JP2009500295A - 縮合複素環誘導体およびその用途 - Google Patents
縮合複素環誘導体およびその用途 Download PDFInfo
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Abstract
強力なキナーゼ阻害活性を示す縮合複素環誘導体およびその用途を提供すること。式
(式中、A環は置換されていてもよいピロール環を、Xは置換されていてもよいCHを、Yは置換されていてもよいCHまたは窒素原子を、Zは置換されていてもよい2価の炭化水素基または置換されていてもよい2価の複素環基を、Tは単結合または置換されていてもよいC1−3アルキレン基を、Uは置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいスルホンアミド基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいチオウレイド基を示す。)で表される化合物またはその塩、ならびに、キナーゼ(VEGFR、VEGFR2、PDGFR、TIE2)阻害剤、血管新生阻害剤、がんの予防・治療剤、がんの増殖阻害剤またはがんの転移抑制剤である、当該化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【選択図】なし
(式中、A環は置換されていてもよいピロール環を、Xは置換されていてもよいCHを、Yは置換されていてもよいCHまたは窒素原子を、Zは置換されていてもよい2価の炭化水素基または置換されていてもよい2価の複素環基を、Tは単結合または置換されていてもよいC1−3アルキレン基を、Uは置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいスルホンアミド基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいチオウレイド基を示す。)で表される化合物またはその塩、ならびに、キナーゼ(VEGFR、VEGFR2、PDGFR、TIE2)阻害剤、血管新生阻害剤、がんの予防・治療剤、がんの増殖阻害剤またはがんの転移抑制剤である、当該化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【選択図】なし
Description
本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療に有用なピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体およびピロロ[3,2−b]ピリジン誘導体、ならびにその用途に関する。
固形癌がある一定の大きさ以上に増殖するためには、癌細胞に十分な栄養と酸素を供給するための血管が新しくできてくることが必要である(例えば、New England Journal of Medicine,1971年,第285巻,第21号,1182−1186頁参照)。腫瘍への血管新生を引き起こす重要な因子の一つとして、血管内皮増殖因子(VEGF)が知られており、VEGFは血管内皮細胞上に発現する血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)に結合して、細胞増殖のシグナルを伝達する(例えば、Endocrine Reviews,1997年,第18巻,第1号,4−25頁参照)。従って、VEGF−VEGFRシグナル伝達系を阻害することで血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を抑えることができると考えられている(例えば、Drug Discovery Today,2001年,第6巻,第19号,1005−1024頁参照)。また腫瘍血管は癌の血行性転移にも関与していることから、血管新生阻害は癌の転移抑制にも有効であると考えられている。
VEGFRをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、フタラジン誘導体(例えば、WO98/35958号明細書参照)、ピロール置換2−インドリノン誘導体(例えば、WO01/60814号明細書参照)、キナゾリン誘導体(例えば、WO01/32651号明細書参照)、ω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素誘導体(例えば、WO00/42012号明細書参照)、キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体(例えば、WO00/43366号明細書参照)、含窒素芳香環誘導体(例えば、WO02/32872号明細書参照)などが知られているが、現在までにVEGFR阻害物質が癌の治療薬として上市された例はない。
一方、ピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体としては、WO98/08847号明細書に式
一方、ピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体としては、WO98/08847号明細書に式
で表される化合物が記載されている。
また、ピロロ[3,2−b]ピリジン誘導体としては、Journal of Organic Chemistry,2002年,第67巻,第7号,2345−2347頁に式
また、ピロロ[3,2−b]ピリジン誘導体としては、Journal of Organic Chemistry,2002年,第67巻,第7号,2345−2347頁に式
で表される化合物が記載されている。
キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたキナーゼ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、優れたキナーゼ阻害活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。従って、本発明の目的は、優れたキナーゼ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式(I)〜(III)で示される化合物またはその塩(本明細書中、化合物(I)〜(III)と称する場合がある。)が優れたキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
(1)式
(1)式
(式中、A環は置換されていてもよいピロール環を、Xは置換されていてもよいCHを、Yは置換されていてもよいCHまたは窒素原子を、Zは置換されていてもよい2価の炭化水素基または置換されていてもよい2価の複素環基を、Tは単結合または置換されていてもよいC1−3アルキレン基を、Uは置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいスルホンアミド基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいチオウレイド基を示す。)で表される化合物またはその塩。
(2)XがCHである上記(1)記載の化合物またはその塩。
(3)Yが窒素原子である上記(1)記載の化合物またはその塩。
(4)Uが置換されていてもよいウレイド基である上記(1)記載の化合物またはその塩。
(5)Tが単結合である上記(1)記載の化合物またはその塩。
(6)A環が無置換のまたは環窒素原子上に置換基を有するピロール環である上記(1)記載の化合物またはその塩。
(7)式
(2)XがCHである上記(1)記載の化合物またはその塩。
(3)Yが窒素原子である上記(1)記載の化合物またはその塩。
(4)Uが置換されていてもよいウレイド基である上記(1)記載の化合物またはその塩。
(5)Tが単結合である上記(1)記載の化合物またはその塩。
(6)A環が無置換のまたは環窒素原子上に置換基を有するピロール環である上記(1)記載の化合物またはその塩。
(7)式
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を、Zは置換されていてもよい2価の炭化水素基または置換されていてもよい2価の複素環基を、R2は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。)で表される上記(1)記載の化合物またはその塩。
(8)R1が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である上記(7)記載の化合物またはその塩。
(9)Zが置換されていてもよいC6−14アリーレン基または置換されていてもよい2価の複素環基である上記(7)記載の化合物またはその塩。
(10)Zがハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基である上記(7)記載の化合物またはその塩。
(11)R2が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記(7)記載の化合物またはその塩。
(12)式
(8)R1が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である上記(7)記載の化合物またはその塩。
(9)Zが置換されていてもよいC6−14アリーレン基または置換されていてもよい2価の複素環基である上記(7)記載の化合物またはその塩。
(10)Zがハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基である上記(7)記載の化合物またはその塩。
(11)R2が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記(7)記載の化合物またはその塩。
(12)式
(式中、R1’は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、R2’は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環基を、R3、R4、R5およびR6は独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。)で表される上記(1)記載の化合物またはその塩。
(13)R4がハロゲン原子であり、かつR1’が置換されていてもよい炭化水素基である上記(12)記載の化合物またはその塩。
(14)(i)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(ii)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア、
(iii)N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(iv)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア、
(v)N−[2−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(vi)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(vii)N−{2−クロロ−4−[(5,6−ジメチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、またはそれらの何れかの塩。
(15)上記(1)記載の化合物のプロドラッグ。
(16)上記(1)記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
(17)キナーゼ阻害剤である上記(16)記載の医薬。
(18)キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)である上記(17)記載の医薬。
(19)キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2である上記(17)記載の医薬。
(20)キナーゼが血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)である上記(17)記載の医薬。
(21)キナーゼがIgおよびEGF相同ドメイン2を有するチロシンキナーゼ(TIE2)である上記(17)記載の医薬。
(22)血管新生阻害剤である上記(16)記載の医薬。
(23)がんの予防・治療剤である上記(16)記載の医薬。
(24)がんの増殖阻害剤である上記(16)記載の医薬。
(25)がんの転移抑制剤である上記(16)記載の医薬。
(26)哺乳動物に対して、上記(1)記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
(27)がんの予防・治療剤を製造するための上記(1)記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
(28)(1)R1’が、(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qまたは−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である)で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)R2’が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(特にメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(特にシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特にベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)、芳香族単環式複素環基(特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(特にピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル)であり、かつ、
(3)R3、R4、R5およびR6が、独立して水素原子またはハロゲン原子である(好ましくはR4がハロゲン原子である)、上記(12)記載の化合物またはその塩。
(29)(1)R1’が、ヒドロキシ、−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、−O−(CH2)n−ヒドロキシおよび−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)R2’が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5または6員の芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の脂肪族縮合複素環基(特に、ベンゾジオキシニル)であり、かつ、
(3)R3、R4、R5およびR6が、全て水素原子であるか、またはR3、R4、R5およびR6のうちの1つがハロゲン原子であり、残りが水素原子である(好ましくはR4がハロゲン原子で、R3、R5およびR6が水素原子である)、上記(12)記載の化合物またはその塩。
(30)(1)R1’が、メチル、エチル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルであり、
(2)R2’が、メチル、n−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルであり、かつ、
(3)R3、R4、R5およびR6が全て水素原子であるか、あるいは、R3、R4、R5およびR6のうちの1つがフッ素原子または塩素原子であり、残りが水素原子である、上記(12)記載の化合物またはその塩。
(31)式
(13)R4がハロゲン原子であり、かつR1’が置換されていてもよい炭化水素基である上記(12)記載の化合物またはその塩。
(14)(i)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(ii)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア、
(iii)N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(iv)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア、
(v)N−[2−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(vi)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(vii)N−{2−クロロ−4−[(5,6−ジメチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、またはそれらの何れかの塩。
(15)上記(1)記載の化合物のプロドラッグ。
(16)上記(1)記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
(17)キナーゼ阻害剤である上記(16)記載の医薬。
(18)キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)である上記(17)記載の医薬。
(19)キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2である上記(17)記載の医薬。
(20)キナーゼが血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)である上記(17)記載の医薬。
(21)キナーゼがIgおよびEGF相同ドメイン2を有するチロシンキナーゼ(TIE2)である上記(17)記載の医薬。
(22)血管新生阻害剤である上記(16)記載の医薬。
(23)がんの予防・治療剤である上記(16)記載の医薬。
(24)がんの増殖阻害剤である上記(16)記載の医薬。
(25)がんの転移抑制剤である上記(16)記載の医薬。
(26)哺乳動物に対して、上記(1)記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
(27)がんの予防・治療剤を製造するための上記(1)記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
(28)(1)R1’が、(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qまたは−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である)で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)R2’が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(特にメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(特にシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特にベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)、芳香族単環式複素環基(特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(特にピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル)であり、かつ、
(3)R3、R4、R5およびR6が、独立して水素原子またはハロゲン原子である(好ましくはR4がハロゲン原子である)、上記(12)記載の化合物またはその塩。
(29)(1)R1’が、ヒドロキシ、−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、−O−(CH2)n−ヒドロキシおよび−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)R2’が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5または6員の芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の脂肪族縮合複素環基(特に、ベンゾジオキシニル)であり、かつ、
(3)R3、R4、R5およびR6が、全て水素原子であるか、またはR3、R4、R5およびR6のうちの1つがハロゲン原子であり、残りが水素原子である(好ましくはR4がハロゲン原子で、R3、R5およびR6が水素原子である)、上記(12)記載の化合物またはその塩。
(30)(1)R1’が、メチル、エチル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルであり、
(2)R2’が、メチル、n−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルであり、かつ、
(3)R3、R4、R5およびR6が全て水素原子であるか、あるいは、R3、R4、R5およびR6のうちの1つがフッ素原子または塩素原子であり、残りが水素原子である、上記(12)記載の化合物またはその塩。
(31)式
(式中、Lは脱離基を示し、他の記号は上記(1)と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と、
式
式
(式中、各記号は上記(1)と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、
式
式
(式中、各記号は上記(1)と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法。
(32)式
(32)式
(式中、RS7は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記(1)と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と、
式:RS2NCO(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す)で表されるイソシアナート誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
式:RS2NCO(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す)で表されるイソシアナート誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
(式中、RS8は水素原子を示し、その他の記号は上記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法。
(33)式
(33)式
(式中、RS7は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記(1)と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と、
式:RS2RS8NC(O)L1(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、RS8は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、L1は脱離基を示す。)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、
式
式:RS2RS8NC(O)L1(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、RS8は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、L1は脱離基を示す。)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、
式
(式中、各記号は上記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法。
(34)式
(34)式
(式中、RS7は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記(1)と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と、
式:L1C(O)L2(式中、L1およびL2は脱離基を示す。)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、
式
式:L1C(O)L2(式中、L1およびL2は脱離基を示す。)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、
式
(式中、各記号は上記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法。
(35)式
(35)式
(式中、RS7は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、L2は脱離基を示す。)で表される化合物またはその塩と、
式:RS2RS8NH(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、RS8は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
式:RS2RS8NH(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、RS8は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
(式中、各記号は上記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法。
(36)式
(36)式
(式中、RS7は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記(1)と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と、
式:L1C(O)L2(式中、L1およびL2は脱離基を示す。)で表される化合物とを反応させ、次いで、得られる
式
式:L1C(O)L2(式中、L1およびL2は脱離基を示す。)で表される化合物とを反応させ、次いで、得られる
式
(式中、各記号は上記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩と、
式:RS2RS8NH(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、RS8は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
式:RS2RS8NH(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、RS8は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
(式中、各記号は上記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法。
本発明はまた、以下を含む。
(37)式
(37)式
(式中、A環は置換されていてもよいピロール環を、Xは置換されていてもよいCHを、Yは置換されていてもよいCHまたは窒素原子を、Zは置換されていてもよい2価の炭化水素基または置換されていてもよい2価の複素環基を、Tは単結合または置換されていてもよいC1−3アルキレン基を、Uは置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいスルホンアミド基または置換されていてもよいウレイド基を示す。)で表される化合物またはその塩。
(38)XがCHである上記(37)記載の化合物またはその塩。
(39)Yが窒素原子である上記(37)記載の化合物またはその塩。
(40)Uが置換されていてもよいウレイド基である上記(37)記載の化合物またはその塩。
(41)Tが単結合である上記(37)記載の化合物またはその塩。
(42)式
(38)XがCHである上記(37)記載の化合物またはその塩。
(39)Yが窒素原子である上記(37)記載の化合物またはその塩。
(40)Uが置換されていてもよいウレイド基である上記(37)記載の化合物またはその塩。
(41)Tが単結合である上記(37)記載の化合物またはその塩。
(42)式
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を、Zは置換されていてもよい2価の炭化水素基または置換されていてもよい2価の複素環基を、R2は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。)で表される上記(37)記載の化合物またはその塩。
(43)Zが置換されていてもよいC6−14アリーレン基または置換されていてもよい2価の複素環基である上記(42)記載の化合物またはその塩。
(44)Zがハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基である上記(42)記載の化合物またはその塩。
(45)R2が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記(42)記載の化合物またはその塩。
(46)式
(43)Zが置換されていてもよいC6−14アリーレン基または置換されていてもよい2価の複素環基である上記(42)記載の化合物またはその塩。
(44)Zがハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基である上記(42)記載の化合物またはその塩。
(45)R2が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記(42)記載の化合物またはその塩。
(46)式
(式中、R1’は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、R2’は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環基を、R3、R4、R5およびR6は独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。)で表される上記(37)記載の化合物またはその塩。
(47)R4がハロゲン原子である上記(46)記載の化合物またはその塩。
(48)上記(37)記載の化合物のプロドラッグ。
(49)上記(37)記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
(50)キナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤である上記(49)記載の医薬。
(51)キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)である上記(50)記載の医薬。
(52)キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2である上記(50)記載の医薬。
(53)キナーゼが血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)である上記(50)記載の医薬。
(54)血管新生阻害剤である上記(49)記載の医薬。
(55)がんの予防・治療剤である上記(49)記載の医薬。
(56)がんの増殖阻害剤である上記(49)記載の医薬。
(57)がんの転移抑制剤である上記(49)記載の医薬。
(58)哺乳動物に対して、上記(37)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
(59)がんの予防・治療剤を製造するための上記(37)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
(60)上記(1)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
(61)哺乳動物に対して、上記(1)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
(62)がんの予防・治療剤を製造するための上記(1)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
(47)R4がハロゲン原子である上記(46)記載の化合物またはその塩。
(48)上記(37)記載の化合物のプロドラッグ。
(49)上記(37)記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
(50)キナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤である上記(49)記載の医薬。
(51)キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)である上記(50)記載の医薬。
(52)キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2である上記(50)記載の医薬。
(53)キナーゼが血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)である上記(50)記載の医薬。
(54)血管新生阻害剤である上記(49)記載の医薬。
(55)がんの予防・治療剤である上記(49)記載の医薬。
(56)がんの増殖阻害剤である上記(49)記載の医薬。
(57)がんの転移抑制剤である上記(49)記載の医薬。
(58)哺乳動物に対して、上記(37)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
(59)がんの予防・治療剤を製造するための上記(37)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
(60)上記(1)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
(61)哺乳動物に対して、上記(1)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
(62)がんの予防・治療剤を製造するための上記(1)記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体などのキナーゼに対して優れた阻害作用を示すので、生体内における血管内皮増殖因子の作用と関連した疾患(例えば、がんなど)の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体、血小板由来増殖因子受容体、アンジオポエチン受容体などのキナーゼに対する阻害作用が強く、また、血管新生阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。さらに、本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症などの癌以外の適用においても臨床上有用な予防・治療剤を提供することができ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れている。
本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体、血小板由来増殖因子受容体、アンジオポエチン受容体などのキナーゼに対する阻害作用が強く、また、血管新生阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。さらに、本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症などの癌以外の適用においても臨床上有用な予防・治療剤を提供することができ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れている。
以下に、本発明を詳細に説明する。
化合物(I)において、A環で示される「置換されていてもよいピロール環」のピロール環は、その置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、例えば、
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ニトロ基、
(iv)置換されていてもよい炭化水素基
(C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル基、C3−8シクロアルケニル−C1−4アルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基など)、
(v)ヒドロキシ基、
(vi)置換されていてもよい炭化水素−オキシ基
(C1−8アルキル−オキシ基、C2−8アルケニル−オキシ基、C2−8アルキニル−オキシ基、C3−8シクロアルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、C6−18アリール−C1−4アルキル−オキシ基など)、
(vii)置換されていてもよい複素環−オキシ基、
(viii)置換されていてもよいカルバモイル基、
(ix)アシル基
(置換されていてもよいC1−8アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC6−18アリール−カルボニル基、置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC1−8アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6−18アリール−スルホニル基、置換されていてもよい複素環−カルボニル基、置換されていてもよい複素環スルホニル基など)、
(x)置換されていてもよいアミノ基、
(xi)置換されていてもよいスルファニル基、
(xii)置換されていてもよい複素環基
など(以下、置換基群(1)という)が挙げられる。
化合物(I)において、A環で示される「置換されていてもよいピロール環」のピロール環は、その置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、例えば、
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ニトロ基、
(iv)置換されていてもよい炭化水素基
(C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル基、C3−8シクロアルケニル−C1−4アルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基など)、
(v)ヒドロキシ基、
(vi)置換されていてもよい炭化水素−オキシ基
(C1−8アルキル−オキシ基、C2−8アルケニル−オキシ基、C2−8アルキニル−オキシ基、C3−8シクロアルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、C6−18アリール−C1−4アルキル−オキシ基など)、
(vii)置換されていてもよい複素環−オキシ基、
(viii)置換されていてもよいカルバモイル基、
(ix)アシル基
(置換されていてもよいC1−8アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC6−18アリール−カルボニル基、置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC1−8アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6−18アリール−スルホニル基、置換されていてもよい複素環−カルボニル基、置換されていてもよい複素環スルホニル基など)、
(x)置換されていてもよいアミノ基、
(xi)置換されていてもよいスルファニル基、
(xii)置換されていてもよい複素環基
など(以下、置換基群(1)という)が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
「C1−8アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルなどが挙げられ、なかでも好ましくはC1−6アルキル基である。また、「C1−4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルが挙げられる。
「C2−8アルケニル基」としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニルなどが挙げられ、なかでも好ましくはC2−4アルケニル基である。
「C2−8アルキニル基」としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられ、なかでも好ましくはC2−4アルキニル基である。
「C3−8シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられ、なかでも好ましくはC3−6シクロアルキル基である。
「C3−8シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられ、なかでも好ましくはC3−6シクロアルケニル基である。
「C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。
「C3−8シクロアルケニル−C1−4アルキル基」としては、例えば、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキセニルプロピル、シクロヘプテニルメチル、シクロヘプテニルエチル等が挙げられる。
「C6−18アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられる。
「C6−18アリール−C1−4アルキル基」としては、例えば、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル(フェネチル)等が挙げられる。
「C1−8アルキル−オキシ基」としては、例えば、メチルオキシ(メトキシ)、エチルオキシ(エトキシ)、プロピルオキシ(プロポキシ)、イソプロピルオキシ(イソプロポキシ)、ブチルオキシ(ブトキシ)、イソブチルオキシ(イソブトキシ)、ペンチルオキシ(ペントキシ)、ヘキシルオキシ(ヘキソキシ)等が挙げられる。
「C2−8アルケニル−オキシ基」としては、例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシなどが挙げられる。
「C2−8アルキニル−オキシ基」としては、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシなどが挙げられる。
「C3−8シクロアルキル−オキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
「C6−18アリール−オキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ(フェノキシ)、ナフチルオキシ(ナフトキシ)等が挙げられる。
「C6−18アリール−C1−4アルキル−オキシ基」としては、例えば、フェニルメチルオキシ(ベンジルオキシ)、フェニルエチルオキシ(フェネチルオキシ)等が挙げられる。
「C1−8アルキル−カルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル(アセチル)、エチルカルボニル(プロピオニル)、プロピルカルボニル(ブチリル)、ブチルカルボニル(ペンタノイル)、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニルなどが挙げられる。
「C6−18アリール−カルボニル基」としては、例えば、フェニルカルボニル(ベンゾイル)、ナフチルカルボニル(ナフトイル)、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル等が挙げられる。
「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル(ベンジルカルボニル)、フェニルプロピオニル(フェネチルカルボニル)、フェニルブチリル、フェニルペンタノイル等が挙げられる。
「C1−8アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニルなどが挙げられる。
「C6−18アリール−スルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「複素環基」または、複素環−オキシ基、複素環−カルボニル基もしくは複素環スルホニル基の「複素環」としては、例えば、環系を構成する原子(環原子)として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等(好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等)から選ばれるヘテロ原子1ないし3種(好ましくは1ないし2種)を1個以上(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1または2個)有する5ないし12員の、「芳香族複素環基」(芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基等)または「飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基」が挙げられ、具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族単環式複素環基、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル等の8〜12員の芳香族縮合複素環基(好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した5または6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環基)、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル、ジオキシニル等の3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の非芳香族複素環基(脂肪族複素環基)などが挙げられる。これら非芳香族複素環基は、オキソ置換されていてもよく、例えば、2−オキソアゼチジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソアゼパニル、2−オキソアゾカニル、2−オキソテトラヒドロフリル、2−オキソテトラヒドロピラニル、2−オキソチオラニル、2−オキソチアニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソオキセパニル、2−オキソオキサゼパニル、2−オキソチエパニル、2−オキソチアゼパニル、2−オキソオキソカニル、2−オキソチオカニル、2−オキソオキサゾカニル、2−オキソチアゾカニル、2−オキソジオキシニル等が挙げられる。また、これら脂肪族複素環基は、ベンゼン環あるいは上記芳香族単環式複素環基と縮合して脂肪族縮合複素環基を形成していてもよい。脂肪族複素環基とベンゼン環とが縮合した脂肪族縮合複素環基としては、例えば、ベンゾジオキシニル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
これら炭化水素基(C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル基、C3−8シクロアルケニル−C1−4アルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基など)、炭化水素−オキシ基(C1−8アルキル−オキシ基、C2−8アルケニル−オキシ基、C2−8アルキニル−オキシ基、C3−8シクロアルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、C6−18アリール−C1−4アルキル−オキシ基など)、複素環−オキシ基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C1−8アルキルスルホニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環−カルボニル基、複素環スルホニル基、アミノ基、スルファニル基、複素環基は、その任意の置換可能な位置に1個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、2個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、例えば、
(i)ハロゲン原子、
(ii)オキソ、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(iv)置換されていてもよい複素環基
(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり、置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(v)−(CH2)m−Q、
(vi)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル
(置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(vii)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC3−8シクロアルキル
(置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(viii)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC6−18アリール
(置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(ix)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(x)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(xi)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−置換されていてもよいC3−8シクロアルキル
(置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(xii)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−置換されていてもよいC6−18アリール
(置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(xiii)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基
(該複素環基としては、好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり、置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(xiv)−(CH2)m−Z2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(xv)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル
(mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR7R8、−CONR7R8、−OCONH2または−SO2NR7R8を、Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R9−、−C(=N−OR9)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR9)−、−N(CO2R10)−、−N(SO2R10)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR9−、−NR9−CO−、−NR9−CO2−、−NR9−CO−NH−、−NR9−SO2−または−NR9−C(=NH)−NH−を、Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R9−、−C(=N−OR9)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR9−、−N(COR9)−、−N(CO2R10)−、−N(SO2R10)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR9−、−NR9−CO−、−NR9−CO2−、−NR9−CO−NH−、−NR9−C(=NH)−NH−、−NR9−SO2−または−SO2−NR9−を示す。(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−あるいは−C≡C−と置き換わっていてもよい。R7およびR8は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR7とR8が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。R9は水素原子またはC1−4アルキル基を、R10はC1−4アルキル基を示す。)等(以下、置換基群(2)という)が挙げられる。
(i)ハロゲン原子、
(ii)オキソ、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(iv)置換されていてもよい複素環基
(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり、置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(v)−(CH2)m−Q、
(vi)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル
(置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(vii)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC3−8シクロアルキル
(置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(viii)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC6−18アリール
(置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(ix)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(x)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(xi)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−置換されていてもよいC3−8シクロアルキル
(置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(xii)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−置換されていてもよいC6−18アリール
(置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(xiii)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基
(該複素環基としては、好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり、置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ホルミル、C1−4アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−C1−4アルキルアミノなどが用いられる)、
(xiv)−(CH2)m−Z2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(xv)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル
(mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR7R8、−CONR7R8、−OCONH2または−SO2NR7R8を、Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R9−、−C(=N−OR9)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR9)−、−N(CO2R10)−、−N(SO2R10)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR9−、−NR9−CO−、−NR9−CO2−、−NR9−CO−NH−、−NR9−SO2−または−NR9−C(=NH)−NH−を、Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R9−、−C(=N−OR9)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR9−、−N(COR9)−、−N(CO2R10)−、−N(SO2R10)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR9−、−NR9−CO−、−NR9−CO2−、−NR9−CO−NH−、−NR9−C(=NH)−NH−、−NR9−SO2−または−SO2−NR9−を示す。(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−あるいは−C≡C−と置き換わっていてもよい。R7およびR8は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR7とR8が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。R9は水素原子またはC1−4アルキル基を、R10はC1−4アルキル基を示す。)等(以下、置換基群(2)という)が挙げられる。
化合物(I)において、XおよびYで示される「置換されていてもよいCH」のCHが有し得る置換基としては、上記置換基群(1)から選択される置換基が挙げられ、この置換基群(1)から選択される置換基が2個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
化合物(I)において、Zで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の「炭化水素」としては、例えば、飽和または不飽和の鎖状(直鎖状および分枝状)の脂肪族炭化水素、飽和または不飽和の環状の脂肪族炭化水素(脂環式炭化水素)、単環式および縮合多環式の芳香族炭化水素等が挙げられる。鎖状の脂肪族炭化水素としては、例えば、C1−8アルカン、C2−8アルケン、C2−8アルキンが挙げられ、環状の脂肪族炭化水素としては、例えば、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケンが挙げられ、単環式および縮合多環式の芳香族炭化水素としては、例えば、C6−18アレーンが挙げられる。なお、「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の「炭化水素」からの2本の結合手の位置は、可能な位置であれば特に限定されるものではない。
Zで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の「C1−8アルカン」としては、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等が挙げられる。
Zで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の「C2−8アルケン」としては、例えば、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテン、オクテン等が挙げられる。
Zで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の「C2−8アルキン」としては、例えば、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン、オクチン等が挙げられる。
Zで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の「C3−8シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
Zで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の「C3−8シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。
Zで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の「C6−18アレーン」としては、例えば、ベンゼン、ビフェニル、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレン、メチルベンゼン等が挙げられる。
化合物(I)において、Zで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」の炭化水素基は、その置換可能な位置に1個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群(1)から選択される置換基が挙げられ、なかでもハロゲン原子が好ましい。
化合物(I)において、Zで示される「置換されていてもよい2価の複素環基」の「複素環」としては、例えば、環系を構成する原子(環原子)として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等(好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等)から選ばれるヘテロ原子1ないし3種(好ましくは1ないし2種)を1個以上(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1または2個)有する5ないし12員の、「芳香族複素環」または「飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環」が挙げられる。「芳香族複素環」としては、芳香族単環式複素環または芳香族縮合複素環等が挙げられる。なお、「置換されていてもよい2価の複素環基」の「複素環」からの2本の結合手の位置は、可能な位置であれば特に限定されるものではない。
該「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、フラザン、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の5ないし6員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。
該「芳香族縮合複素環」としては、例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、1H−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、1,2−ベンゾイソチアゾール、1H−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジン、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジン、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジン、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジン、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジン等の8〜12員の芳香族縮合複素環等が挙げられる。当該芳香族縮合複素環としては、前記した5または6員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した5または6員の芳香族単環式複素環の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環が好ましい。
「飽和または不飽和の脂肪族複素環」としては、例えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン等の3〜8員(好ましくは5〜6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の脂肪族複素環(非芳香族複素環)などが挙げられる。これらは、オキソ置換されていてもよく、例えば、2−オキソアゼチジン、2−オキソピロリジン、2−オキソピペリジン、2−オキソアゼパン、2−オキソアゾカン、2−オキソテトラヒドロフラン、2−オキソテトラヒドロピラン、2−オキソテトラヒドロチオフェン、2−オキソチアン、2−オキソピペラジン、2−オキソオキセパン、2−オキソオキサゼパン、2−オキソチエパン、2−オキソチアゼパン、2−オキソオキソカン、2−オキソチオカン、2−オキソオキサゾカン、2−オキソチアゾカン等でもよい。また、これら脂肪族複素環は、ベンゼン環あるいは上記芳香族単環式複素環と縮合して脂肪族縮合複素環を形成していてもよい。
化合物(I)において、Zで示される「置換されていてもよい2価の複素環基」の複素環基は、その置換可能な位置に1個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群(1)から選択される置換基が挙げられる。
化合物(I)において、Tで示される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」のC1−3アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基が挙げられる。これらC1−3アルキレン基は、その置換可能な位置に1個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群(1)から選択される置換基が挙げられる。
化合物(I)において、Uで示される「置換されていてもよいアミド基」のアミド基、「置換されていてもよいスルホンアミド基」のスルホンアミド基、「置換されていてもよいウレイド基」のウレイド基、「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイル基、および「置換されていてもよいチオウレイド基」のチオウレイド基は、それらの置換可能な位置に1個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群(1)から選択される置換基が挙げられる。
化合物(I)において、A環は、好ましくは、無置換であるかまたは環窒素原子上に置換基を有するピロール環である。環窒素原子上の置換基は、好ましくは、置換基群(1)の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基であり、より好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、好ましくはメチルおよびエチルである)である。環窒素原子上の置換基(特にC1−8アルキル基)の置換基は、好ましくは−(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルであり、より好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である。具体的な環窒素原子上の置換基としては、メチル、エチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、t−ブトキシカルボニルアミノメチル、t−ブトキシカルボニルアミノエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルボニルアミノメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルボニルアミノエチル、1−メチルスルホニル−1−メチルエチルカルボニルアミノエチル、カルバモイルメチル等が挙げられる。
化合物(I)において、Xは好ましくはCHである。また、Yは好ましくは窒素原子である。また、Tは好ましくは単結合である。
化合物(I)において、Zは、好ましくは置換されていてもよいC3−8シクロアルカンジイル基、置換されていてもよいC6−14アリーレン基または置換されていてもよい2価の複素環基であり、より好ましくは置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基、置換されていてもよいフェニレン基、フェニレンメチレン基またはナフタレンジイル基、あるいは置換されていてもよい2価の芳香族縮合複素環基(2価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイルである)である。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、上記置換基群(1)で例示したハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、より好ましくはハロゲン原子である。具体的なZとしては、シクロヘキサンジイル、フェニレン、メチルフェニレン、メトキシフェニレン、ヒドロキシメチルフェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイル、キノリンジイル、フェニレンメチレン等が挙げられる。
化合物(I)において、Uは、好ましくは、上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基から選択される置換基で、「置換されていてもよいアミド基」、「置換されていてもよいスルホンアミド基」、「置換されていてもよいウレイド基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」または「置換されていてもよいチオウレイド基」である。
より好ましくは、Uは、上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基から選択される置換基で「置換されていてもよいウレイド基」であり、さらに好ましくは、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基および上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい複素環基から選択される置換基で「置換されていてもよいウレイド基」であり、さらにより好ましくは、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいフェニル基および上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい複素環基から選択される置換基で「置換されていてもよいウレイド基」である。
化合物(I)の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
化合物(I−1)
Uが置換されていてもよい(置換基RS2、RS7およびRS8を有する)ウレイド基である化合物(I)
化合物(I−1)
Uが置換されていてもよい(置換基RS2、RS7およびRS8を有する)ウレイド基である化合物(I)
(式中、RS2は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、RS7およびRS8は、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。)
化合物(I−1)において、好適なA環、X、Y、ZおよびTは、上記で説明した通りである。
化合物(I−1)において、RS2で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
RS7およびRS8で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
化合物(I−1)において、RS2で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
RS7およびRS8で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
RS7およびRS8は、好ましくはそれぞれ水素原子である。
RS2は、好ましくは上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、好ましくはメチルおよびプロピルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(C3−8シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基(C6−18アリール−C1−4アルキル基としては、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(C6−14アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルである)または上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよい複素環基(より好ましくは、置換されていてもよい芳香族単環式複素環基(芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルである)、置換されていてもよい非芳香族(脂肪族)複素環基(非芳香族複素環基としては、好ましくはピペリジニルである)、置換されていてもよい芳香族縮合複素環基(芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリルである)、または置換されていてもよい脂肪族縮合複素環基(脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリルである))である。
上記置換基群(2)で例示した置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC6−18アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)である。
