 mg, 9%)을 얻었다. MS (ESI): C19H17F3N4에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 8.21 ― 8.12 (m, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.64 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.22 ― 7.13 (m, 1H), 6.73 ― 6.65 (m, 1H), 3.00 ― 2.90 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.24 ― 1.13 (m, 6H).
실시예 75: 7-클로로-5-(2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00194
7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 5) 및 5-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 74)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N4O에 대한 질량 계산치, 406.8; m/z 실측치, 407.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.58 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 2.12 (tt, J = 6.3, 4.9 ㎐, 1H), 1.06 ― 1.00 (m, 2H), 0.96 (dd, J = 4.6, 2.7 ㎐, 2H).
실시예 76: 2-사이클로프로필-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00195
7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2) 및 5-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 74)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F3N5에 대한 질량 계산치, 371.4; m/z 실측치, 372.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 2.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.62 ― 2.58 (m, 6H), 2.12 ― 2.03 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 10.3, 3.8 ㎐, 2H), 0.97 ― 0.92 (m, 2H).
실시예 77: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00196
7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1) 및 5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 75)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H9ClF5N5에 대한 질량 계산치, 401.7; m/z 실측치, 402.7 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.82 (t, J = 53.5 ㎐, 1H), 2.71 (d, J = 1.2 ㎐, 3H).
실시예 78: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00197
5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 68) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H9ClF5N5에 대한 질량 계산치, 401.0; m/z 실측치, 401.7 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27 (d, J = 52.6 ㎐, 1H), 2.71 (d, J = 0.8 ㎐, 3H).
실시예 79: 2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00198
5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 68) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F5N5에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 ― 7.13 (m, 2H), 2.70 (d, J = 0.8 ㎐, 3H), 2.58 (s, 3H).
실시예 80: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00199
5-클로로-2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 65) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15ClF3N5에 대한 질량 계산치, 405.1. m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.00 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.11 ― 2.05 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.03 ― 0.98 (m, 2H), 0.94 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 81: 2-사이클로프로필-8-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00200
5-클로로-2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 65) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N5에 대한 질량 계산치, 385.2; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.99 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.10 ― 2.02 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.01 ― 0.97 (m, 2H), 0.94 ― 0.90 (m, 2H).
실시예 82: 5-(2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00201
5-클로로-2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 65) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.58 (d, J = 3.7 ㎐, 2H), 3.00 ― 2.93 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12 ― 2.06 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.04 ― 0.98 (m, 2H), 0.95 ― 0.92 (m, 2H).
실시예 83: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00202
5-클로로-8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 67) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClF3N5에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 2.70 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.64 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 1.69 (h, J = 7.4 ㎐, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 84: 8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00203
5-클로로-8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 67) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N5에 대한 질량 계산치, 373.2; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.69 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.65 ― 2.63 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.73 ― 1.64 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 85: 7-메틸-5-(8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00204
5-클로로-8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 67) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.58 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.61 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.74 ― 1.66 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 86: 2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00205
5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 68) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F5N5에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 ― 7.13 (m, 2H), 2.70 (d, J = 0.8 ㎐, 3H), 2.58 (s, 3H).
실시예 87: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00206
5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 69) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11ClF5N5에 대한 질량 계산치, 415.1; m/z 실측치, 416.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.26 (t, J = 52.7 ㎐, 1H), 3.12 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.41 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 88: 2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00207
5-클로로-2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 69) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F5N5에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 ― 7.13 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 89: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,8-다이에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00208
5-클로로-2,8-다이에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 70) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClF3N5에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.06 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.76 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 90: 2,8-다이에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00209
5-클로로-2,8-다이에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 70) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N5에 대한 질량 계산치, 373.2; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.05 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 91: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00210
5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 64) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11ClF5N5에 대한 질량 계산치, 415.1; m/z 실측치, 416.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 ― 7.96 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.84 (t, J = 53.5 ㎐, 1H), 3.16 ― 3.05 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 92: 6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00211
5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 64) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F5N5에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.74 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 3.11 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 93: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00212
5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 71) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClF2N5에 대한 질량 계산치, 387.1; m/z 실측치, 388.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.71 ― 7.67 (m, 2H), 6.73 (t, J = 53.8 ㎐, 1H), 2.99 (qd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 2H), 2.12 ― 2.07 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.02 ― 0.97 (m, 2H), 0.95 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 94: 2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00213
5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 71) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19F2N5에 대한 질량 계산치, 367.2; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.64 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 2.98 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.11 ― 2.05 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.02 ― 0.97 (m, 2H), 0.95 ― 0.89 (m, 2H).
