CN102050793A - 具有抗肿瘤活性的4（3h）喹唑啉酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如通式(I)所表示的4(3H)喹唑啉酮衍生物及其制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物，其中各基团如说明书所定义，此类化合物具有治疗某些疾病，特别是增生性疾病如肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及一些用于治疗某些疾病，特别是增生性疾病如肿瘤的4(3H)喹唑啉酮衍生物及其制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物。
背景技术
2000年全球癌症新发病人数超过1000万，死亡620万，现患人数超过2200万；WHO 2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比1990年上升了22％，今后20年还将上升约50％。2020年全球癌症新发病人数将达1500万，死亡1000万，患病例数3000万；癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。
如Chem.Rev.2003，103，893-930和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2006，16，686-690中描述的，4(3H)-唑啉酮衍生物显示对中枢神经系统具有调节作用，如强心剂、抗组胺剂及多种用于心血管的药理活性。它还有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抑制血小板聚集等药理作用。
4(3H)-喹唑啉酮衍生物具有抗肿瘤的活性在文献中除了作为抗代谢药，如胸苷酸合成酶(thymidylate synthase)抑制剂和二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase)抑制剂外仅有少量报道。4(3H)-喹唑啉酮衍生物作为抗代谢药，已经上市的药物有Methotrexate(MTX)，
Trimetrexate(TMTX)，Raltitrexed(RTX)，Pemetrexed等。在J.Med.Chem.2002，45，3692-3702和J.Med.Chem.2000，43，191O-1926中也有4(3H)-喹唑啉酮衍生物通过抑制胸苷酸合成酶来达到抗肿瘤的效果的报道。
细胞通过信号传导通路将来自细胞外各种刺激传导入细胞核内，调节基因的表达，从而使细胞产生增殖、分化、凋亡等生命活动。MAP kinase(mitogen activated protein kinase)传导通路是细胞完成各种生命活动最基本的信号系统之一。其基本组成是一个三级激酶级联反应，包括MKKKs(mitogen activated protein kinase kinase kinases)，MKKs(mitogenactivated protein kinase kinases)，和MAPKs。Ras/Raf/MEK/ERK通路是其中最基本、研究最多的信号通路。这一传导通路主要与控制细胞生长有关，包括对细胞增殖、转化、分化及凋亡的调控。在Nature Letters，2007，864-868中报道，来自美国哥伦比亚大学的研究人员以RAS突变致癌的癌细胞为材料，通过联合致死筛选(synthetic lethal screening)的方法，在2万4千个化合物中发现了一种被称为erastin的化合物。用这个小分子处理表达有致癌作用的RAS的细胞，导致细胞通过一个氧化性的、非凋亡的机制死亡。这个分子通过线粒体中依赖于电压的阴离子通道影响Ras/Raf/MEK/ERK通路而发挥作用。Erastin的典型结构如下：
在Nature Reviews Cancer，2007，107中揭示的4(3H)-喹唑啉酮衍生物ispinesib是已经进入2期临床的具有高度选择性的KSP抑制剂。其结构如下：
KSP是已鉴别出的有丝分裂驱动蛋白中的一种。有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体形成及功能所必需的酶，有丝分裂驱动蛋白的功能受到干扰将导致有丝分裂纺锤体的畸形或功能障碍，经常使细胞休止和细胞死亡。
中国专利CN1886384A，CN1824656A，CN1413198A和Cancer Research 2004，64，3276-3280中也描述了ispinesib的类似物具有KSP抑制活性。
在Nature Reviews Cancer，2002，2，657中报道，一种4(3H)-喹唑啉酮生物碱-halofuginone具有抗球虫的活性的同时具有潜在的抗肿瘤活性。Halofuginone氢溴酸盐抑制I型胶原的合成及基质金属蛋白酶2(MMP-2)的基因表达，得以抑制血管生成，肿瘤基质细胞的发展和肿瘤细胞的生长。这些影响似乎是由于halofuginone影响MMP-2的启动因子的活性。
Halofuginone的结构如下：
MMPs的功能主要有：降解细胞外基质膜有效成分、调节细胞粘着、作用于细胞外组分或其他蛋白成分而启动潜在的生物学功能、直接或间接参与胚胎发育、组织模型再塑及创伤修复等正常生理过程。相当多的研究集中在疾病病理的发生与发展，特别是肿瘤的侵袭与转移。
肿瘤细胞与其所依赖的细胞外间质之间相互作用，导致细胞外基质代谢平衡的失调从而引发细胞的侵袭转移。细胞外基质代谢主要涉及到基质有效成分的生成与降解，在肿瘤的侵袭转移中这一代谢的失衡表现为对细胞外基质有效成分降解的增强。尽管胞外基 质成分复杂，且涉及的降解酶种类较多，但人们发现MMPs在对胞外基质有效成分降解的过程中起着关键的作用。越来越多的研究表明，恶性表型和侵袭转移表型的细胞均高表达MMPs水平。
不同种类的肿瘤特别是乳腺癌其恶性程度与MMP-2，MMP-9过多表达有正相关。
雌激素通过与特定的雌激素受体相互作用发挥重要的细胞生长和分化作用。雌激素受体是核受体超家族成员之一，其有两种亚型雌激素受体α和雌激素受体β。两种亚型在结构上有高度的同源性，但是组织分布和各组织成分中的表达明显不同，与配体结合后产生的生物效应也不同。二者表达及比例变化与组织的功能和病理变化有关。ERβ存在于许多正常和疾病组织中，包括生殖系统和其他组织器官的恶性肿瘤，如乳腺、子宫内膜、卵巢、前列腺和结肠直肠癌以及其他肿瘤。因此，ERβ在这些肿瘤的发生发展和治疗方面的作用引起了人们越来越多的关注。J.Med.Chem.2006，49，2440-2455报道如下典型结构化合物有选择性抑制雌激素受体β的活性。
微管(microtubule)是真核细胞于增殖周期或发育的某个时相中存在于细胞内的一种蛋白质聚合体，是构成细胞网架的主要成分。微管有聚合和解聚的动力学特性，在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导方面发挥重要作用。以微管为靶点的抗肿瘤药就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，并影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂停止于M期。J.Med.Chem.2000，43，4479-4487；Bio.Med.
Chem.Lett.2001，11，-1193-1196报道一类4(3H)-喹唑啉酮衍生物具有抑制微管聚合的活性，从而具有抗肿瘤活性。这类化合物的典型结构如下：
Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和DesertHedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Sonic Hedgehog(SHH)信号转导通路在胚胎形成、干细胞更新、组织修复与再生中发挥着十分关键的作用。无数的研究业已证明肿瘤干细胞(cancer stem cells)是肿瘤中有一小部分具有干细胞性质的细胞群体。它是肿瘤形 成的来源，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。最近的基因学证实：(1)体干细胞是肿瘤开始形成的场所；(2)Hh信号通路至少在部分组织中调节干细胞的更新与数量；(3)体干细胞的扩张是至少一部分肿瘤形成的第一步。近年来临床研究已证明皮肤、血液、内脏、前列腺、肌肉和神经系统等器官的干细胞涉及Hh或Wnt通路。肿瘤细胞的发生发展也取决于肿瘤内Hh或者Wnt的信号传导。这些信号传导在肿瘤细胞中的作用与在正常的干细胞更新时干细胞更新基因，例如nestin和Bmi-1的作用一致。大约1/3总的癌症死亡病例是由于Hh或者Wnt通路活化的癌症引起的。Nature Drug Discovery 2006，1026中介绍了有关Hedgehog基因与肿瘤的相关性。J.Med.Chem.2008，51，1108-1110报道了下列4(3H)-喹唑啉酮衍生物典型结构化合物有较好的Hedgehog基因的抑制活性。
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，他参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一.PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用.PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生.体外和体内研究表明抑制PARP-1则可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果.目前PARP-1抑制剂已进入抗肿瘤药物I期临床研究，PARP-1有望成为肿瘤治疗的一个新靶点.Bio.Med.Chem.Lett.，2007，5577-5581；J.Med.Chem.2004，47，4151-4154；J.Med.Chem.1998，41，5247-5256报道了下列4(3H)-喹唑啉酮衍生物典型结构化合物有较好的PARP-1的抑制活性。
发明内容
本发明的一个方面是具有下述结构(通式I)的化合物、药学上可接受的盐、或前药：
式中：
R1是氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素和腈基取代C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基取代C1-6烷氧基，取代和未取代的酚氧基，取代和未取代的杂酚氧基，也可以是C1-6烷氨基、腈基取代C1-6烷胺基、苯基取代C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、芳基、或杂环基取代C1-6烷胺基，二烷基氨基，N-杂环基以及取代N-杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤素取代烷基、C1-6烷氧取代烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代取代C1-6烷基、其中所述芳基或杂芳基、杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
R3是氢、R4CO-，R5NHCO-，R6NR7(CH2)nCO-，n＝1-6整数.
R4，R5，R6，R7各自独立选自于氢、烷基、杂环烷基、取代和未取代芳基或杂芳基烷基、取代和未取代烯基，取代和未取代炔基、取代和未取代苄氧烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、取代烷基、取代芳基、取代杂芳基、以及取代烷基杂芳基；或者R6和R7一起形成3-7元环。、其中所述芳基或杂芳基、杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
此外，本发明还涉及含有药学有效量的通式I化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、其前药用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病和用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物的应用。
另一方面，本发明还涉及通式I结构的化合物完整的制备路线和制备方法。通式II化合物通过多步反应得到通式VI化合物。如下所示：
R1，R2定义分别同上。
通式VI化合物通过不同衍生方法得到通式VII化合物、通式VIII化合物和通式IX化合物以及通式X化合物。如下图所示：
R1-R7定义同上。n＝1-6整数。本发明的上述通式I化合物包括通式VI化合物衍生得到的通式VII化合物、通式VIII化合物和通式IX化合物以及通式X化合物。
此外，本发明还涉及下列4(3H)-喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于下述结构通式(IV)的化合物在可以与甲酸配伍的还原剂或还原催化剂形成的新的还原体系条件下还原硝基并与甲酸反应一步得到通式(V)的化合物。
其中R1，R2定义分别同上，新的还原体系包括：活泼金属/甲酸，过渡金属催化剂/甲酸。活泼金属/甲酸体系中活泼金属包括铁、锌、锡等；过渡金属催化剂/甲酸体系中过渡金属包括铂、钯、铑、钌等。上述反应可以以50％-100％甲酸为溶剂的情况下反应，也可以添加其他极性溶剂的情况下进行；此反应适宜在25摄氏度到反应回流温度下进行。
本发明的具体内容、本发明化合物的合成方法以及本发明化合物的生物学活性等见以下详述。
术语说明
药学可接受盐，是指分子中存在的羧基与钠、钾、锂等碱金属、钙、镁等碱土金属、以及铝等金属或者氨或有机胺形成的碱加成盐、或者分子中的氨基与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。在此，无机酸包括硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、磺酸等。本发明中对于药学可接受盐不加限制。
在本发明中，烷基是指具有特定碳原子数的直链和支链饱和脂肪基。烷氧基是指具有指定碳原子数的烷基-O-基团。“卤素”或“卤代”是指作为取代基的氟、氯、溴或碘。 当卤原子作为取代基的时候，其取代的数目可以是一个、两个或三个。
芳基包括苯基、取代苯基(此处取代苯基包括下述一个、两个或三个基团：C1-6烷基，C1-6烷氧基，腈基，硝基，氨基或卤素)。
本发明使用的术语“杂环”表示稳定的5-至7-元单环，这些杂环可以是饱和的或不饱和的，并由碳原子和任选自N，O和S的1至4个杂原子组成，其中的氮和硫杂原子可被选择性地氧化，且氮杂原子可被选择性地季铵化，优选6元杂环，例如吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、吗啉或硫吗啉等。
式(I)化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应包含于本发明的范围内。本发明的通式(I)化合物，药物可接受的盐、或其前药如下：
式中：
R1是氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素和腈基取代C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基取代C1-6烷氧基，取代和未取代的酚氧基，取代和未取代的杂酚氧基，也可以是C1-6烷氨基、腈基取代C1-6烷胺基、苯基取代C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、芳基、或杂环基取代C1-6烷胺基，二烷基氨基，N-杂环基以及取代N-杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤素取代烷基、C1-6烷氧取代烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代取代C1-6烷基、其中所述芳基或杂芳基、杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
R3是氢、R4CO-，R5NHCO-，R6NR7(CH2)nCO-，n＝1-6整数.