具体的なRS2としては、メチル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、メチル(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}フェニル、{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ(トリフルオロメチル)フェニル、クロロ(トリフルオロメチル)フェニル、シアノ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(メトキシ)エチル}フェニル、メトキシ(トリフルオロメチル)フェニル、トリフルオロメチル(メトキシカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(ベンジルオキシ)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノメチル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペリジニルオキシ)フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル(イミダゾリル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノ)フェニル、トリフルオロメチル(メチルカルバモイル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルメチル)フェニル、トリフルオロメチル(ヒドロキシピペラジニルメチル)フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、メチル(フェニル)イソオキサゾリル、t−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル(N−オキシド)、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、N−メチル−テトラヒドロイソキノリル、N−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、N−t−ブトキシカルボニルピペリジニル、N−メチル−t−ブチルピラゾリル、N−トリフルオロエチルピラゾリル、N−メチル−{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}ピラゾリル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
RS2は、好ましくは上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、好ましくはメチルおよびプロピルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(C3−8シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基(C6−18アリール−C1−4アルキル基としては、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(C6−14アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルである)または上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよい複素環基(より好ましくは、置換されていてもよい芳香族単環式複素環基(芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルである)、置換されていてもよい非芳香族(脂肪族)複素環基(非芳香族複素環基としては、好ましくはピペリジニルである)、置換されていてもよい芳香族縮合複素環基(芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリルである)、または置換されていてもよい脂肪族縮合複素環基(脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリルである))である。
上記置換基群(2)で例示した置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC6−18アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)である。
具体的なRS2としては、メチル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、メチル(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}フェニル、{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ(トリフルオロメチル)フェニル、クロロ(トリフルオロメチル)フェニル、シアノ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(メトキシ)エチル}フェニル、メトキシ(トリフルオロメチル)フェニル、トリフルオロメチル(メトキシカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(ベンジルオキシ)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノメチル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペリジニルオキシ)フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル(イミダゾリル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノ)フェニル、トリフルオロメチル(メチルカルバモイル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルメチル)フェニル、トリフルオロメチル(ヒドロキシピペラジニルメチル)フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、メチル(フェニル)イソオキサゾリル、t−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル(N−オキシド)、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、N−メチル−テトラヒドロイソキノリル、N−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、N−t−ブトキシカルボニルピペリジニル、N−メチル−t−ブチルピラゾリル、N−トリフルオロエチルピラゾリル、N−メチル−{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}ピラゾリル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
化合物(I−2)
Uが置換されていてもよい(置換基RS7およびRS9を有する)アミド基である化合物(I)
Uが置換されていてもよい(置換基RS7およびRS9を有する)アミド基である化合物(I)
(式中、RS9は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、RS7は上記で定義した通りである。)
化合物(I−2)において、好適なA環、X、Y、ZおよびTは、上記で説明した通りである。
RS9で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
RS9で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
RS7は、好ましくは水素原子である。
具体的なRS9としては、水素原子、フェニル、ベンジル等が挙げられる。
具体的なRS9としては、水素原子、フェニル、ベンジル等が挙げられる。
化合物(I−3)
Uが置換されていてもよい(置換基RS11およびRS12を有する)カルバモイル基である化合物(I)
Uが置換されていてもよい(置換基RS11およびRS12を有する)カルバモイル基である化合物(I)
(式中、RS11およびRS12は、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基である。)
化合物(I−3)において、好適なA環、X、Y、ZおよびTは、上記で説明した通りである。
RS11およびRS12で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
RS11およびRS12で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
好ましくは、RS11およびRS12のいずれか一方は水素原子である。
具体的なRS11およびRS12としては、水素原子、メチル、フェニル等が挙げられる。
具体的なRS11およびRS12としては、水素原子、メチル、フェニル等が挙げられる。
化合物(I−4)
Uが置換されていてもよい(置換基RS7およびRS13を有する)スルホンアミド基である化合物(I)
Uが置換されていてもよい(置換基RS7およびRS13を有する)スルホンアミド基である化合物(I)
(式中、RS13はヒドロキシ基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、RS7は上記で定義した通りである。)
化合物(I−4)において、好適なA環、X、Y、ZおよびTは、上記で説明した通りである。
RS13で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
RS13で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
化合物(I−5)
Uが置換されていてもよい(置換基RS14、RS15およびRS16を有する)チオウレイド基である化合物(I)
Uが置換されていてもよい(置換基RS14、RS15およびRS16を有する)チオウレイド基である化合物(I)
(式中、RS14は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、RS15およびRS16は、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。)
化合物(I−5)において、好適なA環、X、Y、ZおよびTは、上記で説明した通りである。
化合物(I−5)において、RS14で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
RS15およびRS16で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
化合物(I−5)において、RS14で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
RS15およびRS16で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
RS15およびRS16は、好ましくはそれぞれ水素原子である。
RS14は、好ましくは上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、好ましくはメチルおよびプロピルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(C3−8シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基(C6−18アリール−C1−4アルキル基としては、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(C6−14アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルである)または上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよい複素環基(より好ましくは、置換されていてもよい芳香族単環式複素環基(芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルである)、置換されていてもよい非芳香族(脂肪族)複素環基(非芳香族複素環基としては、好ましくはピペリジニルである)、置換されていてもよい芳香族縮合複素環基(芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリルである)、または置換されていてもよい脂肪族縮合複素環基(脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリルである))である。
上記置換基群(2)で例示した置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC6−18アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)である。
具体的なRS14としては、フェニル等が挙げられる。
RS14は、好ましくは上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、好ましくはメチルおよびプロピルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(C3−8シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基(C6−18アリール−C1−4アルキル基としては、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである)、上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(C6−14アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルである)または上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよい複素環基(より好ましくは、置換されていてもよい芳香族単環式複素環基(芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルである)、置換されていてもよい非芳香族(脂肪族)複素環基(非芳香族複素環基としては、好ましくはピペリジニルである)、置換されていてもよい芳香族縮合複素環基(芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリルである)、または置換されていてもよい脂肪族縮合複素環基(脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリルである))である。
上記置換基群(2)で例示した置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、ハロゲン原子またはQで置換されていてもよいC6−18アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)である。
具体的なRS14としては、フェニル等が挙げられる。
化合物(I)のより好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)A環が、環窒素原子上に、−(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qおよび−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である)から選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)を有するピロール環であり、
(2)XがCHであり、
(3)Yが窒素原子であり、
(4)Zが、置換されていてもよいC3−8シクロアルカンジイル基(好ましくは置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基)、置換されていてもよいC6−14アリーレン基(好ましくは置換されていてもよいフェニレン基またはナフタレンジイル基)または置換されていてもよい2価の複素環基(好ましくは置換されていてもよい2価の芳香族縮合複素環基(2価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイル))であり、
(5)Tが単結合であり、
(6)Uが、C1−8アルキル基(特にメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(特にシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特にベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)、芳香族単環式複素環基(特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(特にピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル)
(これらは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい)で置換されたウレイド基である、化合物(I)。
(1)A環が、環窒素原子上に、−(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qおよび−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である)から選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)を有するピロール環であり、
(2)XがCHであり、
(3)Yが窒素原子であり、
(4)Zが、置換されていてもよいC3−8シクロアルカンジイル基(好ましくは置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基)、置換されていてもよいC6−14アリーレン基(好ましくは置換されていてもよいフェニレン基またはナフタレンジイル基)または置換されていてもよい2価の複素環基(好ましくは置換されていてもよい2価の芳香族縮合複素環基(2価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイル))であり、
(5)Tが単結合であり、
(6)Uが、C1−8アルキル基(特にメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(特にシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特にベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)、芳香族単環式複素環基(特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(特にピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル)
(これらは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい)で置換されたウレイド基である、化合物(I)。
化合物(I)のさらに好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)A環が、環窒素原子上に、ヒドロキシ、−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、−O−(CH2)n−ヒドロキシおよび−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)を有するピロール環であり、
(2)XがCHであり、
(3)Yが窒素原子であり、
(4)Zが、ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、C6−14アリーレン基(特に、フェニレン基、ナフタレンジイル基)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし12員の2価の複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の2価の芳香族縮合複素環基、特に、キノリンジイル)、好ましくはハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基(特に、フェニレン基)であり、
(5)Tが単結合であり、
(6)Uが、C1−8アルキル基(特に、メチルまたはプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特に、ベンジル)、C6−14アリール基(特に、フェニル)、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5または6員の芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の脂肪族縮合複素環基(特に、ベンゾジオキシニル)
(これらは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい)で置換されたウレイド基である、化合物(I)。
(1)A環が、環窒素原子上に、ヒドロキシ、−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、−O−(CH2)n−ヒドロキシおよび−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)を有するピロール環であり、
(2)XがCHであり、
(3)Yが窒素原子であり、
(4)Zが、ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、C6−14アリーレン基(特に、フェニレン基、ナフタレンジイル基)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし12員の2価の複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の2価の芳香族縮合複素環基、特に、キノリンジイル)、好ましくはハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基(特に、フェニレン基)であり、
(5)Tが単結合であり、
(6)Uが、C1−8アルキル基(特に、メチルまたはプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特に、ベンジル)、C6−14アリール基(特に、フェニル)、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5または6員の芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の脂肪族縮合複素環基(特に、ベンゾジオキシニル)
(これらは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい)で置換されたウレイド基である、化合物(I)。
化合物(I)の特に好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)A環が、環窒素原子上に、メチル、エチル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルを有するピロール環であり、
(2)XがCHであり、
(3)Yが窒素原子であり、
(4)Zが、フェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイルまたはキノリンジイルであり、
(5)Tが単結合であり、
(6)Uが、メチル、n−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルで置換されたウレイド基である、化合物(I)。
(1)A環が、環窒素原子上に、メチル、エチル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルを有するピロール環であり、
(2)XがCHであり、
(3)Yが窒素原子であり、
(4)Zが、フェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイルまたはキノリンジイルであり、
(5)Tが単結合であり、
(6)Uが、メチル、n−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルで置換されたウレイド基である、化合物(I)。
本発明における化合物(II)は、化合物(I)の好ましい化合物であり、化合物(I)において、A環が置換されていてもよい(環窒素原子上に置換基R1を有する)ピロール環であり、XがCHであり、Yが窒素原子であり、Tが単結合であり、Uが置換基R2を有するウレイド基である、化合物に対応する。
化合物(II)において、R1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「アシル基」としては、上記置換基群(1)で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
化合物(II)において、R2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」としては、上記置換基群(1)で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
化合物(II)において、R2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」としては、上記置換基群(1)で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
化合物(II)において、R1は、好ましくは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは上記置換基群(2)で例示した置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、好ましくはメチルおよびエチルである)である。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは−(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルであり、より好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である。具体的なR1としては、メチル、エチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、t−ブトキシカルボニルアミノメチル、t−ブトキシカルボニルアミノエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルボニルアミノメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルボニルアミノエチル、1−メチルスルホニル−1−メチルエチルカルボニルアミノエチル、カルバモイルメチル等が挙げられる。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは−(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルであり、より好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である。具体的なR1としては、メチル、エチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、t−ブトキシカルボニルアミノメチル、t−ブトキシカルボニルアミノエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルボニルアミノメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルボニルアミノエチル、1−メチルスルホニル−1−メチルエチルカルボニルアミノエチル、カルバモイルメチル等が挙げられる。
化合物(II)において、Zは、好ましくは上記置換基群(1)で例示した置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルカンジイル基、上記置換基群(1)で例示した置換基で置換されていてもよいC6−14アリーレン基または上記置換基群(1)で例示した置換基で置換されていてもよい、環系を構成する原子(環原子)として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等から選ばれるヘテロ原子1ないし3種を1ないし4個有する5ないし12員の2価の複素環基であり、より好ましくは上記置換基群(1)で例示した置換基で置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基、上記置換基群(1)で例示した置換基で置換されていてもよいフェニレン基、フェニレンメチレン基またはナフタレンジイル基、あるいは上記置換基群(1)で例示した置換基で置換されていてもよい、環系を構成する原子(環原子)として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等から選ばれるヘテロ原子1ないし3種を1ないし4個有する8ないし12員の2価の芳香族縮合複素環基(2価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイルである)である。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、より好ましくはハロゲン原子である。具体的なZとしては、シクロヘキサンジイル、フェニレン、メチルフェニレン、メトキシフェニレン、ヒドロキシメチルフェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイル、キノリンジイル、フェニレンメチレン等が挙げられる。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、より好ましくはハロゲン原子である。具体的なZとしては、シクロヘキサンジイル、フェニレン、メチルフェニレン、メトキシフェニレン、ヒドロキシメチルフェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイル、キノリンジイル、フェニレンメチレン等が挙げられる。
化合物(II)において、R2は、好ましくは置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、好ましくはメチルおよびプロピルである)、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(C3−8シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピルである)、置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基(C6−18アリール−C1−4アルキル基としては、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである)、置換されていてもよいC6−14アリール基(C6−14アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルである)または置換されていてもよい複素環基(より好ましくは、置換されていてもよい芳香族単環式複素環基(芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルである)、置換されていてもよい非芳香族(脂肪族)複素環基(非芳香族複素環基としては、好ましくはピペリジニルである)、置換されていてもよい芳香族縮合複素環基(芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリルである)、または置換されていてもよい脂肪族縮合複素環基(脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリルである))である。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよいC6−18アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、複素環基である。
具体的なR2としては、メチル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、メチル(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}フェニル、{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ(トリフルオロメチル)フェニル、クロロ(トリフルオロメチル)フェニル、シアノ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(メトキシ)エチル}フェニル、メトキシ(トリフルオロメチル)フェニル、トリフルオロメチル(メトキシカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(ベンジルオキシ)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノメチル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペリジニルオキシ)フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル(イミダゾリル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノ)フェニル、トリフルオロメチル(メチルカルバモイル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルメチル)フェニル、トリフルオロメチル(ヒドロキシピペラジニルメチル)フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、メチル(フェニル)イソオキサゾリル、t−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル(N−オキシド)、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、N−メチル−テトラヒドロイソキノリル、N−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、N−t−ブトキシカルボニルピペリジニル、N−メチル−t−ブチルピラゾリル、N−トリフルオロエチルピラゾリル、N−メチル−{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}ピラゾリル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよいC6−18アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基、複素環基である。
具体的なR2としては、メチル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、メチル(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}フェニル、{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ(トリフルオロメチル)フェニル、クロロ(トリフルオロメチル)フェニル、シアノ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(メトキシ)エチル}フェニル、メトキシ(トリフルオロメチル)フェニル、トリフルオロメチル(メトキシカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(ベンジルオキシ)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノメチル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペリジニルオキシ)フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル(イミダゾリル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノ)フェニル、トリフルオロメチル(メチルカルバモイル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルメチル)フェニル、トリフルオロメチル(ヒドロキシピペラジニルメチル)フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、メチル(フェニル)イソオキサゾリル、t−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル(N−オキシド)、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、N−メチル−テトラヒドロイソキノリル、N−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、N−t−ブトキシカルボニルピペリジニル、N−メチル−t−ブチルピラゾリル、N−トリフルオロエチルピラゾリル、N−メチル−{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}ピラゾリル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
化合物(II)の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)R1が、(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qまたは−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である)で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)Zが、置換されていてもよいC3−8シクロアルカンジイル基(好ましくは置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基)、置換されていてもよいC6−14アリーレン基(好ましくは置換されていてもよいフェニレン基またはナフタレンジイル基)または置換されていてもよい2価の複素環基(好ましくは置換されていてもよい2価の芳香族縮合複素環基(2価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイル))であり、
(3)R2が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(特にメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(特にシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特にベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)、芳香族単環式複素環基(特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(特にピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル)である、化合物(II)。
(1)R1が、(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qまたは−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である)で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)Zが、置換されていてもよいC3−8シクロアルカンジイル基(好ましくは置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基)、置換されていてもよいC6−14アリーレン基(好ましくは置換されていてもよいフェニレン基またはナフタレンジイル基)または置換されていてもよい2価の複素環基(好ましくは置換されていてもよい2価の芳香族縮合複素環基(2価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイル))であり、
(3)R2が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(特にメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(特にシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特にベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)、芳香族単環式複素環基(特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(特にピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル)である、化合物(II)。
化合物(II)のより好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)R1が、ヒドロキシ、−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、−O−(CH2)n−ヒドロキシまたは−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)Zが、ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、C6−14アリーレン基(特に、フェニレン基およびナフタレンジイル基)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし12員の2価の複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の2価の芳香族縮合複素環基(特に、キノリンジイル)、好ましくはハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基(特に、フェニレン基)であり、
(3)R2が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(特に、メチルまたはプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特に、ベンジル)、C6−14アリール基(特に、フェニル)、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5または6員の芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル)または脂肪族縮合複素環基(特に、ベンゾジオキシニル)である、化合物(II)。
(1)R1が、ヒドロキシ、−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、−O−(CH2)n−ヒドロキシまたは−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)Zが、ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、C6−14アリーレン基(特に、フェニレン基およびナフタレンジイル基)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし12員の2価の複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の2価の芳香族縮合複素環基(特に、キノリンジイル)、好ましくはハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基(特に、フェニレン基)であり、
(3)R2が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(特に、メチルまたはプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特に、ベンジル)、C6−14アリール基(特に、フェニル)、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5または6員の芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル)または脂肪族縮合複素環基(特に、ベンゾジオキシニル)である、化合物(II)。
化合物(II)の特に好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)R1が、メチル、エチル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルであり、
(2)Zが、フェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイルまたはキノリンジイルであり、
(3)R2が、メチル、n−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルである、化合物(II)。
(1)R1が、メチル、エチル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルであり、
(2)Zが、フェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイルまたはキノリンジイルであり、
(3)R2が、メチル、n−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルである、化合物(II)。
化合物(II)の具体的な例としては、例えば、実施例1〜150、153、156、159および163の化合物が挙げられる。
本発明における化合物(III)は、化合物(II)の好ましい化合物であり、化合物(II)において、R1が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Zが置換基R3、R4、R5およびR6を有する1,4−フェニレン基であり、R2が置換されていてもよい炭化水素基(具体的には、置換されていてもよいフェニル基)または置換されていてもよい複素環基である、化合物に対応する。
すなわち、本発明における化合物(III)は、化合物(I)のより好ましい化合物であり、化合物(I)において、A環が置換されていてもよい(環窒素原子上に水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である置換基R1を有する)ピロール環であり、XがCHであり、Yが窒素原子であり、Zが置換基R3、R4、R5およびR6を有する1,4−フェニレン基であり、Tが単結合であり、Uが置換された(置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環基である置換基R2’を有する)ウレイド基である、化合物に対応する。
化合物(III)において、R2’で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、上記置換基群(2)で例示したものが用いられる。
化合物(III)において、R2’で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、化合物(II)においてR2で示される「置換されていてもよい複素環基」について上記で説明した通りである。
化合物(III)において、R3、R4、R5およびR6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」は、それぞれ上記置換基群(1)で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
化合物(III)において、R1’は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、好ましくはメチルおよびエチルである)である。置換されている場合、その置換基は、好ましくは−(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルであり、より好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である。具体的なR1としては、メチル、エチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、t−ブトキシカルボニルアミノメチル、t−ブトキシカルボニルアミノエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルボニルアミノメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルボニルアミノエチル、1−メチルスルホニル−1−メチルエチルカルボニルアミノエチル、カルバモイルメチル等が挙げられる。
化合物(III)において、R2’は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよいC6−18アリール−オキシ基および置換されていてもよい複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(好ましくはメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(好ましくはベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)または複素環基(より好ましくは、芳香族単環式複素環基(好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(好ましくはピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル))であり、より好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよいC6−18アリール−オキシ基および置換されていてもよい複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基または複素環基である。さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基、芳香族単環式複素環基(芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリルである)または脂肪族縮合複素環基(脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルである)である。
具体的なR2’としては、メチル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、メチル(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}フェニル、{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ(トリフルオロメチル)フェニル、クロロ(トリフルオロメチル)フェニル、シアノ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(メトキシ)エチル}フェニル、メトキシ(トリフルオロメチル)フェニル、トリフルオロメチル(メトキシカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(ベンジルオキシ)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノメチル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペリジニルオキシ)フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル(イミダゾリル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノ)フェニル、トリフルオロメチル(メチルカルバモイル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルメチル)フェニル、トリフルオロメチル(ヒドロキシピペラジニルメチル)フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、ピリジル、メチルイソオキサゾリル、メチル(フェニル)イソオキサゾリル、t−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル(N−オキシド)、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、N−メチル−テトラヒドロイソキノリル、N−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、N−t−ブトキシカルボニルピペリジニル、N−メチル−t−ブチルピラゾリル、N−トリフルオロエチルピラゾリル、N−メチル−{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}ピラゾリル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル、N−メチルピペリジニル、t−ブチルピラゾリル等が挙げられる。
具体的なR2’としては、メチル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、メチル(トリフルオロメチル)フェニル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}フェニル、{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ{トリフルオロ(メチル)(ヒドロキシ)エチル}フェニル、フルオロ(トリフルオロメチル)フェニル、クロロ(トリフルオロメチル)フェニル、シアノ(トリフルオロメチル)フェニル、{トリフルオロ(メトキシ)エチル}フェニル、メトキシ(トリフルオロメチル)フェニル、トリフルオロメチル(メトキシカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(ベンジルオキシ)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノメチル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルカルボニル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペリジニルオキシ)フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル(イミダゾリル)フェニル、トリフルオロメチル(モルホリノ)フェニル、トリフルオロメチル(メチルカルバモイル)フェニル、トリフルオロメチル(N−メチルピペラジニルメチル)フェニル、トリフルオロメチル(ヒドロキシピペラジニルメチル)フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、ピリジル、メチルイソオキサゾリル、メチル(フェニル)イソオキサゾリル、t−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル(N−オキシド)、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、N−メチル−テトラヒドロイソキノリル、N−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、N−t−ブトキシカルボニルピペリジニル、N−メチル−t−ブチルピラゾリル、N−トリフルオロエチルピラゾリル、N−メチル−{トリフルオロ(ヒドロキシ)エチル}ピラゾリル、ヒドロキシ(トリフルオロメチル)テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル、N−メチルピペリジニル、t−ブチルピラゾリル等が挙げられる。
化合物(III)において、R3、R4、R5およびR6は、好ましくは独立して水素原子またはハロゲン原子である。より好ましくは、R3、R4、R5およびR6は全て水素原子であるか、またはR3、R4、R5およびR6のうちの1つはハロゲン原子であり、残りは水素原子である。
化合物(III)の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)R1’が、(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qまたは−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である)で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)R2’が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(特にメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(特にシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特にベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)、芳香族単環式複素環基(特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(特にピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル)であり、
(3)R3、R4、R5およびR6が、独立して水素原子またはハロゲン原子である(好ましくはR4がハロゲン原子である)、化合物。
(1)R1’が、(CH2)m−Q、−(CH2)m−Z1−置換されていてもよいC1−4アルキル、−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qまたは−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(好ましくはQがヒドロキシまたは−CONH2であり、mが0であり、Z1が−NH−CO−または−NH−CO2−であり、または、Z1およびZ2が−O−である)で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)R2’が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−8アルキル基、置換されていてもよいC1−8アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−8アルキニル基、−CO−(置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基)、C6−18アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、C1−8アルキル基(特にメチルおよびプロピル)、C3−8シクロアルキル基(特にシクロプロピル)、C6−18アリール−C1−4アルキル基(特にベンジルまたはフェニルエチル)、C6−14アリール基(特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル)、芳香族単環式複素環基(特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル)、非芳香族(脂肪族)複素環基(特にピペリジニル)、芳香族縮合複素環基(特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル)、または脂肪族縮合複素環基(特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル)であり、
(3)R3、R4、R5およびR6が、独立して水素原子またはハロゲン原子である(好ましくはR4がハロゲン原子である)、化合物。
化合物(III)のより好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)R1’が、ヒドロキシ、−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、−O−(CH2)n−ヒドロキシおよび−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)R2’が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5または6員の芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の脂肪族縮合複素環基(特に、ベンゾジオキシニル)であり、
(3)R3、R4、R5およびR6が、全て水素原子であるか、またはR3、R4、R5およびR6のうちの1つがハロゲン原子であり、残りが水素原子である(好ましくはR4がハロゲン原子で、R3、R5およびR6が水素原子である)、化合物。
(1)R1’が、ヒドロキシ、−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、−O−(CH2)n−ヒドロキシおよび−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基(C1−8アルキル基としては、特にメチルまたはエチル)であり、
(2)R2’が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル−オキシ基、C6−18アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5または6員の芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル)または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する8ないし12員の脂肪族縮合複素環基(特に、ベンゾジオキシニル)であり、
(3)R3、R4、R5およびR6が、全て水素原子であるか、またはR3、R4、R5およびR6のうちの1つがハロゲン原子であり、残りが水素原子である(好ましくはR4がハロゲン原子で、R3、R5およびR6が水素原子である)、化合物。
化合物(III)の特に好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(1)R1’が、メチル、エチル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルであり、
(2)R2’が、メチル、n−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルであり、
(3)R3、R4、R5およびR6が全て水素原子であるか、あるいは、R3、R4、R5およびR6のうちの1つがフッ素原子または塩素原子であり、残りが水素原子である、化合物。
(1)R1’が、メチル、エチル、2−ヒドロキシエトキシエチル、2−メトキシエトキシエチル、2−メトキシエチルまたは2−ヒドロキシエチルであり、
(2)R2’が、メチル、n−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、t−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルであり、
(3)R3、R4、R5およびR6が全て水素原子であるか、あるいは、R3、R4、R5およびR6のうちの1つがフッ素原子または塩素原子であり、残りが水素原子である、化合物。
化合物(III)の具体的な例としては、例えば、実施例2〜9、11、12、14〜33、36〜104、106、109〜150および156の化合物が挙げられる。
化合物(I)(化合物(II)および化合物(III)を含む)の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
次に、本発明の化合物(I)の製造方法について述べる。
本発明の化合物(I)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
本発明の化合物(I)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
[製造法1]
(反応式1)
[製造法1]
(反応式1)
(式中、Lは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。)
Lで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基などが用いられる。
Lで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基などが用いられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが用いられる。
アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのC1−6アルキルスルホニル基などが用いられる。
アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどのC1−6アルキルスルホニルオキシ基などが用いられる。
アリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニルスルホニルオキシなどのC6−14アリールスルホニルオキシ基などが用いられる。
アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル)、ニトロ基などが用いられる。
アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのC1−6アルキルスルホニル基などが用いられる。
アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどのC1−6アルキルスルホニルオキシ基などが用いられる。
アリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニルスルホニルオキシなどのC6−14アリールスルホニルオキシ基などが用いられる。
アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル)、ニトロ基などが用いられる。
化合物(I)は、化合物(1)と化合物(2)を反応させることにより製造することができる。化合物(1)に対して化合物(2)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられる。これら塩基を、化合物(1)に対し1〜30当量、好ましくは1〜10当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、2−メチル−2−プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを単独またはそれらを混合して用いることができる。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。化合物(2)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
[製造法2]
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいウレイド基の場合、例えば、反応式2に示す方法によっても製造することができる。
(反応式2)
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいウレイド基の場合、例えば、反応式2に示す方法によっても製造することができる。
(反応式2)
(式中、L1およびL2は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。)
L1およびL2で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアルキルオキシ基、1−イミダゾリル基などが用いられる。
アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシなどのC6−14アリールオキシ基などが用いられる。
アルキルオキシ基としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシなどのC1−6アルキルオキシ基などが用いられる。
アリールオキシ基またはアルキルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル)、ニトロ基などが用いられる。
アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシなどのC6−14アリールオキシ基などが用いられる。
アルキルオキシ基としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシなどのC1−6アルキルオキシ基などが用いられる。
アリールオキシ基またはアルキルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル)、ニトロ基などが用いられる。
方法Aでは、化合物(3)とイソシアナート誘導体(RS2NCO)を反応させることにより化合物(I−1)を製造する。化合物(3)に対してイソシアナート誘導体(RS2NCO)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また塩基を、化合物(3)に対し0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量使用してもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。イソシアナート誘導体(RS2NCO)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Bでは、化合物(3)と式RS2RS8NC(O)L1で表される化合物を反応させることにより化合物(I−1)を製造する。化合物(3)に対して式RS2RS8NC(O)L1で表される化合物を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また塩基を、化合物(3)に対し0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量使用してもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。RS2RS8NC(O)L1で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Cでは、はじめに化合物(3)と式L1C(O)L2で表される化合物を反応させて化合物(4)を製造し、次いで化合物(4)とアミン誘導体(RS2RS8NH)を反応させることにより化合物(I−1)を製造する。化合物(3)に対して式L1C(O)L2で表される化合物を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また塩基を、化合物(3)に対し0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量使用してもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。L1C(O)L2で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。得られた化合物(4)は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。化合物(4)に対してアミン誘導体(RS2RS8NH)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また塩基を、化合物(4)に対し0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量使用してもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。アミン誘導体(RS2RS8NH)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
反応式2で示した化合物(3)は、例えば、次式に示す方法によって製造することができる。なお、化合物(3−a)は化合物(3)に包含される。
(反応式3)
(反応式3)
(式中、各記号は前記と同意義である。)
方法Dでは、化合物(1)と化合物(5)を反応させることにより化合物(3−a)を製造する。化合物(1)に対して化合物(5)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基を、化合物(1)に対し1〜30当量、好ましくは1〜10当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。化合物(5)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Dでは、化合物(1)と化合物(5)を反応させることにより化合物(3−a)を製造する。化合物(1)に対して化合物(5)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基を、化合物(1)に対し1〜30当量、好ましくは1〜10当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。化合物(5)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Eでは、はじめに化合物(1)と化合物(6)を反応させることにより化合物(7)を製造し、次いで化合物(7)のニトロ基を還元して化合物(3−a)を製造する。化合物(1)に対して化合物(6)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また塩基を、化合物(3)に対し1〜30当量、好ましくは1〜10当量使用してもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。化合物(6)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物(7)のニトロ基の還元は、自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属、塩化第一スズなどの金属塩、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物などの還元剤を用いる方法、またはパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどの触媒を用いる接触水素化法などが用いられる。還元剤を用いる方法において、還元剤の使用量は化合物(7)に対して1〜500当量、好ましくは1〜100当量であり、必要に応じて酸性物質(塩酸、酢酸、塩化アンモニウムなど)または塩基性物質(水酸化ナトリウムなど)を加えてもよい。接触水素化法において、触媒の使用量は化合物(7)に対して5〜1000重量%、好ましくは10〜500重量%であり、水素の圧力は通常1〜100気圧である。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。
方法Fでは、化合物(3−a)に対してアルデヒド誘導体またはケトン誘導体を用いて還元的アルキル化を行うことによって、化合物(3)を製造する。還元的アルキル化は、自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
方法Gでは、化合物(3−a)をアシル化してアミド体へと変換した後、アミド基を還元することによって、化合物(3)を製造する。アシル化およびアミド基の還元は、自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
[製造法3]
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいアミド基の場合、例えば、反応式4に示す方法によっても製造することができる。
(反応式4)
