TW202012379A - 化合物 - Google Patents
化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202012379A TW202012379A TW108122973A TW108122973A TW202012379A TW 202012379 A TW202012379 A TW 202012379A TW 108122973 A TW108122973 A TW 108122973A TW 108122973 A TW108122973 A TW 108122973A TW 202012379 A TW202012379 A TW 202012379A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- phenyl
- mixture
- salt
- Prior art date
Links
- 0 CS(N(*)C(*)*I*C(C1=C(*)**C(*)=C1I)O)(=O)=O Chemical compound CS(N(*)C(*)*I*C(C1=C(*)**C(*)=C1I)O)(=O)=O 0.000 description 8
- VHCODCZMAYFSHT-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1S(Cl)(=O)=O)ccc1OC Chemical compound CCc(cc1S(Cl)(=O)=O)ccc1OC VHCODCZMAYFSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MECCSFDHAVAAAW-UHFFFAOYSA-N CC(B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C Chemical compound CC(B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C MECCSFDHAVAAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOMGIAEBXQOAC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc1nnc(-c2c(COC)ccc(OC)c2)[s]1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc1nnc(-c2c(COC)ccc(OC)c2)[s]1)=O RSOMGIAEBXQOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)OC1(C)C IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYGGRLMPWRULD-NFJWQWPMSA-N CCOC[C@@H](C)C(CC=C)NOCC Chemical compound CCOC[C@@H](C)C(CC=C)NOCC NRYGGRLMPWRULD-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 1
- ROCAGPQIOKKIOE-UHFFFAOYSA-N CCOc(cccc1)c1C(CC#N)=O Chemical compound CCOc(cccc1)c1C(CC#N)=O ROCAGPQIOKKIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCKMFSMACJRDEP-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)cc(S(Nc2cc(-c(cccc3)c3Br)n[o]2)(=O)=O)c1OC Chemical compound CCc(cc1)cc(S(Nc2cc(-c(cccc3)c3Br)n[o]2)(=O)=O)c1OC DCKMFSMACJRDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPCKMUHBERAUTK-UHFFFAOYSA-N CN(c1n[o]c(-c2ccccc2OC)c1)S(c(c(OC)cc(-c1ccccc1)c1)c1OC)(=O)=O Chemical compound CN(c1n[o]c(-c2ccccc2OC)c1)S(c(c(OC)cc(-c1ccccc1)c1)c1OC)(=O)=O PPCKMUHBERAUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEBBJBGPFSCII-UHFFFAOYSA-O COCC(C1)=CC(c2ccccc2)=CC1c1cc(NC[SH+](C2C(OC)=CC=CC2OC)=O)n[o]1 Chemical compound COCC(C1)=CC(c2ccccc2)=CC1c1cc(NC[SH+](C2C(OC)=CC=CC2OC)=O)n[o]1 DAEBBJBGPFSCII-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IAZRTTRVBBTYMZ-UHFFFAOYSA-N COCc(ccc(OC)c1)c1-c1nnc(N)[s]1 Chemical compound COCc(ccc(OC)c1)c1-c1nnc(N)[s]1 IAZRTTRVBBTYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHJCODOCVBPPEE-UHFFFAOYSA-N COc(cccc1)c1-c1cc(N)n[o]1 Chemical compound COc(cccc1)c1-c1cc(N)n[o]1 AHJCODOCVBPPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOKMHLSNAZYLZ-UHFFFAOYSA-N COc(cccc1)c1-c1cc(NS(c(c(OC)ccc2)c2F)(=O)=O)n[o]1 Chemical compound COc(cccc1)c1-c1cc(NS(c(c(OC)ccc2)c2F)(=O)=O)n[o]1 PJOKMHLSNAZYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZRUPAKIKAKOSJ-UHFFFAOYSA-N COc(cccc1)c1-c1cc(NS(c(c(OCc2ccccc2)ccc2)c2OC)(=O)=O)n[o]1 Chemical compound COc(cccc1)c1-c1cc(NS(c(c(OCc2ccccc2)ccc2)c2OC)(=O)=O)n[o]1 XZRUPAKIKAKOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJOMMMVJTFRJAT-UHFFFAOYSA-N COc(cccc1)c1C(CC#N)=O Chemical compound COc(cccc1)c1C(CC#N)=O VJOMMMVJTFRJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UACCCSHYCUCJFW-UHFFFAOYSA-N COc1ccccc1-c1cc(NS(c(c(OC)cc(-c2ccccc2)c2)c2OC)(=O)=O)n[o]1 Chemical compound COc1ccccc1-c1cc(NS(c(c(OC)cc(-c2ccccc2)c2)c2OC)(=O)=O)n[o]1 UACCCSHYCUCJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQBCGWPOGUUNSD-UHFFFAOYSA-N Cc(c(C)c1)ccc1S(Nc1cc(-c2cc(Cc3ccccc3)ccc2)n[o]1)(=O)=O Chemical compound Cc(c(C)c1)ccc1S(Nc1cc(-c2cc(Cc3ccccc3)ccc2)n[o]1)(=O)=O FQBCGWPOGUUNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDUYWXZUOTFAI-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)c(C)cc1S(C)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)c(C)cc1S(C)(=O)=O OKDUYWXZUOTFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLXPXDDINSMEW-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(-c2cc(Br)ccc2)n[o]1 Chemical compound Nc1cc(-c2cc(Br)ccc2)n[o]1 QDLXPXDDINSMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMXWNGUSNXJGG-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(-c2cc(Cc3ccccc3)ccc2)n[o]1 Chemical compound Nc1cc(-c2cc(Cc3ccccc3)ccc2)n[o]1 ZRMXWNGUSNXJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZPUSFAARHNRW-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(-c2ccccc2Br)n[o]1 Chemical compound Nc1cc(-c2ccccc2Br)n[o]1 IWZPUSFAARHNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N OB(c1ccccc1)O Chemical compound OB(c1ccccc1)O HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N OCc1ccccc1 Chemical compound OCc1ccccc1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Description
本發明係關於充當MYST家族之離胺酸乙醯基轉移酶(KAT)抑制劑之化合物。
MYST家族為最大KAT家族且以酵母及哺乳動物中之創始成員命名：MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2及TIP60(Dekker 2014)。MYST蛋白介導多種生物功能，包括基因調控、DNA修復、細胞週期調控及發育(Avvakumov 2007；Voss 2009)。MYST家族之KAT蛋白在組蛋白之轉譯後修飾中發揮關鍵作用且因此對真核生物細胞核中之染色質結構具有顯著影響(Avvakumov 2007)。該家族目前包含五種哺乳動物KAT：TIP60(KAT5；HTATIP；MIM 601409)、MOZ(KAT6A；MIM 601408；MYST3)、MORF(KAT6b；QKF；MYST4)、HBO(KAT8；HBO1；MYST2)及MOF(KAT8；MYST1)(Voss 2009)。MYST家族之此五種成員存在於人類中且已知MYST蛋白之功能失常引起癌症(Avvakumov 2007)。關於MYST家族之成員最頻繁使用之名稱為：
MYST蛋白用於多次單元蛋白複合物，包括介導DNA結合之銜接體，諸如ING蛋白(Avvakumov 2007)。例如，TIP60屬於NuA4多蛋白複合物(其包含超過16個成員)(Zhang 2017)。然而，亦存在MOZ蛋白自身之結構內的螺 旋-轉角-螺旋DNA-結合模體之一些報道(Holbert 2007)，該模體表明直接地結合於DNA之能力。
MYST蛋白之乙醯基轉移酶活性藉由MYST域(催化域)實現。MYST域含有乙醯基-輔酶A結合模體，該模體與其他HAT一起在結構上保守；及罕見C2HC類型鋅指(Voss 2009)。包括乙醯基-CoA結合模體及鋅指之高度保守MYST域被視為此家族之酶的定義性特徵(Avvakumov 2007)。
組蛋白殘基之乙醯化一般地與轉錄活化相關。然而，在一些情況下，轉錄抑制亦已歸因於MYST蛋白(Voss 2009)。已知MYST家族之個別成員參與廣泛範圍之重要生物化學相互作用：
HBO1經由組蛋白受質之乙醯化積極地調控DNA複製之起始(Avvakumov 2007；Aggarwal 2004；Doyon 2006；Iizuka 2006)，據推測其導致更易獲得之染色質構形(Avvakumov 2007，Iizuka 2006)。亦已知HBO1在乳癌之發病機制中藉由促進癌症類幹細胞之增濃(Duong 2013)且藉由經由泛素化使雌激素受體α(ERα)不穩定而發揮作用，該泛素化經由HBO1之組蛋白乙醯化活性而進行(Iizuka 2013)。HBO1亦已牽涉於急性骨髓白血病(AML)中(Shi 2015)。
TIP60(KAT5)為MYST家族之研究最多的成員。TIP60不僅在轉錄之調控中，而且在DNA損傷修復之過程中、尤其在DNA雙鏈斷裂(DSB)中發揮重要作用(Gil 2017)。TIP60可使p53、ATM及c-Myc乙醯化。TIP60及MOF在DNA損傷時特定地使p53之離胺酸120(K120)乙醯化(Avvakumov 2007)。TIP60亦已涉及對於調控T細胞(Treg)生物學很重要。FOXP3為Treg之發育及功能中的主調控因子且已顯示TIP60對FOXP3之乙醯化為FOXP3活性所必需(Li 2007，Xiao 2014)。強調此，小鼠中之條件性TIP60缺失導致糠枇狀致命自體免 疫疾病，從而模擬FOXP3基因剔除小鼠中可見之表型(Xiao 2014)。在癌症中，Treg細胞可藉由抑制針對該腫瘤之適應性免疫性而促進腫瘤進展。
第一雄性缺失(MOF；「males absent on the first」)最初在果蠅中經鑑別為劑量補償組分之一，且基於功能研究及序列分析(Su 2016)經分類為MYST家族之成員。人類直系同源物展現與果蠅MOF之顯著相似性；含有乙醯基-CoA-結合位點、染色質域(其結合組蛋白)及C2HC類型鋅指(Su 2016)。MOF為用於使組蛋白H4K16乙醯化之關鍵酶，且含MOF複合物牽涉於與癌症相關之多種必需細胞功能中(Su 2016)。除了組蛋白乙醯化之全面降低以外，哺乳動物細胞中之MOF耗盡亦可導致異常基因轉錄，尤其引起某些腫瘤抑制因子基因或致癌基因之異常表現，表明MOF在腫瘤發生中之關鍵作用(Su 2016)。例如，MOF之KAT活性已顯示為維持MLL-AF9白血病所需要且對於多種AML亞型可為重要的(Valerio 2017)。
KAT6B(Querkopf)首先在針對在胚胎發育期間調控增生與分化之間的平衡之基因之突變篩選中經鑑別(Thomas 2000)。關於KAT6B突變型等位基因純合之小鼠在大腦皮質發育中具有嚴重缺陷，該等缺陷由特定言之皮質祖細胞群體在胚胎發育期間之增生及分化兩者的嚴重降低引起。KAT6B為成體神經幹細胞群體之維持所需且為系統中調控幹細胞分化至神經元中之部分(Merson 2006)。KAT6B亦在白血病之罕見形式中發生突變(Vizmanos 2003)。
MOZ基因座在所有癌症類型當中排序為第12個最常見之經擴增區(Zack 2013)。MOZ在8p11-p12擴增子內，該擴增子在多種癌症、尤其乳房及卵巢中以約10-15%之頻率可見(Turner-Ivey 2014)。MOZ首先在急性骨髓白血病(AML)中在特異性染色體易位之檢查期間經鑑別為CREB結合蛋白(CBP)之融合搭配物(Avvakumov 2007；Borrow 1996)。MOZ KAT活性為促進MEIS1及HOXa9(典型地可見過表現於一些淋巴瘤及白血病中之蛋白質)之表現所必需。在B細胞 淋巴瘤之Eμ-Myc轉殖基因模型中可見MOZ+/-雜合子小鼠的增加之生存，其中單一MOZ等位基因之損失導致前B細胞中的Meis1及Hoxa9水準之生物學相關降低(Sheikh 2015)。
已知一些MYST之抑制劑。例如，以下腰果酸衍生物經報道(Ghizzoni 2012)為抑制TIP60(IC50=74μM)及MOF(IC50=47μM)：
其他已知抑制劑包括(Zhang 2017)：
根據一般而言KAT且詳言之MYST在諸如癌症之疾病中的確定作用，對於此等蛋白質之新抑制劑存在需要。
本發明提供抑制MYST家族之一或多種KAT(亦即，TIP60、KAT6B、MOZ、HBO1及MOF)之活性的化合物。
本發明之第一態樣提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法方法中：
(i)X0=CRC，X1=N，X2=O；或者
(ii)X0=CRC，X1=O，X2=N；或者
(iii)X0=S，X1=N，X2=N；或者
(iv)X0=N，X1=N，X2=O；或者
(v)X0=O，X1=N，X2=N；其中RC為H、CO2CH3或Cl；RN為H或甲基；X3為CR3或N；X4為CR4或N；R1至R5係獨立地選自：
(i)H；
(ii)鹵基；
(iii)氰基；
(iv)C1-3烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(v)(CH2)n0-C3-6環烷基，其中n0=0或1；
(vi)(CH2)n1-C1-3烷氧基，其中n1=0或1，其視情況經一或多個氟基取代；
(vii)C1-3烷基酯；
(vii)(CH2)n2-苯基，其中n2=0-2；及
(viii)(CH2)n3-C5雜芳基，其中n3=0-1，其視情況經甲基取代；且RY係選自：
(i)(CH2)n4-苯基，其中n4=0-2，其中苯基視情況經以下取代：
(a)C1-4烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(b)C1-4烷氧基，其視情況經苯基或一或多個氟基取代；
(c)鹵基；
(d)氰基、硝基或醯胺基；
(e)苯基；或
(f)-(CH2)n5-，其中n5為3或4；
(ii)吡啶基；
(iii)C3-4烷基；
(iv)(CH2)n6-C3-6環烷基，其中n6=0-2；
(v)C6雜環基，其視情況經C1-4烷基酯取代；及
(vi)NHRYN，其中RYN係選自苯基或環己基。
第一態樣亦提供包含如所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本發明之第二態樣提供一種癌症治療方法，其包含向需要治療之患者投與如本發明之第一態樣中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之第一態樣之醫藥組合物。本發明之第二態樣亦提供如本發明之第一態樣中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥劑中之用途，及如本發明之第一態樣中所定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物用於癌症治療之用途。
如下文所述，如第一態樣中所定義之化合物可在癌症治療中與放射療法及/或化學療法同時或依序投與。
本發明之第三態樣提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
(i)X0=CRC，X1=N，X2=O；或者
(ii)X0=CRC，X1=O，X2=N；或者
(iii)X0=S，X1=N，X2=N；或者
(iv)X0=N，X1=N，X2=O；或者
(v)X0=O，X1=N，X2=N；其中RC為H、CO2CH3或Cl；RN為H或甲基；X3為CR3或N；X4為CR4或N；R1至R5係獨立地選自：
(i)H；
(ii)鹵基；
(iii)氰基；
(iv)C1-3烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(v)(CH2)n0-C3-6環烷基，其中n0=0或1；
(vi)(CH2)n1-C1-3烷氧基，其中n1=0或1，其視情況經一或多個氟基取代；
(vii)C1-3烷基酯；
(vii)(CH2)n2-苯基，其中n2=0-2；及
(viii)(CH2)n3-C5雜芳基，其中n3=0-1，其視情況經甲基取代；且RY係選自：
(i)(CH2)n4-苯基，其中n4=0-2，其中苯基視情況經以下取代：
(a)C1-4烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(b)C1-4烷氧基，其視情況經苯基或一或多個氟基取代；
(c)鹵基；
(d)氰基、硝基或醯胺基；
(e)苯基；或
(f)-(CH2)n5-，其中n5為3或4；
(ii)吡啶基；
(iii)C3-4烷基；
(iv)(CH2)n6-C3-6環烷基，其中n6=0-2；
(v)C6雜環基，其視情況經C1-4烷基酯取代；及
(vi)NHRYN，其中RYN係選自苯基或環己基。限其限制條件在於：
(a)R1至R5中之至少一者不為H。
(b)R2及R5不為H。
(c)RY不為(CH2)n3-苯基，其中該苯基經單一基團取代，該單一基團為Cl、F或NO2。
(d)RY不為(CH2)n3-苯基，其中該苯基經NO2取代。
本發明之第四態樣提供如本發明之第一或第三態樣中所定義之化合物之合成，如下文所述。
在本發明之以上態樣中，若X0=CRC，X1=N，X2=O，則該化合物具有式(I-i)：
在本發明之以上態樣中，若X0=CRC，X1=O，X2=N，則該化合物具有式(I-ii)：
在本發明之以上態樣中，若X0=S，X1=N，X2=N，則該化合物具有式(I-iiii)：
在本發明之以上態樣中，若X0=N，X1=N，X2=O，則該化合物具有式(I-iv)：
在本發明之以上態樣中，若X0=O，X1=N，X2=N，則該化合物具有式(I-v)：
除非另外規定，否則如本文所用，術語「經取代」係指具有一或多個取代基之親本基團。術語「取代基」在本文中以習知含義使用且係指共價附接至或適當時融合至親本基團之化學部分。如本文所用，措辭「視情況經取代」係指可未經取代或可經取代之親本基團。
C5雜芳基：如本文所用，術語「C5雜芳基」係指藉由自具有5個環原子之芳族結構移除氫原子而獲得的單價部分，該等環原子中之1至3者為環雜原子。術語『芳族結構』用於表示具有芳香性之單環或稠環體系，且術語『環雜原子』係指氮、氧或硫原子。
在此背景中，下標表示構成該芳族結構之原子的數目，或構成該芳族結構之原子的數目之範圍，無論是碳原子還是雜原子。
C5雜芳基結構之實例包括但不限於源於以下之彼等：
N1：吡咯(pyrrole/azole)(C5)；
O1：呋喃(furan/oxole)(C5)；
S1：噻吩(thiophene/thiole)(C5)；
N1O1：噁唑(C5)、異噁唑(C5)；
N2O1：噁二唑(呋呫)(C5)；
N1S1：噻唑(C5)、異噻唑(C5)；
N2S1：噻二唑(C5)
N2：咪唑(1,3-二唑)(C5)、吡唑(1,2-二唑)(C5)；
N3：三唑(C5)。
鹵基：如本文所用，術語「鹵基」係指選自氟、氯、溴及碘之基團。
氰基：如本文所用，術語「氰基」係指基團-C≡N。
硝基：如本文所用，術語「硝基」係指基團-NO2。
醯胺基：如本文所用，術語「醯胺基」係指基團-C(=O)NH2。
C1-4烷基：如本文所用，術語「C1-4烷基」係指藉由自具有1至4個碳原子之飽和烴化合物之碳原子移除氫原子而獲得的單價部分。類似地，如本文所用，術語「C1-3烷基」係指藉由自具有1至3個碳原子之飽和烴化合物之碳原子移除氫原子而獲得的單價部分。類似地，如本文所用，術語「C3-4烷基」係指藉由自具有3至4個碳原子之飽和烴化合物之碳原子移除氫原子而獲得的單價部分。
飽和烷基之實例包括但不限於甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)及丁基(C4)。
飽和直鏈烷基之實例包括但不限於甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)及正丁基(C4)。
飽和分支鏈烷基之實例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、第二丁基(C4)及第三丁基(C4)。
C3-6環烷基：如本文所用，術語「C3-6環烷基」係指藉由自具有3至6個碳原子之飽和環狀烴化合物之碳原子移除氫原子而獲得的單價部分。C3-6環烷基之實例包括但不限於環丙基(C3)、環丁基(C4)、環戊基(C5)及環己基(C6)。
C1-4烷氧基：如本文所用，術語「C1-4烷氧基」係指藉由自具有1至4個碳原子之飽和醇化合物之氧原子移除氫原子而獲得的單價部分。其可表示為-O-C1-4烷基。C1-4烷氧基之實例包括但不限於甲氧基(C1)、乙氧基(C2)、丙氧基(C3)及丁氧基(C4)。類似地，如本文所用，術語「C1-3烷氧基」係指藉由自具有1至3個碳原子之飽和醇化合物之氧原子移除氫原子而獲得的單價部分。
C1-4烷基酯：如本文所用，術語「C1-4烷基酯」係指藉由自具有1至5個碳原子之飽和羧酸化合物之氧原子移除氫原子而獲得的單價部分。其可表示為-O-C(=O)-C1-4烷基。C1-4烷基酯之實例包括但不限於乙醯氧基(-O-C(O)-CH3)、丙醯氧基(-O-C(O)-CH2CH3)、丁醯氧基(-O-C(O)-CH2CH2CH3)、戊醯氧基(-O-C(O)-CH2CH2CH2CH3)及第三丁醯氧基(-O-C(O)-C(CH3)3)。類似地，如本文所用，術語「C1-3烷基酯」係指藉由自具有1至5個碳原子之飽和羧酸化合物之氧原子移除氫原子而獲得的單價部分。其可表示為-O-C(=O)-C1-3烷基。
苯基：如本文所用，術語「苯基」係指藉由自具有6個碳環原子之單一芳環結構移除氫原子而獲得的單價部分(-C6H5)。