실시예 95: 6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00214
5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 72) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하고, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19F2N5에 대한 질량 계산치, 355.2; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.64 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 2.71 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.70 (h, J = 7.4 ㎐, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 96: 8-클로로-5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00215
5,8-다이클로로-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 73) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하고; Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 Pd(PPh3)4를 사용하며, 90℃에서 16 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12Cl2F3N5에 대한 질량 계산치, 413.0; m/z 실측치, 413.7 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.5 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.87 ― 1.76 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 97: 7-클로로-5-(8-클로로-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00216
5,8-다이클로로-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 73) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하고, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 Pd(PPh3)4를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13Cl2F3N4O에 대한 질량 계산치, 428.0; m/z 실측치, 428.7 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.86 ― 1.75 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 98: 5-(8-클로로-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00217
5,8-다이클로로-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 73) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하고, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 대신에 Pd(PPh3)4를 사용하며, 90℃에서 18 시간 동안 통상적인 가열을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.85 ― 1.75 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 99: 5-(2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00218
5-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 74) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 386.4; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 18.7 ㎐, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.56 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 ― 2.05 (m, 1H), 1.03 ― 0.98 (m, 2H), 0.97 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 100: 7-클로로-5-(2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00219
5-클로로-2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 50) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 394.8; m/z 실측치, 395.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 7.82 (q, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.62 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 101: 2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5-(7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00220
5-클로로-2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 50) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸(중간체 4)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F6N5에 대한 질량 계산치, 413.3; m/z 실측치, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 ― 7.82 (m, 2H), 2.76 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.66 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 102: 5-(2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온.
Figure pct00221
5-클로로-2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 50) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온(중간체 56)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F6N4O에 대한 질량 계산치, 428.34; m/z 실측치, 429.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 7.87 ― 7.83 (m, 1H), 7.66 (q, J = 7.2, 4.7 ㎐, 2H), 3.76 ― 3.68 (m, 2H), 2.83 ― 2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.30 ― 1.22 (m, 3H).
실시예 103: 7-클로로-5-(2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00222
5-클로로-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 76) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H9ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 434.7; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.70 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
실시예 104: 7-에틸-5-(8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00223
5-클로로-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 76) 및 7-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 57)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F6N4O에 대한 질량 계산치, 428.3; m/z 실측치, 429.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.29 ― 7.14 (m, 2H), 3.60 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.69 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 2.65 ― 2.59 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 105: 7-메틸-5-(8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00224
5-클로로-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 76) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F6N4O에 대한 질량 계산치, 414.3; m/z 실측치, 415.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.24 ― 7.12 (m, 2H), 3.68 ― 3.53 (m, 2H), 2.69 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 106: 7-메톡시-5-(8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00225
5-클로로-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 76) 및 7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 6)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F6N4O2에 대한 질량 계산치, 430.3; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.11 (q, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 2.70 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
실시예 107: 8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00226
5-클로로-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 76) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11F6N5에 대한 질량 계산치, 399.3; m/z 실측치, 400.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.72 (m, 1H), 7.27 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 2.71 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 2.58 (s, 3H).
실시예 108: 5-(8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-옥소인돌린-7-카르보니트릴.
Figure pct00227
5-클로로-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 76) 및 2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-7-카르보니트릴(중간체 58)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H9F6N5O에 대한 질량 계산치, 425.3; m/z 실측치, 426.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 3.7 ㎐, 2H), 2.72 (s, 3H).
실시예 109: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00228
5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 75) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H9ClF5N5에 대한 질량 계산치, 401.7; m/z 실측치, 401.7 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.82 (t, J = 53.5 ㎐, 1H), 2.71 (d, J = 1.2 ㎐, 3H).