R4，R5，R6，R7各自独立选自于氢、烷基、杂环烷基、取代和未取代芳基或杂芳基烷基、取代和未取代烯基，取代和未取代炔基、取代和未取代苄氧烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、取代烷基、取代芳基、取代杂芳基、以及取代烷基杂芳基；或者R6和R7一起形成3-7元环。、其中所述芳基或杂芳基、杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
文献报道喹唑啉-4(3H)-酮主要有四种合成方法：①如J.Med.Chem.，1996，39(7)，1433-1437和Syn.commun.，1998，28(24)，4547-49中描述的，邻氨基苯甲腈与酰氯反应，所得酰胺产物，在碱性条件下氧化环合生成喹唑啉 -4(3H)-酮。②如Tetrahedron Letters，2002，43，3911-391和Synlett 2001，11，1707中描述的，邻氨基苯甲酸和甲酰胺反应或邻氨基苯甲酸与亚胺酸酯反应所得产物在碱性条件下合环生成喹唑啉-4(3H)-酮。③如J.Org.Chem.，1996，61，1155-1158和Synlett，2000，11，1670中描述的邻氨基苯甲酰胺和原甲酸酯反应合环得到喹唑啉-4(3H)-酮。④如J.Med.Chem.，2000，43，1257-1263和J.Org.Chem.，1940，5，133-141中描述的，邻氨基苯甲酰胺和甲酸反应合环得到喹唑啉-4(3H)-酮。
本发明化合物如流程1所示制备。本发明化合物制得自：(a)商业可得的原料(b)能以文献中所述方法制得的已知原料(c)本文流程和实验过程中所述的新中间体。
反应在适于所用试剂和材料以及适于有效转化的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可知，存在于分子上的各种官能团必须与计划进行的化学转化相符。当没有特别指定是，合成步骤的顺序、保护集团的选择和脱保护条件对于本领域技术人员是显而易见的。另外，在一些例子中，原料上的取代基可能与某些反应条件不相容。对所给取代基作适当的限制对于本领域技术人员是显而易见的。
流程1：
本发明的上述通式I化合物如流程1所述制备。R1-R7定义同上，通式II化合物可以商品购得，或参照文献制得，本发明中的通式II化合物主要是参照文献Helv.Chim.Acta.，35，1330-3(1952)，J.Med. Chem.，2000，43，1257-1263，J.Med.Chem.，1996，39，2518-2528，先制得5-氯-2，4-二硝基苯甲酸，5-氯-2，4-二硝基苯甲酸再与亲核试剂使用传统的常规方法取代氯原子而得到。
步骤(a)：通式II化合物与氯化亚砜或草酰氯反应制得相应的酰氯通式III化合物，当采用氯化亚砜为氯化剂时，反应适宜用氯化亚砜为溶剂的条件下进行，反应温度适宜于0℃-反应回流的温度，优选回流温度。反应也可以使用溶剂，反应温度适宜于0℃-反应溶剂回流的温度，优选回流温度。当采用草酰氯为氯化剂时，反应适宜用二氯甲烷为溶剂，反应温度适宜于二氯甲烷回流温度。
步骤(b)：通式III化合物与胺反应制得通式IV化合物，适宜于使用各种溶剂如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮等不用酰氯反应的溶剂在-10℃至室温反应，优先0℃。
通式IV化合物也可以用多肽合成中常用的方法缩合得到，如使用缩合剂1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)-碳二亚胺(EDC)等方法。
步骤(c)：通式IV化合物使用在本发明中所涉及的新的还原体系还原及环合一步得到通式V化合物，新的还原体系包括：活泼金属/甲酸，过渡金属催化剂/甲酸。活泼金属/甲酸体系中活泼金属包括铁、锌、锡等；过渡金属催化剂/甲酸体系中过渡金属包括铂、钯、铑、钌等。上述反应可以以50％-100％甲酸为溶剂的情况下反应，也可以添加其他极性溶剂的情况下进行；此反应适宜在25摄氏度到 到反应回流温度下进行。此反应适宜以无水甲酸为溶剂，使用铁粉/无水甲酸配伍的还原体系还原及环合一步得到通式V化合物，或钯碳为催化剂使用甲酸为供氢体，转移氢化并环合一步得到通式V化合物，还可以钯碳为催化剂，甲酸为溶剂，氢化并环合一步得到通式V化合物。此反应优选使用铁粉/无水甲酸。
步骤(d)：通式V化合物脱除甲酰基得到通式VI化合物，脱除的条件为本领域技术人员所熟知，可以在碱性或酸性条件方便地脱除，优选用合适溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃等极性溶剂，使用浓盐酸在室温下脱除。如果室温反应不完全，可以升高温度直至回流。通式VI化合物也可以由通式IV化合物通过文献中已有的方法多步反应制得。
步骤(e)：通式VI化合物在常规的重氮化条件下生成重氮盐，然后被还原剂如乙醇、次磷酸还原得到通式VII化合物。此反应优选用次磷酸和亚硝酸钠重氮化生成重氮盐，同时被次磷酸还原得到通式VII化合物。此反应优选在-5℃-5℃下进行。
步骤(f)：通式VI化合物与酰氯在缚酸剂条件下得到通式VIII化合物。缚酸剂可以是包括碳酸金属盐在内的无机碱，包括三乙胺、吡啶在内的有机碱。优选三乙胺。反应适宜在-10℃-室温下进行，优选室温。
步骤(g)：通式VI化合物与光气反应后再与相应的胺反应得到通式IX化合物，也可以直接与相应的异氰酸酯反应得到。优选使用与光气反应后再与相应的胺反应的方法。这种方法中的两步反应都适宜在-10℃-室温下进行，优选在室温下进行。
步骤(h)：通式VI化合物与卤代C1-6烷基甲酰氯(如氯乙酰氯、氯丙酰氯)反应后用相应的胺取代卤素原子制备得到通式X化合物。与卤代C1-6烷基甲酰氯反应条件与 步骤(f)相似为本领域技术人员所熟知。用相应的胺取代卤素原子这步反应适宜于用丙酮、丁酮、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂在室温至回流温度反应并加入碘化钾或钠等碘化物作催化剂。反应优选用乙醇做溶剂，碘化钾为催化剂，40℃-50℃反应。
本发明的上述通式I化合物包括流程1中通式VI化合物衍生得到的通式VII化合物、通式VIII化合物和通式IX化合物以及通式X化合物。
以上反应因为条件比较温和，反应时间简短，收率稳定，因此有利于采用例如组合化学方法进行化合物库的合成，这种采用组合化学方法合成化合物库的方法也属于本发明的范围。
本领域技术人员可对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度。这样的改动或变动均在本发明的范围内。还可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis(the ThirdEdition，John Wiley & Sons，Inc.)。
本发明涉及具有有效的、无毒剂量的本发明化合物的药物组合物。
本发明涉及所述化合物和使用所述化合物治疗增生性疾病，具体而言本发明适用于治疗肿瘤的化合物。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体溶液，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的粘合剂和载体如三羧酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁，等等。视需要制剂而定，配制可以涉及混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为，固体或者液体。
载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50(phospholipid与1，2-丙二醇浓缩，A.Nattermann& Cie.GmbH)中的0.01％吐温80用于用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1g。如果使用液体载体，制剂可为糖浆，乳剂， 软胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
各种释放系统是已知的并且可用于化合物或其各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的、肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜途径(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以与其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
本文所用术语“药学上可接受的前药”指本发明化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适于与人或低等动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的益处/风险比例，并且对计划的用途有效的，如果有可能，也可以是本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内快速转化(例如通过在血液中水解)以产生上述结构式中的母体化合物的化合物。在Higuchi，T.和V.Stella，“前药作为新型递送系统”：(“Pro-drugs as Novel Delivery systems”)，A.C.S.SymposiumSeries 14，和“药物设计中的生物可逆性载体”(“Bioreversible Carrier in DrugDsign，”)，Edward B.Roche(主编)，American Pharmaceutical Associayion，PergamonPress，1987中有深入的讨论。
附图说明
图1实施例51化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图2实施例136化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图3实施例56化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图4实施例163化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图5实施例148化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图6实施例76化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图7实施例83化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图8实施例71化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图9实施例104化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图10实施例120化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
图11实施例119化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果
具体实施方式
实施例
以下举出实施例对本发明作进一步的说明。但本发明并不限于这些实施例。
实验部分
熔点用日本Yanaco显微熔点仪测定，温度未经校正。微波反应采用CEM DiscoverExplorer微波反应合成仪。质谱用Finnigan LCQ-Advantage型质谱仪测定。红外光谱用Impaco 400 FTIR型红外光谱仪测定，KBr压片。核磁共振氢谱用ARX-300，400型核磁共振仪测定。元素分析用Carlo-Erba 1106元素分析仪测定。高分辨率质谱采用Agilent LC-MSD/TOF质谱仪测定。
实施例1 5-氯-2，4-硝基苯甲酸
标题化合物可以按文献方法制备Helv.Chim.Acta.，35，1330-3(1952)，J.Med.Chem.，2000，43，1257-1263，J.Med.Chem.，1996，39，2518-2528，也可以按下述方法制备：
室温搅拌下，将3-氯苯甲酸(10g，63.8mmol)溶于120mL浓硫酸，在15分钟内分批加入硝酸钾(16.5g，163.2mmol)。反应混合物加热到80℃，保温30分钟后，升至110℃，再保温2小时，最后升至120℃保温两小时反应。将反应物倒至660g冰中，过滤，所得白色固体用乙醇和水的混合溶剂重结晶(40mL乙醇/200mL水)，得6.74克浅黄色固体(42.7％).ESI-MS(m/z)：245.01[M+H]-(MW＝246.56)1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：8.29(s，1H)，8.85(s，1H)。
实施例2 5-苯氧基-2，4-硝基苯甲酸
将5-氯-2，4-硝基苯甲酸(3g，12mmol)，NaHCO3(2.16g，25.68mmol)，苯酚(1.2g，12.78mmol)，水(18mL)加入至100mL圆底烧瓶中，回流反应两小时后，降至室温，加入30mL二氯甲烷和30mL水，搅拌5分钟，有机层弃去，水层用盐酸中和至pH＝1-2，用二氯甲烷(2×50mL)萃取，二氯甲烷层再用水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得浅黄色固体(3.2g，86.5％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：7.20(s，1H)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36(t，2H，J＝7.8Hz)，7.53(t，2H，J＝8.1Hz)，8.82(s，1H)。
实施例3 5-(4-氟苯氧基)-2，4-硝基苯甲酸
将5-氯-2，4-硝基苯甲酸(3g，12mmol)，NaHCO3(2.16g，25.68mmol)，对氟苯酚(1.43g，12.78mmol)，水(18mL)加入至100mL圆底烧瓶中，回流反应两小时后，降至室温，加入30mL二氯甲烷和30mL水，搅拌5分钟，有机层弃去，水层用盐酸中和至pH＝1-2，用二氯甲烷(150mL)萃取，二氯甲烷层再用水洗，无水硫酸钠干燥 后，减压浓缩得浅黄色固体(3.94g)。粗产品用混合溶剂(6mL乙醇/60mL水)重结晶得浅棕色固体(3.18g，82.2％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：7.22(s，1H)，7.36(d，4H，J＝6.6Hz)，8.83(s，1H)。
实施例4 5-(3，5-二甲基苯氧基)-2，4-硝基苯甲酸
将5-氯-2，4-硝基苯甲酸(3g，12mmol)，NaHCO3(2.16g，25.68mmol)，3，5-二甲基苯酚(1.56g，12.78mmol)，水(18mL)加入至100mL圆底烧瓶中，回流反应两小时后，降至室温，加入30mL二氯甲烷和30mL水，搅拌5分钟，有机层弃去，水层用盐酸中和至pH＝1-2，过滤，干燥，得浅黄色固体(3.61g)。粗产品用混合溶剂(6mL乙醇/60mL水)重结晶得浅棕色固体(2.16g，54.2％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.29(s，6H)，6.89(s，2H)6.98(s，1H)，7.15(s，1H)，8.77(s，1H)。
实施例5 5-吗啉基-2，4-硝基苯甲酸
室温搅拌下，将5-氯-2，4-硝基苯甲酸(1g，4mmol)和三乙胺(1.224mL，8.8mmol)溶于6mL四氢呋喃，缓慢滴加吗啉(0.715mL，6mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL水，用盐酸酸化至pH＝1-2，超声，过滤，干燥，得0.97g黄色固体(80.3％)。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：3.29(m，4H)，3.69(m，4H)，7.48(s，1H)，8.56(s，1H)。ESI-MS(m/z)：296.00[M+H]-(MW＝297.23)。
实施例6 5-四氢吡咯基-2，4-硝基苯甲酸
室温搅拌下，将5-氯-2，4-硝基苯甲酸(1g，4mmol)和三乙胺(1.224mL，8.8mmol)溶于6mL四氢呋喃，缓慢滴加四氢吡咯(0.345mL，4.2mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL水，用盐酸酸化至pH＝1-2，过滤，水洗，干燥，得1.1g黄色固体。粗产品用混合溶剂(3mL乙醇/20mL水)重结晶，得黄色固体(0.7g，62.3％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.93(m，4H)，3.28(m，4H)，7.14(s，1H)，8.54(s，1H)。
实施例7 5-甲氧基-2，4-硝基苯甲酸
室温搅拌下，将5-氯-2，4-硝基苯甲酸(3g，12.2mmol)和氢氧化钾(1.62g，28.9mmol)溶于40mL甲醇中，搅拌反应12小时，减压浓缩后，加入50mL水溶解，用盐酸中和至pH＝1-2，过滤，干燥后，用60mL水重结晶，得2.5g白色结晶(84.7％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：4.09(s，3H)，7.69(s，1H)，8.70(s，1H)。ESI-MS(m/z)：241.13[M+H]-(MW＝242.15)。