C6雜環基：如本文所用，術語「C6雜環基」係指藉由自雜環化合物之環原子移除氫原子而獲得的單價部分，該部分具有6個環原子，該等環原子中之1至3者為環雜原子。在此背景中，前綴(例如C6)表示環原子的數目，無論是碳原子還是雜原子。例如，如本文所用，術語「C6雜環基」係指具有6個環原子之雜環基。
除非另外規定，否則上文中包括此等取代基之熟知離子、鹽、溶劑合物及經保護形式。例如，對於羧酸(-COOH)之提及亦包括其陰離子(羧酸鹽)形式(-COO-)、鹽或溶劑合物，以及習知經保護形式。同樣，對於胺基之提及包括胺基之質子化形式(-N+HR1R2)、鹽或溶劑合物(例如，鹽酸鹽)，以及胺基之習知經保護形式。同樣，對於羥基之提及亦包括其陰離子形式(-O-)、鹽或溶劑合物，以及習知經保護形式。
製備、純化及/或處理該活性化合物之對應鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)可為便利的或需要的。醫藥學上可接受之鹽之實例論述於Berge 1977中。
例如，若該化合物為陰離子性的，或具有可為陰離子性之官能基(例如，-COOH可為-COO-)，則可與合適陽離子形成鹽。合適無機陽離子之實例包括但不限於鹼金屬離子(諸如Na+及K+)、鹼土金屬陽離子(諸如Ca2+及Mg2+)及其他陽離子(諸如Al+3)。合適有機陽離子之實例包括但不限於銨離子(亦即，NH4 +)及經取代銨離子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合適的經取代的銨離子的實例為衍生自以下的經取代的銨離子：乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、膽鹼、葡甲胺及胺丁三醇，以及胺基酸，諸如離胺酸及精胺酸。常見四級銨離子之實例為N(CH3)4 +。
若該化合物為陽離子性的，或具有可為陽離子性之官能基(例如，-NH2可為-NH3 +)，則可與合適陰離子形成鹽。合適無機陰離子之實例包括但不限於自以下無機酸衍生之彼等：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸及亞磷酸。
合適有機陰離子之實例包括但不限於源於以下有機酸之彼等：2-乙醯氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸 檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、黏液酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、苯基磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸及戊酸。合適聚合物有機陰離子之實例包括但不限於自以下聚合物酸衍生之彼等：鞣酸、羧基甲基纖維素。
製備、純化及/或處理該活性化合物之對應溶劑合物可為便利的或需要的。術語「溶劑合物」在本文中以習知含義用於指溶質(例如，活性化合物、活性化合物之鹽)及溶劑之複合物。若溶劑為水，則溶劑合物可便利地稱作水合物，例如單水合物、二水合物、三水合物等。
本發明之某些化合物可以一或多種特定幾何、光學、鏡像異構物、非鏡像異構物、差向異構物、阻轉異構物、立體異構物、互變異構物、構形或變旋異構形式存在，包括但不限於順-及反-形式；E-及Z-形式；c-、t-及r-形式；內切-及外切-形式；R-、S-及內消旋-形式；D-及L-形式；d-及l-形式；(+)及(-)形式；酮-、烯醇-及烯醇鹽-形式；順-及反-形式；順錯-及反錯-形式；α-及β-形式；軸向及赤道形式；船-、椅-、扭船-、信封-及半椅-形式；及其組合，下文中統稱作「異構物」(或「異構物形式」)。
術語「對掌性」係指分子具有與鏡像搭配物不可重疊之性質，而術語「非對掌性」係指分子可重疊於其鏡像搭配物上。
術語「立體異構物」係指具有相同化學組成，但在原子或基團於空間中之排列方面不同之化合物。
「非鏡像異構物」係指具有二或更多個掌性中心且分子不互為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非鏡像異構物之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「鏡像異構物」係指化合物之彼此為不可重疊鏡像之兩個立體異構物。
本文所用之立體化學定義及慣例通常遵循S.P.Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同的立體異構形式存在。意欲本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物，以及其混合物(諸如外消旋混合物)，均形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其具有使平面偏振光之平面旋轉之能力。在描述光學活性化合物時，前綴D及L、或R及S用於表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。字首d及l或(+)及(-)用於指示該化合物使平面-偏振光旋轉之符號，其中(-)或l意謂該化合物為左旋的。帶有前綴(+)或d之化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構物相同，除了其互為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物常常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或製程中不存在立體選擇或立體特異性時存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種鏡像異構物質之缺乏光學活性的等莫耳混合物。
在本發明中，與R1及Cy結合之碳原子可為立體化學中心，亦即，當R1不為H且R1及Cy不同時。本發明化合物可為外消旋混合物，或可為鏡像異構物過量或實質上鏡像異構物純的。
注意，除非如下文關於互變異構物形式所論述，否則自如本文所用之術語「異構物」特定地排除結構(或構造)異構物(亦即，原子之間的連接不同而非僅原子在空間中之位置不同之異構物)。例如，對甲氧基-OCH3之提及不應解釋為對其結構異構物羥基甲基-CH2OH之提及。同樣，對鄰氯苯基之提及不應解釋為對其結構異構物間氯苯基之提及。然而，對一類結構之提及可充分包括屬於彼類之結構異構物形式(例如，C1-7烷基包括正丙基及異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基及對甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互變異構物形式，例如酮-、烯醇-及烯醇鹽-形式，如在例如以下互變異構物對中：酮/烯醇(說明於下文中)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮及硝基/異硝基。
術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構物，其可經由低能障壁相互轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子異變的互變異構物)包括經由質子遷移發生之相互轉化，諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價態互變異構物包括藉由一些鍵接電子之重排發生之相互轉化。
注意，術語「異構物」特定地包括具有一或多種同位素取代之化合物。例如，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D)及3H(T)；C可呈任何同位 素形式，包括12C、13C及14C；O可呈任何同位素形式，包括16O及18O；及其類似情形。
可併入至本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。多種經同位素標記之本發明化合物，例如其中併入諸如3H、13C及14C之放射性同位素之彼等。該等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層掃描(PET)或單一光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)，或適用於患者之放射性治療。經氘標記或取代之本發明治療性化合物可具有經改良之藥物代謝及藥物動力學(DMPK)特性，涉及分佈、代謝及排泄(ADME)。經諸如氘之重同位素取代可提供由更大的新陳代謝穩定性而產生的某些治療優勢，例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求。18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。經同位素標記之本發明化合物及其前藥一般地可藉由進行揭示於流程中或下文所述之實例及製備中的程序藉由用可容易獲得之經同位素標記試劑取代未經同位素標記試劑來製備。此外，用重同位素、特別是氘(即2H或D)取代可提供由更大的新陳代謝穩定性而產生的某些治療優勢，例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求或治療指數的改良。應理解，在此背景中之氘被視為取代基。該重同位素、具體是氘的濃度可藉由同位素富集係數定義。在本發明化合物中，未特定地經指定為特定同位素之任何原子均意欲表示彼原子之任何穩定同位素。
除非另外規定，否則對特定化合物之提及包括所有該等異構物形式，包括(完全地或部分地)其外消旋體及其他混合物。用於該等異構物形式之製備(例如，非對稱合成)及分離(例如，分步結晶及層析手段)之方法為此項技術中已知的，或可容易地藉由以已知方式調適本文所教示之方法或已知方法而獲得。
本發明化合物抑制MYST家族之一或多種KAT(亦即，TIP60、KAT6B、MOZ、HBO1及MOF)之活性。
本發明化合物之抑制活性有可能在MYST家族之KAT之間變化。
本發明化合物可選擇性地抑制MYST家族之一或多種KAT之活性，超過MYST家族之其他KAT，亦即該化合物對MYST家族之一或多種KAT之抑制活性可高於MYST家族之一或多種其他KAT。
本發明化合物可(選擇性地)抑制MYST家族之單一KAT之活性。因此，本發明化合物可抑制TIP60、MORF、MOZ、HBO1或MOF之活性。
本發明化合物可抑制MYST家族之兩種KAT(例如，MOZ及MORF)之活性。
本發明化合物可抑制MYST家族之三種KAT(例如，MOZ、MORF及HBO1)之活性。
本發明化合物可抑制MYST家族之四種KAT(例如，MOZ、MORF、HBO1及TIP60)之活性。
本發明化合物可抑制MYST家族之所有五種KAT之活性，因此該等化合物可抑制TIP60、MORF、MOZ、HBO1及MOF之活性。
本發明化合物可詳言之抑制MOZ及/或KAT6B及/或HBO1之活性。
本文所揭示之化合物可在多種病症中、詳言之在癌症之治療或預防中提供治療益處。
藉由MYST家族之KAT介導之轉譯後離胺酸乙醯化的抑制劑被視為有前景抗腫瘤劑且因此可為適用治療劑，例如用於癌症之治療。該等劑亦可適用作用於展現MYST蛋白之過表現之癌症的治療之治療劑。
「癌症」可為癌症之任何形式。詳言之，癌症可包含以下任一者或多者：白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏病、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、乳癌、結腸直腸癌、結腸癌、鱗狀細胞癌及胃癌。
或者，該癌症可包含腎上腺皮質癌、肛門癌、膀胱癌、血癌、骨癌、腦腫瘤、女性生殖系統癌症、男性生殖系統癌症、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童橫紋肌肉瘤、兒童肉瘤、子宮內膜癌、子宮內膜肉瘤、食道癌、眼癌、膽囊癌、胃腸道癌、毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、下嚥骨癌、卡波西氏肉瘤、腎癌、喉癌、肝癌、惡性纖維性組織細胞瘤、惡性胸腺瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經系統癌症、成神經細胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、垂體腫瘤、漿細胞腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、直腸癌、呼吸系統、視網膜胚細胞瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、泌尿系統癌症、子宮肉瘤、陰道癌、血管系統、華氏巨球蛋白血症及/或威爾姆氏腫瘤。
癌症可屬於特定類型。癌症類型之實例包括淋巴瘤、黑色素瘤、癌瘤(例如，腺癌、肝細胞癌、髓樣癌、乳頭狀癌、鱗狀細胞癌)、星形細胞瘤、神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、骨髓瘤、腦膜瘤、成神經細胞瘤、肉瘤(例如，血管肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤)。
該癌症可為MYST過表現癌症。該癌症可相對於非癌組織過表現MYST蛋白。在一些情況下，該癌症相對於非癌組織過度產生MYST mRNA。 經過表現之MYST蛋白或MYST mRNA可為MYST家族之任一KAT，亦即TIP60、KAT6B、MOZ、HBO1及MOF中之任一者。在一些實施例中，該癌症可過表現MYST家族之超過一種KAT，例如選自由TIP60、KAT6B、MOZ、HBO1及MOF組成之群的兩者或兩者以上。該癌症可為例如經由腫瘤相關Treg細胞逃避免疫識別之癌症。
或者或另外，該癌症可為溴域過表現癌症：癌細胞可相對於非癌組織過表現一或多種含溴域蛋白(本文中稱作「溴域蛋白」)。如與非癌組織相比，其可過度產生一或多種溴域mRNA。在一些情況下，該細胞中之溴域蛋白及/或mRNA水準係處於大約等於非癌細胞之水準的水準下。該癌症可過表現選自由以下組成之群之一或多種溴域蛋白；溴域蛋白(即BRD2、BRD3、BRD4、BRD7、BRD8、BRD9及BRDT)、TAF1/TAF1L、TFIID、SMARC2(亦稱作BRM)及SMARC4(亦稱作BRG1)。例如，一些結腸癌過表現BRD8。一些急性骨髓白血病細胞過表現BRD4。
Treg細胞為免疫抑制性細胞，其用於預防健康哺乳動物中之自體免疫性。然而，一些癌症用於上調Treg活性以逃避宿主免疫系統。多種腫瘤類型中之Treg浸潤與不良患者預後相關且腫瘤模型中之Treg細胞耗盡證明了增加的抗腫瘤免疫反應(Melero 2015)。宿主免疫系統之腫瘤相關Treg抑制已報道於肺癌(Joshi 2015),(Tso 2012)、乳癌(Gobert 2009；Yan 2011)、前列腺癌(Miller 2006)及胰臟(Wang X 2016)癌中。FOXP3被視為Treg細胞之Treg分化、發育及功能之主調控因子。
數項研究已證明，FOXP3之乙醯化在FOXP3蛋白之穩定性中且在調控其接近DNA之能力中發揮關鍵作用；且FOXP3乙醯化藉由KAT介導(Dhuban 2017)。TIP60介導之FOXP3乙醯化的減少已顯示減弱Treg發育，表明可能使用MYST蛋白之乙醯化活性的抑制作用來干預諸如癌症之疾病之進一步機制。
本文所述之劑可適用於與其他抗癌療法組合。其可與化學療法或放射療法，及/或與靶向療法(包括但不限於FGFR1抑制劑及靶向核激素受體之療法)協同地起作用。例如，本文所述之劑可適用於與溴域靶向藥物(包括BET抑制劑)組合。BET抑制劑可逆地結合BET蛋白BRD2、BRD3、BRD4及BRDT之溴域。
抑制MYST家族之KAT蛋白以降低組蛋白(及本文所述之其他核蛋白)之離胺酸乙醯化程度將有可能藉由減弱DNA損傷修復(例如，DNA雙鏈斷裂(DSB)的修復)之過程而使腫瘤細胞對化學療法及放射療法敏感，因此增加化學療法及放射療法誘導之癌細胞死亡的頻率。因此，抑制MYST家族之KAT蛋白將有可能用低劑量之化學療法或放射療法充分地協同加強。
因此，在一些情況下，本文所揭示之MYST蛋白拮抗劑可聯合放射治療或化學治療方案經投與。其與放射療法及/或化學療法同時或依序經投與。合適化學治療劑及放射療法方案將可容易地由熟練人員理解。詳言之，本文所述之化合物可與低劑量之化學療法或放射療法組合。用於「低劑量」之化學療法或放射療法之適當劑量將可容易地由熟練從業者理解。
詳言之，在本申請案之化合物用於消除Treg抑制之情況下，此等化合物可與免疫檢查點抑制劑組合(Melero 2015，Wang L 2016)。此外，在消除Treg抑制之本發明化合物可與放射療法組合使用之情況下，以降低腫瘤中的Treg功能之耗盡(Persa 2015，Jeong 2016)
本發明化合物可用於療法方法中。亦提供一種治療方法，該方法包含向需要治療之個體投與治療有效量之本發明化合物。術語「治療有效量」為足以顯示對患者之益處之量。該益處可至少為至少一種症狀之改善。所投與之實際量及投與速率及時程將取決於正在治療之疾病的性質及嚴重程度。治療處方(例如，關於劑量之決定)在一般從業者及其他醫生之職責內。
如上文所述，本文所定義之抗癌治療可作為唯一療法應用，或除了本發明化合物以外，亦可涉及習知手術或放射療法或化學療法。該化學療法可包括抗腫瘤劑之以下分類中的一或多者：-
(i)如用於醫學腫瘤學之其他抗增生/抗腫瘤藥物及其組合，諸如烷基化劑(例如，順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺及亞硝基脲)；抗代謝物(例如，吉西他濱及抗葉酸鹽(諸如氟嘧啶，如5氟尿嘧啶)及替加氟、雷替曲塞、胺甲喋呤、胞嘧啶阿糖胞苷及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類，如阿黴素、博來黴素、多柔比星、道諾黴素、表阿黴素、艾達黴素、絲裂黴素-C、放線菌素及光神黴素)；抗有絲分裂劑(例如，長春花生物鹼(如長春新鹼、長春花鹼、長春地辛及溫諾平)及紫杉烷類(如紫杉醇及多西他賽(Taxotere))及馬球激酶抑制劑)；及拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，如依託泊苷及替尼泊苷、安吖啶、拓撲替康及喜樹鹼)；
(ii)細胞抑制劑，諸如抗雌激素(例如，他莫昔芬、氟維司瓊、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬及艾多昔芬)、抗雄激素(例如，比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特及乙酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林及布舍瑞林)、孕激素(例如，乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑及依西美坦)及5*-還原酶抑制劑(諸如非那雄胺)；
(iii)抗侵襲劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際 專利申請案WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661及4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-3-甲腈(伯舒替尼，SKI-606；Cancer research(2003),63(2),375-81)，及金屬蛋白酶抑制劑(如馬立馬司他)、尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能抑制劑或肝素酶抗體)；
(iv)生長因子功能抑制劑：例如，該等抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲妥珠單抗[HerceptinT]、抗EGFR抗體帕尼單抗、抗erbB1抗體西妥昔單抗[Erbitux，C225]及由Stern 2005揭示之任何生長因子或生長因子受體抗體；該等抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI 774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)；erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼；肝細胞生長因子家族之抑制劑；血小板源性生長因子家族之抑制劑，諸如伊馬替尼；絲胺酸/酥胺酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY 43-9006))；經過MEK及/或AKT激酶之細胞信號傳導抑制劑；肝細胞生長因子家族之抑制劑；c-kit抑制劑；abl激酶抑制劑；IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶抑制劑(例如，AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)；細胞週期素依賴性激酶抑制劑，諸如CDK2及/或CDK4抑制劑；
(v)抗血管生成及抗淋巴管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子之效應之彼等[例如，抗血管內皮細胞生長因子A(VEGFA)抗體貝伐珠單抗(AvastinT)、抗血管內皮細胞生長因子A(VEGFA)抗體蘭尼單抗、抗VEGF適體培加他尼、抗血管內 皮生長因子受體3(VEGFR3)抗體IMC-3C5、抗血管內皮細胞生長因子C(VEGFC)抗體VGX-100、抗血管內皮細胞生長因子D(VEGFD)抗體VGX-200、血管內皮生長因子受體3(VEGFR3)之可溶性形式VGX-300及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(凡德他尼；ZD6474；WO 01/32651內之實例2)、4-(4-氟-2-甲基吲唑-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(西地尼布；AZD2171；WO 00/47212內之實例240)、瓦他拉尼(PTK787；WO 98/35985)、帕唑帕尼(GW786034)、阿西替尼(AG013736)、索拉非尼及舒尼替尼(SU11248；WO 01/60814)、諸如國際專利申請案WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示的彼等化合物之化合物及藉由其他機制起作用之化合物(例如，利諾胺、整合素avb3功能抑制劑及血管生成抑素)]；
(vi)血管損傷劑，諸如考布他汀A4及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；
(vii)反義療法，例如針對上文所列出之標靶之彼等，諸如ISIS 2503(抗ras反義)；
(viii)基因療法方法，包括例如置換諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2之異常基因的方法、基因導向酶前藥療法(GDEPT)方法(諸如使用胞嘧啶去胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之彼等)及增加患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法(諸如多重抗藥性基因療法)；及
(ix)免疫療法方法，包括例如增加患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體內方法(諸如用諸如介白素2、介白素4或粒細胞巨噬細胞群落刺激因子之細胞因子轉染)、減少T細胞無反應性之方法、使用諸如經細胞因子轉染之樹突狀細胞之經轉染免疫細胞的方法、使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞株的方法及使用抗個體基因型抗體之方法。
該活性化合物或包含該活性化合物之醫藥組合物可藉由任何便利投與途徑(全身性/外周性或在所需作用位點處)投與至個體，包括但不限於經口(例如，藉由攝取)；表面(包括例如經皮、鼻內、眼、頰及舌下)；肺(例如，藉由使用例如氣霧劑之吸入或吹入療法，例如經由口或鼻)；直腸；陰道；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊椎內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下、玻璃體內及胸骨內；藉由儲槽植入，例如經皮下、玻璃體內或經肌肉內。該個體可為真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧齒動物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如，小鼠)、犬科動物(例如，犬)、貓科動物(例如，貓)、馬科動物(例如，馬)、靈長類動物、猿猴(例如，猴或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人類。
雖然該活性化合物有可能單獨經投與，但其較佳作為醫藥組合物(例如，調配物)呈遞，該醫藥組合物包含如上文所定義之至少一種活性化合物，連同一或多種醫藥學上可接受之載劑、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或熟習此項技術者熟知之其他材料，及視情況選用之其他治療或預防劑。
因此，本發明進一步提供如上文所定義之醫藥組合物，及製造醫藥組合物之方法，該等方法包含混合如上文所定義之至少一種活性化合物，連同一或多種如本文所述的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、緩衝劑、佐劑、穩定劑或其他材料。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範圍內合適與個體(例如，人類)組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其 他問題或併發症，與合理效益/風險比率相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。各載劑、賦形劑等在與該調配物之其他成分可相容之意義上亦必須為「可接受的」。