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいアミド基の場合、例えば、反応式4に示す方法によっても製造することができる。
(反応式4)
(式中の各記号は前記と同意義を示す。)
RS9で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、前記したR2で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
RS9で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、前記したR2で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
本法では、化合物(3)とカルボン酸(RS9CO2H)を縮合剤存在下、反応させることにより、あるいは化合物(3)とカルボン酸の反応性誘導体(RS9COL1)を反応させることにより化合物(I−2)を製造する。
化合物(3)とカルボン酸(RS9CO2H)を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物(3)に対してカルボン酸(RS9CO2H)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。縮合剤としては、例えば、1−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1,1’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩などを用いることができる。これら縮合剤は、化合物(3)に対して1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤(例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドなど)を用いることができる。これら縮合促進剤は、化合物(3)に対して0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物(3)に対して0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分間〜100時間、好ましくは30分間〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。カルボン酸(RS9CO2H)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(3)とカルボン酸(RS9CO2H)を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物(3)に対してカルボン酸(RS9CO2H)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。縮合剤としては、例えば、1−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1,1’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩などを用いることができる。これら縮合剤は、化合物(3)に対して1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤(例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドなど)を用いることができる。これら縮合促進剤は、化合物(3)に対して0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物(3)に対して0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分間〜100時間、好ましくは30分間〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。カルボン酸(RS9CO2H)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(3)とカルボン酸の反応性誘導体(RS9COL1)を反応させる場合、化合物(3)に対してカルボン酸の反応性誘導体(RS9COL1)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。本法では通常、塩基の存在下、反応を行うが、必ずしも必須ではない。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物(3)に対して0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分間〜100時間、好ましくは30分間〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。カルボン酸の反応性誘導体(RS9COL1)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
[製造法4]
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいカルバモイル基の場合、例えば、反応式5に示す方法によっても製造することができる。
(反応式5)
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいカルバモイル基の場合、例えば、反応式5に示す方法によっても製造することができる。
(反応式5)
(式中、RS10はアルキル基を、他の記号は前記と同意義を示す。)
RS10で示されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、t−ブチルなどのC1−6アルキル基などが用いられる。
化合物(9)は、化合物(1)と化合物(8)を反応させることにより製造できる。化合物(1)対して化合物(8)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物(1)に対し1〜30当量、好ましくは1〜10当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。化合物(8)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(10)は、化合物(9)を加水分解反応に付すことにより製造できる。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。酸または塩基の使用量は、化合物(9)に対し1〜50当量、好ましくは1〜10当量用いる。含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどから選ばれる1種類以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。また、酸を用いて加水分解反応を行う場合、過剰の酸を溶媒として用いてもよい。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。
化合物(I−3)は、化合物(10)とアミン誘導体(RS11RS12NH)を縮合剤存在下、反応させることにより、あるいは化合物(10)の反応性誘導体(11)とアミン誘導体(RS11RS12NH)を反応させることにより製造できる。縮合剤を用いる場合、化合物(10)に対してアミン誘導体(RS11RS12NH)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。縮合剤としては、反応式4で例示した縮合剤と同様のものが用いられる。これら縮合剤は、化合物(10)に対して1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いる。必要に応じて反応式4で例示した縮合促進剤を用いることができる。これら縮合促進剤は、化合物(10)に対して0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物(10)に対して0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。アミン誘導体(RS11RS12NH)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。反応性誘導体(11)とアミン誘導体(RS11RS12NH)を反応させる場合、反応性誘導体(11)に対してアミン誘導体(RS11RS12NH)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。本反応は通常、塩基の存在下、反応を行うが、必ずしも必須ではない。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、反応性誘導体(11)に対して0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。反応性誘導体(11)は、化合物(10)より自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
[製造法5]
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいスルホンアミド基の場合、例えば、反応式6に示す方法によっても製造することができる。
(反応式6)
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいスルホンアミド基の場合、例えば、反応式6に示す方法によっても製造することができる。
(反応式6)
(式中の各記号は前記と同意義を示す。)
化合物(I−4)は、化合物(3)とスルホン酸の反応性誘導体(RS13SO2L1)を反応させることによって製造することができる。化合物(3)に対してスルホン酸の反応性誘導体(RS13SO2L1)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。本法では通常、塩基の存在下、反応を行うが、必ずしも必須ではない。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物(3)に対して0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。スルホン酸の反応性誘導体(RS13SO2L1)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
[製造法6]
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいチオウレイド基の場合、例えば、反応式7に示す方法によっても製造することができる。
(反応式7)
化合物(I)において、Uが置換されていてもよいチオウレイド基の場合、例えば、反応式7に示す方法によっても製造することができる。
(反応式7)
(式中の各記号は前記と同意義を示す。)
化合物(I−5)は、化合物(3)とチオイソシアナート誘導体(RS14NCS)とを反応させることによって製造することができる。化合物(3)に対してチオイソシアナート誘導体(RS14NCS)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また塩基を、化合物(3)に対し0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量使用してもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。チオイソシアナート誘導体(RS14NCS)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(I−5)は、化合物(3)とチオイソシアナート誘導体(RS14NCS)とを反応させることによって製造することができる。化合物(3)に対してチオイソシアナート誘導体(RS14NCS)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。また塩基を、化合物(3)に対し0.01〜10当量、好ましくは0.03〜5当量使用してもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。チオイソシアナート誘導体(RS14NCS)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
前記の化合物(1)は自体公知の方法、例えば、「Journal of Medicinal Chemistry, 43巻, 4288-4312頁(2000)」、「Journal of Organic Chemistry, 67巻, 2345-2347頁(2002)」などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
前記化合物(1)は、例えば、反応式8に示す方法によっても製造することができる。ここで化合物(1−a)および化合物(1−b)は、化合物(1)に包含される。化合物(12)は、例えば、「Journal of Organic Chemistry, 64巻, 8411-8412頁(1999)」などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
(反応式8)
(反応式8)
(式中、RS1は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよいアシル基を、L3はハロゲン原子を、L4は脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。)
RS1で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基およびアシル基と同様のものが用いられる。
L3で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが用いられる。
L4で示される脱離基としては、前記したLで示される脱離基と同様のものが用いられる。
RS1で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群(1)で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基およびアシル基と同様のものが用いられる。
L3で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが用いられる。
L4で示される脱離基としては、前記したLで示される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物(1−a)は、化合物(12)にハロゲン化剤を反応させることによって製造することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、化合物(12)に対し1〜500当量のオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。必要に応じてN,N−ジエチルアニリン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行ってもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどを用いてもよい。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。
化合物(1−b)は、化合物(1−a)と化合物(RS1−L4)を反応させることにより製造できる。化合物(1−a)に対して化合物(RS1−L4)を0.1〜10当量、好ましくは0.3〜3当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、反応式1で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基の使用量は、化合物(5)に対し1〜30当量、好ましくは1〜10当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式1で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は、通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。化合物(RS1−L4)は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法などに準じて行えばよい。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物(I)は製造できる。
化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等);化合物(I)のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店、1990年刊、「医薬品の開発」、第7巻、分子設計、163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
本発明の化合物(I)〜(III)またはそのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記することがある)は、例えば、キナーゼ阻害作用を有する。キナーゼとしては、例えば、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、IgおよびEGF相同ドメイン2を有するチロシンキナーゼ(TIE2)などが挙げられる。血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)としては、血管内皮増殖因子受容体1(VEGFR1、Flt−1)、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2、KDR、Flk−1)、血管内皮増殖因子受容体3(VEGFR3、Flt−4)などが挙げられ、なかでも血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)が好ましい。血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)としては、血小板由来増殖因子受容体α(PDGFRα)、血小板由来増殖因子受容体β(PDGFRβ)などが挙げられる。特に、キナーゼとしては、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、IgおよびEGF相同ドメイン2を有するチロシンキナーゼ(TIE2)が好ましい。その他、キナーゼとしては、繊維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)、繊維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)、繊維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)、繊維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)、幹細胞因子受容体(c−Kit)、Aurora A、Aurora B、CDK、MEK1、MEK2、A−Raf、B−Raf、C−Raf、Akt、ERK、MAPK、Src、MET、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)、ヒト上皮細胞増殖因子受容体2(HER2)、ヒト上皮細胞増殖因子受容体4(HER4)なども挙げられる。
例えば、本発明化合物の血管内皮増殖因子受容体2阻害活性は、試験例1に準じて、血小板由来増殖因子受容体阻害活性は、試験例2または試験例3に準じて、Tie2阻害活性は、試験例4に準じて、血管内皮細胞の増殖阻害活性は、試験例5に準じて、抗腫瘍活性は試験例6に準じて、測定することができる。
本発明化合物は、特に血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)に対し強い阻害活性を示し、なかでも血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2、KDR、Flk−1)に対する選択性が高く、さらに、VEGFR1、PDGFRおよびTIE2に対しても強いキナーゼ阻害活性を示す。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(吸収性、分布、代謝、排泄等)、溶解性(水溶性等)、他の医薬品との相互作用、安全性(急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等)、安定性(化学的安定性、酵素に対する安定性等)の点でも優れているので、医薬として有用である。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、キナーゼ阻害剤、好ましくは血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害剤、IgおよびEGF相同ドメイン2を有するチロシンキナーゼ(TIE2)阻害剤、さらに好ましくは血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2、KDR、Flk−1)阻害剤として有用である。本発明の化合物は、血管新生阻害剤、血管内皮細胞増殖阻害剤、血管内皮増殖因子により影響される可能性のある疾患、例えば、がん(例えば、大腸がん、肺がん、中皮腫、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、子宮がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱がん、多発性骨髄腫を含む血液がんなど)、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、COPD、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症などの炎症、高血圧の予防・治療剤、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤、アポトーシス誘導剤などの医薬として用いられる。特に、本発明化合物は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)および/または血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)および/またはTie2を発現ないしは高発現しているがん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がん、血液がんなど)患者に対して有効である。なかでも、本発明化合物は、例えば、大腸がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がんの患者に対して有効である。
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤などが挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤などが挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などの添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤などを、シロップ剤に製する場合には甘味剤などを、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤などを含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンなどが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなどが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップなどが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40などが挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80などが挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンなどが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなどが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップなどが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40などが挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80などが挙げられる。
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤などを適宜、適量添加することができる。
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例えば、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウムなど)などが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール(例えば、エタノール)、ポリアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80、HCO−50)などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど)などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約2ないし85重量%、さらに好ましくは約5ないし70重量%である。
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約1ないし99.9重量%、好ましくは約10ないし90重量%である。
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人(体重約60kg)1日当りの投与量は、有効成分(本発明化合物)として約1ないし1000mg、好ましくは約3ないし300mg、さらに好ましくは約10ないし200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与することができる。
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤(例えば、注射剤)の形で投与する。その1回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重1kgあたり約0.01〜約100mg、好ましくは約0.01〜約50mg、より好ましくは約0.01〜約20mgを静脈注射により投与するのが好都合である。
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど)、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど)、抗アンドロゲン(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど)、5α−レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリドなど)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロンなど)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾールなど)などが用いられる。
該「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのDDS製剤などが用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど)、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのDDS製剤などが用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのDDS製剤などが用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのDDS製剤などが用いられる。
「免疫療法剤(BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール、抗CTLA4抗体などが用いられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth factor;上皮細胞増殖因子)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、EGF、TGFα、ハーレギュリンなど〕、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin−like growth factor;インシュリン様増殖因子)−1、IGF−2など〕、(3)FGF(fibroblast growth factor;線維芽細胞増殖因子)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor;ケラチノサイト増殖因子)、FGF−10など〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor;コロニー刺激因子)、EPO(erythropoietin;エリスロポイエチン)、IL−2(interleukin−2;インターロイキン−2)、NGF(nerve growth factor;神経成長因子)、PDGF(platelet−derived growth factor;血小板由来増殖因子)、TGFβ(transforming growth factor β;形質転換増殖因子β)、HGF(hepatocyte growth factor;肝細胞増殖因子)、VEGF(vascular endothelial growth factor;血管内皮細胞増殖因子)など〕、アンジオポエチンなどが用いられる。
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、HER2、インシュリン受容体−1、インシュリン受容体−2、IGF受容体、FGF受容体−1またはFGF受容体−2、VEGF受容体、Tie−2、PDGF受容体などが用いられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、EGF阻害剤、TGFα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、IGF阻害剤、FGF阻害剤、KGF阻害剤、CSF阻害剤、EPO阻害剤、IL−2阻害剤、NGF阻害剤、PDGF阻害剤、TGFβ阻害剤、HGF阻害剤、VEGF阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、EGF受容体阻害剤、HER2阻害剤、HER4阻害剤、インシュリン受容体−1阻害剤、インシュリン受容体−2阻害剤、IGF受容体阻害剤、FGF受容体−1阻害剤、FGF受容体−2阻害剤、FGF受容体−3阻害剤、、FGF受容体−4阻害剤、VEGF受容体阻害剤、Tie−2阻害剤、PDGF受容体阻害剤、Abl阻害剤、Raf阻害剤、FLT3阻害剤、c−Kit阻害剤、Src阻害剤、PKC阻害剤、Trk阻害剤、Ret阻害剤、mTOR阻害剤、Aurora阻害剤、PLK阻害剤、MEK(MEK1/2)阻害剤、MET阻害剤、CDK阻害剤、Akt阻害剤、ERK阻害剤などが用いられる。より具体的に例示すると、抗VEGF抗体(ベバシズマブ(Bevacizumab)等)、抗HER2抗体(トラスツズマブ(Trastuzumab)、ペルツズマブ(Pertuzumab)等)、抗EGFR抗体(セツキシマブ(Cetuximab)、パニツムマブ(Panitumumab)、マツズマブ(Matuzumab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)等)、抗VEGFR抗体、イマチニブ(Imatinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、ゲフィチニブ(Gefitinib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、スニチニブ(Sunitinib)、ダサチニブ(Dasatinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、バタラニブ(Vatalanib)、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン(AZD-2171)、レスタウルチニブ(Lestaurtinib)、パゾパニブ(Pazopanib)、カネルチニブ(Canertinib)、タンヅチニブ(Tandutinib)、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド(CP-547632)、アキシチニブ(Axitinib)、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド(AMG-706)、ニロチニブ(Nilotinib)、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(AEE-788)、バンデタニブ(Vandetanib)、テムシロリムス(Temsirolimus)、エベロリムス(Everolimus)、エンザスタウリン(Enzastaurin)、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド(VX-680)、リン酸 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル エステル(AZD-1152)、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸(MLN-8054)、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン ナトリウム塩(ON-1910Na)、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(BI-2536)、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸 2-ヒドロキシエチルエステル(AZD-6244)、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド(PD-0325901)などが用いられる。
上記の薬剤の他に、L−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬(例、イリノテカン、トポテカンなど)、トポイソメラーゼII阻害薬(例えば、ソブゾキサンなど)、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類など)、他の血管新生阻害薬(例えば、フマギリン、さめ抽出物、COX-2阻害薬など)、α−ブロッカー(例、塩酸タムスロシンなど)、ビスホスホン酸(パミドロネート、ゾレドロネート等)、サリドマイド、5アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗CD20抗体などの抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体なども用いることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いればよい。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または(および)上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとした後に、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与など)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加剤を適宜、適量用いることもできる。
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴールなど)、可溶剤(例、グリセリン、エタノールなど)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミンなど)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖など)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴールなど)、可溶剤(例、グリセリン、エタノールなど)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミンなど)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖など)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ,メタアクリル酸・アクリル酸共重合体)および色素(例、ベンガラ、二酸化チタンなど)などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔2〕に示す方法にしたがって製造される。
本発明化合物は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、〔1〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔2〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔3〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔1〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機塩基との塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%程度である。また安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の濃度は、0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%程度である。
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴールなど)、可溶剤(例、グリセリン、エタノールなど)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど)、分散剤(例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸など)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミンなど)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖など)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど)などを適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤は、pH調節剤の添加により、pH2〜12好ましくはpH2.5〜8.0に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、100〜121℃の条件で5〜30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
注射用水溶液は、例えば、100〜121℃の条件で5〜30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔2〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート/シンナモエチルメタクリレート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸アンヒドリド)、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットRS−100、RL−100、RS−30D、RL−30D、RL−PO、RS−PO(アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体)、オイドラギットNE−30D(メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体)などのオイドラギット類(ローム・ファーマ社)などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油(例、ラブリワックス(フロイント産業)など)などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342など、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342など、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約30ないし約90%(w/w)、好ましくは約35ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約40ないし75%(w/w)であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約3ないし約30%(w/w)、好ましくは約3ないし約15%(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約50%(w/w)以下、好ましくは約5〜約40%(w/w)、さらに好ましくは約5〜約35%(w/w)である。ここで上記%(w/w)は、被膜剤液から溶媒(例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど)を除いた被膜剤組成物に対する重量%を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I.薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニック F68、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール(例、メタノール、エタノールなど)などの適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約100μmないし約1,500μmであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約1ないし約15%(w/w)、好ましくは約1ないし約10%(w/w)、さらに好ましくは約2ないし約8%(w/w)である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
II.核の被膜剤による被覆
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比(水/有機溶媒:重量比)は、1ないし100%の範囲で変化させることができ、好ましくは1ないし約30%である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤など)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤など)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤(以下、賦形剤と略称することがある)を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース(旭化成(株)製、アビセルPH101など)、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、L−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約4.5〜約99.4w/w%、好ましくは約20〜約98.5w/w%、さらに好ましくは約30〜約97w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約0.5〜約95w/w%、好ましくは約1〜約60w/w%の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム(五徳薬品製、ECG−505)、クロスカルメロースナトリウム(例えば、旭化成(株)製、アクジゾル)、クロスポビドン(例えば、BASF社製、コリドンCL)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学(株))、カルボキシメチルスターチ(松谷化学(株))、カルボキシメチルスターチナトリウム(木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン(旭化成(株)製、PCS)などが用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約0.05〜約30w/w%、好ましくは約0.5〜約15w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤(例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤(例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸(例えば、アエロジル(日本アエロジル))、界面活性剤(例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など)、着色剤(例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤(例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機(畑鉄工所製)、流動層造粒機FD−5S(パウレック社製)などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤(例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど)などを含有していてもよい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど)などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース(例、微結晶セルロースなど)が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム(例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム)、アルギン酸塩(例、アルギン酸ナトリウム)、セルロース誘導体(例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸(例、カーボマー)、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠(フィルム)に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー(好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー(例、ポリカーボフィル、カルボポール)を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ(好ましくは10〜1000ミクロン程度)にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類;アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質;多糖類;アルギン酸類;カルボキシメチルセルロース類;カラゲナン類;デキストラン類;ペクチン類;ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類;ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類;シクロデキストリンなどの環状糖類;リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類;グリシン、L−アラニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒドロキシプロリン、L−イソロイシン、L−ロイシンならびにL−フェニルアラニンなどの炭素原子数が2から12までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その1種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、pH調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のFD&Cブルー2号ならびにFD&Cレッド40号などのFD&C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なpH調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームKならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤は、通常約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.1〜約30重量%の本発明化合物または併用薬物を含み、約1分〜約60分の間、好ましくは約1分〜約15分の間、より好ましくは約2分〜約5分の間に(水に)本発明化合物または併用薬物の90%以上を溶解させることが可能な製剤(上記、舌下錠、バッカルなど)や、口腔内に入れられて1ないし60秒以内に、好ましくは1ないし30秒以内に、さらに好ましくは1ないし10秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約10〜約99重量%、好ましくは約30〜約90重量%である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、0〜約30重量%である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約0.01〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約90重量%、好ましくは、約10〜約70重量%である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約50重量%、好ましくは約10〜約30重量%である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約30重量%、好ましくは約10〜約25重量%である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じて含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、がん患者(成人、体重約60kg)一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ1日約0.01〜約1000mg/kg、好ましくは約0.01〜約100mg/kg、より好ましくは約0.1〜約100mg/kg、とりわけ約0.1〜約50mg/kgを、なかでも約1.5〜約30mg/kgを1日1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約0.001〜200mg/kgを経口投与し、約15分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約0.005〜100mg/kgを1日量として経口投与する。
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、(1)手術、(2)アンジオテンシンIIなどを用いる昇圧化学療法、(3)遺伝子療法、(4)温熱療法、(5)凍結療法、(6)レーザー焼灼法、(7)放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら2、3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期(Disease-Free Survival)の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命などの効果が得られる。
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質(例えば、パンスポリンなどのβ−ラクタム系、クラリスロマイシンなどのマクロライド系など)の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、DIC、発熱などのような副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与(徐放性を含む)、静脈内投与(ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む)、皮下および筋注(ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む)、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約30分〜24時間前に1回投与することもできるし、あるいは手術等の約3ヶ月〜6ヶ月前に1〜3サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約30分〜24時間後に、例えば、数週間〜3ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体などのキナーゼに対して優れた阻害活性を示すので、生体内における血管内皮増殖因子の作用と関連した疾患(例えば、がんなど)の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はmol/mol%を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、J:カップリング定数(coupling constant)
以下の実施例において、ラクトース、コーンスターチ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムなどの種々の添加剤として、日本薬局方第14版または日本医薬品添加剤2003を満足する製品を使用した。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はmol/mol%を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、J:カップリング定数(coupling constant)
以下の実施例において、ラクトース、コーンスターチ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムなどの種々の添加剤として、日本薬局方第14版または日本医薬品添加剤2003を満足する製品を使用した。
参考例1 4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(5.01g,32.5mmol)、メタンスルホン酸メチル(3.07g,34.2mmol)、炭酸セシウム(21.2g,65.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル/ヘキサン=1/1溶液で洗浄し、表題化合物(4.36g,80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.67 - 6.68 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.57 (1H, s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(5.01g,32.5mmol)、メタンスルホン酸メチル(3.07g,34.2mmol)、炭酸セシウム(21.2g,65.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル/ヘキサン=1/1溶液で洗浄し、表題化合物(4.36g,80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.67 - 6.68 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.57 (1H, s).
参考例2 4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(4.00g,23.9mmol)、4−アミノフェノール(2.86g,26.3mmol)、炭酸カリウム(9.91g,71.7mmol)、N−メチルピロリドン(60mL)の混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、表題化合物(3.47g,60%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.06 (3H, s), 5.04 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(4.00g,23.9mmol)、4−アミノフェノール(2.86g,26.3mmol)、炭酸カリウム(9.91g,71.7mmol)、N−メチルピロリドン(60mL)の混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、表題化合物(3.47g,60%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.06 (3H, s), 5.04 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, s).
参考例3 2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(168mg,1.0mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(215mg,1.5mmol)、炭酸カリウム(415mg,3.0mmol)、N−メチルピロリドン(3mL)の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製し、表題化合物(100mg,36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05 (2H, br s), 4.13 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(168mg,1.0mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(215mg,1.5mmol)、炭酸カリウム(415mg,3.0mmol)、N−メチルピロリドン(3mL)の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製し、表題化合物(100mg,36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05 (2H, br s), 4.13 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, s).
参考例4 4−クロロ−5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1075mg,7.0mmol)とブロモエタン(915mg,8.4mmol)、炭酸セシウム(3421mg,10.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、表題化合物(806mg,63%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.62 (1H, s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1075mg,7.0mmol)とブロモエタン(915mg,8.4mmol)、炭酸セシウム(3421mg,10.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、表題化合物(806mg,63%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.62 (1H, s).
参考例5 2−クロロ−4−[(5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−クロロ−5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(726mg,4.0mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(861mg,6.0mmol)、炭酸セシウム(3910mg,12.0mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(894mg,77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.34 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (1H, s).
4−クロロ−5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(726mg,4.0mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(861mg,6.0mmol)、炭酸セシウム(3910mg,12.0mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(894mg,77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.34 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (1H, s).
参考例6 2−[2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エトキシ]エチル ベンゾアート
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.13g,13.9mmol)、2−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)エチル ベンゾアート(4.19g,14.6mmol)、炭酸セシウム(9.02g,27.7mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の混合物を60℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、表題化合物(3.73g,78%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.66 - 3.69 (2H, m), 3.82 - 3.86 (2H, m), 4.27 - 4.30 (2H, m), 4.65 - 4.68 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 - 7.51 (2H, m), 7.61 - 7.66 (1H, m), 7.80 - 7.84 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.56 (1H, s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.13g,13.9mmol)、2−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)エチル ベンゾアート(4.19g,14.6mmol)、炭酸セシウム(9.02g,27.7mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の混合物を60℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、表題化合物(3.73g,78%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.66 - 3.69 (2H, m), 3.82 - 3.86 (2H, m), 4.27 - 4.30 (2H, m), 4.65 - 4.68 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 - 7.51 (2H, m), 7.61 - 7.66 (1H, m), 7.80 - 7.84 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.56 (1H, s).
参考例7 2−{2−[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エトキシ}エチル ベンゾアート
2−[2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エトキシ]エチル ベンゾアート(364mg,1.05mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(150mg,1.05mmol)、炭酸カリウム(288mg,2.08mmol)、N−メチルピロリドン(10mL)の混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製し、表題化合物(431mg,91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.68 - 3.71 (2H, m), 3.86 - 3.89 (2H, m), 4.29 - 4.32 (2H, m), 4.55 - 4.59 (2H, m), 5.30 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J =3.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 - 7.99 (2H, m), 7.60 - 7.66 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 - 7.83 (2H, m), 8.23 (1H, s).
2−[2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エトキシ]エチル ベンゾアート(364mg,1.05mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(150mg,1.05mmol)、炭酸カリウム(288mg,2.08mmol)、N−メチルピロリドン(10mL)の混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製し、表題化合物(431mg,91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.68 - 3.71 (2H, m), 3.86 - 3.89 (2H, m), 4.29 - 4.32 (2H, m), 4.55 - 4.59 (2H, m), 5.30 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J =3.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 - 7.99 (2H, m), 7.60 - 7.66 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 - 7.83 (2H, m), 8.23 (1H, s).
参考例8 4−クロロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(768mg,5.0mmol)、1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(90%,1000mg,4.9mmol)、炭酸セシウム(2118mg,6.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製し、表題化合物(1173mg,93%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.31 (3H, s), 3.40 - 3.50 (2H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.76 (1H, s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(768mg,5.0mmol)、1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(90%,1000mg,4.9mmol)、炭酸セシウム(2118mg,6.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製し、表題化合物(1173mg,93%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.31 (3H, s), 3.40 - 3.50 (2H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.76 (1H, s).
参考例9 2−クロロ−4−({5−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)アニリン
4−クロロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1135mg,4.4mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(956mg,6.7mmol)、炭酸セシウム(4339mg,13.3mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→10/90)に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=0/100→85/15)で精製し、表題化合物(971mg,60%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.33 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.28 (1H, s).
4−クロロ−5−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1135mg,4.4mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(956mg,6.7mmol)、炭酸セシウム(4339mg,13.3mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→10/90)に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=0/100→85/15)で精製し、表題化合物(971mg,60%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.33 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.28 (1H, s).
参考例10 3−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(300mg,1.79mmol)、4−アミノ−2−クロロフェノール(283mg,1.97mmol)、炭酸カリウム(544mg,3.94mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)を用い、参考例3と同様にして、表題化合物(160mg,32%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 5.35 (2H, br s), 6.56 - 6.58 (2H, m), 6.69 - 6.70 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(300mg,1.79mmol)、4−アミノ−2−クロロフェノール(283mg,1.97mmol)、炭酸カリウム(544mg,3.94mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)を用い、参考例3と同様にして、表題化合物(160mg,32%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 5.35 (2H, br s), 6.56 - 6.58 (2H, m), 6.69 - 6.70 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, s).
参考例11 4−クロロ−5−(2−メトキシエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(923mg,6.00mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(877mg,6.31mmol)、炭酸セシウム(3.91g,12.0mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル/ヘキサン=1/1溶液で洗浄し、表題化合物(1.21g,96%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.19 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.71 - 6.72 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60 (1H, s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(923mg,6.00mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(877mg,6.31mmol)、炭酸セシウム(3.91g,12.0mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル/ヘキサン=1/1溶液で洗浄し、表題化合物(1.21g,96%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.19 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.71 - 6.72 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60 (1H, s).