实施例8 5-苄氧基-2，4-硝基苯甲酸
室温搅拌下，将5-氯-2，4-硝基苯甲酸(3g，12.2mmol)和氢氧化钾(1.62g，28.9mmol)溶于40mL苄醇中，加入100mg四丁基溴化胺，搅拌反应12小时后，加入150mL二氯甲烷，过滤，所得固体，溶于200mL水，用盐酸中和至pH＝1-2，过滤，干燥，得3g白色固体。用混合溶剂(90mL乙醇/200mL水)重结晶，得2.8g白色针状结 晶(72.2％).1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：5.50(s，2H)，7.42(m，5H)，7.81(s，1H)，8.72(s，1H)。ESI-MS(m/z)：317.42[M+H]-(MW＝318.24)。
实施例9 2-1号化合物
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入5-苯氧基-2，4-硝基苯甲酸(3.2g，10.52mmol)和15mL氯化亚砜，并滴加3滴N，N-二甲基甲酰胺，反应混合物加热至回流，回流反应2小时，减压浓缩后，加入18mL二氯甲烷溶解，加入至冰浴和搅拌条件下的30mL氨水溶于18mL四氢呋喃所配溶液中，0-5℃反应1小时后，用50mL×2二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3.05g(95％)黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：7.01(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(t，2H，J＝8.1Hz)，7.85(s，1H，N-H)，8.18(s，1H，N-H)，8.81(s，1H).
实施例10-实施例20参照实施例9进行，氯化亚砜可以用草酰氯替代。实验结果列表如下：
注：ESI-MS软电离质谱。MW分子量。Found实测值，calcd.计算值。
实施例10 2-2号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：7.10(t，1H，J＝7.5Hz)，7.27-7.36(m，5H)，7.50-7.56(m，6H)，8.93(s，1H).
实施例14 2-6号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.30(s，6H)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，3.37(m，2H)，3.67(s，3H)，3.69(s，3H)，6.21-6.71(m，2H)，6.80(brs，1H)，6.87(brs，2H)，6.96(s，1H)，7.00(brs，1H)，8.77(t，1H，J＝5.4Hz)，8.81(s，1H).
实施例15 2-7号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.77(t，2H，J＝7.2Hz)，3.45(m，2H)，3.66(s，3H)，3.72(s，3H)，4.05(s，3H)，6.76-6.89(m，3H)，7.40(s，1H)，8.69(s，1H)，8.77(t，1H，J＝5.4Hz).
实施例16 2-8号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.36(d，3H，J＝6.6Hz)，5.00(q，1H，J＝6.9Hz)，7.01(s，1H)，7.22-7.41(m，9H)，8.84(s，1H)，9.11(d，1H，J＝8.1Hz)。
实施例17 2-9号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.44(d，3H，J＝6.9Hz)，5.11(q，1H，J＝7.2Hz)，5.49(s，2H)，7.24-7.48(m，10H)，7.61(s，1H)，8.74(s，1H)，9.05(d，1H，J＝7.8Hz)。
实施例18 2-10号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，5.50(s，2H)，7.29-7.48(m，7H)，7.72(s，1H)，7.83(t，1H，J＝8.1Hz)，8.53(d，1H，J＝4.2Hz)，8.74(s，1H)，9.30(t，1H，J＝6.0Hz)。
实施例21 3-1号化合物
方法一：
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入2-1号化合物(0.36g，1.18mmol)、5mL无水甲酸和0.2g钯炭(10％)，室温搅拌反应12小时。
反应混合物过滤，滤饼用10mL无水甲酸洗涤，滤液加热至回流反应3.5小时，减压浓缩后加入50mL水，用二氯甲烷(2×50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得0.15g(45.2％)灰白色固体。ESI-MS(m/z)：282.10[M+H]+(MW＝281.27)
方法二：
室温搅拌下，往100mL氢化瓶加入2-1号化合物(0.50g，1.65mmol)、10mL无水甲酸和0.1g钯炭(10％)，室温50psi氢化反应3小时。反应混合物过滤，滤饼用10mL无水甲酸洗涤，滤液加热至回流反应4小时，减压浓缩后加入60mL乙酸乙酯，加热回流30分钟，热过滤，减压浓缩，得0.42g(90.5％)灰白色固体。ESI-MS(m/z)：282.08[M+H]+(MW＝281.27)
方法三：
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入2-1号化合物(1.0g，3.30mmol)、30mL无水甲酸和5g还原铁粉，回流反应4小时。加入50mL无水乙醇，过滤，滤液减压浓缩后加入60mL乙酸乙酯，加热回流30分钟，热过滤，减压浓缩，得0.6g(64.7％)灰白色固体。ESI-MS(m/z)：282.20[M+H]+(MW＝281.27)
实施例22-实施例32参照实施例21方法三进行，实验结果列表如下：
注：收率为纯化后的计算结果。
实施例24 3-4号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.92(brs，4H)，3.12(brs，4H)，3.23(s，3H)，3.58(t，2H，J＝5.1Hz)，4.11(t，2H，J＝5.1Hz)，7.63(s，1H)，8.12(s，1H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，9.75(s，1H)。
实施例26 3-6号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.29(s，6H)，2.87(t，2H，J＝6.9Hz)，3.65(s，3H)，3.68(s，3H)，4.11(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，6.78(m，4H)，6.91(s，1H)，7.31(s，1H)，8.03(s，1H)，8.45(s，1H)，8.61(s，1H)，10.44(s，1H)。
实施例27 3-7号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，3.98(s，3H)，4.17(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64-6.83(m，3H)，7.57(s，1H)，7.97(s，1H)，8.42(s，1H)，8.50(s，1H)，10.13(s，1H)。
实施例28 3-8号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.80(d，3H，J＝7.2Hz)，6.00(q，1H，J＝7.2Hz)，7.27-7.36(m，10H)，8.36(s，1H)，8.46(s，1H)，8.65(s，1H)，10.50(s，1H)。
实施例29 3-9号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.81(d，3H，J＝7.2Hz)，5.36(s，2H)，6.06(q，1H，J＝7.5Hz)，7.28-7.43(m，8H)，7.52(m，2H)，7.64(s，1H)，8.31(s，1H)，8.47(s，1H)，8.56(s，1H)，10.05(brs，1H)。
实施例30 3-10号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：5.26(s，2H)，5.34(s，2H)，7.25-7.42(m，5H)，7.53(d，2H，J＝7.2Hz)，7.60(s，1H)，7.75(m，1H)，8.38(s，1H)，8.43(m，1H)，8.48(s，1H)，8.60(s，1H)，10.04(s，1H)。
实施例33 4-1号化合物盐酸盐
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入3-1号化合物(0.5g，1.78mmol)、5mL无水乙醇和0.5mL浓盐酸(36％)，室温搅拌反应24小时。加入50mL无水乙醚，搅拌10分钟，过滤，滤饼用20mL无水乙醚洗涤，干燥，得0.4g(77.4％)灰白色固体。ESI-MS(m/z)：254.10[M+H]+(MW＝253.26)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：6.06(s，2H， N-H)，6.87(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(m，2H)，7.43(t，2H，J＝7.8Hz)，7.84(d，1H，J＝3.3Hz)，11.71(s，1H，N-H)。
实施例34-实施例44参照实施例33进行，实验结果列表如下：
实施例38 4-6号化合物盐酸盐
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.29(s，6H)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.64(s，3H)，3.69(s，3H)，4.05(t，2H，J＝6.9Hz)，6.03(brs，2H，N-H)，6.65(m，3H)，6.74(brs，1H)，6.82(m，3H)，7.20(s，1H)，7.85(s，1H)。
实施例39 4-7号化合物盐酸盐
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.89(t，2H，J＝7.2Hz)，3.64(s，3H)，3.69(s，3H)，3.87(s，3H)，4.10(t，2H，J＝7.2Hz)，5.82(brs，2H，N-H)，6.63-6.68(m，2H)，6.74(brs，1H)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(s，1H)，7.79(s，1H)。
实施例40 4-8号化合物盐酸盐
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.75(d，3H，J＝7.5Hz)，5.99(q，1H，J＝7.2Hz)，6.14(brs，2H，N-H)，6.85(s，1H)，7.08-7.34(m，1H)，8.16(s，1H)。
实施例45 5-1号化合物
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入4-1号化合物盐酸盐(0.422g，1.45mmol)、30mL乙酸乙酯和0.81mL(5.8mmol)三乙胺，缓慢滴加0.5mL(6.28mmol)氯乙酰氯，搅拌反应1小时，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液和20mL水，过滤，干燥，得0.25g(52.3％)灰白色固体。ESI-MS(m/z)：330.30[M+H]+(MW＝329.74)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：4.50(s，2H)，7.21-7.32(m，3H)，7.47-7.56(m，2H)，8.03(s，1H)，8.55(s，1H)，10.95(s，1H)，12.19(brs，1H，N-H)，13.19(brs，1H，N-H)。
实施例46 5-2号化合物
在冰浴和搅拌条件下，往100mL三口烧瓶加入4-1号化合物盐酸盐(0.055g，0.19mmol)、1.4mL 30％次磷酸(8.08mmol)，10分钟内分批加入亚硝酸钠(20mg，0.29mmol)，0-5℃反应6小时后，室温反应6小时，加入20mL水。反应混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液，水洗后，减压浓缩，得35mg黄色固体。ESI-MS(m/z)：239.22[M+H]+(MW＝238.24)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：7.12(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23(t，1H，J＝7.2Hz)，7.42- 7.48(m，3H)，7.53(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝6.0Hz)，7.72(d，1H，J＝9Hz)，8.04(s，1H)，12.26(s，1H)。
实施例47 5-3号化合物
将4-1号化合物盐酸盐(0.05g，0.173mmol)，3mL无水二氯甲烷加入到微波管中，每次加入30微升4-三氟甲基苯基异氰酸酯，采用Ramp Time 10分钟，功率100W，80℃，压力100psi，时间1小时的微波反应条件，总共微波反应三次，原料消失，过滤，滤饼用二氯甲烷(2×3mL)洗涤，干燥，得46mg灰白色固体。ESI-MS(m/z)：441.20[M+H]+(MW＝440.37)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：5.30(s，1H)，7.22-7.32(m，4H)，7.51(t，2H，J＝7.5Hz)，7.66(m，3H)，8.00(s，1H)，8.60(s，1H)，9.16(s，1H)，10.06(s，1H)，12.12(brs，1H)。
实施例48-实施例89参照实施例45进行，三乙胺可用吡啶替代，实验结果列表如下：
注：ESI-MS为精确到小数点四位的高分辨质谱时，分子量计算值为在原分子上加一个氢质子的结果。收率为纯化后的计算结果。
实施例48 5-4号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：4.52(s，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.47-7.56(m，7H)，8.28(s，1H)，8.64(s，1H)，10.31(s，1H)。
实施例49 5-5号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.21(s，3H)，7.18(d，2H，J＝7.5Hz)，7.24(t，1H，J＝7.5Hz)，7.33(s，1H)，7.46-7.56(m，7H)，8.25(s，1H)，8.64(s，1H)，9.96(s，1H)。
实施例50 5-6号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：4.27(s，2H)，4.63(s，2H)，7.18-7.36(m，8H)，7.41(s，1H)，7.46-7.56(m，7H)，8.29(s，1H)，8.71(s，1H)，9.65(s，1H)。
实施例51 5-7号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：5.82(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝9.9Hz)，6.35(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝16.8Hz)，6.86(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝17.1Hz)，7.20(d，2H，J＝7.5Hz)，7.27(t，1H，J＝7.2Hz)，7.35(s，1H)，7.47-7.56(m，7H)，8.27(s，1H)，8.74(s，1H)，10.15(s，1H)。
实施例52 5-8号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：7.23-7.56(m，15H)，7.65-7.71(m，3H)，8.28(s，1H)，8.86(s，1H)，10.13(s，1H)。