合適載劑、賦形劑等可發現於標準醫藥文本，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990中。
調配物可宜以單位劑型提供且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備。該等方法包括使該活性化合物與構成一或多種附屬成分之載劑締合之步驟。一般而言，該等調配物係藉由使該活性化合物與液體載劑或經精細分散之固體載劑或兩者均勻地且緊密地締合，且接著必要時使產物成型來製備。
調配物可呈液體、溶液、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、錠劑、口含錠、顆粒、散劑、膠囊、藥囊、丸劑、安瓿、栓劑、子宮托、軟膏、凝膠、糊劑、乳膏、噴霧劑、薄霧、發泡劑、洗劑、油、大丸劑、舐劑或氣霧劑之形式。
適用於經口投與(例如，藉由攝取)之調配物可作為諸如膠囊、藥囊或錠劑之個別單位，各自含有預定量之該活性化合物；作為散劑或顆粒；作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油液體乳液或油包水液體乳液；作為大丸劑；作為舐劑；或作為糊劑經呈遞。
錠劑可藉由習知手段，例如視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製而製得。經壓縮錠劑可藉由在合適機器中壓縮呈自由流動形式之該活性化合物來製備，該活性化合物視情況與一或多種黏合劑(例如，聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃蓍膠、羥基丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如，乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、矽石)；崩解劑(例如，乙醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧基甲基纖維素鈉)；表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉)；及防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合。經模製錠劑可藉由在合適機器中模製用惰性液體 稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物而製得。該等錠劑可視情況包覆包衣或刻痕且可使用例如呈變化比例以提供所需釋放型態之羥基丙基甲基纖維素調配以便提供其中活性化合物之緩慢或控制釋放。錠劑可以視情況地具有腸溶包衣，以便在除胃以外的腸道部分中提供釋放。
適用於表面投與(例如，經皮、鼻內、眼、頰及舌下)之調配物可經調配為軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。或者，調配物可包含浸漬有活性化合物及視情況選用之一或多種賦形劑或稀釋劑之貼片或敷料，諸如繃帶或橡皮膏。
適用於口中之表面投與之調配物包括口含錠，其包含在調味基料(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中的該活性化合物；丸粒，其包含在諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基料中的該活性化合物；及漱口水，其包含在合適液體載劑中之該活性化合物。
適用於表面投與至眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中該活性化合物溶解或懸浮於合適載劑、尤其用於該活性化合物之水性溶劑中。
適用於鼻投與之調配物(其中該載劑為固體)包括具有例如在約20至約500微米範圍內之特定大小的粗粉，其以其中採取鼻吸之方式經投與，亦即藉由經由鼻道自保持緊密接近鼻子之粉末容器快速吸入。用於作為例如鼻噴霧劑、滴鼻劑或藉由利用噴霧器進行氣霧劑投與來投與之合適調配物(其中該載劑為液體)包括該活性化合物之水性或油性溶液。
適用於藉由吸入投與之調配物包括作為來自加壓包裝之氣霧劑噴霧呈遞的彼等，使用合適推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體。
適用於經由皮膚進行表面投與之調配物包括軟膏、乳膏及乳液。當在軟膏中經調配時，該活性化合物可視情況使用石蠟或水可混溶性軟膏基質。 或者，該等活性化合物可在乳膏中用水包油乳膏基質調配。必要時，該乳膏基質之水相可包括例如至少約30% w/w之多元醇，亦即具有兩個或兩個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇及其混合物。該等表面調配物可合乎需要地包括增強該活性化合物通過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透之化合物。該等皮膚滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
當作為表面乳液經調配時，油相可視情況僅包含乳化劑(在其他情況下稱作利泄劑)，或其可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳地包括油及脂肪兩者。合起來看，具有或不具有穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且該蠟與油及/或脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，該基質形成乳膏調配物之油性分散相。
合適利泄劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆寇醇、甘油單硬脂酸酯及月桂基硫酸鈉。用於該調配物之合適油或脂肪之選擇係基於實現所需的化妝品特性，因為該活性化合物在有可能用於醫藥乳液調配物中之大多數油中之溶解度可極低。因此，該乳膏應較佳地為不油膩、非染色且可洗滌產品，其具有合適稠度以避免自管或其他容器洩漏。可使用直鏈或分支鏈、一元或二元烷基酯，諸如二-異己二酸酯、異鯨蠟醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或稱作Crodamol CAP之分支鏈酯的摻合物，最後三者為較佳酯。其可單獨或組合使用，視所需特性而定。
或者，可使用高熔點脂質(諸如白色軟石蠟)及/或液體石蠟或其他礦物油。
適用於直腸投與之調配物可作為具有包含例如可可脂或水楊酸鹽之合適基質之栓劑經呈遞。
適用於陰道投與之調配物可作為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡劑或除該活性化合物以外亦含有如此項技術中已知適當之載劑的噴霧調配物經呈遞。
適用於非經腸投與(例如，藉由注射，包括皮膚、皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)之調配物包括水性及非水性等張、無熱原質、無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑及使得該調配物與預期接受者之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑及經設計以使該化合物靶向血液組分或一或多個器官之脂質體或其他微粒系統。用於該等調配物中之合適等張媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。典型地，該活性化合物在該溶液中之濃度為約1ng/mL至約10μg/mL，例如約10ng/ml至約1μg/mL。該等調配物可在單位劑量或多劑量經密封容器(例如，安瓿及小瓶)中經呈遞，且可儲存於僅需要在使用之前即刻添加無菌液體載劑(例如，注射用水)之冷凍乾燥(凍乾)條件下。臨時注射溶液及懸浮液可自無菌散劑、顆粒及錠劑製備。調配物可呈經設計以使該活性化合物靶向血液組分或一或多個器官之脂質體或其他微粒系統之形式。
熟習此項技術者應理解，該化合物及包含該化合物之組合物的適當劑量可在患者之間變化。測定最佳劑量一般地將涉及使治療益處之水準與任何風險或有害負效應保持平衡。所選擇之劑量水準將取決於多種因素，包括但不限於特定化合物之活性、投與途徑、投與時間、該化合物的排泄速率、治療持續時間、組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、病狀之嚴重程度及患者之物種、性別、年齡、重量、狀況、總體健康狀況及先前病史。化合物之量及投與 途徑最終將在醫師、獸醫或臨床醫師之判斷下，不過一般而言，該劑量將經選擇以在作用位點處實現局部濃度，該等局部濃度達成所需效應而不會引起實質有害負效應。
投與可在治療過程中持續地或間歇地(例如，以適當時間間隔分次給藥)以一種劑量實現。測定投與之最有效手段及劑量的方法為熟習此項技術者所熟知且將隨用於療法之調配物、療法目的、正在治療之標靶細胞及正在治療之個體變化。單一或多次投與可以藉由治療醫師、獸醫或臨床醫師選額之劑量水準及模式進行。
一般而言，該活性化合物之合適劑量在約100ng至約25mg(更典型地，約1μg至約10mg)/個體之每公斤體重/天範圍內。在該活性化合物為鹽、酯、醯胺、前藥或其類似物之情況下，所投與之量係基於親本化合物來計算且因此，欲使用之實際重量成比例地增加。
在一實施例中，該活性化合物根據以下劑量方案經投與至人類患者：約100mg，每天3次。
在一實施例中，該活性化合物根據以下劑量方案經投與至人類患者：約150mg，每天2次。
在一實施例中，該活性化合物根據以下劑量方案經投與至人類患者：約200mg，每天2次。
然而，在一實施例中，該活性化合物根據以下劑量方案經投與至人類患者：約50或約75mg，每天3次或4次。
在一實施例中，該活性化合物根據以下劑量方案經投與至人類患者：約100或約125mg，每天2次。
如本文在治療病狀之背景下所用，術語「治療」一般而言係指治療及療法，而無論人類或動物(例如，在獸醫應用中)，其中達成一些所需治療效應(例如，該病狀之進展的抑制)，且包括進展速率之降低、進展速率之停止、該病狀之衰退、該病狀之改善及該病狀之治癒。亦包括作為預防措施之治療(亦即，預防(prophylaxis/prevention))。
如本文所用，術語「治療有效量」係指活性化合物或包含活性化合物之材料、組合物或劑型的彼量，當根據所需治療方案經投與時，該量有效用於產生一些所需治療效應，與合理效益/風險比率相稱。
同樣，如本文所用，術語「預防有效量」係指活性化合物或包含活性化合物之材料、組合物或劑型的彼量，當根據所需治療方案經投與時，該量有效用於產生一些所需預防效應，與合理效益/風險比率相稱。
該個體/患者可為動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例如，袋鼠、袋熊)、單孔類動物(例如，鴨嘴獸)、齧齒動物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如，小鼠)、兔類動物(例如，兔)、禽(例如，鳥)、犬科動物(例如，犬)、貓科動物(例如，貓)、馬科動物(例如，馬)、豬(例如，豬)、綿羊(例如，綿羊)、牛(例如，母牛)、靈長類動物、猿猴(例如，猴或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人類。
此外，該個體/患者可為其發育形式中之任一者，例如胎兒。在一較佳實施例中，該個體/患者為人類。
本發明之化合物可採用以下一般方法且使用實例中詳細描述之程序來製備。所提及之反應條件為說明性且非限制性的，例如，熟習此項技術者可使用廣泛範圍之合成方法來合成所需化合物，諸如但不限於文獻(例如但不限於 March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第7版或Larock’s Comprehensive Organic Transformations：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations)中描述之方法。
如上文所述之式1化合物可藉由下文概述之合成策略來製備，其中以上定義適用。
流程1A說明藉由使相關磺醯氯諸如(G1)與一級胺或二級胺諸如雜環胺(G2)偶合來形成磺醯胺鍵。形成該等磺醯胺之方法將為熟習此項技術者顯而易知的，但包括例如使用合適鹼(諸如但不限於吡啶、LiHMDS、n-BuLi或NaH)及使用磺酸之經活化形式(諸如對應磺醯鹵G1)。自對應酸G4形成磺醯氯G1可藉由例如使用亞硫醯氯或氰尿醯氯來達成(流程1B)。對於其中RY=烷基之化合物，磺酸G4之形成可藉由用例如硫化鈉處理烷基鹵化物或甲磺酸烷基酯G50來達成。
或者，經活化磺酸酯G6(諸如但不限於五氟苯基磺酸酯或三氯苯基磺酸酯)可與相關一級胺或二級胺(諸如雜環胺G2)偶合(流程1C)。形成磺醯胺之方法將為熟習此項技術者顯而易知的，但包括例如使用合適鹼(諸如但不限於 LiHMDS)。自對應磺醯氯G1形成經活化磺酸酯G6可藉由使用合適酚G5及鹼(諸如但不限於吡啶或三乙胺)來達成。
可用於活化磺酸之A之實例包括但不限於下文所示之彼等。
流程1D說明磺醯氯之形成，其中RY=Ar。這可藉由使相關芳基化合物(G7)與例如但不限於氯磺酸反應來達成。或者，芳基G7可依序用鹼(諸如但不限於n-BuLi)及二氧化硫處理以提供芳基亞磺酸鋰，其經例如硫醯氯進一步氧化以得到所需磺醯氯G8。產物G8可經分離或可原位形成且在未經分離之情況下立即用於後一個步驟。
或者，如流程1E中所示，芳基化合物(諸如G7)之磺醯化可產生對應磺酸G9。這可藉由熟習此項技術者已知的任何合適試劑(例如三氧化硫或硫酸)來達成。磺酸G9可藉由一般合成1流程1B中所概述之方法來轉化成磺醯氯G8。
另外，如流程1F中所示，磺醯氯G8可自芳基硫醇G11形成。形成G8之方法包括例如在氯源(諸如但不限於氯三甲基矽烷或亞硫醯氯)存在下使用合適氧化劑(諸如但不限於過氧化氫及硝酸鉀)。具有結構G11之硫醇可藉由熟習此項技術者已知之方法自具有結構G10之化合物合成，其中(X)可為鹵素，該等方法包括但不限於在過渡金屬存在或不存在下進行親核置換。
流程2A說明中間物胺基異噁唑G15之合成，其中RN=H且X1=N，X2=O，X0=CH或X1=O，X2=N，X0=CH。最初，經由羰基化反應將G39中之X轉化為G13中之酯可藉由在過渡金屬催化劑(諸如但不限於PdCl2dppf．DCM)及醇溶劑(諸如但不限於甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇)存在下使用一氧化碳來達成。由X表示之基團經選擇以適用於該反應且可為鹵素、三氟甲磺酸酯或其他合適基團。或者，將G12轉化成酯G13可在酸(諸如但不限於 H2SO4)存在下使用醇溶劑Alk-OH(諸如但不限於MeOH或EtOH)來進行。將具有結構G13之酯與乙腈縮合以得到具有結構G14之β-酮基腈將為熟習此項技術者顯而易知的，且包括使用鹼(諸如但不限於LDA、NaH、NaOMe、n-BuLi或t-BuOK)。形成胺基異噁唑G15之閉環作用係藉由在鹼(諸如但不限於NaOH)存在下使β-酮基腈G14與羥胺或羥胺鹽反應，隨後用酸(諸如但不限於HCl)處理來達成。
流程2B說明3-胺基異噁唑中間物G15之專一形成，其中X1=N，X2=O，X0=CH。在G16(諸如環狀縮醛)中引入酮保護基將是熟習此項技術者顯而易知的(例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版)。具有結構G15之3-胺基異噁唑之形成係藉由在類似於流程2A中所述之條件的條件下使G16反應來達成。
流程3A說明具有結構G20之中間物之合成，其中X1=N，X2=N，X0=S或O。卡巴腙/半卡巴腙G19之形成可藉由在試劑(諸如但不限於NaOAc)存在下使半卡肼/硫代半卡肼G18與具有結構G17進行醛縮合來達成。胺基雜環G20之形成係藉由在試劑(諸如但不限於分子碘)及鹼(諸如但不限於K2CO3或Cs2CO3)存在下使G19氧化環化來達成。
除了流程3A之外，流程3B說明使用熟習此項技術者已知之任何合適偶合反應(例如藉由鈴木偶合(Suzuki coupling))達成之G24之形成。由X及B1表示之基團經選擇以適用於所用偶合反應。例如，在鈴木偶合反應之情況下，(X)可為鹵素、三氟甲磺酸酯或其他合適基團，且B1表示合適硼化合物，包括但不限於硼酸或硼酸酯。
可用於鈴木偶合之B1之實例包括但不限於下文所示之彼等。
保護基之移除將為熟習此項技術者顯而易知的(例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版)且得到中間物G24。
流程3C說明具有結構G27之中間物之替代性合成，其中X1=N，X2=N，X0=O或S。以G25開始，形成醯基半卡肼/醯基硫代半卡肼G26之方法將為熟習此項技術者顯而易知的，但包括例如使半卡肼/硫代半卡肼G18或適當鹽形式與羧酸之經活化形式(諸如但不限於對應醯鹵)反應。醯基半卡肼G26環化去水成2-胺基-1,3,4-噁二唑G27係藉由在去水試劑(諸如但不限於SOCl2、Ph3P、PCl5或POCl3)存在下進行反應來達成。在合適時，G25轉化成G27可以一鍋進行。
流程3D說明具有結構G31之2-胺基-5-取代1,3,4-噁二唑中間物之合成，其中X1=N，X2=N，X0=O。肼G29之形成將為熟習此項技術者顯而易知的且可藉由使肼或水合肼與適當酸G28反應來進行。具有結構G31之中間物之合成係藉由使肼G29與具有結構G30之試劑(諸如但不限於溴化氰或氯化氰)反應來進行。
流程4A說明具有結構G34之3-胺基-5-取代1,2,4-噁二唑中間物之合成，其中X1=N，X2=O，X0=N。以相關羧酸G32開始，G33之形成可藉由與胍或胍鹽偶合來達成。形成該等醯胺之方法將為熟習此項技術者顯而易知的，但包括例如使用試劑(諸如HATU、HBTU、T3P及EDCI/HOBt)以及使用羧酸之經活化形式(諸如對應醯鹵、混合型酸酐或N-羥基琥珀醯亞胺酯)。G34中之雜環之形成可經由與合適氧化劑(諸如但不限於PhI(OAc)2)環化來達成。
或者，G34亦可自3-胺基-5-甲基噁二唑G35開始合成。形成醯胺G37之方法將為熟習此項技術者顯而易知的且如先前所述。G37之熱平衡可產生G38且可藉由在醇溶劑(諸如但不限於EtOH)中加熱來進行。使G38中之乙醯基最終水解以產生3-胺基-5-取代1,2,4-噁二唑G34將是熟習此項技術者顯而易知的(例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版)。
流程5A說明將D基團作為取代基(其為RY之一部分)添加到磺醯胺G39(其中RN表示H或合適保護基，包括但不限於2,4-二甲氧基苯甲基，DMB)。這可使用熟習此項技術者已知之任何合適偶合反應(例如鈴木偶合)來達成。基團DB1及X經選擇以適用於所用偶合反應。例如，在鈴木偶合反應之情況下，(X)可為鹵素、三氟甲磺酸酯或其他合適基團，且B1表示合適硼化合物，包括但不限於硼酸或硼酸酯。
可用於鈴木偶合之B1之實例包括但不限於下文所示之彼等。
可用於鈴木偶合之DB1化合物之類型包括但不限於下表所示之彼等。
用於移除保護基之方法(若使用的話)將為熟習此項技術者已知的(例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版)。
除了流程5A之外，(X)及(B1)之位置可如以下流程5B所示顛倒，以得到相同最終化合物G41。類似於流程5A，由DX及B1表示之基團經選擇以適用於所用偶合反應。例如，在鈴木偶合反應之情況下，(X)可為鹵素、三氟甲磺酸酯或其他合適基團，且B1表示合適硼化合物，包括但不限於硼酸或硼酸酯。
除了鈴木偶合之外，可以使用多種偶合反應來引入D基團，諸如例如錫(Stille型反應)及鋅(Negishi型反應)化合物之過渡金屬催化偶合反應。
流程5A及5B中所述之過渡亦可用取代基R1、R2、R3、R4或R5進行，由以下流程5C表示。
或者，為了合成醚連接化合物，可使用如流程5D中所示之類似策略。這可使用熟習此項技術者已知之任何合適偶合反應(例如藉由SnAr置換或Ullman型偶合)來達成，以得到具有結構G47之化合物。G46中由(X)表示之基團可為但不限於鹵素，且經選擇以適用於所用偶合反應。
以上偶合亦可顛倒，使得所添加之基團為RZ-X。
流程5E說明添加氮連接之R"基團作為取代基(其為R1-R5之一部分)以得到具有結構G49之化合物。這可使用熟習此項技術者已知之任何合適偶合反應(例如藉由SnAr置換、Buchwald偶合或Ullmann偶合)來達成。G48中由(X)表示之基團可為但不限於鹵素，且經選擇以適用於所用偶合反應。
在適當時，用於引入流程5C、5D及5E中所述之基團R1-R5之轉變亦可對流程2A、3A、3C及4A中表示的較早中間物進行；之後形成所要5員胺基雜環。
流程6A說明化合物之合成，在該等化合物中RY為NHRYN。胺基磺酸G52之形成可藉由用氯磺酸及鹼(諸如但不限於三乙胺)處理胺G51來達成。將G52轉化成胺磺醯氯G53可使用熟習此項技術者已知之任何合適氯化劑(例如PCl5、亞硫醯氯或POCl3)來達成。轉化成磺醯胺G54可藉由使相關胺磺醯氯(諸如(G53))與一級胺或二級胺(諸如雜環胺(G2))偶合來達成且可能需要添加鹼(諸如但不限於K2CO3或三乙胺)。
以下偏好可適用於如上所述之本發明之所有態樣，或可涉及單一態樣。該等偏好可以任何組合經組合在一起。
在本發明之一些實施例中，X0=CRC，X1=N且X2=O，即該化合物具有式(I-i)：
在該等實施例中之一些實施例中，RC為H。在該等實施例中之其他實施例中，RC為CO2CH3。在該等實施例中之其他實施例中，RC為Cl。可為較佳的是，RC為H。
在本發明之其他實施例中，X0=CRC，X1=O且X2=N，即該化合物具有式(I-ii)：
在該等實施例中之一些實施例中，RC為H。在該等實施例中之其他實施例中，RC為CO2CH3。在該等實施例中之其他實施例中，RC為Cl。可為較佳的是，RC為H。
在本發明之其他實施例中，X0=S，X1=N且X2=N，即該化合物具有式(I-iiii)：
在本發明之其他實施例中，X0=N，X1=N且X2=O，即該化合物具有式(I-iv)：
在本發明之其他實施例中，X0=O，X1=N且X2=N，即該化合物具有式(I-v)：
在一些實施例中，RN為H。
在其他實施例中，RN為甲基。
較佳的是，RN為H。
在一些實施例中，X3為CR3。在其他實施例中，X3為N。
在一些實施例中，X4為CR4。在其他實施例中，X4為N。
在一些實施例中，X3及X4中僅一者為N。
可為較佳的是，X3為CR3且X4為CR4。
在一些實施例中，當R1至R5為鹵基時，其可選自F、Cl及Br。
在一些實施例中，當R1至R5為視情況經一或多個氟基取代之C1-3烷基時，其可未經氟取代，即可選自甲基、乙基及丙基。在其他實施例中，C1-3烷基視情況經一或多個氟基取代。在該等實施例中之一些實施例中，C1-3烷基經全氟化，例如CF3、C2F5或C3F7。該等基團可經一、二、三、四或五個氟基取代。在一些實施例中，該等基團可經一；一或二；或一、二或三個氟基取代。
在一些實施例中，當R1至R5為(CH2)n0-C3-6環烷基(其中n0=0或1)時，n0為0，使得該基團為C3-6環烷基，例如環丙基或環己基。在其他實施例中，n0為1，使得該基團為-(CH2)-C3-6環烷基，例如-(CH2)-環丙基或-(CH2)-環己基。
在一些實施例中，當R1至R5為視情況經一或多個氟基取代之(CH2)n1-C1-3烷氧基(其中n1=0或1)時，n1為0，使得該基團為視情況經一或多個氟基取代之C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、OCF3。在其他實施例中，n1為1，使得該基團為視情況經一或多個氟基取代之-(CH2)-C1-3烷氧基，例如CH2OCH3、CH2OCF3。該等基團可經一、二、三、四或五個氟基取代。在一些實施例中，該等基團可經一；一或二；或一、二或三個氟基取代。
在一些實施例中，當R1至R5為C1-3烷基酯時，其可選自CO2CH3、CO2CH2CH3及CO2CH2CH2CH3。
在一些實施例中，當R1至R5為(CH2)n2-苯基(其中n2=0-2)時，其可選自苯基、CH2-苯基及C2H5-苯基。
在一些實施例中，當R1至R5為視情況經甲基取代之(CH2)n3-C5雜芳基(其中n3=0-1)時，當n3=0時，其可選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、咪唑基及吡唑基。在該等實施例中之一些實施例中，其可選自噁唑基及吡唑基。在一些實施例中，當R1至R5為視情況經甲基取代之-(CH2)n3-C5雜芳基(其中n3=0-1)時，當n3=1時，其可選自-(CH2)-噁唑基、-(CH2)-異噁唑基、-(CH2)-噻唑基、-(CH2)-異噻唑基、-(CH2)-咪唑基及-(CH2)-吡唑基。在該等實施例中之一些實施例中，其可選自-(CH2)-噁唑基及-(CH2)-吡唑基。
在一些實施例中，R2及R5不為H，且R1、R3及R4為H。
在該等實施例中，R2可選自鹵基(諸如Br或Cl)、(CH2)n0-C3-6環烷基(其中n0=0或1)(諸如環丙基)、視情況經一或多個氟基取代之(CH2)n1-C1-3烷氧基(其中n1=0或1)(諸如甲氧基)及C1-3烷基酯(諸如CO2CH3)。在該等實施例中之一些實施例中，R2可選自Br、Cl、環丙基、甲氧基及CO2CH3。
在一些實施例中，R2可為視情況經甲基取代之(CH2)n3-C5雜芳基，其中n3=0-1。在該等實施例中之一些實施例中，R2可選自吡唑-1-基、-(CH2)-吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基、吡唑-4-基及1-甲基吡唑-4-基。