参考例12 2−クロロ−4−{[5−(2−メトキシエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}アニリン
4−クロロ−5−(2−メトキシエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1.06g,5.01mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(791mg,5.51mmol)、炭酸カリウム(1.52g,11.0mmol)、N−メチルピロリドン(10mL)の混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製し、表題化合物(901mg,56%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.19 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 0.6 Hz).
4−クロロ−5−(2−メトキシエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1.06g,5.01mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(791mg,5.51mmol)、炭酸カリウム(1.52g,11.0mmol)、N−メチルピロリドン(10mL)の混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製し、表題化合物(901mg,56%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.19 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 0.6 Hz).
参考例13 2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル ベンゾアート
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(3.00g,19.5mmol)、2−ブロモエチル ベンゾアート(4.70g,20.5mmol)、炭酸セシウム(9.53g,29.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)を原料として用い、参考例11と同様にして、表題化合物(5.50g,93%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.65 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.78 - 7.81 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz) 8.60 (1H, s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(3.00g,19.5mmol)、2−ブロモエチル ベンゾアート(4.70g,20.5mmol)、炭酸セシウム(9.53g,29.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)を原料として用い、参考例11と同様にして、表題化合物(5.50g,93%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.65 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.78 - 7.81 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz) 8.60 (1H, s).
参考例14 2−[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル ベンゾアート
2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル ベンゾアート(2.00g,6.63mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(1.05g,7.29mmol)、炭酸カリウム(2.02g,14.6mmol)、N−メチルピロリドン(10mL)を原料として用い、参考例12と同様にして、表題化合物(2.15g,79%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.69 - 4.70 (2H, m), 4.78 - 4.80 (2H, m), 5.31 (2H, br s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.65 (1H, m), 7.76 - 7.79 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, s).
2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル ベンゾアート(2.00g,6.63mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(1.05g,7.29mmol)、炭酸カリウム(2.02g,14.6mmol)、N−メチルピロリドン(10mL)を原料として用い、参考例12と同様にして、表題化合物(2.15g,79%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.69 - 4.70 (2H, m), 4.78 - 4.80 (2H, m), 5.31 (2H, br s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.65 (1H, m), 7.76 - 7.79 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, s).
参考例15 4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(210mg,1.25mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(236mg,1.50mmol)、o−キシレン(10mL)の混合物を100℃で二日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(260mg,72%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.64 - 6.65 (1H, m), 7.81 - 7.86 (2H, m), 8.20 - 8.24 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 - 8.41 (1H, m).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(210mg,1.25mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(236mg,1.50mmol)、o−キシレン(10mL)の混合物を100℃で二日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(260mg,72%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.64 - 6.65 (1H, m), 7.81 - 7.86 (2H, m), 8.20 - 8.24 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 - 8.41 (1H, m).
参考例16 3−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(250mg,0.867mmol)、亜鉛(567mg,8.67mmol)、塩化アンモニウム(186mg,3.47mmol)、メタノール(10mL)の混合物を還流条件下1時間撹拌した。セライトろ過後、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(150mg,67%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.06 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.37 - 6.49 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 7.00 - 7.06 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz).
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(250mg,0.867mmol)、亜鉛(567mg,8.67mmol)、塩化アンモニウム(186mg,3.47mmol)、メタノール(10mL)の混合物を還流条件下1時間撹拌した。セライトろ過後、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(150mg,67%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.06 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.37 - 6.49 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 7.00 - 7.06 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz).
参考例17 4−(3−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(550mg,3.28mmol)、3−フルオロ−4−ニトロフェノール(619mg,3.94mmol)、o−キシレン(20mL)を原料として用い、参考例15と同様にして、表題化合物(725mg,77%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.46 - 7.50 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 12.5, 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J= 3.2Hz), 8.31 (1H, t, J=8.9 Hz), 8.38 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(550mg,3.28mmol)、3−フルオロ−4−ニトロフェノール(619mg,3.94mmol)、o−キシレン(20mL)を原料として用い、参考例15と同様にして、表題化合物(725mg,77%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.46 - 7.50 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 12.5, 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J= 3.2Hz), 8.31 (1H, t, J=8.9 Hz), 8.38 (1H, s).
参考例18 2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−(3−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(715mg,0.867mmol)、亜鉛(1.62g,24.8mmol)、塩化アンモニウム(531mg,9.92mmol)、メタノール(10mL)を原料として用い、参考例16と同様にして、表題化合物(256mg,40%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.77 - 6.89 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, s).
4−(3−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(715mg,0.867mmol)、亜鉛(1.62g,24.8mmol)、塩化アンモニウム(531mg,9.92mmol)、メタノール(10mL)を原料として用い、参考例16と同様にして、表題化合物(256mg,40%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.77 - 6.89 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, s).
参考例19 4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]ナフタレン−1−アミン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(70.0mg,0.418mmol)、4−アミノ−1−ナフトール(100mg,0.628mmol)、炭酸カリウム(173mg,1.25mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)を原料として用い、参考例2と同様にして、表題化合物(29.0mg,25%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.56 - 6.57 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.91 - 7.94 (1H, m), 7.98 - 8.01 (1H, m), 8.07 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(70.0mg,0.418mmol)、4−アミノ−1−ナフトール(100mg,0.628mmol)、炭酸カリウム(173mg,1.25mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)を原料として用い、参考例2と同様にして、表題化合物(29.0mg,25%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.56 - 6.57 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.91 - 7.94 (1H, m), 7.98 - 8.01 (1H, m), 8.07 (1H, s).
参考例20 8−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]キノリン−5−アミン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(209mg,1.25mmol)、5−アミノ−8−ヒドロキシキノリン(300mg,1.87mmol)、炭酸カリウム(777mg,5.63mmol)、N−メチルピロリドン(10mL)を原料として用い、参考例2と同様にして、表題化合物(202mg,55%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.15 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.55 - 6.57 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 - 7.40 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.54 - 8.62 (2H, m).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(209mg,1.25mmol)、5−アミノ−8−ヒドロキシキノリン(300mg,1.87mmol)、炭酸カリウム(777mg,5.63mmol)、N−メチルピロリドン(10mL)を原料として用い、参考例2と同様にして、表題化合物(202mg,55%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.15 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.55 - 6.57 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 - 7.40 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.54 - 8.62 (2H, m).
参考例21 1−(3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール
水素化ナトリウム(1.42g,35.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液中に、イミダゾール(2.00g,29.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(4.15g,29.4mmol)を加え100℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50)で精製し、表題化合物(3.05g,55%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.14 (1H, s), 7.79 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.13 - 8.19 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 2.1 Hz).
水素化ナトリウム(1.42g,35.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液中に、イミダゾール(2.00g,29.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(4.15g,29.4mmol)を加え100℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50)で精製し、表題化合物(3.05g,55%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.14 (1H, s), 7.79 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.13 - 8.19 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 2.1 Hz).
参考例22 3−(1H−イミダゾール−1−イル)アニリン
1−(3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(2.00g,10.1mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、200mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.50g,93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.36 (2H, br s), 6.50 - 6.54 (1H, m), 6.65 - 6.70 (2H, m), 7.03 - 7.04 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, m), 8.03 (1H, s).
1−(3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(2.00g,10.1mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、200mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.50g,93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.36 (2H, br s), 6.50 - 6.54 (1H, m), 6.65 - 6.70 (2H, m), 7.03 - 7.04 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, m), 8.03 (1H, s).
参考例23 2−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)アニリン
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(3.07g,20mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(3.44g,24mmol)、炭酸カリウム(8.29g,60mmol)およびN−メチルピロリドン(20mL)の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物(2.31g,44%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.33 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.30 (1H, s), 12.26 (1H, br s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(3.07g,20mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(3.44g,24mmol)、炭酸カリウム(8.29g,60mmol)およびN−メチルピロリドン(20mL)の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物(2.31g,44%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.33 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.30 (1H, s), 12.26 (1H, br s).
参考例24 2−メチル−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1.68g,10mmol)、4−アミノ−3−メチルフェノール(1.48g,12mmol)、炭酸カリウム(4.15g,30mmol)およびN−メチルピロリドン(10mL)を用いて、参考例23と同様の方法により、表題化合物(1.24g,49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.23 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1.68g,10mmol)、4−アミノ−3−メチルフェノール(1.48g,12mmol)、炭酸カリウム(4.15g,30mmol)およびN−メチルピロリドン(10mL)を用いて、参考例23と同様の方法により、表題化合物(1.24g,49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.23 (1H, s).
参考例25 4−クロロ−5−イソプロピル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.30g,15mmol)、2−ヨードプロパン(2.81g,16.5mmol)、炭酸セシウム(9.77g,30mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製して表題化合物(2.20g,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 (6H, d, J = 6.7 Hz), 5.41 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.62 (1H, s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.30g,15mmol)、2−ヨードプロパン(2.81g,16.5mmol)、炭酸セシウム(9.77g,30mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製して表題化合物(2.20g,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 (6H, d, J = 6.7 Hz), 5.41 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.62 (1H, s).
参考例26 2−クロロ−4−[(5−イソプロピル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−クロロ−5−イソプロピル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(978mg,5.0mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(861mg,6.0mmol)、炭酸カリウム(2073mg,15mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)を用いて、参考例3と同様の方法で表題化合物(1006mg,66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 (6H, d, J = 6.8 Hz), 5.17 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 5.34 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.27 (1H, s).
4−クロロ−5−イソプロピル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(978mg,5.0mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(861mg,6.0mmol)、炭酸カリウム(2073mg,15mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)を用いて、参考例3と同様の方法で表題化合物(1006mg,66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 (6H, d, J = 6.8 Hz), 5.17 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 5.34 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.27 (1H, s).
参考例27 1−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール
水素化ナトリウム(1.42g,35.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液中に、イミダゾール(2.00g,29.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.73mL,29.4mmol)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ過後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.25g,17%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.15 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.90 - 7.93 (2H, m), 8.63 - 8.66 (2H, m).
水素化ナトリウム(1.42g,35.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液中に、イミダゾール(2.00g,29.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.73mL,29.4mmol)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ過後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.25g,17%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.15 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.90 - 7.93 (2H, m), 8.63 - 8.66 (2H, m).
参考例28 フェニル {2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}カルバマート
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(522mg,1.90mmol)およびピリジン(460μL,5.70mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル(252μL,2.00mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ過後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(536mg,71%)を茶色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.73 - 6.76 (1H, m), 7.13 - 7.18 (1H, m), 7.23 - 7.29 (2H, m), 7.35 - 7.47 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, s), 9.83 (1H, s).
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(522mg,1.90mmol)およびピリジン(460μL,5.70mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル(252μL,2.00mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ過後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(536mg,71%)を茶色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.73 - 6.76 (1H, m), 7.13 - 7.18 (1H, m), 7.23 - 7.29 (2H, m), 7.35 - 7.47 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, s), 9.83 (1H, s).
参考例29−1 N−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.00g,4.25mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(978mg,5.10mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(781mg,5.10mmol)、トリエチルアミン(1.77mL,12.8mmol)、2M ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2.55mL,5.10mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して表題化合物(760mg,72%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 8.60 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.05 (1H, d, J = 4.4 Hz).
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.00g,4.25mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(978mg,5.10mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(781mg,5.10mmol)、トリエチルアミン(1.77mL,12.8mmol)、2M ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2.55mL,5.10mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して表題化合物(760mg,72%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 8.60 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.05 (1H, d, J = 4.4 Hz).
参考例29−2 3−アミノ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(750mg,3.02mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、75mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(180mg,28%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 5.76 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.26 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 4.5 Hz).
N−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(750mg,3.02mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、75mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(180mg,28%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 5.76 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.26 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 4.5 Hz).
参考例30−1 3−モルホリン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.29g,6.82mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液にモルホリン(5.94g,68.2mmol)を加え、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(1.23g,70%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.28 - 3.31 (4H, m), 3.71 - 3.74 (4H, m), 7.48 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, s).
3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.29g,6.82mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液にモルホリン(5.94g,68.2mmol)を加え、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(1.23g,70%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.28 - 3.31 (4H, m), 3.71 - 3.74 (4H, m), 7.48 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, s).
参考例30−2 3−モルホリン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
3−モルホリン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.00g,3.90mmol)のエタノール(5mL)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、還流条件下5時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却後、6N塩酸を加えて反応溶液をpH3とした。析出固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(1.10g,99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.24 - 3.27 (4H, m), 3.73 - 3.76 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, s), 13.40 (1H, br s).
3−モルホリン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.00g,3.90mmol)のエタノール(5mL)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、還流条件下5時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却後、6N塩酸を加えて反応溶液をpH3とした。析出固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(1.10g,99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.24 - 3.27 (4H, m), 3.73 - 3.76 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, s), 13.40 (1H, br s).
参考例31−1 メチル 3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.00g,12.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に炭酸カリウム(5.29g,38.3mmol)およびヨードメタン(1.19mL,19.1mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(2.90g,92%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.95 (3H, s), 8.55 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.81 (1H, s).
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.00g,12.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に炭酸カリウム(5.29g,38.3mmol)およびヨードメタン(1.19mL,19.1mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(2.90g,92%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.95 (3H, s), 8.55 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.81 (1H, s).
参考例31−2 メチル 3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル 3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(1.50g,6.02mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、15mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(1.27g,96%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.85 (3H, s), 5.94 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.42 (1H, s).
メチル 3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(1.50g,6.02mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、15mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(1.27g,96%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.85 (3H, s), 5.94 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.42 (1H, s).
参考例32 4−モルホリン−4−イル−3−(トリフルオロメチル)アニリン
1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(564mg,2.70mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液にモルホリン(2.35g,27.0mmol)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、15mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(668mg,99%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.69 - 2.72 (4H, m), 3.62 - 3.65 (4H, m), 5.37 (2H, br s), 6.75 - 6.81 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz).
1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(564mg,2.70mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液にモルホリン(2.35g,27.0mmol)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、15mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(668mg,99%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.69 - 2.72 (4H, m), 3.62 - 3.65 (4H, m), 5.37 (2H, br s), 6.75 - 6.81 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz).
参考例33 3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.35g,10.0mmol)のジクロロメタン(35mL)/N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(4.30mL,50.0mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応溶媒及び塩化オキサリルを減圧留去後、残さをジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃でモルホリン(2.60mL,30.0mmol)を加えて5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(1.68g,61%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.30 - 3.70 (8H, m), 5.80 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.80 (1H, s).
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.35g,10.0mmol)のジクロロメタン(35mL)/N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(4.30mL,50.0mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応溶媒及び塩化オキサリルを減圧留去後、残さをジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃でモルホリン(2.60mL,30.0mmol)を加えて5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(1.68g,61%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.30 - 3.70 (8H, m), 5.80 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.80 (1H, s).
参考例34 3−(モルホリン−4−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g,3.65mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25mL)に、0℃で1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(5.76mL,10.9mmol)を滴下し、1時間室温で撹拌後、還流条件下3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、6N塩酸(10mL)を加え、30分間撹拌後、還流条件下2時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却後、8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(685mg,72%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.36 (2H, s), 3.50 - 3.60 (4H, m), 5.54 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.77 (1H, s).
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g,3.65mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25mL)に、0℃で1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(5.76mL,10.9mmol)を滴下し、1時間室温で撹拌後、還流条件下3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、6N塩酸(10mL)を加え、30分間撹拌後、還流条件下2時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却後、8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(685mg,72%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.36 (2H, s), 3.50 - 3.60 (4H, m), 5.54 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.77 (1H, s).
参考例35 3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.35g,10.0mmol)、ジクロロメタン(55mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)、塩化オキサリル(4.30mL,50.0mmol)、1−メチルピペラジン(3.30mL,30.0mmol)、メタノール(15mL)およびパラジウム炭素(50%含水品、100mg)を原料として用い、参考例33と同様にして、表題化合物(2.15g,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.21 (3H, s), 2.25 - 2.40 (4H, m), 3.25 - 3.40 (4H, m), 5.80 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.89 (1H, s).
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.35g,10.0mmol)、ジクロロメタン(55mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)、塩化オキサリル(4.30mL,50.0mmol)、1−メチルピペラジン(3.30mL,30.0mmol)、メタノール(15mL)およびパラジウム炭素(50%含水品、100mg)を原料として用い、参考例33と同様にして、表題化合物(2.15g,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.21 (3H, s), 2.25 - 2.40 (4H, m), 3.25 - 3.40 (4H, m), 5.80 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.89 (1H, s).
参考例36 4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)アニリン
水素化ナトリウム(398mg,9.94mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液中に、1−メチルピペリジン−4−オール(1.26g,6.03mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.91mL,6.03mmol)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、10mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(998mg,60%)を黒色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 1.99 - 2.20 (5H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz).
水素化ナトリウム(398mg,9.94mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液中に、1−メチルピペリジン−4−オール(1.26g,6.03mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.91mL,6.03mmol)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、10mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(998mg,60%)を黒色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 1.99 - 2.20 (5H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz).
参考例37−1 4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−(トリフルオロメチル)アニリン
4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.00g,8.51mmol)、ジクロロメタン(55mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)、塩化オキサリル(3.65mL,42.4mmol)、1−メチルピペラジン(3.20mL,22.7mmol)、メタノール(15mL)およびパラジウム炭素(50%含水品、100mg)を原料として用い、参考例33と同様にして、表題化合物(2.05g,84%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 - 2.40 (7H, m), 3.05 - 3.20 (2H, m), 3.50 - 3.65 (2H, m), 5.78 (2H, s), 6.75 - 6.79 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz).
4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.00g,8.51mmol)、ジクロロメタン(55mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)、塩化オキサリル(3.65mL,42.4mmol)、1−メチルピペラジン(3.20mL,22.7mmol)、メタノール(15mL)およびパラジウム炭素(50%含水品、100mg)を原料として用い、参考例33と同様にして、表題化合物(2.05g,84%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 - 2.40 (7H, m), 3.05 - 3.20 (2H, m), 3.50 - 3.65 (2H, m), 5.78 (2H, s), 6.75 - 6.79 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz).
参考例37−2 4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)アニリン
4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g,3.48mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)、1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(9.16mL,17.4mmol)、6N塩酸(10mL)および8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を原料として用い、参考例34と同様にして、表題化合物(1.26g,99%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 2.50 - 2.65 (4H, m), 2.90 - 3.05 (4H, m), 3.45 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz).
4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g,3.48mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)、1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(9.16mL,17.4mmol)、6N塩酸(10mL)および8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を原料として用い、参考例34と同様にして、表題化合物(1.26g,99%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 2.50 - 2.65 (4H, m), 2.90 - 3.05 (4H, m), 3.45 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz).
参考例38−1 4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.00g,8.51mmol)、ジクロロメタン(55mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)、塩化オキサリル(3.65mL,42.4mmol)、モルホリン(2.50mL,22.7mmol)、メタノール(15mL)およびパラジウム炭素(50%含水品、100mg)を原料として用い、参考例33と同様にして、表題化合物(1.68g,72%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.40 - 3.70 (6H, m), 5.80 (2H, s), 6.76 - 6.80 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz).
4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.00g,8.51mmol)、ジクロロメタン(55mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)、塩化オキサリル(3.65mL,42.4mmol)、モルホリン(2.50mL,22.7mmol)、メタノール(15mL)およびパラジウム炭素(50%含水品、100mg)を原料として用い、参考例33と同様にして、表題化合物(1.68g,72%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.40 - 3.70 (6H, m), 5.80 (2H, s), 6.76 - 6.80 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz).
参考例38−2 4−(モルホリン−4−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g,3.65mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)、1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(9.60mL,18.2mmol)、6N塩酸(10mL)および8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を原料として用い、参考例34と同様にして、表題化合物(1.88g,99%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.50 - 3.60 (4H, m), 5.45 (2H, s), 6.72 - 6.75 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz).
4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g,3.65mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)、1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(9.60mL,18.2mmol)、6N塩酸(10mL)および8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を原料として用い、参考例34と同様にして、表題化合物(1.88g,99%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.50 - 3.60 (4H, m), 5.45 (2H, s), 6.72 - 6.75 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz).
参考例39 3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)アニリン(762mg,2.79mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)、1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(4.40mL,8.36mmol)、6N塩酸(10mL)および8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を原料として用い、参考例34と同様にして、表題化合物(380mg,50%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (3H, s), 2.60 - 2.70 (4H, m), 2.95 - 3.05 (4H, m), 3.43 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.66 - 6.76 (3H, m).
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)アニリン(762mg,2.79mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)、1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(4.40mL,8.36mmol)、6N塩酸(10mL)および8N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を原料として用い、参考例34と同様にして、表題化合物(380mg,50%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (3H, s), 2.60 - 2.70 (4H, m), 2.95 - 3.05 (4H, m), 3.43 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.66 - 6.76 (3H, m).
参考例40−1 3−メトキシ−4−ニトロフェノール
5−フルオロ−2−ニトロアニソール(11.0g,64.3mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)/水(5mL)混合溶液に水酸化ナトリウム(5.36g,129mmol)を加え、90℃で15時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、6N塩酸を加えてpH7とした。析出固体をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→50/50)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(3.05g,28%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.90 (1H, s).
5−フルオロ−2−ニトロアニソール(11.0g,64.3mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)/水(5mL)混合溶液に水酸化ナトリウム(5.36g,129mmol)を加え、90℃で15時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、6N塩酸を加えてpH7とした。析出固体をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→50/50)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(3.05g,28%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.90 (1H, s).
参考例40−2 2−メトキシ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
3−メトキシ−4−ニトロフェノール(1.50g,8.86mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、150mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮、乾燥後、残さをN−メチルピロリドン(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.50g,17.7mmol)および4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(990mg,5.91mmol)を加え、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(970mg,61%)を紫色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.74 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.55 - 6.67 (3H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, s).
3−メトキシ−4−ニトロフェノール(1.50g,8.86mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、150mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮、乾燥後、残さをN−メチルピロリドン(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.50g,17.7mmol)および4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(990mg,5.91mmol)を加え、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(970mg,61%)を紫色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.74 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.55 - 6.67 (3H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, s).
参考例41 1−(3−アミノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
メチル 3−ニトロベンゾアート(5.00g,27.6mmol)のトルエン(30mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(5.10mL,34.5mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(180mg,0.690mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(3.02g,39%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.80 - 4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.50 - 6.59 (3H, m), 6.68 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.0 Hz).
メチル 3−ニトロベンゾアート(5.00g,27.6mmol)のトルエン(30mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(5.10mL,34.5mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(180mg,0.690mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(3.02g,39%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.80 - 4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.50 - 6.59 (3H, m), 6.68 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.0 Hz).
参考例42−1 1−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−オール
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.57g,10.9mmol)のジクロロメタン(35mL)/N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(4.69mL,54.6mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応溶媒及び塩化オキサリルを減圧留去後、残さをジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃で4−アミノシクロヘキサノール(5.53g,54.7mmol)を加えて5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.65g,52%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 - 1.40 (2H, m), 1.60 - 1.80 (2H, m), 3.05 - 3.25 (2H, m), 3.40 - 4.10 (3H, m), 4.80 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.79 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.87 (1H, s).
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.57g,10.9mmol)のジクロロメタン(35mL)/N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(4.69mL,54.6mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応溶媒及び塩化オキサリルを減圧留去後、残さをジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃で4−アミノシクロヘキサノール(5.53g,54.7mmol)を加えて5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.65g,52%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 - 1.40 (2H, m), 1.60 - 1.80 (2H, m), 3.05 - 3.25 (2H, m), 3.40 - 4.10 (3H, m), 4.80 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.79 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.87 (1H, s).
参考例42−2 1−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−オール
1−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−オール(1.50g,5.20mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)、1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(8.25mL,15.6mmol)、6N塩酸(15mL)および8N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を原料として用い、参考例34と同様にして、表題化合物(1.20g,84%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.68 - 1.71 (2H, m), 1.97 - 2.04 (2H, m), 2.51 - 2.65 (2H, m), 3.33 - 3.45 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.53 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s).
1−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−オール(1.50g,5.20mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)、1.9mol/l硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液(8.25mL,15.6mmol)、6N塩酸(15mL)および8N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を原料として用い、参考例34と同様にして、表題化合物(1.20g,84%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.68 - 1.71 (2H, m), 1.97 - 2.04 (2H, m), 2.51 - 2.65 (2H, m), 3.33 - 3.45 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.53 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s).
参考例43 N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
trans−4−アミノシクロヘキサノール(2.00g,17.4mmol)およびトリエチルアミン(7.23mL,52.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(2.91mL,20.8mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(3.80g,72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 - 1.29 (4H, m), 1.76 - 1.93 (4H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 4.54 - 4.56 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.67 (1H, s).
trans−4−アミノシクロヘキサノール(2.00g,17.4mmol)およびトリエチルアミン(7.23mL,52.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(2.91mL,20.8mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(3.80g,72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 - 1.29 (4H, m), 1.76 - 1.93 (4H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 4.54 - 4.56 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.67 (1H, s).
参考例44 2−(3−アミノフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
3−ニトロアセトフェノン(5.25g,31.8mmol)のトルエン(100mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(7.05mL,47.7mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(83.0mg,0.318mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液に6N塩酸(10mL)を加え、室温で3時間撹拌した。8N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(5.38g,82%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.50 - 6.53 (1H, m), 6.67 - 6.69 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 7.8 Hz).
3−ニトロアセトフェノン(5.25g,31.8mmol)のトルエン(100mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(7.05mL,47.7mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(83.0mg,0.318mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液に6N塩酸(10mL)を加え、室温で3時間撹拌した。8N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(5.38g,82%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.50 - 6.53 (1H, m), 6.67 - 6.69 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 7.8 Hz).
参考例45 7−アミノ−1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール
7−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.14g,11.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(1.99mL,13.4mmol)およびフッ化セシウム(182mg,1.20mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.15g,45%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.68 - 2.10 (4H, m), 2.49 - 2.64 (2H, m), 4.93 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, s).
7−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.14g,11.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(1.99mL,13.4mmol)およびフッ化セシウム(182mg,1.20mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.15g,45%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.68 - 2.10 (4H, m), 2.49 - 2.64 (2H, m), 4.93 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, s).
参考例46 1−(5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
メチル 1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1.00g,5.40mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(958μL,6.48mmol)およびフッ化セシウム(42.0mg,0.275mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(388mg,38%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.48 (3H, s), 4.66 - 4.78 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.41 (1H, br s).
メチル 1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1.00g,5.40mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(958μL,6.48mmol)およびフッ化セシウム(42.0mg,0.275mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(388mg,38%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.48 (3H, s), 4.66 - 4.78 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.41 (1H, br s).
参考例47−1 フェニル [4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバマート
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(600mg,3.7mmol)とピリジン(1197μL,14.8mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下、クロロギ酸フェニル(464μL,3.7mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→60/40)で精製して表題化合物(842mg,81%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 - 7.33 (4H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.83 (1H, br s).
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(600mg,3.7mmol)とピリジン(1197μL,14.8mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下、クロロギ酸フェニル(464μL,3.7mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→60/40)で精製して表題化合物(842mg,81%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 - 7.33 (4H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.83 (1H, br s).
参考例47−2 フェニル [1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバマート
フェニル [4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバマート(815mg,2.9mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にm−クロロ過安息香酸(70%,783mg,3.2mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄後、有機層を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製して表題化合物(830mg,96%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 - 7.34 (4H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.77 (1H, br s).
フェニル [4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバマート(815mg,2.9mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にm−クロロ過安息香酸(70%,783mg,3.2mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄後、有機層を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製して表題化合物(830mg,96%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 - 7.34 (4H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.77 (1H, br s).
参考例48 フェニル [5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバマート
3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(780mg,4.8mmol)、ピリジン(1557μL,19.3mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)およびクロロギ酸フェニル(664μL,5.3mmol)を用いて、参考例47−1と同様の方法で表題化合物(712mg,52%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 - 7.23 (3H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.39 - 7.47 (2H, m), 8.39 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).
3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(780mg,4.8mmol)、ピリジン(1557μL,19.3mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)およびクロロギ酸フェニル(664μL,5.3mmol)を用いて、参考例47−1と同様の方法で表題化合物(712mg,52%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 - 7.23 (3H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.39 - 7.47 (2H, m), 8.39 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).
参考例49 フェニル [2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]カルバマート
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1630mg,10mmol)、ピリジン(3.25mL,40mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)およびクロロギ酸フェニル(1.39mL,11mmol)を用いて、参考例47−1と同様の方法で表題化合物(1303mg,46%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.33 (1H, br s), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5.7 Hz).
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1630mg,10mmol)、ピリジン(3.25mL,40mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)およびクロロギ酸フェニル(1.39mL,11mmol)を用いて、参考例47−1と同様の方法で表題化合物(1303mg,46%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.33 (1H, br s), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5.7 Hz).
参考例50 フェニル [1−オキシド−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバマート
フェニル [5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバマート(427mg,1.5mmol)、ジクロロメタン(20mL)およびm−クロロ過安息香酸(70%,410mg,1.7mmol)を用いて、参考例47−2と同様の方法で表題化合物(340mg,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.39 - 7.46 (2H, m), 8.05 (1H, br s), 8.27 (1H, s), 8.76 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.99 (1H, br s).
フェニル [5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバマート(427mg,1.5mmol)、ジクロロメタン(20mL)およびm−クロロ過安息香酸(70%,410mg,1.7mmol)を用いて、参考例47−2と同様の方法で表題化合物(340mg,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.39 - 7.46 (2H, m), 8.05 (1H, br s), 8.27 (1H, s), 8.76 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.99 (1H, br s).
参考例51 フェニル [6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバマート
3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.24g,20mmol)、ピリジン(6.47mL,80mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)およびクロロギ酸フェニル(2.76mL,22mmol)を用いて、参考例47−1と同様の方法で表題化合物(3.11g,55%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 - 7.32 (4H, m), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz).
3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.24g,20mmol)、ピリジン(6.47mL,80mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)およびクロロギ酸フェニル(2.76mL,22mmol)を用いて、参考例47−1と同様の方法で表題化合物(3.11g,55%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 - 7.32 (4H, m), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz).
参考例52−1 4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール
4−ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)と2,2,2−トリフルオロエチルトリフラート(3.48g,15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(2.76g,20mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→60/40)で精製して表題化合物(1.87g,96%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.77 (2H, q, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.29 (1H, s).
4−ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)と2,2,2−トリフルオロエチルトリフラート(3.48g,15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(2.76g,20mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→60/40)で精製して表題化合物(1.87g,96%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.77 (2H, q, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.29 (1H, s).
参考例52−2 4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール
4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール(1.85g,9.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水,742mg)を加えて水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製して表題化合物(1.40g,89%)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.98 (2H, br s), 4.57 (2H, q, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.25 (1H, s).
4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール(1.85g,9.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水,742mg)を加えて水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製して表題化合物(1.40g,89%)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.98 (2H, br s), 4.57 (2H, q, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.25 (1H, s).