实施例53 5-9号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.89(brs，4H)，3.81(brs，4H)，4.52(s，2H)，5.06(s，2H)，5.97(s，2H)，6.85(brs，2H)，7.00(s，1H)，7.84(s，1H)，8.39(s，1H)，8.50(s，1H)，9.73(s，1H)。
实施例54 5-10号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.20(s，3H)，2.87(brs，4H)，3.83(brs，4H)，5.05(s，2H)，5.97(s，2H)，6.86(m，2H)，6.99(s，1H)，7.75(s，1H)，8.33(s，1H)，8.46(s，1H)，9.15 (s，1H)。
实施例55 5-11号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.79(brs，4H)，3.48(brs，4H)，4.24(s，2H)，4.68(s，2H)，5.05(s，2H)，5.97(s，2H)，6.86(m，2H)，6.99(s，1H)，7.35-7.46(m，5H)，7.82(s，1H)，8.49(s，1H)，8.56(s，1H)，9.70(s，1H)。
实施例56 5-12号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.65(brs，4H)，3.83(brs，4H)，5.06(s，2H)，5.83(d，1H，J＝7.8Hz)，5.97(s，2H)，6.32(d，1H，J＝16.8Hz)，6.71-6.87(m，3H)，6.99(s，1H)，7.78(s，1H)，8.42(s，1H)，8.48(s，1H)，9.40(s，1H)。
实施例57 5-13号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.90(brs，4H)，3.89(brs，4H)，5.06(s，2H)，5.98(s，2H)，6.85(m，2H)，7.00(s，1H)，7.25(d，1H，J＝15.6Hz)，7.46(m，3H)，7.64-7.73(m，3H)，7.81(s，1H)，8.49(s，1H)，8.56(s，1H)，9.37(s，1H)。
实施例59 5-15号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.91(brs，4H)，3.19(brs，4H)，3.23(s，3H)，3.59(t，2H，J＝5.1Hz)，4.12(t，2H，J＝5.1Hz)，5.78(d，1H，J＝9.9Hz)，6.29(d，1H，J＝17.1Hz)，6.63(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝16.8Hz)，7.49(s，1H)，7.91(s，1H)，8.09(s，1H)，9.69(s，1H)。
实施例60 5-16号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：3.97(s，3H)，4.50(s，2H)，5.75(s，2H)，7.28(t，1H，J＝5.4Hz)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(s，1H)，7.78(t，1H，J＝7.8Hz)，8.40(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.50(s，1H)，9.86(s，1H)。
实施例61 5-17号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.18(s，3H)，3.94(s，3H)，5.28(s，2H)，7.28-7.38(m，2H)，7.49(s，1H)，7.77(m，1H)，8.38(s，1H)，8.47(m，2H)，9.50(s，1H)。
实施例62 5-18号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：3.94(s，3H)，4.24(s，2H)，4.67(s，2H)，5.28(s，2H)，7.26-7.43(m，7H)，7.54(s，1H)，7.78(m，1H)，8.40(s，1H)，8.45(m，1H)，8.57(s，1H)，9.38(s，1H)。
实施例63 5-19号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：3.95(s，3H)，5.28(s，2H)，5.80(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝10.2Hz)，，6.32(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝17.1Hz)，6.83(dd，1H，J1＝10.2Hz，J 2＝17.1Hz)，7.28(m，1H)，7.36(d，1H，8.1Hz)，7.52(s，1H)，7.77(m，1H)，8.40(s，1H)，8.45 (m，1H)，8.60(m，1H)，9.74(s，1H)。
实施例64 5-20号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：3.99(s，3H)，5.29(s，2H)，7.26-7.48(m，6H)，7.53(s，1H)，7.62-7.67(m，3H)，7.78(t，1H，J＝7.8Hz)，8.40(s，1H)，8.46(d，1H，J＝3.9Hz)，8.70(s，1H)，9.71(s，1H)。
实施例65 5-21号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：3.95(s，3H)，5.29(s，2H)，7.26-7.38(m，3H)，7.51-7.54(m，3H)，7.61(s，1H)，7.67-7.81(m，4H)，8.40(s，1H)，8.45(d，1H，J＝3.9Hz)，8.69(s，1H)，9.72(s，1H)。
实施例66 5-22号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：4.00(s，3H)，5.32(s，2H)，7.33-7.58(m，7H)，7.80-7.95(m，3H)，8.45(s，1H)，8.50(d，1H，J＝3.9Hz)，8.71(s，1H)，8.84(s，1H)。
实施例67 5-23号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：0.80(m，4H)，2.22(m，1H)，3.96(s，3H)，5.27(s，2H)，7.27(t，1H，J＝6.9Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(s，1H)，7.77(t，1H，J＝7.5Hz)，8.37(s，1H)，8.45(m，2H)，9.78(s，1H)。
实施例69 5-25号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.18(s，3H)，2.29(s，6H)，2.87(t，2H，J＝6.9Hz)，3.64(s，3H)，3.69(s，3H)，4.10(t，2H，J＝7.2Hz)，6.63(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝8.1Hz)6.75-6.83(m，4H)，6.92(s，1H)，7.27(s，1H)，8.00(s，1H)，8.50(s，1H)，9.85(s，1H)。
实施例70 5-26号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.29(s，6H)，2.88(t，2H，J＝7.2Hz)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.12(t，2H，J＝6.6Hz)，4.24(s，2H)，4.62(s，2H)，6.64(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz)，6.76-6.83(m，4H)，6.93(s，1H)，7.21-7.36(m，6H)，7.38(s，1H)，8.06(s，1H)，8.58(s，1H)。
实施例71 5-27号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.26(s，6H)，2.88(t，2H，J＝6.9Hz)，3.659s，3H)，3.69(s，3H)，4.11(t，2H，J＝6.9Hz)，5.79(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝10.2Hz)，6.32(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝13.8Hz)，6.63(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz)，6.76-6.93(m，6H)，7.29(s，1H)，8.02(s，1H)，8.60(s，1H)，10.05(s，1H)。
实施例72 5-28号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.36(s，6H)，2.88(t，2H，J＝6.9Hz)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.12(t，2H，J＝7.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(m，4H)，6.94(s，1H)，7.30-7.44(m，5H)，7.66(m，3H)，8.03(s，1H)，8.72(s，1H)，10.03(s，1H)。
实施例73 5-29号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.00(s，3H)，4.17(t，2H，J＝7.2Hz)，4.89(s，2H)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77(brs，1H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.59(s，1H)，7.99(s，1H)，8.42(s，1H)，9.84(s，1H)。
实施例74 5-30号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.18(s，3H)，2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，3.97(s，3H)，4.16(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz)，6.77(d，1H，J＝1.8Hz)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(s，1H)，7.96(s，1H)，8.41(s，1H)，9.49(s，1H)。
实施例75 5-31号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.90(t，2H，J＝7.2Hz)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，3.98(s，3H)，4.17(t，2H，J＝7.2Hz)，4.23(s，2H)，4.67(s，2H)，6.64(dd，1H，J1＝1.8hz，J2＝7.8Hz)，6.78(d，1H，J＝1.8Hz)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.45(m，5H)，7.60(s，1H)，7.99(s，1H)，8.49(s，1H)，9.37(s，1H)。
实施例76 5-32号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，3.99(s，3H)，4.17(t，2H，J＝7.2Hz)，5.78(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝9.9Hz)，6.30(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝16.8Hz)，6.64(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz)，6.78-6.88(m，3H)，7.58(s，1H)，7.97(s，1H)，8.52(s，1H)，9.72(s，1H)。
实施例77 5-33号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.93(t，2H，J＝6.9Hz)，3.66(s，3H)，3.69(s，3H)，4.02(s，3H)，4.18(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(m，2H)，7.31-7.45(m，4H)，7.59-7.65(m，4H)，7.98(s，1H)，8.62(s，1H)，9.69(s，1H)。
实施例78 5-34号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：0.82(m，4H)，2.23(m，1H)，2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.00(s，3H)，4.16(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.77(d，1H，J＝1.5Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(s，1H)，7.95(s，1H)，8.38(s，1H)，9.76(s，1H)。
实施例79 5-35号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.80(d，3H，J＝6.9Hz)，4.50(s，2H)，6.00(q，1H，J＝6.9Hz)，7.21-7.36(m，10H)，8.36(s，1H)，8.54(s，1H)，10.25(s，1H)。
实施例80 5-36号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：0.84(m，4H)，1.78(d，3H，J＝6.9Hz)，2.24(m，1H)，6.00(q，1H，J＝6.9Hz)，7.25-7.35(m，10H)，8.33(s，1H)，8.54(s，1H)，10.15(s，1H)。
实施例81 5-37号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.79(d，3H，J＝7.2Hz)，2.19(s，3H)，5.99(q，1H，J＝7.2Hz)，7.21-7.35(m，10H)，8.33(s，1H)，8.55(s，1H)，9.9(s，1H)。
实施例82 5-38号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.8(d，3H，J＝7.2Hz)，4.25(s，2H)，4.63(s，2H)，6.00(q，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.36(m，15H)，8.37(s，1H)，8.61(s，1H)，9.61(s，1H)。
实施例83 5-39号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.79(d，3H，J＝7.2Hz)，5.80(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝10.4Hz)，6.01(q，1H，J＝7.5Hz)，6.36(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝16.8Hz)，6.86(dd，1H，J1＝9.9Hz，J 2＝16.8Hz)，7.23-7.35(m，10H)，8.35(s，1H)，8.66(s，1H)，10.10(s，1H)。
实施例84 5-40号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.80(d，3H，J＝7.2Hz)，6.01(q，1H，J＝7.2Hz)，7.26-7.44(m，14H)，7.63(s，1H)，7.66(m，2H)，8.36(s，1H)，8.77(s，1H)，10.07(s，1H)。
实施例85 5-41号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.80(d，3H，J＝7.2Hz)，6.01(q，1H，J＝7.2Hz)，7.26-7.44(m，14H)，7.63(s，1H)，7.66(m，2H)，8.36(s，1H)，8.77(s，1H)，10.07(s，1H)。