在該等實施例中，R5可選自C1-3烷基(諸如乙基)及視情況經一或多個氟基取代之(CH2)n1-C1-3烷氧基(其中n1=0或1)(諸如甲氧基、CH2OCH3、異丙氧基、乙氧基及OCF3)。在該等實施例中之一些實施例中，R5可選自乙基、甲氧基、CH2OCH3、異丙基、乙氧基及OCF3。
在以上實施例中，其中R2為甲氧基且R5為乙基、異丙基及CH2OCH3之化合物可顯示對HBO1之選擇性抑制。
在以上實施例中，其中R5為甲氧基且R2為CH2OCH3、環丙基、Br、吡唑基、Cl及甲氧基之化合物可顯示對KAT6A/6B之選擇性抑制。
在一些實施例中，RY為(CH2)n4-苯基，其中n4=0-2，其中苯基視情況經以下取代：
(a)C1-4烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(b)C1-4烷氧基，其視情況經一或多個氟基取代；
(c)鹵基；
(d)氰基、硝基或醯胺基；
(e)苯基；或
(f)-(CH2)n5-，其中n5為3或4。
在該等實施例中之一些實施例中，n4為0，使得RY為視情況經取代之苯基。在該等實施例中之其他實施例中，n4為1，使得RY為視情況經取代之-CH2-苯基。在該等實施例中之其他實施例中，n4為2，使得RY為視情況經取代之-C2H4-苯基。
在該等實施例中之一些實施例中，RY中之苯基未經取代。在該等實施例中之其他實施例中，RY中之苯基經一個取代基取代。在該等實施例中之其他實施例中，RY中之苯基經兩個取代基取代。
若RY中之苯基經取代，則取代基選自：
(a)C1-4烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(b)C1-4烷氧基，其視情況經一或多個氟基取代；
(c)鹵基；
(d)氰基、硝基或醯胺基；
(e)苯基；及
(f)-(CH2)n5-，其中n5為3或4。
在其中RY中之苯基被視情況經一或多個氟基取代之C1-4烷基取代的實施例中，該C1-4烷基可未經氟取代，即可選自甲基、乙基、丙基及丁基。在其 他實施例中，C1-4烷基視情況經一或多個氟基取代。在該等實施例中之一些實施例中，C1-4烷基經全氟化，例如CF3、C2F5或C3F7。在該等實施例中之一些實施例中，C1-4烷基可經一、二、三、四或五個氟基取代。在一些實施例中，該等基團可經一；一或二；或一、二或三個氟基取代。
在其中RY中之苯基被視情況經一或多個氟基取代之C1-4烷氧基取代的實施例中，該C1-4烷氧基可未經氟取代，即可選自甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。在其他實施例中，C1-4烷氧基經一或多個氟基取代。在該等實施例中之一些實施例中，C1-4烷氧基經全氟化，例如OCF3、OC2F5或OC3F7。在該等實施例中之一些實施例中，C1-4烷基可經一、二、三、四、或五個氟基取代。在一些實施例中，該等基團可經一；一或二；或一、二或三個氟基取代。
在其中RY中之苯基經鹵基取代之實施例中，鹵基可選自F、Cl、Br及I。在該等實施例中之一些實施例中，鹵基為F。在該等實施例中之其他實施例中，鹵基為Cl。在該等實施例中之其他實施例中，鹵基為Br。在該等實施例中之其他實施例中，鹵基為I。
在其中RY中之苯基經氰基、硝基或醯胺基取代之一些實施例中，取代基為氰基。在其他實施例中，取代基為硝基。在其他實施例中，取代基為醯胺基。
在一些實施例中，RY中之苯基經苯基取代。
在其中RY中之苯基經-(CH2)n5-取代之實施例中，n5為3或4。在該等實施例中之一些實施例中，n5為3，即苯基與環戊烯稠合。在該等實施例中之其他實施例中，n5為4，即苯基與環己烯稠合。
在一些實施例中，RY為吡啶基。
在一些實施例中，RY為C3-4烷基。在一些該等實施例中，RY為丙基。在該等實施例中之其他實施例中，RY為丁基。
在一些實施例中，RY為(CH2)n6-C3-6環烷基，其中n6=0-2。在一些實施例中，當RY為-(CH2)n6-C3-6環烷基且n6=0時，則RY可選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一些實施例中，當RY為(CH2)n6-C3-6環烷基且n6=1時，則RY可選自-(CH2)-環丙基、-(CH2)-環丁基、(CH2)-環戊基及(CH2)-環己基。在一些實施例中，當RY為(CH2)n6-C3-6環烷基且n6=2時，則RY可選自(CH2)2-環丙基、(CH2)2-環丁基、(CH2)2-環戊基及(CH2)2-環己基。
在一些實施例中，RY為視情況經C1-4烷基酯取代之C6雜環基。在該等實施例中之一些實施例中，RY為四氫哌喃-4-基。在該等實施例中之其他實施例中，RY為4-哌啶基。在一些實施例中，RY為1-(2,2-二甲基丙醯基)-4-哌啶基。
在一些實施例中，RY為NHRYN，其中RYN選自苯基或環己基。在該等實施例中之一些實施例中，RY為-NH-苯基。在該等實施例中之一些實施例中，RY為-NH-環己基。
在一些實施例中，RY為2,6-二甲氧基苯基。
在其他實施例中，RY為2,6-二甲氧基、4-苯基苯基
在其他實施例中，RY為2-甲氧基苯基。
在其他實施例中，RY為2-甲氧基、5-乙基苯基。
在其他實施例中，RY為CH2苯基
在其他實施例中，RY為CH2CH2苯基。
在一些實施例中，對於其中X0=CRC、X1=O、X2=N、X3=CR3且X4=CR4並且R1、R2、R3、R4、R5、RC及RN均為H之化合物，則RY不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基。
在一些實施例中，對於其中X0=S、X1=N、X2=N、X3=CR3且X4=CR4並且R1、R2、R3、R4、R5及RN均為H之化合物，則RY不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基。
在一些實施例中，對於其中X0=S、X1=N、X2=N、X3=CR3且X4=CR4並且R1、R2、R4、R5及RN均為H且R3為甲基或氯之化合物，則RY不為3-氯苯基或3-甲基苯基。
在一些實施例中，對於其中X0=O、X1=N、X2=N、X3=CR3且X4=CR4並且R1、R2、R4、R5及RN均為H且R3為CF3之化合物，則R3不為苯基。
在一些實施例中，對於其中X0=O、X1=N、X2=N、X3=N且X4=CR4並且R1、R2、R4、R5及RN均為H之化合物，則RY不為苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-碘苯基。
在一些實施例中，對於其中X0=S、X1=N、X2=N、X3=CR3且X4=CR4並且R1、R2、R4、R5及RN均為H且R3為H或甲基之化合物，則RY不為苯基或4-甲基苯基。
在一些實施例中，對於其中X0=O、X1=N、X2=N、X3=CR3且X4=CR4並且R1、R2、R3、R4、R5及RN均為H之化合物，則RY不為苯基或4-硝基苯基。
特定關注之化合物包括實例之彼等。
提供以下實例以僅說明本發明且不意欲限制如本文所述之本發明之範圍。
為方便起見，多種化學部分使用熟知縮寫來表示，包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、n-丙基(nPr)、異丙基(iPr)、n-丁基(nBu)、第三丁基(tBu)、苯基(Ph)、苯甲基(Bn)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、三甲基矽烷基(TMS)及乙醯基(Ac)。
為方便起見，許多化合物使用熟知的縮寫表示，包括但不限於d 3 -甲醇(MeOH)、氘化甲醇(d 4 -MeOD)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、乙醚(ether/diethyl ether，Et2O)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(dichloromethane/methylene chloride，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲亞碸(DMSO)、氘化氯仿(CDCl3)、二乙胺(DEA)、氘化二甲亞碸(DMSO-d 6 )、N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl.HCl，EDCI)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、第三丁氧基羰基(Boc，BOC)、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)、三乙胺(Et3N或TEA)、2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA或DIEA)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(PdCl2(PPh3)2)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)、1,2-二氯乙烷(DCE)、苯甲基(Bn)及1-羥基苯并三唑(HOBt)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、雙(三甲基矽基)醯胺鋰(LiHMDS)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、2,4-二甲氧基苯甲基(DMB)。
另外，TLC係指薄層層析法，製備型HPLC係指製備型高效液相層析法，製備型TLC係指製備型薄層層析法，eq係指當量，Rt係指保留時間且con.係指濃縮的。
除非另外規定，否則以下一般化適用。1H NMR光譜記錄於Bruker Ultrashield Plus(400MHz)或Bruker AVANCE III(400MHz)上。信號之多重性由以下縮寫表示：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙重峰之雙重峰；dt，三重峰之雙重峰；tt，三重峰之三重峰；br，寬峰；m，多重峰。所有經觀測偶合常數J以赫茲報告。未始終觀測到可交換質子。
分析性LCMS資料係使用包括但不限於Agilent 6100系列Single Quad LCMS、Agilent 1260 Infinity系列UPLC/MS或Agilent 1200系列G6110A Quadrupole LCMS之方法生成。氯同位素經報告為35Cl，溴同位素經報告為79Br或81Br或79Br/81Br二者。LC-MS設備及條件如下：
設備資訊
LC型號：Agilent 1200(泵類型：二元泵，偵測器類型：DAD)
MS型號：Agilent G6110A Quadrupole
LCMS之參數
LC：管柱：Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm
管柱溫度：30℃
波長之採集：214nm，254nm
移動相：A：0.07% HCOOH水溶液，B：MeOH
MS：離子源：ES+(或ES-)MS範圍：50~900m/z
碎裂器電壓：60乾燥氣體流量：10L/min
霧化器壓力：35psi乾燥氣體溫度：350℃
Vcap：3.5kV
樣品製備
將樣品溶解於甲醇中，濃度為約0.11~1mg/mL，然後通過具有0.22μm之針筒過濾器過濾。(注射體積：1~10μL)
設備資訊
LC型號：Agilent 1200(泵類型：二元泵，偵測器類型：DAD)
MS型號：Agilent G6110A Quadrupole
LCMS之參數
LC：管柱：Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm
管柱溫度：30℃
波長之採集：214nm，254nm
移動相：A：0.07% HCOOH水溶液，B：MeOH
MS：離子源：ES+(或ES-)MS範圍：50~900m/z
碎裂器電壓：60乾燥氣體流量：10L/min
霧化器壓力：35psi乾燥氣體溫度：350℃
Vcap：3.5kV
樣品製備
將樣品溶解於甲醇中，濃度為約0.11~1mg/mL，然後通過具有0.22μm之針筒過濾器過濾。(注射體積：1~10μL)
儀器：Agilent 6100系列Single Quad LC/MS
Agilent 1200系列HPLC
泵：1200系列G1311A四元泵
自動取樣器：1200系列G1329A熱固定自動取樣器
偵測器：1200系列G1314B可變波長偵測器
LC條件：
逆相HPLC分析
管柱：Luna C8(2)5μm 50×4.6mm 100Å
管柱溫度：30℃
注射體積：5μL
溶劑A：水0.1%甲酸
溶劑B：MeCN 0.1%甲酸
梯度：歷經10min 5-100%溶劑B
偵測：254nm或214nm
MS條件：
離子源：四極
離子模式：Multimode-ES
乾燥氣體溫度：300℃
汽化器溫度：200℃
毛細管電壓(V)2000(正)
毛細管電壓(V)4000(負)
掃描範圍：100-1000
步長：0.1s
採集時間：10min
儀器：Agilent 1260 Infinity系列UPLC/MS
泵：1260 Infinity G1312B二元泵
自動取樣器：1260 Infinity G1367E 1260 HiP ALS
偵測器：1290 Infinity G4212A 1290 DAD
LC條件：
逆相HPLC分析
管柱：Poroshell 120 EC-C18 2.7μm 50×3.0mm
管柱溫度：35℃
注射體積：1μL
溶劑A：水0.1%甲酸
溶劑B：MeCN 0.1%甲酸
梯度：歷經3.8min 5-100%溶劑B
偵測：在254nm及214nm下監測
MS條件：
離子源：四極
離子模式：API-ES
乾燥氣體溫度：350℃
毛細管電壓(V)3000(正)
毛細管電壓(V)3000(負)
掃描範圍：100-1000
步長：0.1s
採集時間：5min
儀器：Waters 2695 alliance
泵：四元泵
偵測器：2996光電二極體陣列偵測器
MS型號：Micromass ZQ
LC條件：
管柱：Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm
管柱溫度：30℃
波長之採集：214nm，254nm
移動相：A：0.05% HCOOH水溶液，B：MeOH
運作時間：5min
MS條件：
離子源：ES+(或ES-)MS範圍：50-900m/z
毛細管電壓：3.5kV錐電壓：35V提取器電壓：3V
乾燥氣體流量：350L/h錐流量：50L/h
去溶劑化溫度：300℃
來源溫度：120℃
運作時間：5min
樣品製備
將樣品溶解於甲醇中，濃度為約0.11-1mg/mL，然後通過具有0.22μm之針筒過濾器過濾。(注射體積：1-10μL)
儀器類型：Varian 940-LC系列；
泵類型：四元泵；
偵測器類型：二極體陣列偵測器
HPLC條件：Waters Sunfire prep C18 OBD，5μm 19×100mm管柱，用含0.07% TFA之水中的MeOH之梯度以15mL/min之流動速率溶離。採集波長214nm、254nm
在Merck矽膠60 F254覆鋁板上執行分析型薄層層析法，該等板使用在UV光下之螢光淬滅或基礎KMnO4浸漬液或Ninhydrin浸漬液經肉眼觀察。
製備型薄層層析法係使用以下進行：Tklst(中國)，最高等級(grand grade)：(HPTLC)：8±2μm>80%；(TLC)：10-40μm。類型：GF254。藉由UV(254nm)可視化化合物。
急速層析法係使用Biotage Isolera純化系統、使用Grace或RediSep®矽膠筒進行。
管柱層析法係使用Tklst(中國)，最高等級，100-200目矽膠進行。
微波照射使用CEM Explorer SP微波反應器來達成。
必要時，無水溶劑購自Sigma-Aldrich或使用習知方法經乾燥。
儀器：
Waters ZQ 3100-質量偵測器
Waters 2545-泵
Waters SFO系統流體整理器
Waters 2996二極體陣列偵測器
Waters 2767樣品管理器
LC條件：
逆相HPLC分析
管柱：XBridge TM C18 5μm 19×50mm
注射體積500μL
溶劑A：水0.1%甲酸
溶劑B：乙腈0.1%甲酸
梯度：歷經10min 25-100% B
流動速率：19mL/min
偵測：100-600nm
MS條件：
離子源：單四極
離子模式：ES正
來源溫度：150℃
去溶劑化溫度：350℃
偵測：離子計數
毛細管電壓(KV)-3.00
錐電壓(V)：30
提取器電壓(V)：3
RF透鏡電壓(V)：0.1
掃描範圍：100-1000Amu
掃描時間：0.5s
採集時間：10min
氣體流量
去溶劑化L/小時-650
錐L/小時-100
微波照射係使用CEM Explorer SP微波反應器來達成。
在需要時，無水溶劑係購自Sigma-Aldrich或使用習知方法乾燥。
除非另外說明，否則無機酸或鹼之溶液被製成為水溶液。
所用額外樣品提取筒如下：
相分離器：
製造商：Biotage
產品：ISOLUTE ®相分離器(3mL，除非另外規定)
Si-胺筒：
製造商：Silicycle
產品：Si-胺500mg或1g
向3-(3-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈(2.0g，11.4mmol)及NaOH(500mg，12.5mmol)於水(15mL)及乙醇(15mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(871mg，12.5mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。然後添加濃HCl(1.4mL，12.5mmol)且將該混合物在80℃下再加熱2h。將該混合物用2M NaOH鹼化至pH 10且用EtOAc(50mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=30/1至10/1至5/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I1(650mg，31%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 0.71min；m/z 191.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.41-7.37(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.34(s,1H),5.66(s,2H),3.81(s,3H)。
向3-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈(1.5g，8.56mmol)及NaOH(377mg，9.42mmol)於水(15mL)及乙醇(15mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(655mg，9.42mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。然後添加濃HCl(0.7mL，8.56mmol)且將該混合物在80℃下再加熱3h。將該混合物用2M NaOH鹼化至pH 10且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=500/1至200/1至100/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I2(620mg，38%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 0.73min；m/z 191.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.74(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.19(d,J=7.1Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.29(s,1H),5.60(s,2H),3.92(s,3H)。
向2,5-二甲氧基苯甲酸(5.0g，27.4mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加H2SO4(2mL)且將該混合物在70℃下加熱隔夜。將該混合物用水(200mL)稀釋且用EtOAc(150mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I3(5.0g，93%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.24min；m/z 197.1[M+H]+,219.0[M+Na]+。
在0℃下向2,5-二甲氧基苯甲酸甲酯I3(4.5g，22.9mmol)及乙腈(1.41g，16.0mmol)於甲苯(150mL)中之溶液中添加NaH(油中之60% w/w分散液，1.38g，34.4mmol)且將該混合物在0℃下攪拌30min，然後在110℃下加熱隔夜。用水(400mL)淬滅反應且用EtOAc(300mL×3)萃取混合物。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=30/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I4(1.9g 40%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.15min；m/z 206.1[M+H]+。
將3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I4(1.8g，8.78mmol)、NaOH(456mg，11.4mmol)及NH2OH．HCl(793mg，11.4mmol)溶解於乙醇(25mL)及水(25mL)中且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將該混合物用水(200mL)稀釋且用EtOAc(100mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I5(600mg 32%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.88min；m/z 221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25(d,J=3.1Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.30(s,1H),5.63(s,2H),3.86(s,3H),3.76(s,3H)。
在0℃下向2-乙氧基苯甲酸乙酯(5.0g，25.7mmol)及乙腈(1.06g，25.7mmol)於甲苯(30mL)中之溶液中分批添加第三丁醇鉀(2.89g，25.7mol)且將該混合物在室溫下攪拌1h。緩慢添加水(30mL)且使各層分離。將有機層用水(30mL×3)萃取且將經合併之水層用濃HCl調節至pH 1。將所得沉澱藉由過濾收集且將固體藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=50/1至20/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物I6(800mg，16%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.67min：m/z 190.1[M+H]+
向3-(2-乙氧基苯基)-3-側氧基丙腈I6(800mg，4.23mmol)及NaOH(186mg，4.65mmol)於水(15mL)及乙醇(15mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(323mg，4.65mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=100/0至100/1)隨後藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之標題化合物I7(40mg，5%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.44min；m/z 205.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.61(s,2H),4.17(q,J=6.9Hz,2H),1.44(t,J=6.9Hz,3H)。亦獲得呈白色固體之3-(2-乙氧基苯基)異噁唑-5-胺(80mg，10%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.17min；m/z 205.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.68(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.60(s,2H),5.45(s,1H),4.09(q,J=6.9Hz,2H),1.37(t,J=6.9Hz,3H)。
向3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈(1.0g，4.87mmol)及NaOH(220mg，4.53mmol)於水(7.5mL)及乙醇(7.5mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(350mg，5.36mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1至2/1至1/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物I8(580mg，54%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 2.14min；m/z 221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.65(d,J=8.6Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.65(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.53(s,2H),3.90(s,3H),3.82(s,3H)。