参考例53−1 4−メチルベンゼンスルホン酸 2−シアノ−1−(2−フリル)ビニル
3−(2−フリル)−3−オキソプロパンニトリル(5.29g,39.2mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(9.00g,47.2mmol)およびジクロロメタン(60mL)の混合物に、氷冷下トリエチルアミン(5.99g,59.2mmol)を滴下した。氷冷下にて1.5時間撹拌後、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→25/75)で精製し、表題化合物(10.48g,93%)を(E)−体と(Z)−体の3:1の混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.47 (3/4H, s), 2.49 (9/4H, s), 5.27 (1/4H, s), 5.63 (3/4H, s), 6.47 (1/4H, m), 6.53 (3/4H, m), 6.86 (1/4H, d, J = 3.6 Hz), 6.95 (3/4H, d, J = 3.6 Hz), 7.38 (1/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (3/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (3/4H, m), 7.55 (1/4H, m), 7.83 (1/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (3/2H, d, J = 7.8 Hz).
3−(2−フリル)−3−オキソプロパンニトリル(5.29g,39.2mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(9.00g,47.2mmol)およびジクロロメタン(60mL)の混合物に、氷冷下トリエチルアミン(5.99g,59.2mmol)を滴下した。氷冷下にて1.5時間撹拌後、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→25/75)で精製し、表題化合物(10.48g,93%)を(E)−体と(Z)−体の3:1の混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.47 (3/4H, s), 2.49 (9/4H, s), 5.27 (1/4H, s), 5.63 (3/4H, s), 6.47 (1/4H, m), 6.53 (3/4H, m), 6.86 (1/4H, d, J = 3.6 Hz), 6.95 (3/4H, d, J = 3.6 Hz), 7.38 (1/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (3/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (3/4H, m), 7.55 (1/4H, m), 7.83 (1/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (3/2H, d, J = 7.8 Hz).
参考例53−2 3−アミノ−5−(2−フリル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
4−メチルベンゼンスルホン酸 2−シアノ−1−(2−フリル)ビニル(10.48g,36.2mmol)とアミノマロン酸ジエチル 塩酸塩(7.67g,36.2mmol)のエタノール(120mL)−テトラヒドロフラン(64mL)の混合溶媒の溶液に、氷冷下20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(36.9mL)を滴下した。室温で12時間撹拌後、反応液を氷水(350mL)に注ぎ、1N 塩酸でpHを7に調整した。有機溶媒を減圧留去後、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=25/75→50/50)で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、表題化合物(2.66g,33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, br s), 5.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, br s).
4−メチルベンゼンスルホン酸 2−シアノ−1−(2−フリル)ビニル(10.48g,36.2mmol)とアミノマロン酸ジエチル 塩酸塩(7.67g,36.2mmol)のエタノール(120mL)−テトラヒドロフラン(64mL)の混合溶媒の溶液に、氷冷下20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(36.9mL)を滴下した。室温で12時間撹拌後、反応液を氷水(350mL)に注ぎ、1N 塩酸でpHを7に調整した。有機溶媒を減圧留去後、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=25/75→50/50)で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、表題化合物(2.66g,33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, br s), 5.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, br s).
参考例53−3 6−(2−フリル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
3−アミノ−5−(2−フリル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(2.58g,11.7mmol)のエタノール(35mL)溶液にホルムアミジン 酢酸塩(1.83g,17.6mmol)を加え、18時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出している固体を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧下60℃で乾燥することにより表題化合物(2.26g,96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.5, 2.1 Hz), 7.08 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.5 Hz), 11.91 (1H, br s), 12.50 (1H, br s).
3−アミノ−5−(2−フリル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(2.58g,11.7mmol)のエタノール(35mL)溶液にホルムアミジン 酢酸塩(1.83g,17.6mmol)を加え、18時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出している固体を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧下60℃で乾燥することにより表題化合物(2.26g,96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.5, 2.1 Hz), 7.08 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.5 Hz), 11.91 (1H, br s), 12.50 (1H, br s).
参考例53−4 4−クロロ−6−(2−フリル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
6−(2−フリル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(2.20g,10.9mmol)と塩化ホスホリル(10.7g,69.7mmol)の混合物を100℃で20分間撹拌後、ジオキサン(30mL)を加えて100℃で3時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−アセトン(155mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−エチルエーテルで洗浄し、減圧下60℃で乾燥することにより、表題化合物(2.19g,91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.74 (1H, dd, J = 3.6, 2.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.1, 0.6 Hz), 8.60 (1H, s), 12.71 (1H, br s).
6−(2−フリル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(2.20g,10.9mmol)と塩化ホスホリル(10.7g,69.7mmol)の混合物を100℃で20分間撹拌後、ジオキサン(30mL)を加えて100℃で3時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−アセトン(155mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−エチルエーテルで洗浄し、減圧下60℃で乾燥することにより、表題化合物(2.19g,91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.74 (1H, dd, J = 3.6, 2.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.1, 0.6 Hz), 8.60 (1H, s), 12.71 (1H, br s).
参考例53−5 4−クロロ−6−(2−フリル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
4−クロロ−6−(2−フリル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(440mg,2.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に氷冷下60%水素化ナトリウム(160mg,4.00mmol)を加え、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(570mg,4.02mmol)を加え、氷冷下1時間撹拌した。塩化アンモニウム水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20/80→60/40)で精製し、表題化合物(318mg,68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.29 (3H, s), 6.62 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.94 (1H, s), 7.67 (1H, m), 8.68 (1H, s).
4−クロロ−6−(2−フリル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(440mg,2.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に氷冷下60%水素化ナトリウム(160mg,4.00mmol)を加え、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(570mg,4.02mmol)を加え、氷冷下1時間撹拌した。塩化アンモニウム水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20/80→60/40)で精製し、表題化合物(318mg,68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.29 (3H, s), 6.62 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.94 (1H, s), 7.67 (1H, m), 8.68 (1H, s).
参考例53−6 2−クロロ−4−{[6−(2−フリル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}アニリン
4−クロロ−6−(2−フリル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(313mg,1.34mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(250mg,1.74mmol)、炭酸カリウム(370mg,2.68mmol)およびN−メチルピロリドン(5.4mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製し、得られた残渣を酢酸エチル−エーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物(267mg,59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05 (2H, br s), 4.28 (3H, s), 6.59 (1H, m), 6.80 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H,s), 7.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.44 (1H, s).
4−クロロ−6−(2−フリル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(313mg,1.34mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(250mg,1.74mmol)、炭酸カリウム(370mg,2.68mmol)およびN−メチルピロリドン(5.4mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製し、得られた残渣を酢酸エチル−エーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物(267mg,59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05 (2H, br s), 4.28 (3H, s), 6.59 (1H, m), 6.80 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H,s), 7.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.44 (1H, s).
参考例54 tert−ブチル {2−[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}カルバマート
tert−ブチル [2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル]カルバマート(500mg,1.68mmol)のN−メチルピロリドン(5.0mL)溶液に、炭酸カリウム(700mg,5.05mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール(290mg,2.02mmol)を加え、混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(428mg,63%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.37 (9H, s), 3.55 - 3.61 (2H, m), 4.07 (2H, br s), 4.48 - 4.57 (2H, m), 4.75 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, s).
tert−ブチル [2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル]カルバマート(500mg,1.68mmol)のN−メチルピロリドン(5.0mL)溶液に、炭酸カリウム(700mg,5.05mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール(290mg,2.02mmol)を加え、混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(428mg,63%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.37 (9H, s), 3.55 - 3.61 (2H, m), 4.07 (2H, br s), 4.48 - 4.57 (2H, m), 4.75 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, s).
参考例55 4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨードピリミジン−5−アミン
4,6−ジヨードピリミジン−5−アミン(25g,72.1mmol)のN−メチルピロリドン(200mL)溶液に、炭酸カリウム(23.9g,173mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール(11.4g,79.3mmol)を加え、混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(25.1g,96%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.32 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.70 (1H, s).
4,6−ジヨードピリミジン−5−アミン(25g,72.1mmol)のN−メチルピロリドン(200mL)溶液に、炭酸カリウム(23.9g,173mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール(11.4g,79.3mmol)を加え、混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(25.1g,96%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.32 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.70 (1H, s).
参考例56 tert−ブチル {3−[5−アミノ−6−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]プロパ−2−イン−1−イル}カルバマート
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨードピリミジン−5−アミン(9.0g,24.8mmol)のアセトニトリル(360mL)/トリエチルアミン(270mL)の溶液に、tert−ブチル プロパ−2−イン−1−イルカルバマート(4.25g,27.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(870mg,1.24mmol)およびヨウ化銅(285mg,1.49mmol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(7.6g,79%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 5.73 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, br s), 7.84 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨードピリミジン−5−アミン(9.0g,24.8mmol)のアセトニトリル(360mL)/トリエチルアミン(270mL)の溶液に、tert−ブチル プロパ−2−イン−1−イルカルバマート(4.25g,27.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(870mg,1.24mmol)およびヨウ化銅(285mg,1.49mmol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(7.6g,79%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 5.73 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, br s), 7.84 (1H, s).
参考例57 tert−ブチル {[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]メチル}カルバマート
tert−ブチル {3−[5−アミノ−6−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]プロパ−2−イン−1−イル}カルバマート(7.6g,19.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(152mL)溶液に、ヨウ化銅(0.37g,1.95mmol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(2.97g,39%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.32 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 12.10 (1H, s).
tert−ブチル {3−[5−アミノ−6−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]プロパ−2−イン−1−イル}カルバマート(7.6g,19.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(152mL)溶液に、ヨウ化銅(0.37g,1.95mmol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(2.97g,39%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.32 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 12.10 (1H, s).
参考例58−1 4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン
4,6−ジヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(9.6g,55.4mmol)のN−メチルピロリドン(200mL)溶液に、炭酸カリウム(18.4g,133mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール(8.8g,61mmol)を加え、110℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(9.6g,46%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.02 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.34 (3H, s), 4.80 (1H, q, J = 5.3 Hz), 5.31 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, s).
4,6−ジヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(9.6g,55.4mmol)のN−メチルピロリドン(200mL)溶液に、炭酸カリウム(18.4g,133mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール(8.8g,61mmol)を加え、110℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(9.6g,46%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.02 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.34 (3H, s), 4.80 (1H, q, J = 5.3 Hz), 5.31 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, s).
参考例58−2 2−クロロ−4−[(5,6−ジメチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(3.0g,7.97mmol)のアセトニトリル(120mL)/トリエチルアミン(60mL)溶液に、1−(トリメチルシリル)−1−プロピン(2.36mL,15.9mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(280mg,0.40mmol)、トリフェニルホスフィン(209mg,0.80mmol)、ヨウ化銅(152mg,0.80mmol)およびフッ化カリウム(1.02g,17.5mmol)を加えて、80℃にて36時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.21g,52%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.47 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(3.0g,7.97mmol)のアセトニトリル(120mL)/トリエチルアミン(60mL)溶液に、1−(トリメチルシリル)−1−プロピン(2.36mL,15.9mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(280mg,0.40mmol)、トリフェニルホスフィン(209mg,0.80mmol)、ヨウ化銅(152mg,0.80mmol)およびフッ化カリウム(1.02g,17.5mmol)を加えて、80℃にて36時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.21g,52%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.47 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, s).
参考例59 2−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
4−フルオロ−3−ニトロアセトフェノン(1.10g,6.01mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(976μL,6.61mmol)およびフッ化セシウム(9.00mg,0.06mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.28g,96%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.65 - 6.70 (1H, m), 6.92 - 7.05 (2H, m).
4−フルオロ−3−ニトロアセトフェノン(1.10g,6.01mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(976μL,6.61mmol)およびフッ化セシウム(9.00mg,0.06mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.28g,96%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.65 - 6.70 (1H, m), 6.92 - 7.05 (2H, m).
参考例60−1 1−ニトロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)ベンゼン
3−ニトロベンズアルデヒド(1.93g,12.8mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(2.07mL,14.0mmol)およびフッ化セシウム(19.5mg,0.128mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(508mg,12.8mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液中に0℃で滴下後、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(902μL,14.5mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(2.83g,95%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.41 (3H, s), 5.37 - 5.43 (1H, m), 7.77 - 7.82 (1H,m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 - 8.35 (2H, m).
3−ニトロベンズアルデヒド(1.93g,12.8mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(2.07mL,14.0mmol)およびフッ化セシウム(19.5mg,0.128mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(508mg,12.8mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液中に0℃で滴下後、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(902μL,14.5mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(2.83g,95%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.41 (3H, s), 5.37 - 5.43 (1H, m), 7.77 - 7.82 (1H,m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 - 8.35 (2H, m).
参考例60−2 3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)アニリン
1−ニトロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)ベンゼン(2.80g,11.9mmol)のメタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(1.23g,50%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.29 (3H, s), 4.74 - 4.81 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.52 - 6.62 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz).
1−ニトロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)ベンゼン(2.80g,11.9mmol)のメタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物(1.23g,50%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.29 (3H, s), 4.74 - 4.81 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.52 - 6.62 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz).
参考例61−1 4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル ジイソプロピルアミン(1518mg,15mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、氷冷撹拌下、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,8.1mL,13mmol)を加えて、0℃で30分間撹拌後、−78℃に冷却した。反応混合物に4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1676mg,10mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を滴下し、−78℃で1時間撹拌後、p−トルエンスルホニルシアニド(3624mg,20mmol)を加えて、−78℃から−20℃まで昇温しながら1時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)で希釈後、酢酸エチル(70mL,40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→50/50)で精製後、ジイソプロピルエーテルより結晶化して表題化合物(881mg,46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.31 (3H, s), 7.34 (1H, s), 8.83 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.31 (3H, s), 7.34 (1H, s), 8.83 (1H, s).
参考例61−2 4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(828mg,4.3mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(741mg,5.2mmol)、炭酸カリウム(1783mg,12.9mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈後、酢酸エチル(50mL,30mL×2)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=10/90→90/10)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(774mg,60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.61 (1H, s), 8.45 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(828mg,4.3mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(741mg,5.2mmol)、炭酸カリウム(1783mg,12.9mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈後、酢酸エチル(50mL,30mL×2)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=10/90→90/10)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(774mg,60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.61 (1H, s), 8.45 (1H, s).
参考例62−1 2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1.54g,10.0mmol)、2−ブロモアセタミド(1.51g,10.9mmol)、炭酸セシウム(3.58g,11.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)の混合物を室温で69時間撹拌した。炭酸セシウム(1.30g,3.99mmol)を追加後、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×7)で抽出後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(1.81g,86%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.30 (1H, br s) 7.68 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.61 (1H, s).
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1.54g,10.0mmol)、2−ブロモアセタミド(1.51g,10.9mmol)、炭酸セシウム(3.58g,11.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)の混合物を室温で69時間撹拌した。炭酸セシウム(1.30g,3.99mmol)を追加後、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×7)で抽出後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(1.81g,86%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.30 (1H, br s) 7.68 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.61 (1H, s).
参考例62−2 2−[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]アセトアミド
2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(1.81g,8.59mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(1.36g,9.47mmol)、炭酸カリウム(2.37g,17.1mmol)およびN−メチルピロリドン(10mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、得られた固体を酢酸エチル−エーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物(572mg,21%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.04 (2H, s), 5.32 (2H, br s), 6.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.58 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.28 (1H, s).
2−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(1.81g,8.59mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール(1.36g,9.47mmol)、炭酸カリウム(2.37g,17.1mmol)およびN−メチルピロリドン(10mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、得られた固体を酢酸エチル−エーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物(572mg,21%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.04 (2H, s), 5.32 (2H, br s), 6.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.58 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.28 (1H, s).
参考例63−1 4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−N−メチル−6−{3−メチル−3−[(トリメチルシリル)オキシ]ブタ−1−イン−1−イル}ピリミジン−5−アミン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(1.5g,3.98mmol)のアセトニトリル(60mL)/トリエチルアミン(30mL)の溶液に、3−メチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ブチン(0.93mL,4.78mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(140mg,0.20mmol)およびヨウ化銅(76mg,0.40mmol)を加えて、80℃にて4時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.65g,定量的)を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.20 (9H, s), 1.54 (6H, s), 3.16 (3H, d, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 5.83 (1H, q, J = 5.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(1.5g,3.98mmol)のアセトニトリル(60mL)/トリエチルアミン(30mL)の溶液に、3−メチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ブチン(0.93mL,4.78mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(140mg,0.20mmol)およびヨウ化銅(76mg,0.40mmol)を加えて、80℃にて4時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.65g,定量的)を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.20 (9H, s), 1.54 (6H, s), 3.16 (3H, d, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 5.83 (1H, q, J = 5.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 (1H, s).
参考例63−2 2−クロロ−4−[(5−メチル−6−{1−メチル−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−N−メチル−6−{3−メチル−3−[(トリメチルシリル)オキシ]ブタ−1−イン−1−イル}ピリミジン−5−アミン(1.65g,4.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(33mL)溶液に、ヨウ化銅(80mg,0.42mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.96g,60%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.07 (9H, s), 1.76 (6H, s), 4.05 (2H, s), 4.31 (3H, s), 6.56 (1H, br), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, br).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−N−メチル−6−{3−メチル−3−[(トリメチルシリル)オキシ]ブタ−1−イン−1−イル}ピリミジン−5−アミン(1.65g,4.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(33mL)溶液に、ヨウ化銅(80mg,0.42mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.96g,60%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.07 (9H, s), 1.76 (6H, s), 4.05 (2H, s), 4.31 (3H, s), 6.56 (1H, br), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, br).
参考例64 3−(ベンジルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノール(4.15g,20.0mmol)、ベンジルブロミド(5.10g,29.8mmol)、炭酸カリウム(5.53g,40.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(35mL)の混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→75/25)で精製し、酢酸エチルを含む1−(ベンジルオキシ)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.16g)を得た。このようにして得られた1−(ベンジルオキシ)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.16g)、塩化カルシウム(1.11g,10.0mmol)、エタノール(200mL)および水(20mL)の混合物を90℃で5分間撹拌後、還元鉄(6.70g,120mmol)を加えて90℃で9.5時間撹拌した。室温まで冷却後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、表題化合物(4.73g,88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.82 (2H, br s), 5.04 (2H, s), 6.42 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.30 - 7.43 (5H, m).
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノール(4.15g,20.0mmol)、ベンジルブロミド(5.10g,29.8mmol)、炭酸カリウム(5.53g,40.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(35mL)の混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→75/25)で精製し、酢酸エチルを含む1−(ベンジルオキシ)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.16g)を得た。このようにして得られた1−(ベンジルオキシ)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.16g)、塩化カルシウム(1.11g,10.0mmol)、エタノール(200mL)および水(20mL)の混合物を90℃で5分間撹拌後、還元鉄(6.70g,120mmol)を加えて90℃で9.5時間撹拌した。室温まで冷却後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、表題化合物(4.73g,88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.82 (2H, br s), 5.04 (2H, s), 6.42 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.30 - 7.43 (5H, m).
参考例65 N−[4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)フェノール(241mg,1.00mmol)およびトリエチルアミン(415μL,3.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(140μL,1.00mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(283mg,87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.39 (1H, s).
4−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)フェノール(241mg,1.00mmol)およびトリエチルアミン(415μL,3.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(140μL,1.00mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(283mg,87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.39 (1H, s).
参考例66−1 4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェノール
1−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.29g,46.5mmol)、塩化リチウム(5.92g,140mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(46.5mL)の混合物を6.5時間加熱還流した。室温まで冷却後10%水酸化ナトリウム水溶液(230mL)を加え、エチルエーテル(×2)で洗浄した。水溶液を10%塩酸で酸性にした後、エーテル(×2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、表題化合物(6.20g,65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
1−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.29g,46.5mmol)、塩化リチウム(5.92g,140mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(46.5mL)の混合物を6.5時間加熱還流した。室温まで冷却後10%水酸化ナトリウム水溶液(230mL)を加え、エチルエーテル(×2)で洗浄した。水溶液を10%塩酸で酸性にした後、エーテル(×2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、表題化合物(6.20g,65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
参考例66−2 4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(6.20g,29.9mmol)、ベンジルブロミド(7.68g,44.9mmol)、炭酸カリウム(8.26g,59.8mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→75/25)で精製し、1−(ベンジルオキシ)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(8.44g)を得た。このようにして得られた1−(ベンジルオキシ)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(8.44g)、塩化カルシウム(1.58g,14.2mmol)、エタノール(280mL)および水(28mL)の混合物を90℃で5分間撹拌後、還元鉄(9.52g,170mmol)を加えて90℃で6.5時間撹拌した。室温まで冷却後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル希釈後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、表題化合物(4.80g,63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.54 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.25 - 7.44 (5H, m).
4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(6.20g,29.9mmol)、ベンジルブロミド(7.68g,44.9mmol)、炭酸カリウム(8.26g,59.8mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→75/25)で精製し、1−(ベンジルオキシ)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(8.44g)を得た。このようにして得られた1−(ベンジルオキシ)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(8.44g)、塩化カルシウム(1.58g,14.2mmol)、エタノール(280mL)および水(28mL)の混合物を90℃で5分間撹拌後、還元鉄(9.52g,170mmol)を加えて90℃で6.5時間撹拌した。室温まで冷却後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル希釈後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、表題化合物(4.80g,63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.54 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.25 - 7.44 (5H, m).
参考例67−1 4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−N−メチル−6−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパ−1−イン−1−イル]ピリミジン−5−アミン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(3.0g,7.97mmol)のアセトニトリル(90mL)/トリエチルアミン(90mL)の溶液に、テトラヒドロ−2−(2−プロピニルオキシ)−2H−ピラン(1.34g,9.56mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(0.28g,0.40mmol)およびヨウ化銅(0.15g,0.80mmol)を加えて、室温にて30分撹拌した後、60℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.11g,68%)を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 - 1.86 (6H, m), 3.27 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 3.85 - 3.94 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.42 - 4.49 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.87 - 4.90 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(3.0g,7.97mmol)のアセトニトリル(90mL)/トリエチルアミン(90mL)の溶液に、テトラヒドロ−2−(2−プロピニルオキシ)−2H−ピラン(1.34g,9.56mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(0.28g,0.40mmol)およびヨウ化銅(0.15g,0.80mmol)を加えて、室温にて30分撹拌した後、60℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.11g,68%)を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 - 1.86 (6H, m), 3.27 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 3.85 - 3.94 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.42 - 4.49 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.87 - 4.90 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, s).
参考例67−2 2−クロロ−4−({5−メチル−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)アニリン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−N−メチル−6−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパ−1−イン−1−イル]ピリミジン−5−アミン(2.1g,5.40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(42mL)溶液に、ヨウ化銅(103mg,0.54mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.35g,64%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 - 1.86 (6H, m), 3.56 - 3.64 (1H, m), 3.85 - 3.97 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4.13 (3H, s), 4.71 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.73 - 4.76 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.66 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−N−メチル−6−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパ−1−イン−1−イル]ピリミジン−5−アミン(2.1g,5.40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(42mL)溶液に、ヨウ化銅(103mg,0.54mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.35g,64%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 - 1.86 (6H, m), 3.56 - 3.64 (1H, m), 3.85 - 3.97 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4.13 (3H, s), 4.71 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.73 - 4.76 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.66 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (1H, s).
参考例68−1 4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)−N−メチルピリミジン−5−アミン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(3.0g,7.97mmol)のアセトニトリル(90mL)/トリエチルアミン(90mL)の溶液に、メチルプロパギニルエーテル(0.79mL,9.56mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(0.28g,0.40mmol)およびヨウ化銅(0.15g,0.80mmol)を加えて、室温にて30分撹拌した後、60℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.49g,59%)を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.28 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.47 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4.37 - 4.46 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨード−N−メチルピリミジン−5−アミン(3.0g,7.97mmol)のアセトニトリル(90mL)/トリエチルアミン(90mL)の溶液に、メチルプロパギニルエーテル(0.79mL,9.56mmol)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(0.28g,0.40mmol)およびヨウ化銅(0.15g,0.80mmol)を加えて、室温にて30分撹拌した後、60℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.49g,59%)を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.28 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.47 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4.37 - 4.46 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, s).
参考例68−2 2−クロロ−4−{[6−(メトキシメチル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}アニリン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)−N−メチルピリミジン−5−アミン(1.49g,4.67mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(14.9mL)溶液に、ヨウ化銅(89mg,0.47mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(725mg,49%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)−N−メチルピリミジン−5−アミン(1.49g,4.67mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(14.9mL)溶液に、ヨウ化銅(89mg,0.47mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(725mg,49%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25 (1H, s).
参考例69 エチル {4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アセタート
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(670mg,4.0mmol)、エチル (4−ヒドロキシフェニル)アセタート(937mg,5.2mmol)、炭酸カリウム(1106mg,8.0mmol)およびN−メチルピロリドン(8mL)の混合物を90℃で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→10/90)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、表題化合物(1095mg,88%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, s), 4.14 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(670mg,4.0mmol)、エチル (4−ヒドロキシフェニル)アセタート(937mg,5.2mmol)、炭酸カリウム(1106mg,8.0mmol)およびN−メチルピロリドン(8mL)の混合物を90℃で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→10/90)、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、表題化合物(1095mg,88%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, s), 4.14 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, s).
参考例70 {4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}酢酸
エチル {4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アセタート(990mg,3.2mmol)のメタノール(10mL)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(8.00mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、沈殿物をろ取し、水で洗浄した。沈殿物をメタノールから再結晶化させて表題化合物(669mg,74%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.62 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, s), 12.37 (1H, br s).
エチル {4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アセタート(990mg,3.2mmol)のメタノール(10mL)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(8.00mL)を加えて減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、沈殿物をろ取し、水で洗浄した。沈殿物をメタノールから再結晶化させて表題化合物(669mg,74%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.62 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, s), 12.37 (1H, br s).
参考例71 3−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.08g,9.83mmol)、3−アミノフェノール(1.29g,11.8mmol)、炭酸カリウム(3.26g,23.6mmol)およびN−メチルピロリドン(15mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.46g,62%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 5.28 (2H, br s), 6.34 - 6.50 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.08g,9.83mmol)、3−アミノフェノール(1.29g,11.8mmol)、炭酸カリウム(3.26g,23.6mmol)およびN−メチルピロリドン(15mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.46g,62%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 5.28 (2H, br s), 6.34 - 6.50 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, s).
参考例72 1−tert−ブチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
4−ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)と2−ブロモ−2−メチルプロパン(17.81g,130mmol)とのN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸カリウム(21.56g,156mmol)を加えて80℃で3日間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→60/40)で精製して表題化合物(1.13g,67%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.63 (9H, s), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, s).
4−ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)と2−ブロモ−2−メチルプロパン(17.81g,130mmol)とのN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸カリウム(21.56g,156mmol)を加えて80℃で3日間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=100/0→60/40)で精製して表題化合物(1.13g,67%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.63 (9H, s), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, s).
参考例73 1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−アミン
1−tert−ブチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.10g,6.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水,442mg)を加えて水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製して表題化合物(838mg,92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53 (9H, s), 2.86 (2H, br s), 7.15 (1H, s), 7.19 (1H, s).
1−tert−ブチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.10g,6.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水,442mg)を加えて水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製して表題化合物(838mg,92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53 (9H, s), 2.86 (2H, br s), 7.15 (1H, s), 7.19 (1H, s).
参考例74 4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−プロパ−1−イン−1−イルピリミジン−5−アミン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨードピリミジン−5−アミン(2.54g,7.0mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.57g,14.0mmol)、トリフェニルホスフィン(184mg,0.70mmol)、ヨウ化銅(133mg,0.70mmol)、トリエチルアミン(70mL)およびアセトニトリル(70mL)の混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(246mg,0.35mmol)とフッ化カリウム(895mg,15.4mmol)とを加えて、混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、表題化合物(1.14g,59%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−ヨードピリミジン−5−アミン(2.54g,7.0mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.57g,14.0mmol)、トリフェニルホスフィン(184mg,0.70mmol)、ヨウ化銅(133mg,0.70mmol)、トリエチルアミン(70mL)およびアセトニトリル(70mL)の混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(246mg,0.35mmol)とフッ化カリウム(895mg,15.4mmol)とを加えて、混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、表題化合物(1.14g,59%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, s).
参考例75 2−クロロ−4−[(6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−プロパ−1−イン−1−イルピリミジン−5−アミン(940mg,3.4mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に、カリウム t−ブトキシド(576mg,5.1mmol)を加えて、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、酢酸エチルで再結晶化し、表題化合物(617mg,66%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.46 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, s), 12.04 (1H, s).
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−6−プロパ−1−イン−1−イルピリミジン−5−アミン(940mg,3.4mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に、カリウム t−ブトキシド(576mg,5.1mmol)を加えて、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、酢酸エチルで再結晶化し、表題化合物(617mg,66%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.46 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, s), 12.04 (1H, s).
参考例76 3−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]メチル}アニリン
水素化ナトリウム(792mg,33.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液中に、(3−アミノフェニル)メタノール(4.19g,30.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(3.69g,25.0mmol)を加え、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(3.90g,61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.01 (3H, s), 5.13 (2H, br s), 5.44 (2H, s), 6.49 - 6.52 (2H, m), 6.52 - 6.69 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.36 (1H, s).
水素化ナトリウム(792mg,33.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液中に、(3−アミノフェニル)メタノール(4.19g,30.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(3.69g,25.0mmol)を加え、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(3.90g,61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.01 (3H, s), 5.13 (2H, br s), 5.44 (2H, s), 6.49 - 6.52 (2H, m), 6.52 - 6.69 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.36 (1H, s).
参考例77 4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]安息香酸
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.08g,12.4mmol)、4−ヒドロキシ安息香酸(1.88g,13.7mmol)、炭酸セシウム(12.1g,37.2mmol)およびジメチルスルホキシド(10mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。1N塩酸を加えて反応溶液をpH=4とし、析出固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(3.08g,72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, s), 13.02 (1H, br s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.08g,12.4mmol)、4−ヒドロキシ安息香酸(1.88g,13.7mmol)、炭酸セシウム(12.1g,37.2mmol)およびジメチルスルホキシド(10mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。1N塩酸を加えて反応溶液をpH=4とし、析出固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物(3.08g,72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, s), 13.02 (1H, br s).
参考例78 3−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]安息香酸
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.23g,13.3mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸(2.02g,14.6mmol)、炭酸セシウム(13.0g,39.9mmol)およびジメチルスルホキシド(20mL)を原料として用い、参考例77と同様にして、表題化合物(3.48g,76%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.80 - 7.91 (3H, m), 8.30 (1H, s), 13.21 (1H, br s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.23g,13.3mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸(2.02g,14.6mmol)、炭酸セシウム(13.0g,39.9mmol)およびジメチルスルホキシド(20mL)を原料として用い、参考例77と同様にして、表題化合物(3.48g,76%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.80 - 7.91 (3H, m), 8.30 (1H, s), 13.21 (1H, br s).
参考例79 5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オール
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(3.30g,19.7mmol)と6N塩酸水溶液(20mL)との混合物を120℃で1時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH7とした。析出固体をろ取後、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物(2.60g,88%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 11.81 (1H, br s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(3.30g,19.7mmol)と6N塩酸水溶液(20mL)との混合物を120℃で1時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH7とした。析出固体をろ取後、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物(2.60g,88%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 11.81 (1H, br s).