实施例86 5-42号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：5.25(s，2H)，5.39(s，2H)，5.82(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝9.9Hz)，6.32(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝17.7Hz)，6.81(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝16.8Hz)，7.25-7.40(m，5H)，7.51(d，2H，J＝7.5Hz)，7.55(s，1H)，7.79(m，1H)，8.38(s，1H)，8.44(m，1H)8.54(s，1H)，9.73(s，1H)。
实施例88 5-44号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.18(s，3H)，2.87(t，2H，J＝7.2Hz)，3.64(s，3H)，3.68(s，3H)，4.10(t，2H，J＝6.9Hz)，6.62(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz)，6.75(d，1H，J＝1.8Hz)，6.81(d，1H，7.5Hz)，7.18(d，2H，J＝7.5Hz)，7.28(t，2H，J＝6.9Hz)，7.50(t，2H，J＝7.2Hz)，8.01(s，1H)，8.51(s，1H)，9.89(s，1H)。
实施例89 5-45号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.65(s，3H)，3.68(s，3H)，4.12(t，2H，J＝6.9Hz)，4.25(s，2H)，4.62(s，2H)，6.63(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz)，6.76(d，1H，J＝1.8Hz)，6.81(d，1H，8.4Hz)，7.18-7.35(m，8H)，7.36(s，1H)，7.51(t，2H，J＝7.5Hz)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，9.60(s，1H)。
实施例90 6-1号化合物
反应试管中加入0.05g(0.15mmol)5-1号化合物，再加入2mL无水乙醇，然后加入10mg碘化钾和65μL(0.75mmol)四氢吡咯。将反应管置于H+P LabortechnikGmbH平行合成仪，40℃加热搅拌反应48h。HPLC-MS监测反应完全以后，减压蒸去反应溶剂，直接柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得23mg(42％)灰白色固体。ESI-MS(m/z)：365.15[M+H]+(MW＝364.41)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.59(m，4H)，2.51(m，4H)，3.31(s，2H)，7.12(d，2H，J＝7.8Hz)，7.24(t，1H，J＝7.5Hz)，7.43-7.49(m，3H)，8.04(s，1H)，8.64(s，1H)，10.08(s，1H)，12.20(brs，1H)。
实施例91-实施例138参照实施例90进行，实验结果列表如下：
注：ESI-MS为精确到小数点四位的高分辨质谱时，分子量计算值为在原分子上加 一个氢质子的结果。收率为纯化后的计算结果。
实施例91 6-2号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.40(brs，6H)，2.44(brs，4H)，3.13(s，2H)，7.17(d，2H，J＝7.5Hz)，7.27(t，1H，J＝7.5Hz)，7.38(s，1H)，7.48(t，2H，J＝7.8Hz)，8.04(s，1H)，8.66(s，1H)，10.32(s，1H)，12.19(brs，1H)。
实施例92 6-3号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.08(brs，4H)，2.47(brs，4H)，3.18(s，2H)，4.11(s，1H)，7.07-7.13(m，6H)，7.27-7.36(m，5H)，7.43(s，1H)，7.47-7.49(m，2H)，8.03(s，1H)，8.63(s，1H)，10.19(s，1H)，12.18(brs，1H)。
实施例93 6-4号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.09(s，3H)，2.17(s，3H)，2.64(brs，4H)，2.66(brs，4H)，3.29(s，2H)，6.57(d，1H，J＝7.8Hz)，6.84(d，1H，J＝7.2Hz)，6.95(t，1H，J＝7.8Hz)，7.18-7.27(m，3H)，7.43-7.49(m，3H)，8.04(s，1H)，8.67(s，1H)，10.40(s，1H)，12.20(brs，1H)。
实施例94 6-5号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.12(t，3H，J＝6.9Hz)，1.38(m，2H)，1.70(m，2H)，2.23(m，3H)，2.36(m，2H)，3.17(s，2H)，4.01(q，2H，J＝7.2Hz)，7.13(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23(t，1H，7.2Hz)，7.41(s，1H)，7.45(t，2H，J＝7.5Hz)，8.04(s，1H)，8.65(s，1H)，10.25(s，1H)，12.20(brs，1H)。
实施例95 6-6号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.16(t，3H，J＝6.9Hz)，2.45(brs，4H)，3.18(brs，4H)，3.24(s，2H)，4.01(q，2H，J＝7.2Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.26(t，1H，J＝7.5Hz)，，7.38(s，1H)，8.04(d，1H，J＝3.9Hz)，8.61(s，1H)，10.15(s，1H)，12.20(s，1H)。
实施例96 6-7号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.63(brs，4H)，2.89(brs，4H)，3.24(s，2H)，6.84(m，2H)，7.04(m，2H)，7.11-7.22(m，3H)，7.36-7.46(m，3H)，8.04(s，1H)，8.67(s，1H)，10.26(s，1H)，12.20(s，1H)。
实施例97 6-8号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.71(brs，4H)，3.05(brs，4H)，3.28(s，2H)，7.03-7.19(m，5H)，7.34-7.47(m，4H)，8.04(s，1H)，8.68(s，1H)，10.24(s，1H)，12.19(brs，1H)。
实施例98 6-9号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.72(brs，4H)，2.85(brs，4H)，3.22(s，2H)，3.67(s，3 H)，6.77(m，4H)，7.13(d，2H，J＝7.8Hz)，7.21(t，1H，J＝7.5Hz)，7.43(m，3H)，8.04(s，1H)，8.67(s，1H)，10.27(s，1H)，12.19(brs，1H)。
实施例99 6-10号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.57(m，4H)，3.28(s，2H)，3.50(m，4H)，6.60(q，1H，J＝1.8Hz)，6.94(d，1H，J＝3.6Hz)7.18(d，2H，J＝6.6Hz)，7.23(t，1H，J＝6.6Hz)，7.41(s，1H)，7.48(t，2H，J＝7.5Hz)，7.82(m，1H)，8.04(d，1H，J＝3.9Hz)，8.64(s，1H)，10.16(s，1H)，12.20(brs，1H)。
实施例100 6-11号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.21(s，3H)，2.83(brs，4H)，3.25(s，2H)，7.08-7.26(m，2H)，7.36(s，1H)，7.45(t，2H，J＝8.1HZ)，7.57(t，1H，J＝7.5Hz)，8.03(s，1H)，8.39(d，1H，J＝3.9Hz)，8.64(s，1H)，9.95(s，1H)，12.19(s，1H)。
实施例101 6-12号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：0.772(t，6H，J＝7.2Hz)，1.33(m，4H)，2.40(t，4H，J＝6.9Hz)，3.21(s，2H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(t，1H，J＝7.2Hz)，7.32(s，1H)，7.49(t，2H，J＝7.2Hz)，8.02(d，1H，J＝3.3Hz)，8.70(s，1H)，10.32(s，1H)，12.18(s，1H)。
实施例102 6-13号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.10(s，3H)，2.17(s，3H)，2.65(m，8H)，3.31(s，2H)，6.57(d，1H，J＝7.5Hz)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，6.98(t，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.28(m，3H)，7.44-7.57(m，8H)，8.31(s，1H)，8.75(s，1H)，10.47(s，1H)。
实施例103 6-14号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.13(t，3H，J＝6.9Hz)，1.38(m，2H)，1.71(m，2H)，2.25(m，3H)，2.76(m，2H)，3.19(s，2H)，4.01(q，2H，J＝7.2Hz)7.14(d，2H，J＝7.5Hz)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42-7.58(m，8H)，8.30(s，1H)，8.72(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例104 6-15号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.15(t，3H，J＝6.9Hz)，2.47(m，4H)，3.18(brs，4H)，3.20(s，2H)，4.01(q，2H，J＝6.9Hz)，7.16-7.28(m，3H)，7.45-7.57(m，8H)，8.30(s，1H)，8.71(s，1H)，10.21(s，1H)。
实施例105 6-16号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.66(brs，4H)，2.89(brs，4H)，3.30(s，2H)，6.83(m，2H)，7.02(t，2H，J＝9Hz)，7.12-7.22(m，3H)，，7.40(t，2H，J＝7.5Hz)，7.50-7.57(m，6H)，8.31(s，1H)，8.74(s，1H)，，10.32(s，1H)。
实施例106 6-17号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.57(m，4H)，3.30(s，2H)，3.50(brs，4H)，6.61(q，1H，J＝1.8Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.3Hz)7.18-7.27(m，3H)，7.45-7.54(m，8H)，7.82(m，1H)，8.31(s，1H)，8.72(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例107 6-18号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.22(s，3H)，2.84(m，4H)，3.27(s，2H)，7.08-7.14(m，3H)，7.18-7.26(m，2H)7.42-7.60(m，9H)，8.30(s，1H)，8.40(m，1H)，8.71(s，1H)，10.01(s，1H)。
实施例108 6-19号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.66(brs，4H)，2.98(brs，4H)，3.30(s，2H)，3.69(s，3H)，6.34-6.43(m，3H)，7.05-7.22(m，4H)7.37-7.43(m，2H)，7.47-7.57(m，6H)，8.31(s，1H)，8.74(s，1H)，10.31(s，1H)。
实施例109 6-20号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.12(s，3H)，2.44(brs，4H)，2.55(brs，4H)，2.90(brs，4H)，3.21(s，2H)，3.89(brs，4H)，5.05(s，2H)，5.97(s，2H)，6.84(m，2H)，6.99(s，1H)，7.85(s，1H)，8.48(s，1H)，8.62(s，1H)，10.17(s，1H)。
实施例110 6-21号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.38(brs，4H)，2.61(brs，4H)，3.20(s，2H)，4.00(s，3H)，4.47(s，1H)，5.27(s，2H)，7.13(t，4H，J＝8.7Hz)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz)，7.35-7.46(m，5H)，7.51(s，1H)，7.77(t，1H，J＝7.5Hz)，8.39(s，1H)，8.44(d，1H，J＝4.2Hz)，8.54(s，1H)，10.13(s，1H)。
实施例111 6-22号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.75(brs，4H)，2.89(brs，4H)，3.31(s，2H)，4.00(s，3H)，5.28(s，2H)，6.88(d，1H，J＝6.9Hz)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(t，1H，J＝8.1Hz)，7.26(t，1H，J＝7.2Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(s，1H)，7.78(t，1H，J＝7.8Hz)，8.40(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.58(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例112 6-23号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.19(t，3H，J＝7.2Hz)，1.67(m，2H)，1.87(m，2H)，2.32(m，3H)，2.83(m，2H)，3.18(s，2H)，3.99(s，3H)，4.08(q，2H，J＝6.9Hz)，5.75(s，2H)，7.26(t，1H，J＝7.2Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53(s，1H)，7.78(t，1H，J＝7.5Hz)，8.40(s，1H)，8.45(d，2H，J＝4.2Hz)，8.66(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例113 6-24号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.16(t，3H，J＝7.2Hz)，2.54(brs，4H)，3.25(s，2H)，3.45(brs，4H)，4.00(s，3H)，4.06(q，2H，J＝6.9Hz)，5.28(s，2H)，7.27(t，21H，J＝7.2Hz)， 7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(s，1H)，7.78(t，1H，J＝7.5Hz)，8.40(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.56(s，1H)，10.07(s，1H)。
实施例114 6-25号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.72(brs，4H)，3.17(brs，4H)，3.29(s，2H)，3.95(s，3H)，5.28(s，2H)，6.96-7.09(m，4H)，7.28(m，1H)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.52(s，1H)，7.76(t，1H，J＝7.5Hz)，8.40(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.58(s，1H)，10.14(s，1H)。