亦獲得呈黃色油狀物之3-(2,4-二甲氧基苯基)異噁唑-5-胺(250mg，23%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 1.70min；m/z 221.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.58(d,J=8.5Hz,1H),6.65(d,J=2.4Hz,1H),6.58(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.54(s,2H),5.32(s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H)。
在N2下將5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.0g，16.3mmol)、環丙基硼酸(2.9g，32.6mmol)、Pd(OAc)2(183mg，0.82mmol)、PCy3(457mg，1.63mmol)及K3PO4(10.4g，48.9mmol)溶解於甲苯(60mL)及水(3mL)中，且將該混合物在 100℃下加熱3h。添加水(150mL)且將該混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=100/1至20/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I9(2.3g，70%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.09min；m/z 207.1[M+H]+。
在0℃下向5-環丙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯I9(2.20g，10.7mmol)及乙腈(657mg，16.0mmol)於甲苯(40mL)中之溶液中添加NaH(油中之60% w/w分散液，640mg，16.0mmol)且將該混合物在0℃下攪拌30min，然後在110℃下加熱隔夜。添加水(100mL)且將混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=30/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I10(1.3g，57%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.14min；m/z 216.1[M+H]+。
向3-(5-環丙基-2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I10(1.3g，6.04mmol)及NaOH(314mg，7.85mmol)於水(15mL)及乙醇(15mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(545.6mg，7.85mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。添加水(100mL)且將混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I11(700mg，50%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.13min；m/z 231.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.43(d,J=2.3Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.26(s,1H),5.59(s,2H),3.87(s,3H),1.98-1.90(m,1H),0.95-0.88(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
在-78℃、N2下向二異丙胺(2.7g，26.6mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，10.6mL，26.6mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(1.1g，26.6mmol)於THF(20mL)中之溶液且繼續攪拌30min。然後逐滴添加5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，20.5mmol)於THF(10mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。在-78℃下用1M HCl淬滅反應物且將混合物用水(400mL)稀釋且用EtOAc(200mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物I12(5.0g，96%產率)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.00min；m/z 253.9/255.9[M+H]+。
向3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I12(5.0g，19.7mmol)及NaOH(1.02g，25.6mmol)於水(75mL)及乙醇(75mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(1.78g，25.6mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。添加水(400mL)且將混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I13(1.2g，22%產率)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.81min；m/z 268.9/270.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80(d,J=2.4Hz 1H),7.62-7.59(m,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.33(s,1H),5.67(s,2H),3.92(s,3H)。亦獲得呈黃色固體之3-(5-溴-2-甲氧基苯基)異噁唑-5-胺(1.4g，26%產率)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.0min；m/z 268.9/270.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.75(d,J=2.8Hz,1H),7.59-7.56(m,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),6.70(s,2H),5.37(s,1H),3.84(s,3H)。
在0℃下向(3-溴-4-甲氧基苯基)甲醇(3.0g，13.8mmol)及碘甲烷(9.8g，69.1mmol)於DMF(129mL)中之溶液中添加NaH(油中之60% w/w分散液，1.1g，27.6mmol)且將該混合物在室溫下攪拌30min。添加水且將該混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I14(2.3g，72%產率)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.01min；m/z 198.9/200.9[M-CH3O]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(d,J=2.1Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),4.35(s,2H),3.88(s,3H),3.35(s,3H)。
將2-溴-1-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯I14(1.5g，6.5mmol)、Pd(dppf)Cl2．DCM(265mg，0.325mmol)及三乙胺(2.0g，19.5mmol)於甲醇(30mL)中之混合物在100℃、一氧化碳氣氛(0.2MPa)下加熱隔夜。將混合物在減壓下濃 縮且將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1至10/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.1g，84%產率)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.79min；m/z 233.0[M+Na]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(870mg，8.6mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，3.4mL，8.6mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(350mg，8.6mmol)於無水THF(10mL)中之溶液且在-78℃下繼續攪拌30min。然後逐滴添加2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯I15(1.2g，5.7mmol)於無水THF(10mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌2h。在-78℃下用1M HCl淬滅反應物且將混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物I16(1.1g，91%產率)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.83min；m/z 220.0[M+H]+242.0[M+Na]+。
向3-(2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基)-3-側氧基丙腈I16(1.5g，6.8mmol)及NaOH(300mg，7.5mmol)於乙醇(20mL)及水(20mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(522mg，7.5mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將該混合物在減壓下濃縮，將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=200/1)純化，以得到5-(2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基)異噁唑-3-胺及3-(2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基)異噁唑-5-胺之不可分離混合物，其需要進一步純化。使用3-(2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基)-3-側氧基丙腈I16(1.8g，8.2mmol)、NH2OH．HCl(628mg，9.0mmol)、NaOH(360mg，9.0mmol)及乙醇/水(20mL/20mL)重複該程序且將粗產物與第一批料合併且藉由管柱層析法(DCM/MeOH=300/1至200/1)純化，以得到呈橙色 液體之5-(2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基)異噁唑-3-胺及3-(2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基)異噁唑-5-胺(3.0g，86%)之混合物，將該混合物溶解於乙醇(40mL)及水(20mL)中。添加濃HCl水溶液(2.0mL)且將該混合物在80℃下加熱3h，使得3-(2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基)異噁唑-5-胺分解。將混合物用飽和NaHCO3水溶液中和且用EtOAc(100mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=200/1)純化，以得到呈橙色固體之標題化合物I17(1.1g，31%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.78min,m/z 235.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.29(s,1H),5.61(s,2H),4.39(s,2H),3.92(s,3H),3.27(s,3H)。
在0℃、N2下向1,3-二甲氧基苯(5.0g，36mmol)及TMEDA(4.6g，39.8mmol)於正己烷(100mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，16.0mL，39.8mmol)，同時保持內部反應溫度低於5℃。將該混合物在0℃下攪拌20min，然後冷卻至-78℃且使SO2氣體鼓泡穿過混合物達20min。然後使該混合物緩慢升溫至10℃且藉由過濾收集所得沉澱且用無水乙醚洗滌。將固體懸浮於正己烷(100mL)中，使其冷卻至0℃且逐滴添加SO2Cl2(4.9g，36mmol)於正己烷(20mL)中之溶液，同時保持內部溫度低於3℃。然後在0℃下攪拌該混合物1h且藉由過濾收集固體並用冷正己烷洗滌。然後使固體在乙醚與水之間進行分配，分離各層且用乙醚進一步萃取水層。將經合併之有機萃取物經Na2SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物I18(4.0g，47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(t,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),3.97(s,6H)。
在0℃下將1-乙基-4-甲氧基苯(5.0g，37mmol)逐滴添加到氯磺酸(20mL)中且將該混合物在室溫下攪拌2h，然後倒入冰中且用EtOAc(50mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=100/1至30/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物I19(4.6g，53%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 2.70min；m/z 256.9[M+Na]+。
將1-溴-2,4-二甲氧基苯(5.0g，23.0mmol)、苯基硼酸(3.4g，27.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.3g，1.15mmol)及碳酸鉀(7.3g，69.0mmol)於1,4-二噁烷(30mL)及水(6mL)中之懸浮液在90℃、N2下加熱16h。通過矽藻土墊過濾該混合物並用EtOAc洗滌。將濾液用水稀釋且用EtOAc(30mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石 油醚/EtOAc=100/1至10/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I20(2.8g，57%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 2.46min；m/z 215.0[M+H]+。
在0℃、N2下向2,4-二甲氧基-1,1'-聯苯I20(1.0g，4.70mmol)及TMEDA(601mg，5.20mmol)於正己烷(40mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，2.1mL，5.20mmol)，同時保持內部反應溫度低於5℃。將該混合物在0℃下攪拌20min，然後冷卻至-70℃且使SO2氣體鼓泡穿過混合物達20min。然後使該混合物緩慢升溫至10℃且藉由過濾收集所得沉澱且用無水乙醚洗滌。將固體懸浮於正己烷(40mL)中，使其冷卻至0℃且逐滴添加SO2Cl2(634mg，4.7mmol)於正己烷(5mL)中之溶液，同時保持內部溫度低於3℃。然後在0℃下攪拌該混合物1h且藉由過濾收集固體並用冷正己烷洗滌。然後使固體在乙醚與水之間進行分配，分離各層且用乙醚進一步萃取水層。將經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物I21(590mg，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48-7.35(m,4H),7.34-7.21(m,2H),6.89-6.85(m,1H),3.76(s,3H),3.29(s,3H)。
將1-溴-3,5-二甲氧基苯(5.0g，23.0mmol)、苯基硼酸(2.8g，23.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.57g，0.69mmol)及碳酸鉀(4.8g，34.6mmol)於1,4-二噁烷(80mL)及水(20mL)中之懸浮液在90℃、N2下加熱4h。將混合物用水稀釋， 用EtOAc萃取且將經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=500/1至200/1至100/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物3,5-二甲氧基-1,1'-聯苯I22(5.2g，100%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.47min；m/z 215.0[M+H]+。
I47係根據針對2,4-二甲氧基-[1,1'-聯苯1-3-磺醯氯I21所述之程序由3,5-二甲氧基-1,1'-聯苯I22製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62-7.55(m,2H),7.54-7.44(m,3H),6.81(s,2H),4.04(s,6H)。
向2-氟-5-甲氧基苯甲酸(9.0g，53mmol)於EtOH(80mL)中之溶液中添加濃H2SO4(30滴)且將該混合物在90℃下加熱隔夜。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1)純化，以得到呈無色油狀物之標題化合物I23(9.0g，86%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.13min；m/z 199.1[M+H]+。
向2-氟-5-甲氧基苯甲酸乙酯I23(2.0g，10mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加NaOEt(2.0g，30mmol)且將該混合物在80℃下加熱2h。將混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=30/1)純化，以得到呈淡黃色油狀物之標題化合物I24(0.8g，35%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.19min；m/z 225.1[M+H]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(351mg，3.47mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，1.4mL，3.47mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(142mg，3.47mmol)於THF(1mL)中之溶液且繼續攪拌30min。然後逐滴添加2-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸乙酯I24(600mg，2.67mmol)於THF(1mL)中之溶液且將該混合物在0℃下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc稀釋且將該混合物用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I25(420mg，72%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.96min；m/z 220.1[M+H]+。
向3-(2-乙氧基-5-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I25(100mg，0.46mmol)及NH2OH．HCl(42mg，0.6mmol)於乙醇(3mL)中之溶液中添加NaOH(24mg，0.6mmol)於水(3mL)中之溶液且將該混合物在90℃下加熱隔夜。使用3-(2-乙氧基-5-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I25(300mg，1.37mmol)、NH2OH．HCl(123mg，1.78mmol)、NaOH(71mg，1.78mmol)及EtOH/水(5mL/5mL)來重複該反應。然後將兩種反應混合物合併，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=3/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I26(130mg，30%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 3.25min；m/z 235.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25(d,J=3.2Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.98-6.97(m,1H),6.66(s,1H),5.67(s,2H),4.03(q,J=7.2Hz,2H)3.70(s,3H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。
向2-氟-5-甲氧基苯甲酸乙酯I23(1.0g，5.0mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加丙-2-酸鈉(1.2g，15.0mmol)且將混合物在80℃下加熱1h。對2-氟-5-甲氧基苯甲酸乙酯I23(1.0g，5.0mmol)重複該反應且將反應混合物合併，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I27(0.6g，25%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.3min；m/z 239.1[M+H]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(332mg，3.28mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，1.3mL，3.47mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(135mg，3.28mmol)於THF(1mL)中之溶液且繼續攪拌30min。然後逐滴添加2-異丙氧基-5-甲氧基苯甲酸乙酯I27(600mg，2.52mmol)於THF(1mL)中之溶液且將該混合物在0℃下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc稀釋且將該混合物用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I28(200mg，35%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.09min；m/z 234.1[M+H]+。
向3-(2-異丙氧基-5-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I28(180mg，0.76mmol)及NH2OH．HCl(70mg，1.0mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加NaOH(40 mg，1.0mmol)於水(5mL)中之溶液且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將該混合物用EtOAc稀釋且用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=50/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I29(80mg，42%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.99min；m/z 249.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25(d,J=3.2Hz,1H),7.14-7.12(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.38(s,1H),5.62(s,2H),4.72-4.66(m,1H)3.76(s,3H),1.37(d,J=6.0Hz,6H)。