参考例80 5−メチル−4−[(4−ニトロベンジル)オキシ]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オール(489mg,3.28mmol)、1−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(1.06g,4.92mmol)、炭酸カリウム(1.36g,9.84mmol)、ヨウ化ナトリウム(98.3mg,0.656mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)の混合物を50℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製し、表題化合物(489mg,52%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.98 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.35 - 6.36 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s).
5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オール(489mg,3.28mmol)、1−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(1.06g,4.92mmol)、炭酸カリウム(1.36g,9.84mmol)、ヨウ化ナトリウム(98.3mg,0.656mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)の混合物を50℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製し、表題化合物(489mg,52%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.98 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.35 - 6.36 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s).
参考例81 4−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]メチル}アニリン
5−メチル−4−[(4−ニトロベンジル)オキシ]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(489mg,1.72mmol)のメタノール(10mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、50mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残留物をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(315mg,72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.17 (1H, s).
5−メチル−4−[(4−ニトロベンジル)オキシ]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(489mg,1.72mmol)のメタノール(10mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、50mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残留物をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(315mg,72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.17 (1H, s).
参考例82 6−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]−1−ナフトエ酸
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.63g,15.7mmol)、6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸(3.25g,17.3mmol)、炭酸セシウム(15.3g,47.1mmol)およびジメチルスルホキシド(15mL)を原料として用い、参考例77と同様にして、表題化合物(5.22g,99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.61 - 7.66 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.34 (1H, br s), 8.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.29 (1H, br s).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(2.63g,15.7mmol)、6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸(3.25g,17.3mmol)、炭酸セシウム(15.3g,47.1mmol)およびジメチルスルホキシド(15mL)を原料として用い、参考例77と同様にして、表題化合物(5.22g,99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.61 - 7.66 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.34 (1H, br s), 8.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.29 (1H, br s).
実施例1 N−メチル−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に2M−メチルアミンテトラヒドロフラン溶液(330μL,0.655mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製後、酢酸エチル/ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(47.5mg,26%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2.59 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, s), 8.54 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2.59 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, s), 8.54 (1H, br s).
実施例2 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−フェニルウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にアニリン(61.0mg,0.655mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(75.1mg,34%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.14 - 7.26 (4H, m), 7.39 - 7.49 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.68 (1H, br s), 8.75 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.14 - 7.26 (4H, m), 7.39 - 7.49 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.68 (1H, br s), 8.75 (1H, br s).
実施例3 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(105mg,0.655mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を原料として用い、実施例2と同様にして、表題化合物(36.0mg,14%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 - 7.27 (3H, m), 7.41 - 7.51 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.94 (1H, br s), 9.14 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 - 7.27 (3H, m), 7.41 - 7.51 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.94 (1H, br s), 9.14 (1H, br s).
実施例4 N−(3−クロロフェニル)−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、3−クロロアニリン(83.6mg,0.655mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を原料として用い、実施例2と同様にして、表題化合物(34.8mg,14%)を白色固体として得た。融点184−186℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 - 6.98 (1H, m), 7.15 - 7.25 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.78 (1H, br s), 8.85 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 - 6.98 (1H, m), 7.15 - 7.25 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.78 (1H, br s), 8.85 (1H, br s).
実施例5 N−(4−クロロフェニル)−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、4−クロロアニリン(83.6mg,0.655mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を原料として用い、実施例2と同様にして、表題化合物(45.1mg,18%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 - 7.48 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.21 (1H, s), 8.73 (1H, br s), 8.78 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 - 7.48 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.21 (1H, s), 8.73 (1H, br s), 8.78 (1H, br s).
実施例6 N−(4−メトキシフェニル)−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(84mg,0.5mmol)、4−アミノ−フェノール(110mg,1.0mmol)、炭酸セシウム(326mg,1.0mmol)、N−メチルピロリドン(5mL)の混合物を120℃で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を水洗後減圧濃縮して、4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(120mg,定量的)を得た。これをN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、氷冷下N,N’−カルボニルジイミダゾール(324mg,2.0mmol)とジイソプロピルエチルアミン(650mg,5.0mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。これに氷冷下で4−メトキシアニリン(123mg,1.0mmol)を加え、更に室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、表題化合物(100mg,51%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.82 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 6.49 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.82 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 6.49 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, s).
実施例7 N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(61.2mg,0.624mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(43.1mg,19%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2.30 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.94 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, s), 9.12 (1H, br s), 9.64 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2.30 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.94 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, s), 9.12 (1H, br s), 9.64 (1H, br s).
実施例8 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレア
3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(65mg,0.66mmol)とピリジン(210mg,2.65mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル(83μL,0.66mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(91mg,0.33mmol)を加え、90℃で7時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈後、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル(20mL,10mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(71mg,54%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.38 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.51 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.77 (1H, br s), 10.17 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.38 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.51 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.77 (1H, br s), 10.17 (1H, br s).
実施例9 N−{2−クロロ−4−[(5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレア
3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(196mg,2.0mmol)とピリジン(633mg,8.0mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)、2−クロロ−4−[(5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(289mg,1.0mmol)を原料として用い、実施例8と同様の方法で表題化合物(286mg,69%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.54 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.04 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.48 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.54 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.04 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.48 (1H, br s).
実施例10 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−プロピルウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、n−プロピルアミン(38.7mg,0.655mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を原料として用い、実施例2と同様にして、表題化合物(34.5mg,17%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.37 - 1.46 (2H, m), 2.99 - 3.06 (2H, m), 4.07 (3H, s), 6.15 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.48 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.37 - 1.46 (2H, m), 2.99 - 3.06 (2H, m), 4.07 (3H, s), 6.15 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.48 (1H, br s).
実施例11 N−(2−クロロフェニル)−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、2−クロロアニリン(63.6mg,0.655mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を原料として用い、実施例2と同様にして、表題化合物(16.5mg,7.0%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.05 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.16 - 7.28 (3H, m), 7.38 - 7.50 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.09 - 8.13 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 9.56 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.05 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.16 - 7.28 (3H, m), 7.38 - 7.50 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.09 - 8.13 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 9.56 (1H, br s).
実施例12 N−(3−ブロモフェニル)−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、3−ブロモアニリン(113mg,0.655mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を原料として用い、実施例2と同様にして、表題化合物(42.6mg,16%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 - 7.24 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.25 (1H, s), 8.88 (1H, br s), 8.95 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 - 7.24 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.25 (1H, s), 8.88 (1H, br s), 8.95 (1H, br s).
実施例13 N−ベンジル−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(101mg,0.624mmol)、ベンジルアミン(70.2mg,0.655mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を原料として用い、実施例2と同様にして、表題化合物(34.3mg,15%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 - 7.35 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.65 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 - 7.35 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.65 (1H, br s).
実施例14 N−[2−クロロ−4−({5−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−{2−[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エトキシ}エチル ベンゾアート(260mg,0.463mmol)、ピリジン(83.0μL,1.02mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(3mL)溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル(65.0μL,0.510mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に3−(トリフルオロメチル)アニリン(89.7mg,0.556mmol)を加え、90℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を0.5N−水酸化ナトリウムメタノール溶液(2mL)に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=100/0)で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(41.7mg,17%)を白色固体として得た。融点170−174℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.40 - 3.41 (4H, m), 3.81 - 3.85 (2H, m), 4.56 - 4.59 (3H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.49 - 7.56 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.40 - 3.41 (4H, m), 3.81 - 3.85 (2H, m), 4.56 - 4.59 (3H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.49 - 7.56 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
実施例15 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.728mmol)、トリエチルアミン(454μL,3.28mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(204mg,1.09mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(206mg,61%)を白色固体として得た。融点192−194℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.52 - 7.58 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.52 - 7.58 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
実施例16 N−[2−クロロ−4−({5−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレア
3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(196mg,2.0mmol)とピリジン(633mg,8.0mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(2mL)溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル(0.251mL,2.0mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に2−クロロ−4−({5−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)アニリン(290mg,0.80mmol)を加え、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL,10mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(190mg,49%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.38 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.52 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.14 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.38 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.52 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.14 (1H, br s).
実施例17 N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.416mmol)、トリエチルアミン(288μL,2.08mmol)、イソシアン酸3−フルオロフェニル(69.0mg,0.499mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(92.1mg,59%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.56 - 6.57 (1H, m), 6.73 - 6.57 (1H, m), 7.10 - 7.13 (1H, m), 7.20 - 7.32 (3H, m), 7.46 - 7.52 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.25 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.91 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.56 - 6.57 (1H, m), 6.73 - 6.57 (1H, m), 7.10 - 7.13 (1H, m), 7.20 - 7.32 (3H, m), 7.46 - 7.52 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.25 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.91 (1H, br s).
実施例18 N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.416mmol)、トリエチルアミン(288μL,2.08mmol)、イソシアン酸3−トリル(65.2mg,0.499mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして表題化合物(118mg,76%)を白色化合物として得た。融点174−176℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 - 7.29 (5H, m), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.25 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.71 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 - 7.29 (5H, m), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.25 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.71 (1H, br s).
実施例19 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
3−(トリフルオロメトキシ)アニリン(110mg,0.624mmol)、ピリジン(151μL,1.87mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(3mL)溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル(83.0μL,0.625mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.416mmol)を加え、90℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(74.6mg,40%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.01 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.01 (1H, br s).
実施例20 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.00mmol)、ピリジン(170μL,2.10mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル(133μL,1.05mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に3−(トリフルオロメトキシ)アニリン(186mg,1.05mmol)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(265mg,55%)を白色固体として得た。融点171−174℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 - 6.97 (1H, m), 7.25 - 7.31 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.41 (1H, s), 9.66 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 - 6.97 (1H, m), 7.25 - 7.31 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.41 (1H, s), 9.66 (1H, br s).
実施例21 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.364)、トリエチルアミン(252μL,1.82mmol)、2,2,4,4−テトラフルオロ−6−イソシアナト−4H−1,3−ベンゾジオキシン(95.0mg,0.382mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(78.5mg,25%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 - 8.14 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.75 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 - 8.14 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.75 (1H, br s).
実施例22 N−{3−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
3−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.364mmol)、トリエチルアミン(504μL,3.64mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(88.4mg,0.546mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(144mg,85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.43 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.84 - 7.85 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.06 (1H, s), 9.16 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.43 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.84 - 7.85 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.06 (1H, s), 9.16 (1H, br s).
実施例23 N−(2−クロロ−4−{[5−(2−メトキシエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−{[5−(2−メトキシエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}アニリン(100mg,0.314mmol)、トリエチルアミン(998μL,7.21mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(127mg,0.793mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(74.5mg,47%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.22 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.57 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.49 - 7.55 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.22 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.57 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.49 - 7.55 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
実施例24 N−(2−クロロ−4−{[5−(2−ヒドロキシエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル ベンゾアート(300mg,0.734mmol)、トリエチルアミン(1.00mL,7.34mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(130mg,0.807mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を0.5N−水酸化ナトリウムメタノール溶液(2mL)に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(93.4mg,26%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.76 - 3.81 (2H, m), 4.45 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.32 - 7.33 (1H, m), 7.49 - 7.57 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.76 - 3.81 (2H, m), 4.45 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.32 - 7.33 (1H, m), 7.49 - 7.57 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
実施例25 N−[2−クロロ−4−({5−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−({5−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)アニリン(181mg,0.50mmol)とトリエチルアミン(0.014mL,0.10mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に撹拌下、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(0.083mL,0.60mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)で精製後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルより再結晶化し、表題化合物(159mg,58%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 6.9 Hz), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.74 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 6.9 Hz), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.74 (1H, br s).
実施例26 N−{3−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
3−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(130mg,0.503mmol)、トリエチルアミン(348μL,2.52mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(113mg,0.604mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(90.0mg,52%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.59 - 6.61 (1H, m), 7.22 - 7.41 (3H, m), 7.48 - 7.68 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.15 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.59 - 6.61 (1H, m), 7.22 - 7.41 (3H, m), 7.48 - 7.68 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.15 (1H, s).
実施例27 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ウレア
5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(127mg,0.749mmol)、ピリジン(151μL,1.87mmol)、クロロギ酸フェニル(97.0μL,0.772mmol)、4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(130mg,48%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.32 (1H, s), 11.82 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.32 (1H, s), 11.82 (1H, br s).
実施例28 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]ウレア
4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−アミン(114mg,0.749mmol)、ピリジン(151μL,1.87mmol)、クロロギ酸フェニル(97.0μL,0.772mmol)、4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.624mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(75.0mg,29%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 - 7.77 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.61 (1H, s), 9.57 (1H, s), 10.94 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 - 7.77 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.61 (1H, s), 9.57 (1H, s), 10.94 (1H, br s).
実施例29 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.387mmol)、トリエチルアミン(268μL,1.94mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(134mg,0.465mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(150mg,87%)を白色固体として得た。融点196−198℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.12 - 7.19 (1H, m), 7.30 - 7.44 (2H, m), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.79 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.41 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.12 - 7.19 (1H, m), 7.30 - 7.44 (2H, m), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.79 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.41 (1H, s).
実施例30 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(130mg,0.473mmol)、ピリジン(138μL,1.70mmol)、クロロギ酸フェニル(75.0μL,0.596mmol)、2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(92.2mg,0.568mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(45.0mg,21%)を白色固体として得た。融点259−260℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.31 - 7.38 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.77 - 7.80 (2H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.36 (1H, s), 10.61 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.31 - 7.38 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.77 - 7.80 (2H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.36 (1H, s), 10.61 (1H, br s).
実施例31 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(3−フェノキシフェニル)ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.364mmol)、トリエチルアミン(252μL,1.82mmol)、3−フェノキシフェニルイソシアナート(92.4mg,0.437mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(154mg,87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 6.62 - 6.65 (1H, m), 7.02 - 7.05 (2H, m), 7.12 - 7.16 (2H, m), 7.22 - 7.31 (3H, m), 7.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.46 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 6.62 - 6.65 (1H, m), 7.02 - 7.05 (2H, m), 7.12 - 7.16 (2H, m), 7.22 - 7.31 (3H, m), 7.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.46 (1H, s).
実施例32 N−(3−tert−ブチルフェニル)−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.546mmol)、ピリジン(132μL,1.64mmol)、クロロギ酸フェニル(752μL,0.573mmol)、3−tert−ブチルアニリン(98.0mg,0.655mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(152mg,52%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (9H, s), 4.08 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.28 - 8.31 (2H, m), 9.36 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (9H, s), 4.08 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.28 - 8.31 (2H, m), 9.36 (1H, s).
実施例33 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.364mmol)、トリエチルアミン(252μL,1.82mmol)、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(97.4mg,0.437mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(107mg,59%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.54 - 7.61 (3H, m), 7.76 - 7.78 (1H, m), 8.10 - 8.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.45 (1H, s), 9.79 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.54 - 7.61 (3H, m), 7.76 - 7.78 (1H, m), 8.10 - 8.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.45 (1H, s), 9.79 (1H, s).
実施例34 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]−1−ナフチル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]ナフタレン−1−アミン(29.0mg,0.100mmol)、トリエチルアミン(42.2μL,0.300mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(22.4mg,0.120mmol)、テトラヒドロフラン(2mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(11.0mg,27%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.21 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.60 - 7.66 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.90 - 7.95 (2H, m), 8.07 (1H, br s), 8.15 - 8.17 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.40 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.21 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.60 - 7.66 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.90 - 7.95 (2H, m), 8.07 (1H, br s), 8.15 - 8.17 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.40 (1H, s).
実施例35 N−{8−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]キノリン−5−イル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
8−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]キノリン−5−アミン(100mg,0.364mmol)、トリエチルアミン(252μL,1.82mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(97.4mg,0.437mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(107mg,59%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 - 7.63 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 - 8.07 (2H, m), 8.50 - 8.53 (1H, m), 8.75 - 8.76 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.37 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 - 7.63 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 - 8.07 (2H, m), 8.50 - 8.53 (1H, m), 8.75 - 8.76 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.37 (1H, s).
実施例36 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ウレア
3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)アニリン(129mg,0.617mmol)、クロロギ酸フェニル(81.0μL,0.648mmol)、ピリジン(150μL,1.85mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(141mg,0.514mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(110mg,42%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 6.78 - 6.80 (1H, m), 6.86 - 6.89 (1H, m), 7.22 - 7.24 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.55 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.62 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 6.78 - 6.80 (1H, m), 6.86 - 6.89 (1H, m), 7.22 - 7.24 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.55 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.62 (1H, s).
実施例37 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア
2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(71.0mg,0.437mmol)、クロロギ酸フェニル(58.0μL,0.459mmol)、ピリジン(106μL,1.31mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(100mg,0.364mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(74.0mg,44%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.58 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.78 (1H, br s), 10.45 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.58 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.78 (1H, br s), 10.45 (1H, s).
実施例38 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(150mg,0.606mmol)、ピリジン(147μL,1.82mmol)、クロロギ酸フェニル(80.0μL,0.636mmol)、3−(1H−イミダゾール−1−イル)アニリン(144mg,0.909mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(90.0mg,33%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.23 - 7.31 (2H, m), 7.37 - 7.46 (2H, m), 7.54 - 7.55 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.74 - 7.78 (2H, m), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.45 (1H, s), 9.59 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.23 - 7.31 (2H, m), 7.37 - 7.46 (2H, m), 7.54 - 7.55 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.74 - 7.78 (2H, m), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.45 (1H, s), 9.59 (1H, s).
実施例39 N−[2−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)アニリン(1043mg,4.0mmol)およびトリエチルアミン(320μL,2.3mmol)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(661μL,4.8mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/40→0/100)で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物(1190mg,66%)を得た。融点316−319℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 7.52 - 7.60 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.75 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 7.52 - 7.60 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.75 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
実施例40 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(260mg,1.45mmol)、ピリジン(363μL,4.50mmol)、クロロギ酸フェニル(193μL,1.53mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(300mg,1.21mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(195mg,34%)を白色固体として得た。融点193−197℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.38 - 7.46 (1H, m), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.62 - 8.68 (1H, m), 8.98 (1H, br s), 9.66 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.38 - 7.46 (1H, m), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.62 - 8.68 (1H, m), 8.98 (1H, br s), 9.66 (1H, br s).
実施例41 N−{2−メチル−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−メチル−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(254mg,1.0mmol)およびトリエチルアミン(40μL,0.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(165μL,1.2mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物(323mg,73%)を白色固体として得た。融点213−215℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.31 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, br s), 8.11 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 9.37 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.31 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, br s), 8.11 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 9.37 (1H, br s).
実施例42 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
3−(ジフルオロメトキシ)アニリン(318mg,2.0mmol)およびピリジン(633mg,8.0mmol)のN−メチルピロリドン(2mL)溶液に氷冷下、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を加えて80℃で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製後、ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物(229mg,50%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 9.60 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 9.60 (1H, br s).
実施例43 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 塩酸塩
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(2.76g,5.98mmol)を70℃で酢酸エチル(55mL)とエタノール(2.5mL)の混合溶媒に溶解し、1N塩化水素−酢酸エチル溶液(6.0mL)を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをメタノールより再結晶化し、表題化合物(1.64g,55%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 6.77 - 6.79 (1H, m), 7.32 - 7.39 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 - 7.64 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.70 - 8.80 (2H, m), 10.37 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 6.77 - 6.79 (1H, m), 7.32 - 7.39 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 - 7.64 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.70 - 8.80 (2H, m), 10.37 (1H, br s).
実施例44 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア p−トルエンスルホン酸塩
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(500mg,1.08mmol)を70℃で酢酸エチル(10mL)に溶解し、0.5N p−トルエンスルホン酸アセトン溶液(2.16mL)を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをメタノールより再結晶化し、表題化合物(445mg,65%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 4.17 (3H, s), 6.75 - 6.76 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 - 7.39 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 - 8.07 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, s), 8.68 (1H, br s), 9.76 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 4.17 (3H, s), 6.75 - 6.76 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 - 7.39 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 - 8.07 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, s), 8.68 (1H, br s), 9.76 (1H, br s).
実施例45 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(183mg,1.02mmol)、ピリジン(247μL,3.06mmol)、クロロギ酸フェニル(135μL,1.07mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(280mg,1.02mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(195mg,40%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.42 - 7.51 (1H, m), 7.56 - 7.69 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 9.71 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.42 - 7.51 (1H, m), 7.56 - 7.69 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 9.71 (1H, br s).
実施例46 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−{3−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(712mg,2.59mmol)、3−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニルイソシアナート(500μL,3.11mmol)、トリエチルアミン(1.08mL、7.77mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(803mg,63%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 - 7.57 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 9.68 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 - 7.57 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 9.68 (1H, br s).
実施例47 N−{2−クロロ−4−[(5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(289mg,1.0mmol)およびトリエチルアミン(40μL,0.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(165μL,1.2mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物(354mg,74%)を白色固体として得た。融点172−176℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.16 - 7.60 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 9.75 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.16 - 7.60 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 9.75 (1H, br s).
実施例48 N−{2−クロロ−4−[(5−イソプロピル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−イソプロピル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(303mg,1.0mmol)、トリエチルアミン(40μL,0.3mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)および3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(165μL,1.2mmol)を用いて、実施例47と同様の方法で表題化合物(368mg,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, d, J = 6.7 Hz), 5.19 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 9.75 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, d, J = 6.7 Hz), 5.19 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 9.75 (1H, br s).
実施例49 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(37.5g,145mmol)およびトリエチルアミン(60.2mL,435mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(32.6g,174mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(42.3g,66%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.30 - 7.44 (2H, m), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.42 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.30 - 7.44 (2H, m), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.42 (1H, s).
実施例50 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(350mg,1.36mmol)およびトリエチルアミン(1.75mL)のクロロホルム(14mL)溶液に、トリホスゲン(422mg,1.42mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。3−(トリフルオロメトキシ)アニリン(199μL,1.49mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(164mg,26%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 - 6.99 (1H, m), 7.13 - 7.16 (1H, m), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.36 - 7.45 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.12 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 9.37 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 - 6.99 (1H, m), 7.13 - 7.16 (1H, m), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.36 - 7.45 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.12 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 9.37 (1H, s).
実施例51 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(350mg,1.36mmol)およびトリエチルアミン(910μL,6.51mmol)のテトラヒドロフラン(10.5mL)溶液に、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(235μL,1.63mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(314mg,50%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 - 7.19 (1H, m), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.21 (1H, br s), 9.38 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 - 7.19 (1H, m), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.21 (1H, br s), 9.38 (1H, br s).
実施例52 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア
2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(350mg,1.36mmol)およびトリエチルアミン(1.75mL)のクロロホルム(10.5mL)溶液に、トリホスゲン(422mg,1.42mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。2−アミノ−4−トリフルオロメチルピリジン(242μL,1.49mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル/テトラヒドロフラン(×2)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、メタノールより再結晶化し、表題化合物(105mg,17%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.36 - 7.46 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.97 (1H, br s), 10.10 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.36 - 7.46 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.97 (1H, br s), 10.10 (1H, s).
実施例53 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]ウレア
2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン(330mg,2.03mmol)、ピリジン(346μL,4.30mmol)、クロロギ酸フェニル(181μL,2.15mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.660mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(265mg,82%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.82 - 2.89 (2H, m), 3.76 - 3.83 (2H, m), 4.10 (3H, m), 4.73 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12 - 7.15 (1H, m), 7.26 - 7.35 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.37 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.82 - 2.89 (2H, m), 3.76 - 3.83 (2H, m), 4.10 (3H, m), 4.73 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12 - 7.15 (1H, m), 7.26 - 7.35 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.37 (1H, s).
実施例54 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ウレア
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]ウレア(250mg,0.460mmol)のメタノール(2mL)溶液に水酸化カリウム(100mg,1.78mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ過後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(125mg,61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.60 - 2.73 (2H, m), 2.90 - 2.94 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 - 8.34 (2H, m), 9.27 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.60 - 2.73 (2H, m), 2.90 - 2.94 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 - 8.34 (2H, m), 9.27 (1H, s).
実施例55 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ウレア
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ウレア(100mg,0.223mmol)および炭酸セシウム(218mg,0.669mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、メタンスルホン酸メチル(21.0μL,0.245mmol)を加え、混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=5/95→90/10)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(7.0mg,7%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 2.50 - 2.60 (2H, m), 2.70 - 2.80 (2H, m), 3.43 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 - 7.31 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.26 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 2.50 - 2.60 (2H, m), 2.70 - 2.80 (2H, m), 3.43 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 - 7.31 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.26 (1H, s).
実施例56 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
1−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール(147mg,0.570mmol)のメタノール(20mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、15mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮、乾燥後、残さをN−メチルピロリドン(3mL)に溶解し、ピリジン(92.0μL,1.14mmol)、フェニル {2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}カルバマート(150mg,0.380mmol)を加え、110℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(63.0mg,31%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 - 7.59 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.79 - 7.82 (2H, m), 8.12 - 8.20 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.96 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 - 7.59 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.79 - 7.82 (2H, m), 8.12 - 8.20 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.96 (1H, s).
実施例57 3−{[({2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−アミノ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg,0.456mmol)をN−メチルピロリドン(3mL)に溶解し、ピリジン(92.0μL,1.14mmol)、フェニル {2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}カルバマート(150mg,0.380mmol)を加え、110℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(19.0mg,10%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 - 7.80 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.89 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 - 7.80 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.89 (1H, s).
実施例58 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−メチルピリジン−2−イル)ウレア
2−アミノ−4−メチルピリジン(49.3mg,0.456mmol)、ピリジン(92.0μL,1.14mmol)、フェニル {2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}カルバマート(150mg,0.380mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例57と同様にして、表題化合物(23.0mg,15%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89 - 6.90 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.96 (1H, s), 12.04 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89 - 6.90 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.96 (1H, s), 12.04 (1H, br s).
実施例59 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ウレア
4−アミノ−6−メトキシピリミジン(237mg,1.90mmol)、ピリジン(92.0μL,1.14mmol)、フェニル {2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}カルバマート(150mg,0.380mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例57と同様にして、表題化合物(20.0mg,12%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.91 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.08 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.91 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.08 (1H, s).
実施例60 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア メタンスルホン酸塩
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア(300mg,0.648mmol)のエタノール(10mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)の混合溶液中に、メタンスルホン酸(42.0μL,0.648mmol)を加え、3日間放置した。析出した結晶をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(129mg,40%)を白色固体として得た。融点222−230℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.40 (3H, s), 4.15 (3H, s), 6.70 - 6.71 (1H, m), 7.36 - 7.41 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.54 - 8.61 (2H, m), 10.64 (1H, s), 10.67 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.40 (3H, s), 4.15 (3H, s), 6.70 - 6.71 (1H, m), 7.36 - 7.41 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.54 - 8.61 (2H, m), 10.64 (1H, s), 10.67 (1H, br s).
実施例61 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)ウレア
2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(117mg,0.962mmol)、ピリジン(233μL,2.89mmol)、クロロギ酸フェニル(127μL,1.01mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.728mmol)およびN−メチルピロリドン(4mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(121mg,39%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.58 - 6.62 (1H, m), 6.74 - 6.78 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.93 (1H, s), 11.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.58 - 6.62 (1H, m), 6.74 - 6.78 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.93 (1H, s), 11.99 (1H, br s).
実施例62 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(3,4−ジメトキシフェニル)ウレア
3,4−ジメトキシアニリン(64.7mg,0.422mmol)、ピリジン(85.2μL,1.06mmol)、フェニル {2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}カルバマート(139mg,0.352mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例57と同様にして、表題化合物(130mg,81%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 - 6.93 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.29 (1H, s), 9.25 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 - 6.93 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.29 (1H, s), 9.25 (1H, s).
実施例63 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−モルホリン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
3−モルホリン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.00g,3.63mmol)およびトリエチルアミン(2.50mL,18.2mmol)のトルエン(30mL)溶液にジフェニルホスホリル アジド(860μL,3.99mmol)を加え、還流条件下4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(907mg,3.30mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(572mg,32%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.16 - 3.19 (4H, m), 3.74 - 3.77 (4H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.60 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.16 - 3.19 (4H, m), 3.74 - 3.77 (4H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.60 (1H, s).
実施例64 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア ベンゼンスルホン酸塩
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(500mg,1.08mmol)を70℃で酢酸エチル(10mL)に溶解し、0.5N ベンゼンスルホン酸酢酸エチル溶液(2.16mL,1.08mmol)を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをアセトンより再結晶化し、表題化合物(423mg,63%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.16 (3H, s), 6.73 - 6.74 (1H, m), 7.29 - 7.38 (5H, m), 7.55 - 7.63 (5H, m), 8.02 - 8.06 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.75 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.16 (3H, s), 6.73 - 6.74 (1H, m), 7.29 - 7.38 (5H, m), 7.55 - 7.63 (5H, m), 8.02 - 8.06 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.75 (1H, s).
実施例65 メチル 3−{[({2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(1.35g,4.91mmol)、ピリジン(1.20mL,14.7mmol)、クロロギ酸フェニル(652μL,5.16mmol)、メチル 3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(1.18g,5.40mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(1.02g,40%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.91 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 - 7.81 (2H, m), 8.13 - 8.17 (2H, m), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.46 (1H, s), 9.48 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.91 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 - 7.81 (2H, m), 8.13 - 8.17 (2H, m), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.46 (1H, s), 9.48 (1H, s).
実施例66 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−モルホリン−4−イル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−モルホリン−4−イル−3−(トリフルオロメチル)アニリン(204mg,0.828mmol)、ピリジン(200μL,2.48mmol)、クロロギ酸フェニル(105μL,0.828mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(190mg,0.690mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(127mg,34%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.80 - 2.83 (4H, s), 3.68 - 3.71 (4H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, J = 2.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.29 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.67 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.80 - 2.83 (4H, s), 3.68 - 3.71 (4H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, J = 2.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.29 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.67 (1H, s).
実施例67 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(589mg,2.14mmol)、ピリジン(518μL,6.42mmol)、クロロギ酸フェニル(273μL,2.17mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(588mg,2.14mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(101mg,8%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.45 - 3.75 (8H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.85 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.45 - 3.75 (8H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.85 (1H, s).
実施例68 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(モルホリン−4−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
3−(モルホリン−4−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(228mg,0.877mmol)、ピリジン(212μL,2.63mmol)、クロロギ酸フェニル(111μL,0.877mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(240mg,0.877mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(109mg,23%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.45 (4H, m), 3.30 - 3.61 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.74 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.45 (4H, m), 3.30 - 3.61 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.74 (1H, s).
実施例69 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)アニリン(635mg,2.21mmol)、ピリジン(535μL,6.63mmol)、クロロギ酸フェニル(279μL,2.21mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(607mg,2.21mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(49.0mg,4%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 2.21 - 2.40 (6H, m), 3.50 - 3.70 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.84 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 2.21 - 2.40 (6H, m), 3.50 - 3.70 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.84 (1H, s).
実施例70 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)アニリン(314mg,1.15mmol)、ピリジン(280μL,3.45mmol)、クロロギ酸フェニル(147μL,1.17mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(316mg,1.15mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(75.0mg,11%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.19 - 2.35 (5H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.45 - 4.51 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.26 - 7.31 (2H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.47 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.19 - 2.35 (5H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.45 - 4.51 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.26 - 7.31 (2H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.47 (1H, s).