实施例115 6-26号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.73(brs，4H)，3.32(brs，6H)，3.96(s，3H)，5.28(s，2H)，7.08(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21-7.46(m，5H)，7.52(s，1H)，7.79(t，1H，J＝7.5Hz)，8.40(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.68(s，1H)，10.12(s，1H)。
实施例116 6-27号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.12(s，3H)，2.39(br s，4H)，2.56(brs，4H)，3.20(s，2H)，4.00(s，3H)，5.28(s，2H)，7.27(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53(s，1H)，7.77(t，1H，J＝7.5Hz)，8.40(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.56(s，1H)，10.17(s，1H)。
实施例117 6-28号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.19(s，6H)，2.63(brs，4H)，2.89(m，6H)，3.26(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.13(t，2H，J＝6.6Hz)，6.65(m，2H)，6.77-6.86(m，4H)，7.03(t，2H，J＝6.9Hz)，7.54(s，1H)，8.09(s，1H)，8.64(s，1H)，10.24(s，1H)。
实施例118 6-29号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.26(s，6H)，2.54(brs，4H)，2.89(t，2H，J＝6.9Hz)，3.27(s，2H)，3.48(brs，4H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.13(t，2H，J＝7.2Hz)，6.60-6.67(m，2H)，6.77(s，1H)，6.81(m，3H)，6.88(m，1H)，6.93(d，1H，J＝3.6Hz)，7.46(s，1H)，7.82(s，1H)，8.07(s，1H)，8.60(s，1H)，10.12(s，1H)。
实施例119 6-30号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.28(s，9H)，2.71(s，8H)，2.89(t，2H，J＝6.9Hz)，3.24(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.11(t，2H，J＝6Hz)，6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，6.76(m，3H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(s，1H)，7.48(s，1H)，8.07(s，1H)，8.59(s，1H)，10.10(brs，1H)。
实施例120 6-31号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.26(s，6H)，2.71(brs，4H)，2.89(brs，6H)，3.31(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.12(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(m，1H)，6.79(m，4H)，6.91(s ，1H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.55(s，1H)，8.57(brs，1H，N-H)，9.98(s，1H)。
实施例121 6-32号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.28(s，6H)，2.89(t，2H，J＝6.9Hz)，3.20(s，2H)，3.32(brs，4H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.12(t，2H，J＝7.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.78-6.83(m，4H)，6.91(s，1H)，7.43(s，1H)，8.06(s，1H)，8.59(s，1H)，10.19(s，1H)。
实施例122 6-33号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.20(m，6H)，1.62(m，4H)，1.95(m，1H)，2.16(s，3H)，2.26(s，6H)，2.90(t，2H，J＝7.2Hz)，3.18(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.13(t，2H，J＝7.2Hz)，6.64-6.88(m，6H)，7.48(s，1H)，8.06(s，！H)，8.63(s，1H)，10.29(s，1H)。
实施例123 6-34号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.38(brs，4H)，2.60(brs，4H)，2.91(t，2H，J＝6.9Hz)，3.19(s，2H)，3.64(s，3H)，3.68(s，3H)，3.97(s，3H)，4.16(t，2H，J＝6.9Hz)，4.47(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.1Hz)，6.80(m，2H)，7.14(t，4H，J＝8.7Hz)，7.42(t，4H，J＝7.2Hz)，7.57(s，1H)，7.97(s，1H)，8.45(s，1H)，10.11(s，1H)。
实施例124 6-35号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.75(brs，4H)，2.92(m，6H)，3.29(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.04(s，3H)，4.17(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81(m，2H)，6.88(d，1H，J＝6.9Hz)，6.95(d，1H，，J＝7.5Hz)，7.07(t，1H，J＝7.5Hz)，7.60(s，1H)，8.00(s，1H)，8.50(s，1H)，10.21(s，1H)。
实施例125 6-36号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.19(t，3H，J＝7.2Hz)，1.67(m，2H)，1.90(m，2H)，2.32(m，3H)，2.82(m，2H)，2.92(t，2H，J＝6.3Hz)，3.17(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.02(s，3H)，4.10(q，1H，J＝6.9Hz)，4.17(t，2H，J＝7.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(m，2H)，7.59(s，1H)，7.98(s，1H)，8.47(s，1H)，10.21(s，1H)。
实施例126 6-37号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.18(t，3H，J＝7.2Hz)，2.53(brs，4H)，2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，3.16(s，2H)，3.45(brs，4H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.04(m，4H)，4.17(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.77-6.83(m，2H)，7.59(s，1H)，7.98(s，1H)，8.48(s，1H)，10.06(s，1H)。
实施例127 6-38号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.72(brs，4H)，2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，3.06(brs，4H)，3.17(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.03(s，3H)，4.17(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.78-6.83(m，2H)，6.96-7.09(m，4H)，7.58(s，1H)，7.99(s，1H)，8.50(s，1H)，10.12(s，1H)。
实施例128 6-39号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.53(brs，4H)，2.73(brs，4H)，2.92(t，2H，J＝6.6Hz)，3.29(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，3.99(s，3H)，4.17(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(m，2H)，7.41(t，1H，J＝8.1Hz)，7.58(s，1H)，7.99(s，1H)，8.51(s，1H)，10.10(s，1H)。
实施例129 6-40号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.20(s，，3H)，2.39(brs，4H)，2.56(brs，4H)，2.92(t，2H，J＝7.2Hz)，3.18(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.03(s，3H)，4.17(t，2H，J＝6.9Hz)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.77-6.83(m，2H)，7.59(s，1H)，7.98(s，1H)，8.48(s，1H)，10.16(s，1H)。
实施例130 6-41号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.81(d，3H，J＝7.2Hz)，2.11(brs，4H)，2.52(brs，4H)，3.19(s，2H)，4.14(s，1H)，6.03(q，1H，J＝7.8Hz)，7.06-7.18(m，6H)，7.26-7.42(m，12H)，8.38(s，1H)，8.62(s，1H)，10.21(s，1H)。
实施例131 6-42号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.81(d，3H，J＝7.2Hz)，2.10(s，3H)，2.17(s，3H)，2.66(brs，8H)，3.30(s，2H)，6.02(q，1H，J＝7.2Hz)，6.57(d，1H，J＝7.8Hz)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，6.97(t，1H，J＝8.1Hz)，7.16-7.62(m，10H)，8.39(s，1H)，8.65(s，1H)，10.43(s，1H)。
实施例132 6-43号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.11(t，3H，J＝7.2Hz)，1.40(m，2H)，1.72(m，2H)，1.80(d，3H，J＝7.2Hz)，2.22(m，3H)，2.76(m，2H)，3.18(s，2H)，4.00(q，2H，J＝6.3Hz)，6.01(q，1H，J＝6.9Hz)，7.21-7.40(m，10H)，8.38(s，1H)，8.63(s，1H)，10.28(s，1H)。
实施例133 6-44号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.17(t，3H，J＝8.1Hz)，1.82(d，3H，J＝7.2Hz)，2.49(brs，4H)，3.24(m，6H)，4.00(q，2H，J＝6.9Hz)，6.01(q，1H，J＝7.5Hz)，7.22-7.37(m，10H)，8.38(s，1H)，8.62(s，1H)，10.17(s，1H)。
实施例134 6-45号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.80(d，3H，J＝7.2Hz)，2.66(brs，4H)，2.93(brs，4H)，3.29(s，2H)，6.02(q，1H，J＝7.5Hz)，6，84(m，2H)，7.04(m，2H)，7.22-7.39(m，10H)，8.39(s，1H)，8.65(s，1H)，10.27(s，1H)。
实施例135 6-46号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.81(d，3H，J＝7.5Hz)，2.67(brs，4H)，3.07(brs，4H)，3.31(s，2H)，6.03(q，1H，J＝7.5Hz)，7.04-7.40(m，13H)，8.39(s，1H)，8.65(s，1H)，10.27(s，1H)。
实施例136 6-47号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.8(d，3H，J＝7.5Hz)，2.02(s，3H)，2.17(brs，4H)，2.49(brs，4H)，3.19(s，2H)，6.02(q，1H，J＝7.5Hz)7.21-7.40(m，10H)，8.38(s，1H)，8.63(s，1H)，10.31(s，1H)。
实施例137 6-48号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.16(t，3H，J＝6.9Hz)，1.70(m，2H)，1.73(m，2H)，2.34(m，3H)，2.89(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7.2Hz)，3.22(s，2H)，3.66(s，3H)，3.69(s，3H)，4.06(q，2H，J＝7.2Hz)，4.16(t，2H，J＝6.9Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，6.82(s，1H)，8.11(s，1H)，8.19(s，1H)，8.58(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例138 6-49号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.78(s，3H)，2.41(brs，4H)，2.60(brs，4H)，2.92(t，2H，J＝7.2Hz)，3.23(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，4.16(t，3H，J＝7.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，6.80(m，2H)，8.11(s，1H)，8.18(s，1H)，8.58(s，1H)，10.30(brs，1H)。
实施例139 6-50号化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.74(brs，4H)，2.92(brs，8H)，3.32(s，2H)，3.90(brs，4H)，5.06(s，2H)，5.97(s，2)，6.84-6.91(m，4H)，6.99(s，1H)，7.06(t，1H，J＝7.5Hz)，7.87(s，1H)，8.49(s，1H)，8.65(s，1H)，10.25(s，1H)。
实施例140 6-51号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.57(s，2H)，2.72(brs，4H)，2.89(brs，4H)，3.19(brs，4H)，3.30(s，2H)，3.80(brs，4H)，5.05(s，2H)，5.97(s，2H)，6.84-7.09(m，7H)，7.85(s，1H)，8.49(s，1H)，8.64(s，1H)，10.21(s，1H)。