向3-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙腈(500mg，2.18mmol)於乙醇(10mL)及水(10mL)中之溶液中添加NaOH(96mg，2.40mmol)及NH2OH．HCl(167mg，2.40mmol)且將該混合物在70℃下加熱隔夜。然後添加濃HCl(0.27mL，2.40mmol)且將該混合物在80℃下加熱2h。將該混合物用2 NaOH調節至pH 10且用EtOAc(30mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=100/0至100/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I30(205mg，38%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.90min；m/z 245.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.97-7.90(m,1H),7.65-7.51(m,3H),6.26(s,1H),5.78(s,2H)。
向5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，2.04mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)及SPhos(19mg，0.04mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加(環己基甲基)溴化鋅(II)(THF中之0.5M溶液，4.9mL，2.45mmol)且將該混合物在室溫下攪拌2h。用飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅反應物，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=50/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I31(284mg，53%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.71min；m/z 263.0[M+H]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(732mg，7.23mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(己烷中之2.5M溶液，3mL，7.23mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(297mg，7.23mmol)於無水THF(5mL)中之溶液且在-78℃下繼續攪拌30min。然後逐滴添加5-(環己基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯I31(1.46g，5.56mmol)於無水THF(5mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。在-78℃下用1M HCl淬滅反應物且將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物 藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=40/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物I32(707mg，47%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.72min；m/z 272.1[M+H]+。
向3-(5-(環己基甲基)-2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I32(540mg，2.0mmol)及NaOH(88mg，2.19mmol)於水(10mL)及乙醇(10mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(152mg，2.19mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。使混合物在水與EtOAc之間進行分配，分離各層且將有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=8/1)純化，以得到呈黃色固體之5-(5-(環己基甲基)-2-甲氧基苯基)異噁唑-3-胺I33(85mg，12%)。LCMS-A(ES-API)：2.61min；m/z 287.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.50(d,J=2.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.26(s,1H),5.62(s,2H),3.88(s,3H),2.45(d,J=7.0Hz,2H),1.68-1.57(m,5H),1.49-1.42(m,1H),1.18-1.08(m,3H),0.96-0.85(m,2H)。亦獲得呈黃色固體之3-(5-(環己基甲基)-2-甲氧基苯基)異噁唑-5-胺I34(190mg，26%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.53；m/z 287.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.42(d,J=2.3Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.59(s,2H),5.36(s,1H),3.79(s,3H),2.41(d,J=7.0Hz,2H),1.68-1.55(m,5H),1.48-1.40(m,1H),1.19-1.08(m,3H),0.96-0.84(m,2H)。
在-78℃、N2下向二異丙胺(656mg，6.78mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(己烷中之2.5M溶液，2.6mL，6.78mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(266mg，6.78mmol)於無水THF(5mL)中之溶液且在-78℃下繼續攪拌30min。然後添加4-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，4.98mmol)於無水THF(5mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。在-78℃下用1M HCl淬滅反應物且將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物I35(750mg，72%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.91min；m/z 210.0[M+H]+。
向3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I35(350mg，1.69mmol)及NaOH(75mg，1.86mmol)於水(10mL)及乙醇(10mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(130mg，1.86mmol)且將該混合物在80℃下攪拌隔夜。然後添加濃HCl(0.5mL)且將該混合物在80℃下攪拌2.5h。將該混合物用2M NaOH調節至pH 10且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=8/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I36(130mg，35%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.84min；m/z 225.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.28(s,1H),5.64(s,2H),3.95(s,3H)。
在-78℃、N2下向二異丙胺(3.29g，32.5mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(己烷中之2.5M溶液，13.0mL，32.5mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(1.33g，32.5mmol)於無水THF(20mL)中之溶液且在-78℃下繼續攪拌30min。然後添加5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，25.0mmol)於無水THF(10mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。在-78℃下用1M HCl淬滅反應物且將混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以得到呈橙色固體之標題化合物I37(4.9g，94%)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.10min；m/z 209.9[M+H]+,231.9[M+Na]+。
向3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I37(2.0g，9.6mmol)及NaOH(420mg，10.5mmol)於水(20mL)及乙醇(20mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(730mg，10.5mmol)且將該混合物在80℃下攪拌隔夜。添加水(40mL)且將混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=400/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物I38(66mg，3%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.59min；m/z 224.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.69(d,J=2.7Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.34(s,1H),5.67(s,2H),3.93(s,3H)。
亦獲得呈白色固體之3-(5-氯-2-甲氧基苯基)異噁唑-5-胺(158mg，7%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.43min；m/z 224.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.63(d,J=2.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.17(d,J=8.9Hz,1H),6.70(s,2H),5.39(s,1H),3.84(s,3H)。
在-78℃、N2下向噁唑(500mg，7.25mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，2.9mL，7.32mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌30min。然後添加三丁基氯錫烷(1.96mL，7.25mmol)且使該混合物升溫至室溫且攪拌1h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於己烷(50mL)中。將所得沉澱藉由過濾移除且在減壓下濃縮濾液以得到呈無色油狀物之標題化合物I39(2.0g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1H),7.20(s,1H),1.59-1.49(m,6H),1.31-1.26(m,6H),1.16-1.10(m,6H),0.83(t,J=7.3Hz,9H)。
向5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g，8.2mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之溶液中添加2-(三丁基錫烷基)噁唑I39(4.4g，12.3mmol)及Pd(PPh3)4(947mg，0.8mmol)且將該混合物在120℃下加熱3h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I40(550mg，29%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.99min；m/z 234.0[M+H]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(310mg，3.1mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，1.24mL，3.1mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(126mg，3.1mmol)於THF(5mL)中之溶液且在-78℃下繼續攪拌30min。然後添加2-甲氧基-5-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯I40(550mg，2.4mmol)於THF(5mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。在-78℃下用1M HCl淬滅反應物且將混合物用水稀釋且用EtOAc(150mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈橙色固體之標題化合物I41(530mg，92%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.86min；m/z 243.0[M+H]+。
向3-(2-甲氧基-5-(噁唑-2-基)苯基)-3-側氧基丙腈I41(530mg，2.19mmol)及NaOH(114mg，2.85mmol)於乙醇(20mL)及水(20mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(198mg，2.85mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。添加水且將混合物用EtOAc(150mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物I42(130mg，23%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.74min；m/z 258.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32(d,J=2.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.04(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.37(s,1H),5.68(s,2H),4.01(s,3H)。
將2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.0g，12.2mmol)、乙烯基硼酸(2.26g，14.7mmol)、K2CO3(5.08g，36.72mmol)及Pd(dppf)Cl2．DCM(500mg，0.61mmol)於1,4-二噁烷/H2O(40mL/10mL)中之混合物在90℃、N2下加熱隔夜。將混合物通過矽藻土墊過濾，且用EtOAc洗滌。將濾液用水稀釋，分離各層且將水層用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚)純化，以得到呈黃色油狀物之標題產物I43(1.9g，81%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.28min；m/z 193.0[M+H]+。
向5-甲氧基-2-乙烯基苯甲酸甲酯I43(1.9g，9.89mmol)於EtOAc(20mL)中之溶液中添加10% Pd/C(190mg)且將該混合物在室溫、H2氣氛下攪拌隔夜。藉由過濾移除催化劑且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=50/1至20/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I44(1.31g，63%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.45min；m/z 195.0[M+H]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(799mg，7.90mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，3.16mL，7.90mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(324mg，7.90mmol)於THF(5mL)中之溶液且繼續攪拌30min。然後添加2-乙基-5-甲氧基苯甲酸甲酯I44(1.18g， 6.08mmol)於THF(3mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。用水稀釋反應物且將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=30/1至5/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物I45(829mg，67%)，其直接用於下一步驟。
向3-(2-乙基-5-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I45(829mg，4.08mmol)及NaOH(180mg，4.49mmol)於水(10mL)及乙醇(10mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(312mg，4.49mmol)且將該混合物在80℃下攪拌隔夜。將該混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1至5/1)純化，以得到呈白色固體之標題產物I46(250mg，28%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.13min；m/z 219.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.29(d,J=4.2Hz,1H),7.07(d,J=1.4Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.08(s,1H),5.64(s,2H),3.78(s,3H),2.72(q,J=7.4Hz,2H),1.14(t,J=7.4Hz,3H)。
將1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(2.0g，9.95mmol)及亞硫酸鈉(1.3g，10.6mmol)於水(40mL)及丙酮(12mL)中之懸浮液在90℃下加熱16h。使該混合物冷卻至室溫，添加甲苯且將該混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化 合物(2.0g，100%)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.62min；m/z 200.9[M-H]-。
向(3-甲氧基苯基)甲磺酸I47a(636mg，3.15mmol)於DCM(25mL)中之攪拌溶液中添加DMF(5滴)且將該混合物冷卻至-20℃。添加草醯氯(2.7mL，31.4mmol)且將該混合物在-20℃下攪拌30min，然後使其升溫至室溫且攪拌2h。添加DCM(20mL)且用水及鹽水洗滌該混合物。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(450mg，65%)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.95min；m/z 237.8[M+Na]+(用MeNH2處理LCMS樣品，以得到1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺，精確質量：215.06)。
在0℃下向苯胺(2.0g，21.5mmol)及Et3N(19.6g，194mmol)於氯仿(40mL)中之溶液中逐滴添加氯磺酸(2.5g，21.5mmol)且將混合物在0℃下攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物溶解於1M NaOH水溶液(75mL)中且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於煮沸的乙醇中，過濾且用乙醇洗滌。在減壓下乾燥濾餅，以得到呈白色固體之標題化合物(3.0g，81%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.30min；m/z 172.1[M-H]-。
向苯基胺磺酸I49(2.0g，11.5mmol)於甲苯(30mL)中之溶液中添加PCl5(4.8g，23.5mmol)且將該混合物在N2下加熱回流2h，然後使其冷卻至室溫且過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.3g，59%)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。LCMS-A(ES-API)：Rt 3.05min；m/z 188.0[M+MeOH-Cl]+。
將(2-溴乙基)環己烷(3.0g，16.0mmol)及亞硫酸鈉(2.13g，17.0mmol)於水(60mL)及丙酮(18mL)中之懸浮液在90℃下加熱16h。使該混合物冷卻至室溫，添加甲苯且將該混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(3.0g，100%)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。
向2-環己基乙烷-1-磺酸I51(605mg，3.15mmol)於DCM(25mL)中之攪拌溶液中添加DMF(5滴)且將該混合物冷卻至-20℃。添加草醯氯(2.7mL，31.4mmol)且將該混合物在-20℃下攪拌30min，然後使其升溫至室溫且攪拌2h。添加DCM(20mL)且用水及鹽水洗滌該混合物。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(270mg，45%)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。
將(溴甲基)環己烷(5.0g，28.1mmol)及亞硫酸鈉(3.8g，30.0mmol)於水(80mL)及丙酮(30mL)中之懸浮液在90℃下加熱16h。使該混合物冷卻至室溫，添加甲苯且將該混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(4.95g，99%)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.36min；m/z 177.0[M-H]-。
向環己基甲磺酸I53(1.5g，8.4mmol)於DCM(45mL)中之攪拌溶液中添加DMF(12滴)且將該混合物冷卻至-20℃。添加草醯氯(10.7g，84.2mmol)且將該混合物在-20℃下攪拌30min，然後使其升溫至室溫且攪拌2h。添加DCM(20mL)且用水及鹽水洗滌該混合物。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(300mg，19%)，其無需進一步純化即用於下一個步驟。
向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(4.0g，22mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(5.2g，24mmol)、Et3N(4.5g，44mmol)及DMAP(538mg，4.4mmol)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且將混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌、經由Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(MeOH/DCM=1/100)純化，以得到呈淡黃色 固體之標題化合物(3.4g，55%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.22min；m/z 279.9,281.9[M+H]+。