실시예 110: 7-클로로-5-(6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00229
5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 75) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H10ClF5N4O에 대한 질량 계산치, 416.7 m/z 실측치, 416.7 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.53 (dt, J = 1.5, 0.8 ㎐, 1H), 7.38 (q, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.81 (t, J = 53.6 ㎐, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.69 (d, J = 1.2 ㎐, 3H).
실시예 111: 6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00230
5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 75) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F5N5에 대한 질량 계산치, 381.3 m/z 실측치, 381.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.72 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
실시예 112: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00231
5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 77) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClF2N5에 대한 질량 계산치, 373.8 m/z 실측치, 373.8 [M+H]+ 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 29.7, 1.3 ㎐, 2H), 6.72 (t, J = 53.9 ㎐, 1H), 2.58 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 2.09 (tt, J = 8.2, 4.9 ㎐, 1H), 1.01 ― 0.97 (m, 2H), 0.96 ― 0.92 (m, 2H).
실시예 113: 7-클로로-5-(2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온.
Figure pct00232
5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 77) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 388.8 m/z 실측치, 388.8 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 2.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 2.7, 1.4 ㎐, 1H), 6.88 ― 6.58 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.57 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 2.16 ― 2.08 (m, 1H), 1.05 ― 0.99 (m, 2H), 0.99 ― 0.93 (m, 2H).
실시예 114: 2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00233
5-클로로-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 77) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F2N5에 대한 질량 계산치, 353.4 m/z 실측치, 353.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H), 8.34 ― 8.13 (m, 1H), 7.84 ― 7.64 (m, 2H), 7.35 ― 7.21 (m, 1H), 6.64 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 2.61 (d, J = 0.8 ㎐, 3H), 2.59 (d, J = 1.4 ㎐, 3H), 2.08 (ddd, J = 12.8, 7.4, 4.0 ㎐, 1H), 1.04 ― 0.98 (m, 2H), 0.95 (dt, J = 4.7, 2.4 ㎐, 2H).
실시예 115: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00234
5-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 78) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14ClF2N5에 대한 질량 계산치, 361.8 m/z 실측치, 363.0 [M+H]+ 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.62 (m, 2H), 6.73 (t, J = 53.8 ㎐, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.63 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 116: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,8-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00235
5-클로로-2,8-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 79) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClF3N5에 대한 질량 계산치, 365.7 m/z 실측치, 366.7 [M+H]+ 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (t, J = 2.5 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 117: 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에톡시-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00236
5-클로로-2,8-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 80) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 395.7 m/z 실측치, 396.7 [M+H]+ 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 ― 7.89 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.41 ― 4.26 (m, 2H), 2.60 (d, J = 1.3 ㎐, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 118: 7-클로로-5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-인다졸.
Figure pct00237
7-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 43) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.90 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 ― 7.83 (m, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.01 ― 1.90 (m, 1H), 1.00 ― 0.88 (m, 2H), 0.73 ― 0.64 (m, 2H).
실시예 119: 5-[6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00238
7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 62) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.63 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.56 (d, J = 23.9 ㎐, 1H), 2.28 (s, 3H).
실시예 120: 7-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00239
7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 62) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.96 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.71 (t, J = 53.7 ㎐, 1H).
실시예 121: 6-(다이플루오로메틸)-7-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00240
7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 62) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.61 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 2.60 (s, 3H).
실시예 122: 5-[6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00241
7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 63) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 3)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.60 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 3.61 (d, J = 21.8 ㎐, 1H), 3.58 (d, J = 20.8 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 123: 6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-7-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00242
7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 63) 및 7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 2)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.59 (t, J = 54.1 ㎐, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
실시예 124: 7-클로로-5-[6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]인돌린-2-온.
Figure pct00243
7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 63) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(중간체 5)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.68 (t, J = 53.8 ㎐, 1H), 3.83-3.60 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
실시예 125: 7-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00244
7-클로로-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘(중간체 63) 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 1)을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.69 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 2.62 (s, 3H).