实施例141 6-52号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.73(brs，4H)，2.89(brs，4H)，3.31(s，2H)，3.34(brs，4H)，3.80(brs，4H)，5.06(s，2H)，5.97(s，2H)，6.87(m，2H)，6.99(s，1H)，7.09(d，1H，J＝7.2Hz)，7.23(m，2H)，7.43(t，1H，J＝7.5Hz)，7.85(s，1H)，8.49(s，1H)，8.64(s，1H)，10.19(s，1H)。
实施例142 6-53号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.18(t，3H，J＝6.9Hz)，1.78(m，4H)，2.33(m，3H)，2.84(brs，2H)，2.87(brs，4H)，3.19(s，2H)，3.85(brs，4H)，4.07(q，2H，J＝6.9Hz)，5.05(s，2H)，5.97(s，2H)，6.86(t，2H，J＝9Hz)，6.99 (s，1H)，7.86(s，1H)，8.48(s，1H)，8.64(s，1H)，10.21(s，1H)。
实施例143 6-54号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.18(t，3H，J＝6.9Hz)，2.53(brs，4H)，2.90(brs，4H)，3.26(s，2H)，3.46(brs，4H)，3.83(brs，4H)，4.04(q，1H，J＝6.9Hz)，5.05(s，2H)，5.97(s，1H)，6.87(t，2H，J＝8.1Hz)，6.99(s，1H)，7.86(s，1H)，8.48(s，1H)，8.62(s，1H)，10.11(s，1H)。
实施例144 6-55号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.41(brs，4H)，2.60(brs，4H)，2.85(brs，4H)，3.22(s，2H)，3.78(brs，4H)，4.49(s，1H)，5.04(s，2H)，5.96(s，2H)，6.86(t，2H，J＝8.1Hz)，6.98(s，1H)，7.13(t，4H，J＝8.7Hz)，7.42(t，4H，J＝7.2Hz)，7.82(s，1H)，8.47(s，1H)，8.60(s，1H)，10.07(s，1H)。
实施例145 6-56号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.89(brs，4H)，2.73(brs，4H)，2.96-3.13(m，8H)，3.23(s，3H)，3.29(s，2H)，3.58(t，2H，J＝5.1Hz)，4.12(t，2H，J＝5.1Hz)，6.92-7.09(m，4H)，7.79(s，1H)，8.17(s，1H)，8.56(s，1H)，10.15(s，1H)。
实施例146 6-57号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.00(brs，4H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.75(brs，4H)，2.87(brs，4H)，3.12(brs，4H)，3.23(s，3H)，3.31(s，2H)，3.59(t，2H，J＝5.1Hz)，4.12(t，2H，J＝5.1Hz)，6.87(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(t，1H，J＝7.8Hz)，7.81(s，1H)，8.17(s，1H)，8.57(s，1H)，10.19(s，1H)。
实施例147 6-58号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.89(brs，4H)，2.74(brs，4H)，3.09(brs，4H)，3.23(s，3H)，3.30(m，6H)，3.58(t，2H，J＝5.1Hz)，4.12(t，2H，J＝5.1Hz)，7.08(d，1H，J＝7.2Hz)，7.21-7.26(m，2H)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.79(s，1H)，8.17(s，1H)，8.55(s，1H)，10.13(s，1H)。
实施例148 6-59号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.83(d，3H，J＝6.9Hz)，2.49(brs，4H)，2.59(s，3H)，2.95(brs，4H)，3.31(s，2H)，5.35(s，2H)，6.09(q，1H，J＝6.9Hz)，7.29-7.58(m，10H)，7.72(s，1H)，8.34(s，1H)，8.55(s，1H)，9.82(s，1H)。
实施例149 6-60号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.84(d，3H，J＝6.9Hz)，2.57(brs，4H)，2.80(brs，4H)，3.21(s，2H)，5.25(s，2H)，6.10(q，1H，J＝6.9Hz)，6.81-6.86(m， 2H)，6.94-7.16(m，5H)，7.27-7.49(m，7H)，7.74(s，1H)，8.34(s，1H)，8.64(s，1H)，10.03(s，1H)。
实施例150 6-61号化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.84(d，3H，J＝6.9Hz)，2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，2.60(brs，8H)，3.25(s，2H)，5.31(s，2H)，6.10(q，1H，J＝6.9Hz)，6.62(d，1H，J＝8.1Hz)，6.86(d，1H，J＝7.5Hz)，7.07(t，1H，J＝7.5Hz)，7.25-7.41(m，8H)，7.53(m，2H)，7.75(s，1H)，8.34(s，1H)，8.65(s，1H)，10.03(s，1H)。
实施例151 6-62号化合物
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入4-5号化合物盐酸盐(0.05g，0.14mmol)、5mL无水二氯甲烷和142μL(1.02mmol)三乙胺，缓慢加入50mg(0.168mmol)三光气，搅拌反应1小时，减压浓缩后，得绿色固体，加入5mL无水二氯甲烷溶解，缓慢加入65μL(0.34mmol)1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪，搅拌反应1小时，减压蒸去反应溶剂，直接柱层析，用乙酸乙酯∶乙醇＝25∶1洗脱，得24mg(34.4％)浅褐色固体。ESI-MS(m/z)：499.26[M+H]+(MW＝498.24)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，2.83(brs，4H)，3.62(brs，4H)，3.95(s，3H)，5.27(s，2H)，6.89(d，2H，J＝7.5Hz)，7.05(t，1H，J＝7.5Hz)，7.28(t，1H，J＝6.9Hz)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48(s，1H)，7.77(t，1H，J＝7.8Hz)，8.08(s，1H)，8.27(s，1H)，8.37(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)。
实施例152 6-63号化合物
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入4-5号化合物盐酸盐(0.05g，0.14mmol)、5mL无水二氯甲烷和142μL(1.02mmol)三乙胺，缓慢加入50mg(0.168mmol)三光气，搅拌反应1小时，减压浓缩后，得绿色固体，加入5mL无水二氯甲烷溶解，缓慢加入50μL(0.34mmol)1-哌嗪羧酸乙酯，搅拌反应1小时，减压蒸去反应溶剂，直接柱 层析，用乙酸乙酯∶乙醇＝25∶1洗脱，得30mg黄绿色固体。此粗产品用乙醇和石油醚混合溶剂重结晶，得11mg(16.8％)黄绿色固体。ESI-MS(m/z)：467.26[M+H]+(MW＝466.49)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.19(t，3H，J＝6.9Hz)，3.44(brs，4H)，3.46(brs，4H)，3.94(s，3H)，4.05(q，2H，J＝7.2Hz)，5.27(s，2H)，7.28(t，1H，J＝6.3Hz)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(s，1H)，7.78(t，1H，J＝7.5Hz)，8.08(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)。
实施例153 6-64号化合物
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入4-5号化合物盐酸盐(0.05g，0.14mmol)、5mL无水二氯甲烷和142μL(1.02mmol)三乙胺，缓慢加入50mg(0.168mmol)三光气，搅拌反应1小时，减压浓缩后，得绿色固体，加入5mL无水二氯甲烷溶解，缓慢加入56μL(0.36mmol)4-哌啶羧酸乙酯，搅拌反应1小时，减压蒸去反应溶剂，直接柱层析，用乙酸乙酯∶乙醇＝25∶1洗脱，得30mg黄色油状物。此粗产品用半制备液相(洗脱剂∶乙腈/水＝3∶7)制备，得10mg(15.3％)黄色固体。ESI-MS(m/z)：466.25[M+H]+(MW＝465.50)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.17(t，3H，J＝6.9Hz)，1.22(m，1H)，1.56(m，2H)，1.86(m，2H)，2.57(m，1H)，3.00(m，2H)，3.93(s，3H)，3.99(m，1H)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，5.27(s，2H)，7.27(m，1H)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.46(s，1H)，7.77(m，1H)，8.02(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(s，1H)，8.45(m，1H)。
实施例154 7-1号化合物
方法一：
室温搅拌下，往25mL单口烧瓶加入3-9化合物(0.05g，0.125mmol)、0.35mL经氢化钠处理无水四氢呋喃，24mg 10％钯碳，常温常压下氢化1小时，加入25mL四氢呋喃，搅拌10min，过滤，滤饼用25mL四氢呋喃洗涤，减压浓缩后得35mg浅黄色固体。ESI-MS(m/z)：310.05[M+H]+(MW＝309.32)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.80(d，3H，J＝7.5Hz)，6.06(q，1H，J＝7.5Hz)，7.25-7.39(m，5H)， 7.51(s，1H)，8.23(s，1H)，8.41(d，1H，J＝1.5Hz)，8.49(s，1H)，10.00(s，1H)，10.91(s，1H)。
方法二：
室温搅拌下，往25mL单口烧瓶加入3-9化合物(0.5g，1.25mmol)、5mL经氢化钠处理无水四氢呋喃和5mL无水乙醇，3g甲酸胺，最后加入250mg 10％钯碳，室温搅拌反应3小时，加入20mL四氢呋喃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，减压浓缩，直接柱层析，用二氯甲烷∶乙醇＝20∶1或石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4洗脱后，加入乙酸乙酯稍溶后，加入大量石油醚，析出固体，得0.34g浅褐色固体(88％)，ESI-MS(m/z)：310.05[M+H]+(MW＝309.32).
实施例155 7-2号化合物
室温搅拌下，往25mL单口烧瓶加入3-10化合物(0.7g，1.81mmol)、4.2mL干燥的纯化过的N，N-二甲基甲酰胺，0.68g 10％钯碳，常温常压下氢化3.5小时，加入50mL甲醇，搅拌10min，过滤，滤饼用2×5mL N，N-二甲基甲酰胺洗涤，减压浓缩后，直接柱层析，用乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1洗脱，得460mg白色固体。ESI-MS(m/z)：297.08[M+H]+(MW＝296.29)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：5.24(s，2H)，7.27(m，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(s，1H)，7.77(m，1H)，8.31(s，1H)，8.45(m，2H)，8.52(s，1H)，10.00(s，1H)，10.88(brs，1H)。
实施例156 8-1号化合物
冰浴和搅拌下，往25mL单口烧瓶加入7-1化合物(0.035g，0.113mmol)、44mg(0.168mmol)三苯基膦、17μL(0.128mmol)2-(N-环己胺基)乙醇和0.4mL经氢化钠处理无水四氢呋喃，滴加28μL(0.178mmol)偶氮二羧酸乙酯，搅拌反应2小时后补加44mg(0.168mmol)三苯基膦并滴加28μL(0.178mmol)偶氮二羧酸乙酯，搅拌反应2小时后减压浓缩，直接柱层析，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1洗脱，得21mg白色固体。ESI-MS(m/z)：421.49[M+H]+(MW＝420.22)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：1.39-1.62(m，6H)，1.82(d，3H，J＝7.2Hz)，2.49(brs，4H)，2.81(brs，2H)，4.27(brs，2H)，6.09(q，1H，J＝7.2Hz)，7.31(m，5H)，7.61(s，1H)，8.31(s，1H)，8.47(s，1H)，8.54(s，1H)，10.03(s，1H)。
实施例157 8-2号化合物
冰浴和搅拌下，往25mL单口烧瓶加入7-2化合物(0.051g，0.17mmol)、60mg(0.228mmol)三苯基膦、28μL(0.23mmol)2-(N-吗啉基)乙醇和0.33mL干燥的纯化过的N，N-二甲基甲酰胺，滴加38μL(0.24mmol)偶氮二羧酸乙酯，搅拌反应1小时后补加60mg(0.228mmol)三苯基膦并滴加38μL(0.24mmol)偶氮二羧酸乙酯，搅拌反应1小时后减压浓缩，直接柱层析，用乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1洗脱，得46mg油状物。ESI-MS(m/z)：410.25[M+H]+(MW＝409.45)。
实施例158 8-3号化合物
冰浴和搅拌下，往25mL单口烧瓶加入7-1化合物(0.1g，0.32mmol)、110mg(0.419mmol)三苯基膦、47μL(0.39mmol)2-(N-吗啉基)乙醇和1mL经氢化钠处理无水四氢呋喃，滴加70μL(0.44mmol)偶氮二羧酸乙酯，搅拌反应3小时后补加110mg(0.419mmol)三苯基膦并滴加70μL(0.44mmol)偶氮二羧酸乙酯，搅拌反应2小时后减压浓缩，直接柱层析，先用乙酸乙酯洗脱，再用二氯甲烷∶甲醇＝12∶1洗脱，得72mg油状物。
实施例159 8-4号化合物
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入8-16化合物(72mg，0.17mmol)、1mL无水乙醇和150μL浓盐酸(36％)，回流反应30分钟。加入20mL无水乙醚，搅拌10分钟，过滤，滤饼用5mL无水乙醚洗涤，干燥，得59mg灰白色固体。
实施例160 8-5号化合物
冰浴和搅拌下，往100mL三口烧瓶加入8-17化合物盐酸盐(0.05g，0.107mmol)、5mL无水二氯甲烷和75μL(0.535mmol)三乙胺，缓慢滴加35μL(0.43mmol)丙烯酰氯，搅拌反应1小时，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调水层pH＝8-9，有机层用水(2×50mL)洗，减压浓缩后直接柱层析，用乙酸乙酯∶甲醇＝100∶3洗脱，得11mg(22.9％)黄色固体。ESI-MS(m/z)：449.5[M+H]+(MW＝448.53)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：1.83(s，1H)，2.64(brs，4H)，2.92(t，2H，J＝5.4Hz)，3.79(brs，4H)，4.34(t，2H，J＝5.4Hz)，5.82(t，1H，J＝5.4Hz)，6.32(q，1H，J＝7.5Hz)，6.46(brs，2H)，7.29-7.38(m，5H)，7.74(s，1H)，7.90(s，1H)，8.75(brs，1H)，8.83(s，1H)。