將(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(300mg，1.07mmol)、(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(282mg，1.28mmol)、Pd(dppf)Cl2．DCM(87mg，0.107mmol)及Na2CO3(340mg，3.21mmol)於DME(8mL)及水(12mL)中之混合物在N2下加熱回流16h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物藉由管柱層析法(MeOH/DCM=1/200至1/100)純化，然後用MeOH(60mL)研磨，以得到呈白色固體之標題化合物(190mg，47%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.63min；m/z 376.0[M+H]+,319.9[M-t-Bu+2H]+。
向(5-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I56(95mg，0.25mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.8mL)且將該混合物在室溫下攪拌5h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM(30mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(30mL×2)洗滌且將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(60mg，86%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.75min；m/z 275.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60(brs,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),4.03(s,3H)。
向5-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.6g，23.7mmol)於THF(230mL)中之溶液中添加NaBH4(1.1g，28.4mmol)且將該混合物在室溫下攪拌2h。將反應物用1M HCl水溶液淬滅，然後用水稀釋且用DCM萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚(Pet.Ether)/DCM=1/2)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.2g，68%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 0.77min；m/z 197.0[M+H]+。
向5-(羥甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯I58(2.8g，14.3mmol)於DCM(108mL)中之溶液中添加PPh3(5.6g，21.4mmol)及CBr4(7.1g，21.4mmol)且將該混合物在40℃下加熱90min。添加水且用DCM萃取混合物。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(2.2g，60%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.14min；m/z 258.9/260.9[M+H]+。
向1H-吡唑(867mg，12.7mmol)及K2CO3(2.4g，17.0mmol)於DMF(179mL)中之溶液中添加5-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯I59(2.2g，8.5mmol)於DMF(27mL)中之溶液且將該混合物在60℃下加熱隔夜。添加水，且將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=8/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(887mg，42%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.70min；m/z 247.0[M+H]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(428mg，4.2mmol)於THF(33mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，1.7mL，4.2mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(173mg，4.2mmol)於THF(4mL)中之溶液且在-78℃下繼續攪拌30min。然後添加5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯I60(800mg，3.3mmol)於THF(4mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。在-78℃下用1M HCl水溶液淬滅反應物且將混合物用水稀釋且用EtOAc(150mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈橙色固體之標題化合物(690mg，86%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.74min；m/z 256.0[M+H]+。
向3-(5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I61(690mg，2.7mmol)及NaOH(120mg，3.0mmol)於乙醇(3.6mL)及水(3.6mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(209mg，3.0mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。然後添加濃HCl水溶液(1.5mL)且將該混合物在80℃下再加熱2h。添加水且用EtOAc萃取該混合物。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=6/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(57mg，8%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.62min；m/z 271.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.83(d,J=2.3Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.33(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.27(s,1H),6.26(t,J=2.0Hz,1H),5.60(s,2H),5.32(s,2H),3.90(s,3H)。
向5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，2.07mmol)及1H-吡唑(282mg，4.14mmol)於甲苯(4mL)中之溶液中添加CuI(20mg，0.104mmol)、K2CO3(602mg，4.36mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(59mg，0.415mmol)且將該混合物在140℃、微波照射下加熱2h。添加水且將混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(280mg，56%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.07min；m/z 233.0[M+H]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(0.68g，6.7mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，2.7mL，6.7mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(0.275g，6.7mmol)於THF(10mL)中之溶液且繼續攪拌30min。然後逐滴添加2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯I63(1.2g，5.2mmol)於THF(10mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。在-78℃下用1M HCl水溶液淬滅反應物且將混合物用水(400mL)稀釋且用EtOAc(200mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以 得到呈黃色固體之標題化合物(0.96g，77%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 3.52min；m/z 242.0[M+H]+。
向3-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-側氧基丙腈I64(960mg，4.0mmol)及NaOH(208mg，5.2mmol)於水(25mL)及乙醇(25mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(360mg，5.2mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。添加水(100mL)且將混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1至5/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(280mg，28%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.60min；m/z 256.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.53(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=2.8Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.53(t,J=2.0Hz,1H),6.38(s,1H),5.68(s,2H),3.97(s,3H)。
亦獲得呈黃色固體之3-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)異噁唑-5-胺(230mg，25%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 3.15min；m/z 257.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=2.8Hz,1H),7.86(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),6.71(s,2H),6.51(t,J=2.5,1.8Hz,1H),5.43(s,1H),3.88(s,3H)。
向2-溴-6-甲氧基苯甲酸(4.7g，20.3mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加濃H2SO4(15mL)且將該混合物在70℃下加熱3天。將混合物用水稀釋且用EtOAc(300mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.36g，48%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.10min；m/z 244.9/246.9[M+H]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(536mg，5.3mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，2.1mL，5.3mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(218mg，5.30mmol)於THF(5mL)中之溶液且繼續攪拌30min。然後迅速添加2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯I66(1.0g，4.08mmol)於THF(5mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。在-78℃下藉由添加1M HCl水溶液將混合物調節至pH 5且用EtOAc(40mL×3)萃取該混合物。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物(1.0g，99%)，其直接用於下一個步驟中。
向3-(2-溴-6-甲氧基苯基)-3-側氧基丙腈I67(1.0g，3.95mmol)及NaOH(174mg，4.35mmol)於水(15mL)及乙醇(15mL)中之溶液中添加NH2OH．HCl(302mg，4.35mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將該混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1至3/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(130mg，12%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.35min；m/z 268.9,270.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.41(t,J=8.2Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.19-7.13(m,1H),5.92(s,1H),5.61(s,2H),3.76(s,3H)。
在N2下向(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(400mg，1.43mmol)及(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(520mg，2.86mmol)於1,4-二噁烷(25mL)及水(5mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(166mg，0.14mmol)及Na2CO3(455mg，4.29mmol)且將該混合物在100℃下加熱隔夜。添加水，且將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(200mg，42%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 3.05min；m/z 338.2[M+H]+。
將(5-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I69(200mg，0.59mmol)於TFA(201mg，1.77mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，然後在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之標題化合物(100mg，72%)，其直接用於下一個步驟中。
向NaOH(2.25g，56.0mmol)於H2O(50mL)中之溶液中添加異苯并呋喃-1(3H)-酮(5.0g，37.3mmol)且將該混合物加熱回流3h，然後使其冷卻至室溫。將濃HCl水溶液添加到混合物中，直至形成沉澱，藉由過濾收集沉澱以得到呈白色固體之標題化合物(2.7g，48%)，其直接用於下一個步驟中。
在0℃下向2-(羥甲基)苯甲酸I71(2.5g，16.4mmol)及碘甲烷(4.7g，32.9mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加NaH(油中之60% w/w，984mg，24.6mmol)且將該混合物在室溫下攪拌30min。添加水且將該混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(880mg，33%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.60min；m/z 181.0[M+H]+。
向2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯I72(850mg，4.7mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加水合肼(1.5g，30mmol)且將該混合物在120℃下在密封管仲加熱隔夜。添加水，且將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc= 5/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(600mg，71%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.31min；m/z 181.0[M+H]+。
向2-(甲氧基甲基)苯甲醯肼I73(450mg，2.50mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加BrCN(291mg，2.75mmol)且將該混合物在80℃下在密封管仲加熱隔夜。添加水，且將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=3/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(100mg，20%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 0.82min；m/z 205.96[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.73(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.24(s,2H),4.77(s,2H),3.40(s,3H)。
將(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(500mg，1.79mmol)、(5-氯-2-異丙氧基苯基)硼酸(422mg，1.97mmol)、Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)及Na2CO3(379mg，3.58mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物在N2下加熱回流隔夜。將混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=3/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(190mg，24%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.67min；m/z 370.0[M+H]+。
向(5-(5-氯-2-異丙氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I75(100mg，0.27mmol)於DCM(9mL)中之溶液中添加TFA(3mL)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(75mg，100%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.19min；m/z 269.9[M+H]+。
在0℃下向(2-溴-4-甲氧基苯基)甲醇(1.8g，8.29mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加NaH(油中之60% w/w，398mg，9.95mmol)且將該混合物攪拌15min。添加碘甲烷(1.3g，9.12mmol)且使混合物升溫至室溫並攪拌2h。用水(1mL)淬滅反應物且將混合物用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，以得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.6g，84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),6.58(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.82(s,3H),3.45(s,3H)。
向2-溴-4-甲氧基-1-(甲氧基甲基)苯I77(1.6g，6.92mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(2.6g，10.4mmol)、乙酸鉀(2.0g，20.8mmol)及Pd(dppf)Cl2(260mg，0.35mmol)且將該混合物在100℃下加熱隔夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(1.5g，79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.29(m,2H),6.94(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),4.62(s,2H),3.82(s,3H),3.37(s,3H),1.35(s,12H)。
將(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(500mg，1.79mmol)、2-(5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷I78(498mg，1.79mmol)、Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)及Na2CO3(379mg，3.58mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物在100℃、N2下加熱隔夜。LCMS分析顯示20%轉化成標題化合物。
將2-(5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷I78(120mg，0.43mmol)、(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(100mg，0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2．DCM(15mg，0.018mmol)及Na2CO3(76mg，0.72mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5mL)及水(1mL)中之混合物在N2下加熱回流隔夜。LCMS分析顯示50%轉化成標題化合物。因此使用(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(300mg，1.07mmol)放大此反應。
將三種反應物合併，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc= 3/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(230mg，20%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.32min；m/z 352.0[M+H]+。
將(5-(5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I79(120mg，0.34mmol)溶解於HCl於1,4-二噁烷(10mL)中之4M溶液中且將該混合物在室溫下攪拌48h，然後在減壓下濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物(90mg，100%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.39min；m/z 274.0[M+Na]+。