実施例71 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(284mg,1.03mmol)、ピリジン(250μL,3.09mmol)、クロロギ酸フェニル(137μL,1.09mmol)、4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)アニリン(338mg,1.24mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(133mg,23%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16 (3H,s), 2.20 - 2.45 (8H, m), 3.54 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.56 - 7.67 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.70 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16 (3H,s), 2.20 - 2.45 (8H, m), 3.54 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.56 - 7.67 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.70 (1H, s).
実施例72 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(モルホリン−4−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(284mg,1.03mmol)、ピリジン(250μL,3.09mmol)、クロロギ酸フェニル(137μL,1.09mmol)、4−(モルホリン−4−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(322mg,1.24mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(173mg,29%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.55 - 3.60 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.56 - 7.59 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.70 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.55 - 3.60 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.56 - 7.59 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.70 (1H, s).
実施例73 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.00mmol)、ピリジン(242μL,3.00mmol)、クロロギ酸フェニル(132μL,1.05mmol)、4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−(トリフルオロメチル)アニリン(345mg,1.20mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(158mg,28%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 - 2.45 (7H, m), 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.50 - 3.70 (2H, m), 4.11 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.30 - 7.38 (2H, m), 7.57 - 7.65 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.84 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 - 2.45 (7H, m), 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.50 - 3.70 (2H, m), 4.11 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.30 - 7.38 (2H, m), 7.57 - 7.65 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.84 (1H, s).
実施例74 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(278mg,1.01mmol)、ピリジン(245μL,3.03mmol)、クロロギ酸フェニル(134μL,1.06mmol)、4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(332mg,1.21mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(181mg,31%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.05 - 3.25 (2H, m), 3.40 - 3.75 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.84 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.05 - 3.25 (2H, m), 3.40 - 3.75 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.84 (1H, s).
実施例75 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(404mg,1.47mmol)、ピリジン(357μL,4.42mmol)、クロロギ酸フェニル(195μL,1.54mmol)、3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)アニリン(402mg,1.47mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(58.0mg,7%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (3H, s), 2.20 - 2.50 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.75 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (3H, s), 2.20 - 2.50 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.75 (1H, s).
実施例76 tert−ブチル 3−{[({2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(500mg,1.82mmol)、ピリジン(441μL,5.46mmol)、クロロギ酸フェニル(241μL,1.91mmol)、tert−ブチル 3−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(437mg,2.18mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(542mg,59%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 - 1.50 (13H, m), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.75 - 1.85 (1H, m), 3.20 - 3.40 (2H, m), 3.50 - 3.70 (1H, m), 4.09 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 - 1.50 (13H, m), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.75 - 1.85 (1H, m), 3.20 - 3.40 (2H, m), 3.50 - 3.70 (1H, m), 4.09 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, s).
実施例77 N−{2−メトキシ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−メトキシ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(268mg,0.992mmol)、トリエチルアミン(412μL,2.98mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(166μL,1.19mmol)およびテトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例15と同様にして、表題化合物(245mg,54%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.38 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.52 - 7.54 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.06 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.67 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.38 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.52 - 7.54 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.06 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.67 (1H, s).
実施例78 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]ウレア
1−(3−アミノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(687mg,3.63mmol)、ピリジン(880μL,10.9mmol)、クロロギ酸フェニル(481μL,3.81mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(997mg,3.63mmol)およびN−メチルピロリドン(10mL)を原料として用い、実施例19と同様にして、表題化合物(161mg,9%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.12 - 5.16 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 - 7.36 (2H, m), 7.50 - 7.56 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.34 (1H, s), 9.51 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.12 - 5.16 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 - 7.36 (2H, m), 7.50 - 7.56 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.34 (1H, s), 9.51 (1H, s).
実施例79 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(307mg,1.12mmol)、ピリジン(271μL,3.36mmol)、クロロギ酸フェニル(148μL,1.17mmol)、1−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−オール(338mg,1.23mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(143mg,22%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.37 - 1.52 (2H, m), 1.77 - 1.92 (2H, m), 2.05 - 2.11 (2H, m), 2.62 - 2.77 (2H, m), 3.40 - 3.51 (3H, m), 4.11 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.75 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.37 - 1.52 (2H, m), 1.77 - 1.92 (2H, m), 2.05 - 2.11 (2H, m), 2.62 - 2.77 (2H, m), 3.40 - 3.51 (3H, m), 4.11 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.75 (1H, s).
実施例80 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
水素化ナトリウム(70.0mg,1.74mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液中に、N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(500mg,1.65mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(291mg,1.74mmol)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(343mg,48%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 - 1.51 (2H, m), 1.62 - 1.74 (2H, m), 1.98 - 2.02 (2H, m), 2.12 - 2.20 (2H, m), 3.55 - 3.70 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.26 - 5.32 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.48 - 6.49 (1H, m), 7.22 - 7.23 (1H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.73 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 - 1.51 (2H, m), 1.62 - 1.74 (2H, m), 1.98 - 2.02 (2H, m), 2.12 - 2.20 (2H, m), 3.55 - 3.70 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.26 - 5.32 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.48 - 6.49 (1H, m), 7.22 - 7.23 (1H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.73 (1H, s).
実施例81 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(310mg,1.13mmol)、ピリジン(275μL,3.39mmol)、クロロギ酸フェニル(150μL,1.18mmol)、2−(3−アミノフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(278mg,1.36mmol)およびN−メチルピロリドン(6mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(192mg,34%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.68 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.58 - 6.61 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.52 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.68 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.58 - 6.61 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.52 (1H, s).
実施例82 N−[2−メトキシ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
3−メトキシ−4−ニトロフェノール(250mg,1.48mmol)のメタノール(10mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、25mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮、乾燥後、残さをN−メチルピロリドン(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(613mg,4.44mmol)、4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(216mg,1.40mmol)を加え、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製後、残さをテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し、トリエチルアミン(77.0μL,0.555mmol)および3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(31.0μL,0.222mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(11.0mg,2%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28 - 7.37 (1H, m), 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 - 8.34 (2H, m), 9.67 (1H, s), 12.29 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28 - 7.37 (1H, m), 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 - 8.34 (2H, m), 9.67 (1H, s), 12.29 (1H, s).
実施例83 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−{3−[(トリフルオロメチル)スルフィニル]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(442mg,1.61mmol)、ピリジン(390μL,4.83mmol)、クロロギ酸フェニル(213μL,1.69mmol)、3−[(トリフルオロメチル)スルフィニル]アニリン(380mg,1.82mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(307mg,37%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.46 - 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.86 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.46 - 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.86 (1H, s).
実施例84 N−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(268mg,0.976mmol)、ピリジン(236μL,2.93mmol)、クロロギ酸フェニル(129μL,1.02mmol)、3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(179mg,1.17mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(27.0mg,6%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.22 (9H, s), 3.65 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.61 (1H, br s), 9.22 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.22 (9H, s), 3.65 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.61 (1H, br s), 9.22 (1H, br s).
実施例85 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[8−ヒドロキシ−8−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(283mg,1.03mmol)、ピリジン(250μL,3.09mmol)、クロロギ酸フェニル(137μL,1.08mmol)、7−アミノ−1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(262mg,1.13mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(97.0mg,18%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.75 - 2.20 (4H, m), 2.65 - 2.75 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.19 - 8.30 (3H, m), 9.46 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.75 - 2.20 (4H, m), 2.65 - 2.75 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.19 - 8.30 (3H, m), 9.46 (1H, s).
実施例86 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(302mg,1.10mmol)、ピリジン(266μL,3.30mmol)、クロロギ酸フェニル(146μL,1.15mmol)、1−(5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(258mg,1.32mmol)およびN−メチルピロリドン(3mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(66.4mg,12%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3.72 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.87 - 4.95 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.60 - 6.67 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.40 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3.72 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.87 - 4.95 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.60 - 6.67 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.40 (1H, s).
実施例87 N−(3−アセチルフェニル)−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)およびトリエチルアミン(304μL,2.2mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、3−アセチルフェニルイソシアナート(120μL,0.87mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(205mg,65%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.58 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.62 (1H, m), 7.30 - 8.45 (10H, m), 9.62 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.58 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.62 (1H, m), 7.30 - 8.45 (10H, m), 9.62 (1H, s).
実施例88 メチル 3−{[({2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}ベンゾアート
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)およびトリエチルアミン(304μL,2.2mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、3−イソシアナト安息香酸メチル(155mg,0.87mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(258mg,78%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.90 (6H, m), 8.10 - 8.50 (4H, m), 9.65 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.90 (6H, m), 8.10 - 8.50 (4H, m), 9.65 (1H, s).
実施例89 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア メタンスルホン酸塩
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(10.4mg,0.023mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液にメタンスルホン酸(22μL,0.02mmol)を加えた。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥して、表題化合物(8.1mg,64%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.31 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.40 (2H, m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 - 8.55 (2H, m), 9.75 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.31 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.40 (2H, m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 - 8.55 (2H, m), 9.75 (1H, s).
実施例90 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−イソキノリン−3−イルウレア
3−アミノイソキノリン(210mg,1.5mmol)、ピリジン(236μL,2.9mmol)およびクロロ炭酸4−ニトロフェニル(294mg,1.5mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(6mL)溶液に2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)を加え、混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(53mg,16%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 8.40 (10H, m), 9.19 (1H, s), 10.08 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 8.40 (10H, m), 9.19 (1H, s), 10.08 (1H, s).
実施例91 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2−フェニルエチル)ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)およびトリエチルアミン(304μL,2.2mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、フェネチルイソシアナート(121μL,0.87mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(101mg,33%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.38 (2H, dt, 7.2, 7.2 Hz), 4.09 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 6.90 - 7.05 (1H, m), 7.15 - 7.40 (6H, m), 7.40 - 7.50 (1H, m), 7.70 - 7.85 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.38 (2H, dt, 7.2, 7.2 Hz), 4.09 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 6.90 - 7.05 (1H, m), 7.15 - 7.40 (6H, m), 7.40 - 7.50 (1H, m), 7.70 - 7.85 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s).
実施例92 N−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
6−アミノベンゾチアゾール(218mg,1.5mmol)、ピリジン(236μL,2.9mmol)およびクロロ炭酸4−ニトロフェニル(294mg,1.5mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(6mL)溶液に2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)を加え、混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(31mg,9%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 7.30 - 7.65 (3H, m), 7.75 - 7.85 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.66 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 7.30 - 7.65 (3H, m), 7.75 - 7.85 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.66 (1H, s).
実施例93 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−2−ナフチルウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)およびトリエチルアミン(304μL,2.2mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、2−ナフチルイソシアナート(148mg,0.87mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(22mg,7%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.65 (1H, m), 7.30 - 8.40 (12H, m), 8.47 (1H, s), 9.62 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.65 (1H, m), 7.30 - 8.40 (12H, m), 8.47 (1H, s), 9.62 (1H, s).
実施例94 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)およびトリエチルアミン(304μL,2.2mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イルイソシアナート(175mg,0.87mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=67:33〜100:0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(106mg,31%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.40 - 8.60 (11H, m).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.40 - 8.60 (11H, m).
実施例95 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−キノリン−3−イルウレア
3−アミノキノリン(210mg,1.5mmol)、ピリジン(236μL,2.9mmol)およびクロロ炭酸4−ニトロフェニル(294mg,1.5mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(6mL)溶液に2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)を加え、混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(44mg,7%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.50 - 7.70 (3H, m), 7.80 - 8.00 (3H, m), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 - 8.65 (2H, m), 8.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.85 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.50 - 7.70 (3H, m), 7.80 - 8.00 (3H, m), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 - 8.65 (2H, m), 8.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.85 (1H, s).
実施例96 N−ビフェニル−2−イル−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(200mg,0.73mmol)およびトリエチルアミン(304μL,2.2mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、2−ビフェニルイソシアナート(150μL,0.87mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(254mg,74%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 7.15 - 7.60 (10H, m), 7.75 - 7.85 (2H, m), 8.05 - 8.20 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, s), 8.60 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 7.15 - 7.60 (10H, m), 7.75 - 7.85 (2H, m), 8.05 - 8.20 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, s), 8.60 (1H, s).
実施例97 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(382mg,2.0mmol)およびピリジン(633mg,8.0mmol)のN−メチルピロリドン(2mL)溶液に氷冷下、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物に2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を加えて110℃で6時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製後、酢酸エチル/メタノールより再結晶化して表題化合物(350mg,71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.23 (1H, br d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 (1H, br d, J = 1.9 Hz), 9.14 (1H, br s), 9.25 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.23 (1H, br d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 (1H, br d, J = 1.9 Hz), 9.14 (1H, br s), 9.25 (1H, br s).
実施例98 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(382mg,2.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)、N−メチルピロリドン(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を用いて、実施例97と同様の方法により、表題化合物(162mg,33%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.86 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 9.51 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.86 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 9.51 (1H, br s).
実施例99 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(372mg,2.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)、N−メチルピロリドン(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を用いて、実施例97と同様の方法により、表題化合物(179mg,37%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 - 7.80 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 10.22 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 - 7.80 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 10.22 (1H, br s).
実施例100 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(382mg,2.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)、N−メチルピロリドン(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を用いて、実施例97と同様の方法により、表題化合物(103mg,21%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.83 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, br s), 7.26 (1H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.51 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.76 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.83 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, br s), 7.26 (1H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.51 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.76 (1H, br s).
実施例101 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−ピリジン−2−イルウレア
2−アミノピリジン(188mg,2.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)、N−メチルピロリドン(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を用いて、実施例97と同様の方法により、表題化合物(299mg,76%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.03 - 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 - 7.82 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.31 - 8.34 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.03 (1H, s), 11.83 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.03 - 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 - 7.82 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.31 - 8.34 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.03 (1H, s), 11.83 (1H, br s).
実施例102 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−ピリジン−3−イルウレア
3−アミノピリジン(188mg,2.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)、N−メチルピロリドン(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を用いて、実施例97と同様の方法により、表題化合物(90mg,23%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.49 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.56 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.49 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.56 (1H, br s).
実施例103 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−ピリジン−4−イルウレア
4−アミノピリジン(188mg,2.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)、N−メチルピロリドン(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を用いて、実施例97と同様の方法により、表題化合物(88mg,22%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.56 (1H, br s), 9.78 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.56 (1H, br s), 9.78 (1H, br s).
実施例104 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2−クロロピリジン−4−イル)ウレア
4−アミノ−2−クロロピリジン(257mg,2.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)、N−メチルピロリドン(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を用いて、実施例97と同様の方法により、表題化合物(348mg,81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.99 (1H, br s).
実施例105 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(シクロプロピルメチル)ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)とトリエチルアミン(2.79mL,20mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に氷冷下、トリホスゲン(297mg,1.0mmol)を加えて0℃で15分間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルメチルアミン(260μL,3.0mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=60/40→0/100)で精製後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物(214mg,58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.17 - 0.22 (2H, m), 0.43 - 0.49 (2H, m), 0.89 - 1.02 (1H, m), 3.00 (2H, dd, J = 6.6, 5.5 Hz), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.08 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.08 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.29 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.17 - 0.22 (2H, m), 0.43 - 0.49 (2H, m), 0.89 - 1.02 (1H, m), 3.00 (2H, dd, J = 6.6, 5.5 Hz), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.08 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.08 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.29 (1H, s).
実施例106 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア
フェニル [1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバマート(420mg,1.4mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)およびN−メチルピロリドン(2mL)の混合物を90℃で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→70/30)で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物(263mg,55%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 6.7, 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.80 (1H, br s), 10.94 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 6.7, 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.80 (1H, br s), 10.94 (1H, br s).
実施例107 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、トリエチルアミン(4.18mL,30mmol)、ジクロロメタン(10mL)、トリホスゲン(297mg,1.0mmol)および3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(449mg,3.0mmol)を用いて、実施例105と同様の方法により、表題化合物(236mg,57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41 - 2.57 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, br t, J = 5.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.29 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41 - 2.57 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, br t, J = 5.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.29 (1H, s).
実施例108 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−シクロプロピルウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、トリエチルアミン(2.79mL,20mmol)、ジクロロメタン(10mL)、トリホスゲン(297mg,1.0mmol)およびシクロプロピルアミン(208μL,3.0mmol)を用いて、実施例105と同様の方法により、表題化合物(183mg,51%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.41 - 0.46 (2H, m), 0.64 - 0.70 (2H, m), 2.54 - 2.62 (1H, m), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16 (1H, br d, J = 2.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.41 - 0.46 (2H, m), 0.64 - 0.70 (2H, m), 2.54 - 2.62 (1H, m), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16 (1H, br d, J = 2.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s).
実施例109 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ウレア
フェニル [5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバマート(282mg,1.0mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)およびN−メチルピロリドン(2mL)を用いて、実施例106と同様の方法で表題化合物(228mg,49%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.48 (1H, m), 8.60 (1H, m), 8.65 (1H, br s), 8.77 (1H, m), 9.94 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.48 (1H, m), 8.60 (1H, m), 8.65 (1H, br s), 8.77 (1H, m), 9.94 (1H, br s).
実施例110 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ウレア
フェニル [2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]カルバマート(282mg,1.0mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)およびN−メチルピロリドン(2mL)を用いて、実施例106と同様の方法で表題化合物(251mg,54%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 5.7, 1.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.68 (1H, br s), 10.16 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 5.7, 1.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.68 (1H, br s), 10.16 (1H, br s).
実施例111 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[1−オキシド−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ウレア
フェニル [1−オキシド−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバマート(298mg,1.0mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)およびN−メチルピロリドン(2mL)を用いて、実施例106と同様の方法で表題化合物(269mg,56%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 8.68 (1H, br s), 8.71 (1H, br s), 9.93 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 8.68 (1H, br s), 8.71 (1H, br s), 9.93 (1H, br s).
実施例112 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(3−エチニルフェニル)ウレア
3−エチニルアニリン(234mg,2.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)、N−メチルピロリドン(2mL)、クロロギ酸フェニル(251μL,2.0mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)を用いて、実施例97と同様の方法により、表題化合物(87mg,21%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 4.18 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.42 (1H, br s), 9.51 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 4.18 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.42 (1H, br s), 9.51 (1H, br s).
実施例113 N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)とトリエチルアミン(2.79mL,20mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に氷冷下、トリホスゲン(297mg,1.0mmol)を加えて0℃で15分間撹拌した。反応混合物に5−tert−ブチル−3−アミノイソオキサゾール(280mg,2.0mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→20/80)で精製後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物(159mg,36%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.30 (9H, s), 4.10 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.21 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.30 (9H, s), 4.10 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.21 (1H, br s).
実施例114 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ウレア
フェニル [6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルバマート(282mg,1.0mmol)、2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、ピリジン(633mg,8.0mmol)およびN−メチルピロリドン(2mL)を用いて、実施例106と同様の方法で表題化合物(248mg,54%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.31 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.99 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.31 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.99 (1H, br s).
実施例115 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、トリエチルアミン(2.79mL,20mmol)、ジクロロメタン(10mL)、トリホスゲン(297mg,1.0mmol)および4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール(330mg,2.0mmol)を用いて、実施例113と同様の方法により、表題化合物(227mg,49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.09 (2H, q, J = 9.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 9.25 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.09 (2H, q, J = 9.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 9.25 (1H, br s).
実施例116 N−[2−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア p−トルエンスルホン酸塩
N−[2−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(224mg,0.50mmol)を70℃でエタノール(20mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(95mg,0.50mmol)を加えた。エタノールを減圧留去後、残留物を70℃でエタノール(5mL)に溶解した。室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧下90℃で乾燥して、表題化合物(179mg,58%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.8, 2.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 - 8.07 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, br s), 8.66 (1H, s), 9.76 (1H, br s), 13.01 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.8, 2.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 - 8.07 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, br s), 8.66 (1H, s), 9.76 (1H, br s), 13.01 (1H, br s).
実施例117 N−(2−クロロ−4−{[6−(2−フリル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−{[6−(2−フリル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}アニリン(265mg,0.778mmol)およびトリエチルアミン(162μL,1.16mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(655mg,3.50mmol)を加え、混合物を室温で16.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(80mL)に溶解し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→90/10)で精製後、カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→60/40)で再精製した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、さらにエタノールから再結晶化して、表題化合物(15.7mg,4%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.25 (3H, s), 6.78 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.51 - 7.61 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.25 (3H, s), 6.78 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.51 - 7.61 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
実施例118 tert−ブチル [2−(4−{3−クロロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル]カルバマート
tert−ブチル {2−[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}カルバマート(420mg,1.04mmol)およびトリエチルアミン(523μL,3.75mmol)のテトラヒドロフラン(12.6mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(175μL,1.25mmol)を加え、混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(216mg,35%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25 (9H, s), 3.34 - 3.46 (2H, m), 4.38 - 4.52 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.88 - 6.98 (1H, m), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.52 - 7.58 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.72 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25 (9H, s), 3.34 - 3.46 (2H, m), 4.38 - 4.52 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.88 - 6.98 (1H, m), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.52 - 7.58 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.72 (1H, s).
実施例119 N−[2−(4−{3−クロロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド
tert−ブチル [2−(4−{3−クロロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル]カルバマート(3.65g,6.18mmol)のメタノール(14.6mL)溶液に、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(29.2mL)溶液を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル/ジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取し、N−(4−{[5−(2−アミノエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア二塩酸塩(3.4g,定量的)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.34 - 3.48 (2H, m), 4.77 - 4.86 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.51 - 7.57 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.20 - 8.24 (2H, m), 8.32 - 8.46 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.57 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.34 - 3.48 (2H, m), 4.77 - 4.86 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.51 - 7.57 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.20 - 8.24 (2H, m), 8.32 - 8.46 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.57 (1H, s).
N−(4−{[5−(2−アミノエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア二塩酸塩(500mg,0.89mmol)および3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(157mg,1.33mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.0mL)溶液に、トリエチルアミン(618μL,4.43mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(255mg,1.33mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(180mg,1.33mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/エタノール)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(286mg,55%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.06 (6H, s), 2.13 (2H, s), 3.54 - 3.64 (2H, m), 4.45 - 4.56 (2H, m), 4.70 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.54 - 7.58 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 - 7.97 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.06 (6H, s), 2.13 (2H, s), 3.54 - 3.64 (2H, m), 4.45 - 4.56 (2H, m), 4.70 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.54 - 7.58 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 - 7.97 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
実施例120 N−[2−(4−{3−クロロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸(221mg,1.33mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)および塩化チオニル(97μL,1.33mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。N−(4−{[5−(2−アミノエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア二塩酸塩(500mg,0.89mmol)およびトリエチルアミン(990μL,7.09mmol)のテトラヒドロフラン(10.0mL)溶液に、上記混合物を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/エタノール)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(258mg,46%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.60 - 3.69 (2H, m), 4.46 - 4.53 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.54 - 7.59 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.73 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.60 - 3.69 (2H, m), 4.46 - 4.53 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.54 - 7.59 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.73 (1H, s).
実施例121 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(500mg,1.82mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL)のクロロホルム(15mL)溶液に、トリホスゲン(567mg,1.91mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。2−メチル−5−(トリフルオロメチル)アニリン(351mg,2.00mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(153mg,18%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.37 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.28 - 7.33 (2H, m), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.95 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.37 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.28 - 7.33 (2H, m), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.95 (1H, s).
実施例122 tert−ブチル [(4−{3−クロロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル]カルバマート
tert−ブチル {[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]メチル}カルバマート(500mg,1.28mmol)およびトリエチルアミン(715μL,5.13mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(215μL,1.54mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(105mg,14%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.42 - 7.49 (1H, m), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.73 (1H, s), 12.20 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.42 - 7.49 (1H, m), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.73 (1H, s), 12.20 (1H, br s).
実施例123 N−[(4−{3−クロロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド
tert−ブチル [(4−{3−クロロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル]カルバマート(2.15g,3.73mmol)のメタノール(8.6mL)溶液に、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(17.2mL)溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル/ヘキサンを加え、沈殿物をろ取し、N−(4−{[6−(アミノメチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア二塩酸塩(2.05g,定量的)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 7.61 - 7.66 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.78 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.90 (2H, br s), 10.42 (1H, s), 13.44 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 7.61 - 7.66 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.78 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.90 (2H, br s), 10.42 (1H, s), 13.44 (1H, s).
N−(4−{[6−(アミノメチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア二塩酸塩(500mg,0.91mmol)および3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(161mg,1.36mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.0mL)溶液に、トリエチルアミン(634μL,4.55mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(262mg,1.36mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(184mg,1.36mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/エタノール)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(245mg,47%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 (6H, s), 2.33 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.81 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.40 - 8.47 (2H, m), 9.74 (1H, s), 12.23 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 (6H, s), 2.33 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.81 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.40 - 8.47 (2H, m), 9.74 (1H, s), 12.23 (1H, s).
実施例124 N−{2−クロロ−4−[(5,6−ジメチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5,6−ジメチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(400mg,1.39mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL,5.54mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(232μL,1.66mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、さらにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(202mg,31%)を白色固体として得た。融点190−192℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.50 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.45 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.74 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.50 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.45 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.74 (1H, s).
実施例125 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(362mg,1.10mmol)、ピリジン(266μL,3.30mmol)、クロロギ酸フェニル(146μL,1.15mmol)、2−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(245mg,1.10mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(137mg,24%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.67 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.22 - 7.32 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 - 8.50 (1H, m), 8.88 (1H, s), 9.39 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.67 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.22 - 7.32 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 - 8.50 (1H, m), 8.88 (1H, s), 9.39 (1H, s).
実施例126 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(323mg,1.17mmol)、ピリジン(283μL,3.51mmol)、クロロギ酸フェニル(178μL,1.41mmol)、3−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)アニリン(240mg,1.17mmol)およびN−メチルピロリドン(5mL)を原料として用い、実施例20と同様にして、表題化合物(217mg,37%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3.35 (3H, s), 4.10 (3H, s), 5.01 - 5.08 (1H, m), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 - 7.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.58 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3.35 (3H, s), 4.10 (3H, s), 5.01 - 5.08 (1H, m), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 - 7.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.58 (1H, s).
実施例127 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(344mg,1.76mmol)およびピリジン(426μL,5.28mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル(233μL,1.85mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をN−メチルピロリドン(5mL)に溶解し、ピリジン(383μL,4.75mmol)および2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.00mmol)を加え、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(272mg,55%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.30 - 9.35 (2H, m).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.30 - 9.35 (2H, m).
実施例128 N−{2−クロロ−4−[(6−シアノ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル(300mg,1.0mmol)およびトリエチルアミン(40μL,0.3mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(179μL,1.3mmol)を加えて室温で8時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)に付した。目的画分を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→20/80)で精製し、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物(184mg,38%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.21 (3H, s), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, s), 8.07 (1H, br s), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.51 (1H, br s), 9.78 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.21 (3H, s), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, s), 8.07 (1H, br s), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.51 (1H, br s), 9.78 (1H, br s).
実施例129 2−(4−{3−クロロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−[4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]アセトアミド(317mg,1.00mmol)およびトリエチルアミン(279μL,2.00mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(374mg,2.00mmol)を氷冷下加え、混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製後、分取用HPLCで再精製した。得られた固体をエーテルで洗浄後乾燥して、表題化合物(45.8mg,9%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.08 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.49 - 7.59 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.41 (1H, br s), 9.70 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.08 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.49 - 7.59 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.41 (1H, br s), 9.70 (1H, br s).
実施例130 N−(2−クロロ−4−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−6−{1−メチル−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(0.95g,2.35mmol)およびトリエチルアミン(1.31mL,9.38mmol)のテトラヒドロフラン(19.0mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(0.39mL,2.82mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、さらにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−6−{1−メチル−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(0.81g,58%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.06 (9H, s), 1.75 (6H, s), 4.28 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.30 - 7.37 (2H, m), 7.54 - 7.60 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.74 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.06 (9H, s), 1.75 (6H, s), 4.28 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.30 - 7.37 (2H, m), 7.54 - 7.60 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.74 (1H, s).
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−6−{1−メチル−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(0.81g,1.37mmol)のエタノール(12.3mL)溶液に1N塩酸(2.43mL)を加え、室温にて15分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル/ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(550mg,77%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.64 (6H, s), 4.31 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.53 - 7.56 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.73 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.64 (6H, s), 4.31 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.53 - 7.56 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.73 (1H, s).
実施例131 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(824mg,3.00mmol)、トリエチルアミン(762mg,7.53mmol)およびクロロホルム(30mL)の混合物に氷冷下、トリホスゲン(445mg,1.50mmol)のクロロホルム溶液(2mL)を滴下した。室温で30分間撹拌後、氷冷下3−(ベンジルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(962mg,3.60mmol)のクロロホルム溶液(2mL)を滴下した。混合物を室温で20時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(200mL)を加え、水(80mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製し、さらにカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→0/100)で精製し、N−[3−(ベンジルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア(73mg,4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 (1H, m), 7.10 - 7.16 (2H, m), 7.23 - 7.41 (8H, m), 7.70 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 (1H, s), 8.93 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 (1H, m), 7.10 - 7.16 (2H, m), 7.23 - 7.41 (8H, m), 7.70 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 (1H, s), 8.93 (1H, br s).
N−[3−(ベンジルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア(73mg,0.13mmol)、10%パラジウム炭素(67mg)、1,4−シクロヘキサジエン(421mg,5.25mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を室温で2時間、40℃で12時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=80/20/0→0/100/0→0/90/10)で精製後、メタノール/酢酸エチルから再結晶し、表題化合物(28mg,46%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.65 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.88 (1H, br s), 10.30 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.65 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.88 (1H, br s), 10.30 (1H, br s).
実施例132 N−{2−(ヒドロキシメチル)−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(115mg,0.690mmol)、N−[4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(270mg,0.828mmol)、炭酸カリウム(229mg,1.66mmol)およびN−メチルピロリドン(10mL)の混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製し、表題化合物(75.0mg,24%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.68 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.68 (1H, s).
実施例133 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア ベンゼンスルホン酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(2.0g,4.49mmol)を75℃で酢酸エチル(200mL)に溶解し、0.5N ベンゼンスルホン酸酢酸エチル溶液(9.4mL)を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをエタノールより再結晶化し、表題化合物(2.33g,86%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.27 - 7.38 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 11.7, 2.7 Hz), 7.50 - 7.65 (4H, m), 8.02 - 8.11 (2H, m), 8.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.45 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.27 - 7.38 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 11.7, 2.7 Hz), 7.50 - 7.65 (4H, m), 8.02 - 8.11 (2H, m), 8.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.45 (1H, s).
実施例134 N−{2−クロロ−4−[(5,6−ジメチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 塩酸塩
N−{2−クロロ−4−[(5,6−ジメチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(207mg,0.44mmol)をエタノール(6.2mL)に加熱溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(109μL)を加え、室温にて18時間静置した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。減圧下、90℃にて10時間乾燥し、表題化合物(140mg,63%)を無色結晶として得た。融点226−228℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.59 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.67 (1H, s), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 - 7.63 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.68 (1H, s), 8.70 (1H, s), 10.20 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.59 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.67 (1H, s), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 - 7.63 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.68 (1H, s), 8.70 (1H, s), 10.20 (1H, s).