实施例161 8-6号化合物
冰浴和搅拌下，往25mL单口烧瓶加入7-1化合物(0.08g，0.259mmol)、110mg(0.419mmol)三苯基膦、36μL(0.31mmol)2-(N-环戊胺基)乙醇和1mL经氢化钠处理无水四氢呋喃，滴加70μL(0.444mmol)偶氮二羧酸乙酯，搅拌反应2小时后补加33mg(0.126mmol)三苯基膦并滴加21μL(0.133mmol)偶氮二羧酸乙酯，搅拌反应2小时后减压浓缩，直接柱层析，先用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1洗脱，用二氯甲烷∶甲醇＝40∶3洗脱，得65mg油状物。ESI-MS(m/z)：407.43[M+H]+(MW＝406.49)。
实施例162 8-7号化合物
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入8-19化合物(0.095g，0.233mmol)、1mL无水乙醇和150μL浓盐酸(36％)，回流反应30分钟。加入20mL无水乙酸乙酯，搅拌10分钟，过滤，滤饼用5mL乙酸乙酯洗涤，干燥，得70mg(66.6％)灰褐色固体。ESI-MS(m/z)：379.37[M+H]+(MW＝378.47)。
实施例163 8-8号化合物
冰浴和搅拌下，往100mL三口烧瓶加入8-20化合物盐酸盐(0.07g，0.155mmol)、 5mL无水二氯甲烷和108μL(0.775mmol)三乙胺，缓慢滴加50μL(0.62mmol)丙烯酰氯，搅拌反应1小时，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液调水层pH＝9-10，有机层用水(2×50mL)洗，减压浓缩后直接柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1洗脱，得35mg(52.6％)黄色固体。ESI-MS(m/z)：430.63[M+H]+(MW＝429.45)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：1.83(d，3H，J＝6.9Hz)，2.05(brs，4H)，3.06(brs，4H)，3.28(brs，2H)，4.37(t，2H，J＝5.4Hz)，5.77(d，1H，J＝10.2Hz)，6.32(q，1H，J＝6.9Hz)，6.47(d，1H，J＝17.1Hz)，6.86(m，1H)，7.40(m，5H)，7.68(s，1H)，7.90(s，1H)，8.83(s，1H)，9.50(brs，1H)。
实施例164 8-9号化合物
室温搅拌下，往100mL三口烧瓶加入8-1化合物(65mg，0.155mmol)、1mL无水乙醇和70μL浓盐酸(36％)，回流反应30分钟。加入30mL无水乙醚，搅拌10分钟，过滤，滤饼用5mL无水乙醚洗涤，干燥，得70mg(97.2％)黄色固体。ESI-MS(m/z)：393.42[M+H]+(MW＝392.51)。
实施例165 8-10号化合物
冰浴和搅拌下，往100mL三口烧瓶加入8-22化合物盐酸盐(0.056g，0.12mmol)、5mL无水二氯甲烷和84μL(0.60mmol)三乙胺，缓慢滴加39μL(0.48mmol)丙烯酰氯，搅拌反应1小时，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液调水层pH＝9-10，有机层用水(2×50mL)洗，减压浓缩后直接柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝40∶3洗脱，得27mg(50.4％)白色固体。ESI-MS(m/z)：447.46[M+H]+(MW＝446.54)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：1.61(brs，2H)，1.83(d，3H，J＝6.9Hz)，1.89(brs，4H)，2.91(brs，4H)，3.22(brs，2H)，4.38(t，2H，J＝5.4Hz)，5.78(d，1H，J＝7.2Hz)，6.32(q，1H，J＝6.9Hz)，6.48(d，1H，J＝17.1Hz)，6.93(m，1H)，7.37(m，5H)，7.67(s，1H)，7.90(s，1H)，8.87(s，1H)，9.49(brs，1H)。
实施例166 8-11号化合物
室温搅拌下，往25mL三口烧瓶加入8-2化合物(0.046g，0.112mmol)、0.9mL无水乙醇和90μL浓盐酸(36％)，回流反应30分钟。加入20mL无水乙醚，搅拌10分钟，过滤，滤饼用20mL无水乙醚洗涤，干燥，得41mg(87.2％)褐色固体。ESI-MS(m/z)：382.26[M+H]+(MW＝381.43)。
实施例167 8-12号化合物
冰浴和搅拌下，往100mL三口烧瓶加入8-24化合物盐酸盐(0.032g，0.076mmo l)、5mL无水二氯甲烷和68μL(0.489mmol)三乙胺，缓慢滴加25μL(0.306mmol)丙烯酰氯，搅拌反应1小时，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液调水层pH＝9-10，有机层用水(2×50mL)洗，减压浓缩后直接柱层析，先用乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1洗脱，得12.1mg(36.6％)浅黄色油状固体，再用二氯甲烷∶甲醇＝3∶1洗脱，得7.9mg(23.9％)浅黄色油状固体.ESI-MS(m/z)：436.20[M+H]+(MW＝435.49)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：2.62(brs，4H)，2.88(brs，2H)，3.77(brs，4H)，4.31(m，2H)，5.27(s，2H)，5.81(d，1H，J＝11.1Hz)，6.46(d，2H，J＝16.2Hz)，7.20(t，1H，J＝6.3Hz)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.74(m，3H)，8.23(s，1H)，8.54(d，1H，J＝4.8Hz)，8.87(s，1H)。
实验例168本发明的4(3H)喹唑啉酮衍生物抗肿瘤活性
本实施例采用美国国立健康研究所癌症研究中心(NCI/NIH)的筛选方法对上述实施例化合物进行了筛选。筛选60株人肿瘤细胞获得的实验数据表述方法和形式、筛选具体程序、以及实验方法和细胞株见：http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html，或者Review：Shoemaker，R.H.The NCI60 Human Tumour Cell line Anticancer Drug Screen.Nature Reviews，6：813-823，2006.
其中发现实施例51，56，71，76，83，104，119，120，136，148，163化合物具有显著的抗肿瘤活性。
实施例51化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图1： 
实施例136化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图2： 
实施例56化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图3： 
实施例163化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图4： 
实施例148化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图5： 
实施例76化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图6： 
实施例83化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图7： 
实施例71化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图8： 
实施例104化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图9： 
实施例120化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图10：
实施例119化合物对60株人肿瘤细胞筛选结果如下表和附图11：
Claims (18)
1.下述结构(通式I)的化合物、药学上可接受的盐、或前药：
式中：
R1是氢、卤素、C1-6烷氧基、卤素和腈基取代C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基取代C1-6烷氧基，取代和未取代的酚氧基，取代和未取代的杂酚氧基，也可以是C1-6烷氨基、腈基取代C1-6烷胺基、苯基取代C1-6烷胺基、C3-6环烷胺基、芳基、或杂环基取代C1-6烷胺基，二烷基氨基，N-杂环基以及取代N-杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤素取代烷基、C1-6烷氧取代烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代取代C1-6烷基、其中所述芳基或杂芳基、杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
R3是氢、R4CO-，R5NHCO-，R6NR7(CH2)nCO-，n＝1-6整数.
R4，R5，R6，R7各自独立选自于氢、烷基、杂环烷基、取代和未取代芳基或杂芳基烷基、取代和未取代烯基，取代和未取代炔基、取代和未取代苄氧烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、取代烷基、取代芳基、取代杂芳基、以及取代烷基杂芳基；或者R6和R7一起形成3-7元环。、其中所述芳基或杂芳基、杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代，这些基团包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、卤素、腈基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1是氢、卤素、C1-6烷氧基，取代和未取代的苄氧基、杂环基取代C1-6烷氧基，取代和未取代的酚氧基，也可以是C1-6烷氨、C3-6环烷胺基、二烷基氨基、N-杂环基以及取代N-杂环基。
3.权利要求2的化合物，其特征在于R1是氢、氯、C1-6烷氧基、取代和未取代的苄氧基、取代和未取代的酚氧基、取代和未取代的五元或六元含氮杂环取代的C1-3烷氧基，C1-6烷氨、C3-6环烷胺基、二烷基氨基、N-杂环基以及取代N-杂环基。
4.权利要求1的化合物，其特征在于R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧取代烷基、取代和未取代苯取代的C1-6烷基、杂环基取代C1-6烷基。
5.权利要求4的化合物，其特征在于R2是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧取代C1-2烷基、取代和未取代苯取代的C1-2烷基。
6.权利要求1的化合物，其特征在于R4是氢、C1-6烷基、取代和未取代烯基、取代和未取代苄氧烷基、取代和未取代苯基、取代和未取代苯乙或丙基、取代和未取代杂环烷基。
7.权利要求6的化合物，其特征在于R4是氢、C1-6烷基、取代和未取代乙烯基、取代和未取代苯乙烯基取代和未取代苄氧甲或乙基。
8.权利要求1的化合物，其特征在于R5是氢、C1-6烷基、5-7元含氮杂环取代C1-6烷基，R5NH形成5-7元含氮杂环，取代和未取代芳基或杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其特征在于R5是氢、C1-6烷基、5-7元含氮杂环取代C1-3烷基，R5NH形成5-7元含氮杂环，取代和未取代苯基。
10.权利要求1的化合物，其特征在于R6，R7独立选自氢、C1-6烷基、取代和未取代苯基，R6NHR7一起组成取代和未取代5-7元含氮杂环，n＝1-3整数。
11.权利要求10的化合物，其特征在于R6，R7独立选自氢、C1-6烷基，R6NHR7一起组成取代哌嗪环，其中哌嗪环上另一个氮上的取代基可以是氢，C1-6烷基、取代和未取代苯基，取代和未取代的甲酰基。
12.权利要求1的化合物，药学可接受盐、或前药，选自：
[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(3，5二甲基苯氧基)-7-(2-哌嗪基)乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(3，5二甲基苯氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(3，5二甲基苯氧基)-7-(2-(4-甲基)哌嗪基乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(甲氧基)-7-(乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(甲氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-甲氧基-7-(2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-甲氧基-7-(2-(4-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪基)乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(2-苄氧基)乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(2-(4-甲基)哌嗪基)乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-苯基)-6-苯氧基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(2’-吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
(E)-[N-(3-(2’-吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(3-(4-氯苯基))丙烯酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(2’-吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(2-(4-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪基)]喹唑啉-4(3H)-酮；
[N-(3-(3，4-亚甲二氧基苄基))-6-吗啉基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4(3H)-酮。
13.药物组合物，其特征在于含有药学有效量的权利要求1～12任一项的化合物、其药学可接受盐、或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求1-12任一项化合物用于制备预防或治疗与肿瘤相关药物的应用。
15.权利要求1所涉及的通式I的化合物的制备，其特征在于下式通式II化合物通过多步反应得到通式VI化合物。
下式通式VI化合物通过不同衍生方法得到通式VII化合物、通式VIII化合物和通式IX化合物以及通式X化合物。
R1-R7定义分别同权利要求1。n＝1-6整数。权利要求1中通式I化合物包括通式VI化合物衍生得到的通式VII化合物、通式VIII化合物和通式IX化合物以及通式X化合物。
16.如权利要求15所述的化合物的制备方法，其特征在于下述结构通式(IV)的化合物在可以与甲酸配伍的还原剂或还原催化剂形成的新的还原体系条件下还原硝基并与甲酸反应一步得到通式(V)的化合物。
其中R1，R2定义分别分别同权利要求1，新的还原体系包括：活泼金属/甲酸，过渡金属催化剂/甲酸。活泼金属/甲酸体系中活泼金属包括铁、锌、锡等；过渡金属催化剂/甲酸体系中过渡金属包括铂、钯、铑、钌等。上述反应可以以50％-100％甲酸为溶剂的情况下反应，也可以添加其他极性溶剂的情况下进行；此反应适宜在25摄氏度到反应回流温度下进行。
17.如权利要求16所述的化合物的制备方法，其特征在于通式(IV)的化合物制备通式(V)的化合物的反应适宜以无水甲酸为溶剂，使用铁粉/无水甲酸配伍的还原体系还原及环合一步得到通式V化合物，或钯碳为催化剂使用甲酸为供氢体，转移氢化并环合一步得到通式V化合物，还可以钯碳为催化剂，甲酸为溶剂，氢化并环合一步得到通式V化合物。
18.如权利要求17所述的化合物的制备方法，其特征在于通式(IV)的化合物制备通式(V)的化合物的反应适宜以无水甲酸为溶剂，使用铁粉/无水甲酸配伍的还原体系还原及环合一步得到通式V化合物。
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