생물학적 분석
칼슘 유출 (calcium flux) 분석
본 분석은 TARPγ8 의존성 AMPA 수용체 활성을 억제하는 화합물의 능력을 시험하기 위해 사용되었다. AMPA 수용체는 글루타메이트에 의해 활성화되는 비선택성 양이온 채널이다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체는 통상적으로 너무 빠르게 탈감작되어 FLIPR 분석에서 검출가능한 칼슘 유입을 허용하지 않는다(문헌[Strange et al. (2006). "Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay." Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147-158]). 그러나, 이러한 탈감작화는 불완전하며, 상당한 정상 상태 전류가 글루타메이트의 지속되는 존재 하에 유지된다(문헌[Cho et al. (2007). "Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents." Neuron 55(6): 890-904]).
인비트로(in vitro) 분석을 이용하여, GluA1o-γ8에 의해 형성된 채널의 글루타메이트 반응의 억제제로서의 시험 화합물의 역가(potency)를 측정하였다. 발현된 채널에서 GluA1o와 γ8 서브유닛의 1:1 화학양론비를 보장하기 위해 GRIA1o와 CACNG8에 대한 cDNA의 융합체를 사용하였다. 문헌[Shi et al (2009) "The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type." Neuron 62(5): 633-640]에 따라, GRIA1o에 대한 cDNA의 C-말단을 γ8에 대한 cDNA의 N-말단에 융합시켰다. 링커 서열은 QQQQQQQQQQEFAT이었다. 이러한 작제물로 발현된 채널은 GRIA1o와 과잉의 CACNG8의 동시 발현에 의해 형성된 채널과 유사한 성질을 갖는 것으로 나타난다(Shi et al. 2009). 게네티신 선택 마커와 함께 이러한 작제물을 안정하게 발현하는 HEK293 세포 내의 클론 세포주를 본 분석에 사용하기 위해 생산하였다.
GRIA1o-CACNG8 융합 작제물을 발현하는 세포를 96- 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 단층으로 성장시켰다. 이들을 바이오텍(Biotek) EL405 플레이트 워셔를 사용하여, 분석 완충액 (135 mM NaCl, 4 mM KCl, 3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4, 300 mOs)으로 세척하였다. 그 후에, 세포에 칼슘 감수성 염료(칼슘(Calcium)-5 또는 칼슘-6, 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))와 시험 화합물을 다양한 농도로 로딩하였다. 글루타메이트 15 μM 첨가 후의 칼슘 유출을 몰레큘러 디바이시즈의 FLIPR 테트라(Tetra)를 사용하여 모니터링하였다.
각 웰의 형광을 음성 및 양성 대조군 웰의 형광으로 정규화하였다. 음성 대조군 웰은 첨가된 화합물을 갖지 않았고, 양성 대조군 웰은 10 μM CP465022(비-아형-선택성 AMPA 수용체 길항제)와 함께 인큐베이션하였다(문헌[Lazzaro et al. (2002). "Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist." Neuropharmacology 42(2): 143-153]). 시험 화합물 농도의 함수로서 글루타메이트에 대한 반응은 4 파라미터 로지스틱 함수(logistic function)로 피팅하였다. 중점에 대응하는 피팅된 파라미터를 화합물의 억제 역가로 취하였다. 하기 표 4의 데이터는 본 명세서에 기재된 화합물에 대해 관찰된 역가를 예시한다. pIC50은 몰 농도로 나타낸 IC50의 음의 로그를 지칭한다.
유사한 프로토콜을 사용하여, 화합물에 대하여 TARPγ2 의존성 AMPA 수용체 활성을 억제하는 능력도 시험하였다. TARPγ2 AMPA 수용체 활성에 대하여 시험한 결과, 화합물은 pIC50 값이 6 미만이었다.