実施例135 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア p−トルエンスルホン酸塩
N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(203mg,0.455mmol)を70℃で酢酸エチル(6mL)に溶解し、0.5N p−トルエンスルホン酸酢酸エチル溶液(0.91mL,0.455mmol)を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをエタノールより再結晶化し、表題化合物(225mg,80%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.43 - 7.58 (5H, m), 8.06 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.75 - 8.77 (2H, m), 9.46 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.43 - 7.58 (5H, m), 8.06 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.75 - 8.77 (2H, m), 9.46 (1H, s).
実施例136 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア メタンスルホン酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(2.00g,4.5mmol)のエタノール(20mL)懸濁液に、室温撹拌下、メタンスルホン酸(360μL,4.9mmol)を加えた。得られた均一溶液を室温で15時間、0℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール(5mL×2)で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(2.36g,97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.35 (3H, s), 4.16 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.35 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 11.7, 2.4 Hz), 7.51 - 7.59 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.60 (1H, s), 8.74 (1H, br d, J = 1.8 Hz), 9.45 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.35 (3H, s), 4.16 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.35 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 11.7, 2.4 Hz), 7.51 - 7.59 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.60 (1H, s), 8.74 (1H, br d, J = 1.8 Hz), 9.45 (1H, br s).
実施例137 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 塩酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(60.0g,135mmol)をエタノール(1300mL)に加熱溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(40.0mL、160mmol)を滴下し、室温で15時間撹拌した。析出固体をろ取後、固体をエタノール(1000mL)に懸濁し、還流条件下1時間撹拌後、室温まで冷却した。固体をろ取後、エタノール及び酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(56.3g,87%)を白色固体として得た。融点190−211℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.19 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 11.4, 2.7 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.80 (1H, s), 9.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.20 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.19 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 11.4, 2.7 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.80 (1H, s), 9.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.20 (1H, s).
実施例138 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 臭化水素酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(2.5g,5.61mmol)をエタノール(50mL)に加熱溶解し、20%臭化水素−エタノール溶液(2.27g)を加え、室温にて3時間静置した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。減圧下、90℃にて8時間乾燥し、表題化合物(1.78g,60%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.34 - 7.36 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 11.7, 2.7 Hz), 7.51 - 7.58 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.50 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.34 - 7.36 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 11.7, 2.7 Hz), 7.51 - 7.58 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.50 (1H, s).
実施例139 N−[4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(1374mg,5.00mmol)、トリエチルアミン(2030mg,20.0mmol)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物に氷冷下、トリホスゲン(594mg,2.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を滴下した。室温で30分間撹拌後、氷冷下4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1600mg,5.99mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下した。混合物を室温で7時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(250mL)を加え、水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=75/25→0/100)で精製し、さらにカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=90/10→20/80)で精製後、メタノール/酢酸エチルから再結晶し、表題化合物(1180mg,42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.26 - 7.46 (7H, m), 7.52 - 7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, br s), 9.47 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.26 - 7.46 (7H, m), 7.52 - 7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, br s), 9.47 (1H, br s).
実施例140 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア(1050mg,18.5mmol)、10%パラジウム炭素(800mg)、1,4−シクロヘキサジエン(4.21g,52.5mmol)およびエタノール(100mL)の混合物を40℃で3.5時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製後、メタノール/酢酸エチルから再結晶し、表題化合物(583mg,66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.76 - 7.78 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.29 (1H, s), 9.32 (1H, br s), 10.22 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.76 - 7.78 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.29 (1H, s), 9.32 (1H, br s), 10.22 (1H, br s).
実施例141 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 臭化水素酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(0.40g,0.90mmol)をエタノール(10mL)に加熱溶解し、48%臭化水素酸(121μL)を加え、室温にて20時間撹拌した。減圧下約5mLまで濃縮し、沈殿物をろ取し、エタノールにて洗浄した。減圧下、90℃にて4時間乾燥し、表題化合物(438mg,93%)を無色結晶として得た。1H−NMRは実施例138と同様のスペクトルを示した。
実施例142 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 0.5フマル酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(2.00g、4.49mmol)を75℃でエタノール(25mL)に溶解し、フマル酸(261mg、2.25mmol)を加えた。撹拌しながら室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。減圧下80℃で乾燥し、表題化合物(1.86g、82%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.31 - 7.40 (2H, m), 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.66 (1H, br s), 9.39 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.31 - 7.40 (2H, m), 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.66 (1H, br s), 9.39 (1H, br s).
実施例143 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア マレイン酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(445mg、0.999mmol)を70℃でエタノール(5mL)に溶解し、マレイン酸(58mg、0.500mmol)を加えた。撹拌しながら室温まで冷却後、マレイン酸(58mg、0.500mmol)を追加した。室温で7時間撹拌後、析出した固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。減圧下80℃で乾燥し、表題化合物(406mg、72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ4.12 (3H, s), 6.26 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, br s), 9.40 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ4.12 (3H, s), 6.26 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, br s), 9.40 (1H, br s).
実施例144 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 0.5コハク酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(445mg、0.999mmol)を70℃でエタノール(5mL)に溶解し、コハク酸(118mg、0.999mmol)を加えた。撹拌しながら室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。減圧下80℃で乾燥し、表題化合物(414mg、82%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.42 (2H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.66 (1H, br s), 9.40 (1H, br s), 12.13 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.42 (2H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.66 (1H, br s), 9.40 (1H, br s), 12.13 (1H, br s).
実施例145 N−[2−クロロ−4−({5−メチル−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−({5−メチル−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)アニリン(1.35g,3.47mmol)およびトリエチルアミン(1.45mL,10.4mmol)のテトラヒドロフラン(27mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(543μL,3.89mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(0.91g,46%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 - 1.86 (6H, m), 3.54 - 3.63 (1H, m), 3.86 - 3.96 (1H, m), 4.14 (3H, s), 4.72 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.73 - 4.77 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.68 (1H, s), 7.15 - 7.33 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.69 - 7.72 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 - 1.86 (6H, m), 3.54 - 3.63 (1H, m), 3.86 - 3.96 (1H, m), 4.14 (3H, s), 4.72 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.73 - 4.77 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.68 (1H, s), 7.15 - 7.33 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.69 - 7.72 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, s).
実施例146 N−(2−クロロ−4−{[6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N−[2−クロロ−4−({5−メチル−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(0.70g,1.22mmol)のエタノール(21mL)溶液にp−トルエンスルホン酸・一水和物(509mg,2.67mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/エタノール)にて精製し、表題化合物(105mg,18%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.05 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.57 (1H, s), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.75 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.05 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.57 (1H, s), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.75 (1H, s).
実施例147 N−(2−クロロ−4−{[6−(メトキシメチル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−{[6−(メトキシメチル)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}アニリン(0.50g,1.57mmol)およびトリエチルアミン(0.66mL,4.71mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(252μL,1.80mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル/ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(296mg,37%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.33 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.74 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.33 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.74 (1H, s).
実施例148 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(1291mg,5.00mmol)、トリエチルアミン(2030mg,20.0mmol)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物に氷冷下、トリホスゲン(594mg,2.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を滴下した。室温で1時間撹拌後、氷冷下4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1600mg,5.99mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下した。混合物を室温で3.5時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(300mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)を加え、水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=75/25→0/100)で精製し、さらにカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製後、残留物をヘキサン/酢酸エチル(1/1)で洗った。減圧下乾燥し、N−[4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア(1130mg,41%)を得た。このようにして得られたN−[4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア(1020mg,18.5mmol)、10%パラジウム炭素(800mg)、1,4−シクロヘキサジエン(841mg,10.5mmol)およびエタノール(50mL)の混合物を40℃で19.5時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、さらに分取用HPLCで精製後、エタノールから再結晶し、表題化合物(251mg,29%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.75 - 7.78 (2H, m), 8.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, br s), 8.99 (1H, br s), 10.18 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.75 - 7.78 (2H, m), 8.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, br s), 8.99 (1H, br s), 10.18 (1H, br s).
実施例149 N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 0.5硫酸塩
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(200mg,0.45mmol)をエタノール(6.0ml)に加熱溶解し、98%硫酸(45mg)を加え、室温にて6時間静置した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。減圧下、90℃にて8時間乾燥し、表題化合物(140mg,57%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.14 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 11.9, 2.9 Hz), 7.53-7.56 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.52 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.43 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.14 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 11.9, 2.9 Hz), 7.53-7.56 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.52 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.43 (1H, s).
実施例150 N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(1−メチルピペリジン−3−イル)ウレア
tert−ブチル 3−{[({2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg,0.399mmol)、37%ぎ酸水溶液(0.3mL)および酢酸(3mL)の混合物を95℃で3時間撹拌した。8N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=10/90→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(47.0mg,28%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 - 1.70 (4H, m), 2.05 - 2.35 (7H, m), 3.65 - 3.75 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 - 7.23 (2H, m), 7.44- 7.46 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 - 8.20 (2H, m), 8.27 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 - 1.70 (4H, m), 2.05 - 2.35 (7H, m), 3.65 - 3.75 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 - 7.23 (2H, m), 7.44- 7.46 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 - 8.20 (2H, m), 8.27 (1H, s).
実施例151 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(513mg,2.14mmol)およびトリエチルアミン(889μL,6.42mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に氷冷撹拌下、ベンゾイルクロリド(297μL,2.56mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=70/30→100/0)で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物(56.0mg,7.6%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 - 7.63 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.28 (1H, s), 10.36 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 - 7.63 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.28 (1H, s), 10.36 (1H, s).
実施例152 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−2−フェニルアセトアミド
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(120mg,0.50mmol)のN−メチルピロリドン(3mL)溶液に、フェニルアセチルクロリド(0.132mL,1.00mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製後、ジイソプロピルエーテルより再結晶化させて表題化合物(151mg,84%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.66 (2H, s), 4.09 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22-7.38 (7H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.26 (1H, s), 10.26 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.66 (2H, s), 4.09 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22-7.38 (7H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.26 (1H, s), 10.26 (1H, br s).
実施例153 N−{3−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−フェニルウレア
3−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(579mg,2.41mmol)およびトリエチルアミン(1.00mL,7.22mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、フェニルイソシアナート(314μL,2.89mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(690mg,80%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 6.88 - 6.98 (2H, m), 7.20 - 7.30 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.86 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 6.88 - 6.98 (2H, m), 7.20 - 7.30 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.86 (1H, s).
実施例154 N−{3−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド
3−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(415mg,1.73mmol)、トリエチルアミン(719μL,5.19mmol)、ベンゾイルクロリド(221μL,1.90mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)を原料として用い、実施例151と同様にして、表題化合物(262mg,44%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.68 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.84 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.93 - 7.97 (2H, m), 8.30 (1H, s), 10.41 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.68 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.84 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.93 - 7.97 (2H, m), 8.30 (1H, s), 10.41 (1H, s).
実施例155 N−{2−フルオロ−4−[(6−ヒドロキシ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(445mg,1.0mmol)のtert−ブタノール/水(20mL/10mL)溶液に臭素(0.205mL,4.0mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム(50mL)を加えて、室温で15分間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)に付した。目的画分を集めて減圧濃縮後、残留物を高速液体クロマトグラフィー(ODSカラム、0.1%トリフルオロ酢酸含有水/0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル=60/40→0/100)に付した。目的画分を集めてアセトニトリルを減圧留去後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合溶媒より再結晶化して表題化合物(169mg,37%)を得た。
実施例156 N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N’−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}ウレア
2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)、トリエチルアミン(2.79mL,20mmol)、ジクロロメタン(10mL)、トリホスゲン(297mg,1.0mmol)および1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−アミン(278mg,2.0mmol)を用いて、実施例113と同様の方法により、表題化合物(224mg,51%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.43 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.08 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.43 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.08 (1H, s).
実施例157 N−{2−クロロ−4−[(6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
2−クロロ−4−[(6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(275mg,1.0mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(179μL,1.3mmol)を加えて、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製後、メタノールより再結晶化し、表題化合物(124mg,27%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.48 (3H, s), 6.37 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 8.06 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.26 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.75 (1H, br s), 12.12 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.48 (3H, s), 6.37 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 8.06 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.26 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.75 (1H, br s), 12.12 (1H, br s).
実施例158 N−(3−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]メチル}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
3−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]メチル}アニリン(540mg,2.12mmol)およびトリエチルアミン(881μL,6.36mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に氷冷撹拌下、ベンゾイルクロリド(271μL,2.33mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=70/30→100/0)で精製後、残さをエタノール(2mL)に溶解し、4N塩酸酢酸エチル溶液(518μL,2.07mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(603mg,72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 5.75 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 - 7.62 (3H, m), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.94 - 7.98 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.39 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 5.75 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 - 7.62 (3H, m), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.94 - 7.98 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.39 (1H, s).
実施例159 N−(3−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]メチル}フェニル)−N’−フェニルウレア
3−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]メチル}アニリン(509mg,2.00mmol)、トリエチルアミン(831μL,6.00mmol)、フェニルイソシアナート(261μL,2.40mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)を原料として用い、実施例153と同様にして、表題化合物(466mg,62%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.04 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 - 6.99 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 - 7.33 (3H, m), 7.38 - 7.46 (3H, m), 7.65 - 7.67 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.04 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 - 6.99 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 - 7.33 (3H, m), 7.38 - 7.46 (3H, m), 7.65 - 7.67 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, s).
実施例160 N−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−フェニルチオウレア
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]アニリン(1.10g,4.58mmol)、トリエチルアミン(1.90mL,13.7mmol)、フェニルイソチオシアナート(657μL,5.44mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)を原料として用い、実施例153と同様にして、表題化合物(1.29g,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10 - 7.16 (1H, m), 7.24 - 7.38 (4H, m), 7.47 - 7.58 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, s), 9.84 (2H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10 - 7.16 (1H, m), 7.24 - 7.38 (4H, m), 7.47 - 7.58 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, s), 9.84 (2H, s).
実施例161 4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]−N−フェニルベンズアミド
4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]安息香酸(567mg,2.11mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(607mg,3.17mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(428mg,3.17mmol)、アニリン(192μL,2.11mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物(207mg,28%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.7 HZ), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 - 7.83 (3H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.6 z), 8.31 (1H, s), 10.30 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.7 HZ), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 - 7.83 (3H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.6 z), 8.31 (1H, s), 10.30 (1H, s).
実施例162 3−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]−N−フェニルベンズアミド
3−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]安息香酸(552mg,2.05mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(589mg,3.07mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(415mg,3.07mmol)、アニリン(187μL,2.05mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例161と同様にして、表題化合物(496mg,70%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.14 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.07 - 7.13 (1H, m), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.54 - 7.67 (2H, m), 7.75 - 7.82 (3H, m), 7.89 - 7.92 (2H, m), 8.30 (1H, s), 10.31(1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.14 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.07 - 7.13 (1H, m), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.54 - 7.67 (2H, m), 7.75 - 7.82 (3H, m), 7.89 - 7.92 (2H, m), 8.30 (1H, s), 10.31(1H, s).
実施例163 N−(4−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]メチル}フェニル)−N’−フェニルウレア
4−{[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]メチル}アニリン(205mg,0.806mmol)、トリエチルアミン(335μL,2.41mmol)、フェニルイソシアナート(105μL,0.967mmol)およびテトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例153と同様にして、表題化合物(232mg,77%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.00 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.27 - 7.30 (4H, m), 7.37 - 7.46 (5H, m), 8.24 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.68 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.00 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.27 - 7.30 (4H, m), 7.37 - 7.46 (5H, m), 8.24 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.68 (1H, s).
実施例164 N−メチル−6−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]−1−ナフトアミド
6−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]−1−ナフトエ酸(500mg,1.57mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(360mg,1.88mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(254mg,1.88mmol)、2Mメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(715μL,1.43mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例161と同様にして、表題化合物(361mg,76%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.87 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.16 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 8.28 - 8.32 (2H, m), 8.51 - 8.58 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.87 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.16 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 8.28 - 8.32 (2H, m), 8.51 - 8.58 (1H, m).
実施例165 2−{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N−フェニルアセトアミド
{4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}酢酸(142mg,0.50mmol)、アニリン(56mg,0.60mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物(92mg,0.60mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(192mg,1.00mmol)、トリエチルアミン(0.209mL,1.5mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、沈殿物をろ取し、水で洗浄した。沈殿物をメタノールから再結晶化させて表題化合物(146mg,81%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.69 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (1H, s), 10.18 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.69 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (1H, s), 10.18 (1H, br s).
製剤例1
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2.錠剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例2
日局注射用蒸留水50mlに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
日局注射用蒸留水50mlに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
実験例1 ヒトVEGFレセプター2(VEGFR2)遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトVEGFレセプター2(以下VEGFR2と略する)遺伝子のクローニングは、cDNAライブラリーヒト胎盤(cDNA Libraries Human Placenta)(Clontech社)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、VEGFR2遺伝子の塩基配列(Genbank Accession AF035121)情報より、VEGFR2細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列(Genbank Accession AF035121における2671−4374)に、タンパクのN末にflagタグが付加するように、flagペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
VEGFR2−U:
5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAGAAGCGGGCCAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3’(配列番号:1)
および
VEGFR2−L:
5'-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTCCC-3'(配列番号:2)
PCR反応はKOD−plusキット(TOYOBO)を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素Sal IおよびSph Iで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素Sal IおよびSph Iで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB−VEGFR2を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、VEGFR2細胞内ドメインの塩基配列(Genbank Accession AF035121における2671−4374)と一致した。さらに、BAC−TO−BACバキュロウイルス発現系(Baculovirus Expression System)(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−VEGFR2を調製した。
ヒトVEGFレセプター2(以下VEGFR2と略する)遺伝子のクローニングは、cDNAライブラリーヒト胎盤(cDNA Libraries Human Placenta)(Clontech社)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、VEGFR2遺伝子の塩基配列(Genbank Accession AF035121)情報より、VEGFR2細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列(Genbank Accession AF035121における2671−4374)に、タンパクのN末にflagタグが付加するように、flagペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
VEGFR2−U:
5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAGAAGCGGGCCAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3’(配列番号:1)
および
VEGFR2−L:
5'-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTCCC-3'(配列番号:2)
PCR反応はKOD−plusキット(TOYOBO)を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素Sal IおよびSph Iで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素Sal IおよびSph Iで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB−VEGFR2を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、VEGFR2細胞内ドメインの塩基配列(Genbank Accession AF035121における2671−4374)と一致した。さらに、BAC−TO−BACバキュロウイルス発現系(Baculovirus Expression System)(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−VEGFR2を調製した。
実験例2 VEGFレセプター2(VEGFR2)細胞内ドメインタンパクの調製
SF−21細胞を10%ウシ胎児血清(トレース)、50mg/L ゲンタマイシン(インビトロジェン)、0.1% プルロニック(Pluronic)F−68(インビトロジェン)を含むSf−900IISFM培地(インビトロジェン)1Lに1×106 cells/mlで播種し、2L容エルレンマイヤーフラスコを用いて27℃、100rpmで振盪培養を行った。培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC−VEGFR2を13.4mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を2,000rpmで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、コンプリートプロテアーゼインヒビター(Complete Protease Inhibitor)(ベーリンガー)を添加した緩衝液A(20% グリセロール、0.15M NaClを含む50mM トリス緩衝液(pH7.4))30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー(キネマティカ)を用いて20,000rpm、30秒の条件で3回破砕を行った。破砕液を40,000rpm、30分間の遠心分離により清澄化し、さらに0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液を抗FLAG M2アフィニティーゲル(Anti−FLAG M2 Affinity Gel)(シグマ社)4mLを詰めたカラムに流速約0.5mL/minで通した。カラムを緩衝液Aで洗浄した後、100μg/mLのFLAGペプチドを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス)で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Aで平衡化したNAPTM 25 カラム(アマシャムバイオサイエンス)により緩衝液交換を行った。VEGFR2細胞内ドメインタンパクを含むフラクションを集め、終濃度50%になるようにグリセロールを添加し−80℃で凍結保存した。
SF−21細胞を10%ウシ胎児血清(トレース)、50mg/L ゲンタマイシン(インビトロジェン)、0.1% プルロニック(Pluronic)F−68(インビトロジェン)を含むSf−900IISFM培地(インビトロジェン)1Lに1×106 cells/mlで播種し、2L容エルレンマイヤーフラスコを用いて27℃、100rpmで振盪培養を行った。培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC−VEGFR2を13.4mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を2,000rpmで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、コンプリートプロテアーゼインヒビター(Complete Protease Inhibitor)(ベーリンガー)を添加した緩衝液A(20% グリセロール、0.15M NaClを含む50mM トリス緩衝液(pH7.4))30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー(キネマティカ)を用いて20,000rpm、30秒の条件で3回破砕を行った。破砕液を40,000rpm、30分間の遠心分離により清澄化し、さらに0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液を抗FLAG M2アフィニティーゲル(Anti−FLAG M2 Affinity Gel)(シグマ社)4mLを詰めたカラムに流速約0.5mL/minで通した。カラムを緩衝液Aで洗浄した後、100μg/mLのFLAGペプチドを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス)で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Aで平衡化したNAPTM 25 カラム(アマシャムバイオサイエンス)により緩衝液交換を行った。VEGFR2細胞内ドメインタンパクを含むフラクションを集め、終濃度50%になるようにグリセロールを添加し−80℃で凍結保存した。
試験例1 VEGFレセプター2キナーゼ(VEGFR2)阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% ツイーン(Tween)−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに50ng/mlのVEGFR2細胞内ドメインタンパクと250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS Bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。得られた混合液に25μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で5分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads):パーキンエルマー、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン(P−Tyr−100)アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−100)Acceptor beads):パーキンエルマー)を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% ツイーン(Tween)−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに50ng/mlのVEGFR2細胞内ドメインタンパクと250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS Bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。得られた混合液に25μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で5分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads):パーキンエルマー、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン(P−Tyr−100)アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−100)Acceptor beads):パーキンエルマー)を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
実施例4、14、15、18、20、29、30、39、40、41、47、60、77、116および137の化合物の1μMにおける阻害率は90%以上であった。
試験例2 PDGFRalphaレセプターキナーゼ(PDGFRalpha)阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% ツイーン(Tween)−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに125ng/mlのPDGFRalpha細胞内ドメインタンパク(UPSTATE社)と250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS Bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した5分後に、25μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で30分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads):パーキンエルマー、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン(P−Tyr−66)アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−66)Acceptor beads):パーキンエルマー)を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pMでのキナーゼ阻害率(%)を計算後、Graphpad Prism(Graphpad Software社)を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応(勾配変化)(nonlinear regression sigmoidal dose−response(variable slope))解析方法で、酵素を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
実施例4、14、15、18、20、29、39、41、47、77、116および137の化合物のIC50値は500nM以下であった。
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% ツイーン(Tween)−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに125ng/mlのPDGFRalpha細胞内ドメインタンパク(UPSTATE社)と250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS Bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した5分後に、25μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で30分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads):パーキンエルマー、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン(P−Tyr−66)アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−66)Acceptor beads):パーキンエルマー)を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pMでのキナーゼ阻害率(%)を計算後、Graphpad Prism(Graphpad Software社)を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応(勾配変化)(nonlinear regression sigmoidal dose−response(variable slope))解析方法で、酵素を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
実施例4、14、15、18、20、29、39、41、47、77、116および137の化合物のIC50値は500nM以下であった。
試験例3 PDGFRbetaレセプターキナーゼ(PDGFRbeta)阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% ツイーン(Tween)−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに125ng/mlのPDGFRbeta細胞内ドメインタンパク(UPSTATE社)と250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS Bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した5分後に、25μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で30分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads):パーキンエルマー、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン(P−Tyr−66)アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−66)Acceptor beads):パーキンエルマー)を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pMでのキナーゼ阻害率(%)を計算後、Graphpad Prism(Graphpad Software社)を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応(勾配変化)(nonlinear regression sigmoidal dose−response(variable slope))解析方法で、酵素を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
実施例4、15、18、20、29、41、47、77および137の化合物のIC50値は500nM以下であった。
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% ツイーン(Tween)−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに125ng/mlのPDGFRbeta細胞内ドメインタンパク(UPSTATE社)と250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS Bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した5分後に、25μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で30分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads):パーキンエルマー、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン(P−Tyr−66)アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−66)Acceptor beads):パーキンエルマー)を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pMでのキナーゼ阻害率(%)を計算後、Graphpad Prism(Graphpad Software社)を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応(勾配変化)(nonlinear regression sigmoidal dose−response(variable slope))解析方法で、酵素を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
実施例4、15、18、20、29、41、47、77および137の化合物のIC50値は500nM以下であった。
試験例4 TIE2レセプターキナーゼ(TIE2)阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% ツイーン(Tween)−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに50ng/mlのTIE2細胞内ドメインタンパク(UPSTATE社)と250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS Bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した5分後に、5μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で10分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads):パーキンエルマー、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン(P−Tyr−66)アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−66)Acceptor beads):パーキンエルマー)を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pMでのキナーゼ阻害率(%)を計算後、Graphpad Prism(Graphpad Software社)を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応(勾配変化)(nonlinear regression sigmoidal dose−response(variable slope))解析方法で、酵素を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
実施例14、15、20、29、30、39、40、41、47、60、77、116および137の化合物のIC50値は500nM以下であった。
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% ツイーン(Tween)−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに50ng/mlのTIE2細胞内ドメインタンパク(UPSTATE社)と250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS Bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した5分後に、5μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で10分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads):パーキンエルマー、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン(P−Tyr−66)アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−66)Acceptor beads):パーキンエルマー)を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pMでのキナーゼ阻害率(%)を計算後、Graphpad Prism(Graphpad Software社)を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応(勾配変化)(nonlinear regression sigmoidal dose−response(variable slope))解析方法で、酵素を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
実施例14、15、20、29、30、39、40、41、47、60、77、116および137の化合物のIC50値は500nM以下であった。
試験例5 血管内皮細胞の増殖阻害試験
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC、クラボウより購入)は37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において、5%ウシ胎仔血清および塩基性繊維芽細胞増殖因子(2.5ng/mL)を含む血管内皮細胞用培地(インビトロジェン)で培養した。詳細には、前記5%ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に懸濁したHUVECを、96ウエル平底プレートに各ウエル50μL(3000個)播種した。一晩培養後、種々の濃度の被験物質ならびに最終濃度120ng/mLの血管内皮増殖因子(VEGF)を、5%ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に溶解し、各ウエル50μL添加した。5日間培養後、XTT試薬(和光純薬)を各ウエル10μL添加し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において2−3時間反応させた。450nmの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定し、細胞増殖阻害活性を測定した。被験物質各濃度添加時の吸光度値を用いてSASシステムNLIN手順(SAS system NLIN procedure)のロジステイック曲線を用いた非線形最小二乗法により、被験物質無添加時の50%を示す被験物質濃度(IC50値)を算出した。その結果を以下の表1に示す。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC、クラボウより購入)は37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において、5%ウシ胎仔血清および塩基性繊維芽細胞増殖因子(2.5ng/mL)を含む血管内皮細胞用培地(インビトロジェン)で培養した。詳細には、前記5%ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に懸濁したHUVECを、96ウエル平底プレートに各ウエル50μL(3000個)播種した。一晩培養後、種々の濃度の被験物質ならびに最終濃度120ng/mLの血管内皮増殖因子(VEGF)を、5%ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に溶解し、各ウエル50μL添加した。5日間培養後、XTT試薬(和光純薬)を各ウエル10μL添加し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において2−3時間反応させた。450nmの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定し、細胞増殖阻害活性を測定した。被験物質各濃度添加時の吸光度値を用いてSASシステムNLIN手順(SAS system NLIN procedure)のロジステイック曲線を用いた非線形最小二乗法により、被験物質無添加時の50%を示す被験物質濃度(IC50値)を算出した。その結果を以下の表1に示す。
試験例6 抗腫瘍試験
癌細胞は37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において、10%ウシ胎仔血清を含む培養液で培養する。細胞をトリプシン処理して単離し、HBSS(HANK’s Balanced Saline Solution;ハンクス平衡塩類溶液)で洗浄後、HBSSで1x108 cells/mLの細胞密度に調整する。本細胞懸濁液0.1mL(1x107 cells)を6週齢の雌性ヌードマウス(BALB/c nu/nu,日本クレア)の腹部皮下に注射して移植する。腫瘍体積が100−200mm3に達した時点で群分けを行い、翌日より種々の用量の被験物質を経口で連日14日間投与する。腫瘍体積は腫瘍の長径および短径を経時的に測定することにより、腫瘍体積=長径×短径×短径×0.5により算出する。
癌細胞は37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において、10%ウシ胎仔血清を含む培養液で培養する。細胞をトリプシン処理して単離し、HBSS(HANK’s Balanced Saline Solution;ハンクス平衡塩類溶液)で洗浄後、HBSSで1x108 cells/mLの細胞密度に調整する。本細胞懸濁液0.1mL(1x107 cells)を6週齢の雌性ヌードマウス(BALB/c nu/nu,日本クレア)の腹部皮下に注射して移植する。腫瘍体積が100−200mm3に達した時点で群分けを行い、翌日より種々の用量の被験物質を経口で連日14日間投与する。腫瘍体積は腫瘍の長径および短径を経時的に測定することにより、腫瘍体積=長径×短径×短径×0.5により算出する。
本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体などのキナーゼに対して優れた阻害作用を示すので、生体内における血管内皮増殖因子の作用と関連した疾患(例えば、がんなど)の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物(I)〜(III)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願2005−196866および特願2006−054102を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。
本出願は、日本で出願された特願2005−196866および特願2006−054102を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。
Claims (27)
- XがCHである請求項1記載の化合物またはその塩。
- Yが窒素原子である請求項1記載の化合物またはその塩。
- Uが置換されていてもよいウレイド基である請求項1記載の化合物またはその塩。
- Tが単結合である請求項1記載の化合物またはその塩。
- A環が無置換のまたは環窒素原子上に置換基を有するピロール環である請求項1記載の化合物またはその塩。
- R1が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である請求項7記載の化合物またはその塩。
- Zが置換されていてもよいC6−14アリーレン基または置換されていてもよい2価の複素環基である請求項7記載の化合物またはその塩。
- Zがハロゲン原子で置換されたC6−14アリーレン基である請求項7記載の化合物またはその塩。
- R2が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である請求項7記載の化合物またはその塩。
- R4がハロゲン原子であり、かつR1’が置換されていてもよい炭化水素基である請求項12記載の化合物またはその塩。
- (i)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(ii)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア、
(iii)N−{2−フルオロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(iv)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア、
(v)N−[2−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(vi)N−{2−クロロ−4−[(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、
(vii)N−{2−クロロ−4−[(5,6−ジメチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア、またはそれらの何れかの塩。 - 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- キナーゼ阻害剤である請求項16記載の医薬。
- キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)である請求項17記載の医薬。
- キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2である請求項17記載の医薬。
- キナーゼが血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)である請求項17記載の医薬。
- キナーゼがIgおよびEGF相同ドメイン2を有するチロシンキナーゼ(TIE2)である請求項17記載の医薬。
- 血管新生阻害剤である請求項17記載の医薬。
- がんの予防・治療剤である請求項16記載の医薬。
- がんの増殖阻害剤である請求項16記載の医薬。
- がんの転移抑制剤である請求項16記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
- がんの予防・治療剤を製造するための請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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