[표 4]
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248

Claims (29)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00249

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 CH이고;
    R1은 H, 할로, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00250
    는 -CH=N-, -CH2-C(=O)-, 및 -S-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 CH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 Cl 또는 F인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 CH3 또는 CH2CH3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 CF3, CHF2, 또는 CF2(CH3)인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 또는 CH(CH3)2인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 사이클로프로필인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 OCH3 또는 OCH2CH3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3이 H, Cl, CH3, 또는 CH2CH3인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3이 OCH3 또는 CN인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 CF3인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R4가 CF3, CF2(CH3), 또는 CHF2인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4가 OCH3인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R4가 CH2CH3인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R4가 4-플루오로페닐, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    Figure pct00251
    가 -CH=N-인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure pct00252
    가 -CH2-C(=O)-인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    Figure pct00253
    가 -S-C(=O)-인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화학식 (1A)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (1A)]
    Figure pct00254

    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, CH3, 및 CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는
    Figure pct00255

    Figure pct00256
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 (1B)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (1B)]
    Figure pct00257

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 CF2H 또는 CF3이고;
    R5는
    Figure pct00258
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물:
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-클로로인돌린-2-온;
    5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    8-클로로-5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    7-메틸-5-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-5-(7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메톡시인돌린-2-온;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(다이플루오로메틸)-6-메톡시-5-(7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-(다이플루오로메틸)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-[6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-[6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-7-메톡시-인돌린-2-온;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    7-메틸-5-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    8-클로로-5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    8-클로로-2-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-[2-에틸-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]인돌린-2-온;
    2-사이클로프로필-8-플루오로-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-아이소프로필-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-사이클로프로필-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1,1-다이플루오로에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-메톡시-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(1,1-다이플루오로에틸)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-(2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    6-(4-플루오로페닐)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-(4-플루오로페닐)-5-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(6-(4-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(피리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(피리딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-사이클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-클로로-1H-인다졸;
    5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸-1H-인다졸;
    5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(2,6-비스(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-클로로인돌린-2-온;
    5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-클로로인돌린-2-온;
    5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸-1H-인다졸;
    7-클로로-5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-인다졸;
    5-(2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-클로로인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-인다졸; 및
    5-(2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-7-메틸-1H-인다졸.
  24. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물:
    7-클로로-5-(2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    2-사이클로프로필-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-사이클로프로필-8-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(2-사이클로프로필-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-메틸-5-(8-메틸-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    2-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(다이플루오로메틸)-8-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,8-다이에틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2,8-다이에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-에틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    8-클로로-5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(8-클로로-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-(8-클로로-2-프로필-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(2-사이클로프로필-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-5-(7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-7-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온;
    7-클로로-5-(2-에틸-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    7-에틸-5-(8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    7-메틸-5-(8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    7-메톡시-5-(8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(8-메틸-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-옥소인돌린-7-카르보니트릴;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    2-사이클로프로필-6-(다이플루오로메틸)-8-메틸-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-2-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,8-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에톡시-8-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-(2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-인다졸;
    5-[6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    7-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘;
    6-(다이플루오로메틸)-7-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘;
    5-[6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-7-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-5-[6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]인돌린-2-온; 및
    7-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘.
  25. (A) 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물의 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00259

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 CH이고;
    R1은 H, 할로, C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00260
    는 -CH=N-, -CH2-C(=O)-, 및 -S-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  26. 하나 이상의 제22항의 화합물의 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00261

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 CH이고;
    R1은 H, 할로, C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 및 C3-8사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, F로 치환된 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00262
    는 -CH=N-, -CH2-C(=O)-, 및 -S-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  28. 제27항에 있어서, AMPA 수용체 매개 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증(ALS), 헌팅턴 무도병, AIDS 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애(nervous disturbance by toxin in food), 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증, 당뇨병성 신경병증, 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증(길랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome)), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병(Marchifava-Bignami disease), 중심성 뇌교 수초용해증, 데빅 증후군(Devic syndrome), 발로병(Balo disease), HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증(progressive multifocal leucoencephalopathy), 이차 탈수초 장애(secondary demyelinating disorder)(예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등), 정신분열증, 전구성 정신분열증, 인지장애, 우울증, 불안장애, 불안 우울증 및 양극성 장애로부터 선택되는 방법.
  29. 제27항에 있어서, AMPA 수용체 매개 질환, 장애, 또는 상태가 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 간질, 정신분열증, 전구성 정신분열증, 또는 인지장애인 방법.
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