將(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(100mg，0.36mmol)、(2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(75mg，0.40mmol)、Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)及Na2CO3(76mg，0.72mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之混合物在N2下在100℃下加熱隔夜。因此使用(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(500mg，1.79mmol)放大此反應且將兩種反應混合物合併，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=40/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(260mg，35%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 3.90min；m/z 341.7[M+H]+。
向(5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I81(150mg，0.44mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(1mL)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物(110mg，100%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 0.69min；m/z 241.9[M+H]+。
向(3-溴-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0g，4.61mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加PPh3(1.8g，6.92mmol)及CBr4(2.3g，6.92mmol)且將該混合物加熱回流1h。在減壓下濃縮該混合物且將該殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(0.9g，69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),4.46(s,2H),3.92(s,3H)。
在0℃下向1H-吡唑(584mg，8.56mmol)於THF(35mL)中之溶液中添加NaH(油中之60% w/w，342mg，8.56mmol)且將該混合物攪拌10min。添加2-溴-4-(溴甲基)-1-甲氧基苯I83(800mg，2.86mmol)且使混合物升溫至室溫且攪拌3h。用水淬滅反應物且將混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有 機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(700mg，82%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 2.52min；m/z 267.0[M+H]+。
向1-(3-溴-4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑I84(100mg，0.37mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(142mg，0.56mmol)、乙酸鉀(73mg，0.74mmol)及Pd(dppf)Cl2．DCM(16mg，0.019mmol)，且將該混合物在100℃下加熱隔夜。因此使用1-(3-溴-4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑I84(600mg，2.25mmol)放大此反應且將兩種反應混合物合併，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(400mg，49%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 2.72min；m/z 315.2[M+H]+。
將1-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1H-吡唑I85(100mg，0.32mmol)、(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(90mg，0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2．DCM(13mg，0.016mmol)及Na2CO3(68mg，0.64mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)及水(2mL)中之混合物在100℃、N2下加熱隔夜。因此使用1-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1H-吡唑I85(300mg，0.95mmol)放大此反應且將兩種反應混合物合併，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/1)純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物(150mg，30%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.34min；m/z 388.0。
將(5-(5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I86(50mg，0.13mmol)溶解於HCl於1,4-二噁烷(10mL)中之4M溶液中且將該混合物在室溫下攪拌4h，然後在減壓下濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之標題化合物(45mg，100%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 0.94min；m/z 288.1[M+H]+。
在0℃下向1H-吡唑(550mg，8.07mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NaH(油中之60% w/w分散液，323mg，8.07mmol)且將該混合物攪拌10min。添加2-(2-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(800mg，2.69mmol)且使混合物升溫至室溫且攪拌3h。用水淬滅反應物且將混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(400mg，52%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 3.25min；m/z 285.1[M+H]+。
將(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(200mg，0.71mmol)、1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1H-吡唑I88 (202mg，0.71mmol)、Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)及Na2CO3(151mg，1.42mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(4mL)中之混合物在100℃、N2下加熱隔夜。將該混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，且將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=1/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(70mg，22%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 2.85min；m/z 358.0[M+H]+。
向(5-(2-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I89(30mg，0.08mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1mL)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物(20mg，90%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 0.85min；m/z 258.1[M+H]+。
將(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(100mg，0.36mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(61mg，1.1mmol)、Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)及K2CO3(99mg，0.72mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之混合物在N2下加熱回流隔夜。
將(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(600mg，2.16mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(367mg，2.4mmol)、Pd(PPh3)4(125mg，0.11 mmol)及K2CO3(596mg，4.32mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物在N2下加熱回流隔夜。
將兩種混合物合併，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=4/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(260mg，34%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.23min；m/z 309.0[M+H]+。
向(5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I91(100mg，0.32mmol)於DCM(9mL)中之溶液中添加TFA(3mL)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(70mg，100%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.36min；m/z 209.0[M+H]+。
向2-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，27.4mmol)及K2CO3(7.58g，54.9mmol)於DMF(50mL)中之溶液中逐滴添加碘乙烷(3.4g，24.2mmol)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且將混合物用EtOAc(40mL×6)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.26g，74%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.79min；m/z 211.0[M+H]+。
向2-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯I93(4.26g，20.3mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加氫氧化鋰一水合物(1.77g，40.6mmol)於水(10mL)中之溶液且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除大部分THF且將殘餘物水溶液用HCl水溶液調節至pH 5-6。將所得沉澱藉由過濾進行收集並乾燥，以得到呈白色固體之標題化合物(3.4g，85%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.78min；m/z 197.0[M+H]+。
在0℃、N2下向2-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸I94(950mg，4.8mmol)及DMF(1滴)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加草醯氯(615mg，4.8mmol)於DCM(3mL)中之溶液且使該混合物升溫至室溫並攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(995mg，97%)，其直接用於下一個步驟中。
將氰胺(9.5g，0.22mol)及NH2OH．HCl(14.7g，0.22mol)於無水EtOH(100mL)中之混合物加熱回流8h，然後在減壓下移除溶劑。添加乙酸鉀(30g，0.31mol)及Ac2O(50mL)且將混合物加熱回流30min，然後倒在冰(300g)上。用NaOH(45g)將該混合物製成強鹼性，然後在80℃下加熱45min。在冷卻至室溫 後，用EtOAc(100mL×6)萃取混合物且將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(未發生乙酸酯水解)(5.2g，17%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.274min；m/z 164.0[M-+Na]+。
將N-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙醯胺I96(5.2g，31.9mmol)及NaOH(2.7g，63.8mmol)於EtOH(50mL)中之混合物在80℃下加熱45min，然後使其冷卻至室溫且用乙醚(50mL×6)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(2.53g，80%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.36min；m/z 100.0[M+H]+。
在0℃、N2下向5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-胺I97(450mg，4.5mmol)於吡啶(25mL)中之溶液中緩慢添加2-乙氧基-5-甲氧基苯甲醯氯I95(972mg，4.5mmol)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且將該混合物用1M HCl水溶液調節至pH 4-5且用EtOAc(150mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=3/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(400mg，30%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.56min；m/z 278.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.9(s,1H),7.27(d,J=2.8Hz,1H),7.15-7.12(m,2H),4.15(q,J=6.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.56(s,3H),1.37(t,J=6.9Hz,3H)。
將2-乙氧基-5-甲氧基-N-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺I98(400mg，1.4mmol)於EtOH(20mL)中之溶液加熱回流隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=400/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(200mg，50%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.0min；m/z 278.0[M+H]+。
將N-(5-(2-乙氧基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙醯胺I99(170mg，0.614mmol)及濃HCl水溶液(2mL)於EtOH(15mL)中之混合物加熱回流隔夜。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(70mg，49%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.05min；m/z 236.0[M+H]+。
向(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I55(400mg，1.43mmol)、(2-乙基苯基)硼酸(429mg，2.86mmol)及Na2CO3(454mg，4.28mmol)於1,4-二噁烷(48mL)及H2O(12mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(83mg，0.072mmol)且將該混合物加熱回流隔夜。將該混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=6/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(436mg，100%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.59min；m/z 306.2[M+H]+。
向(5-(2-乙基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯I101(436mg，1.43mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加TFA(10mL)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚 /EtOAc=8/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(190mg，65%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.67min；m/z 206.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.32(s,2H),7.31-7.26(m,1H),2.85(q,J=7.5Hz,2H),1.13(t,J=7.5Hz,3H)。
向2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g，9.09mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加濃H2SO4(2mL)且將該混合物在70℃下加熱隔夜。然後在減壓下濃縮該混合物，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.3g，62%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.26min；m/z 235.0[M+H]+。產物無需進一步純化即使用。
在-78℃、N2下向二異丙胺(730mg，7.22mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(己烷中之2.5M溶液，3.0mL，7.22mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加乙腈(300mg，7.22mmol)於無水THF(5mL)中之溶液且將所得混合物在-78℃下攪拌30min。迅速添加2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯I103(1.3g，5.55mmol)於無水THF(3mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌40min。將該混合物用水稀釋，用EtOAc萃取且將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管 柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1至5/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.3g，90%)，其直接用於下一步驟。
向3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-側氧基丙腈I104(1.3g，5.35mmol)及NaOH(235mg，5.88mmol)於水(15mL)及乙醇(15mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(409mg，5.88mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將該混合物用水稀釋，用EtOAc萃取且將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1至5/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(250mg，18%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.20min；m/z 259.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.39(s,1H),5.71(s,2H),4.02(s,3H)。
在-78℃、N2下向胺(1.0當量)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(THF中之1M溶液，1.8-5.0當量)且將該混合物在-78℃下攪拌2h，除非另外指定。然後逐滴添加磺醯氯(1.5當量，除非另外指定)於無水THF(2.0mL)中之溶液且使該混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。當在表A中指定時，用1M HCl淬滅反應物。添加水，且將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物 用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法、製備型TLC、製備型HPLC及/或再結晶純化，以得到所要化合物。
在N2下向胺(1.0當量)於吡啶(4mL)中之溶液中添加磺醯氯(1.5當量)及DMAP(0.2當量)且將該混合物在90℃下加熱隔夜。用1M HCl淬滅反應物，然後添加水且將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由製備型TLC純化，以得到所要化合物。
以下實例係根據一般方法AA或AB使用適當胺R1NH2及磺醯氯R2SO2Cl中間物合成。
在110℃微波反應器中照射吡啶(0.125μL)中之5-苯基異噁唑-3-胺(0.050g，0.312mmol)及適當磺醯氯(1當量)達2h。使反應物冷卻且將其濃縮至乾。將材料在1M HCl(2mL)與EtOAc(2mL)之間進行分配，然後分離各層。將有機層用1M HCl(1mL)、鹽水(1mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。將粗材料溶解於最少EtOAc中且使其在0℃下靜置2h。收集所得沉澱且將其風乾，以得到所要產物。
將5-苯基異噁唑-3-胺(0.050g，0.312mmol)、適當磺醯氯(2當量)及吡啶(1mL)之混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用DCM(1mL)稀釋且用1M HCl(2mL)洗滌。移除水層且將有機層乾燥，以得到粗殘餘物。將產物藉由HPLC純化，以得到標題化合物。
將磺醯氯(0.62mmol)添加至5-苯基異噁唑-3-胺(50mg，0.31mmol)於吡啶(1mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。添加2N HCl(10mL)及EtOAc。分離各層，且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。經由製備型質量定向HPLC進行純化，獲得所要產物。
將5-苯基異噁唑-3-胺(50mg，0.312mmol)、適當磺醯氯(0.624mmol，2當量)及吡啶(1mL)在室溫下攪拌3天。將混合物用DCM(1mL)稀釋且用1M HCl(2mL)洗滌。移除水層且將有機層乾燥，以得到粗殘餘物。將粗產物藉由HPLC純化，以得到標題化合物。
將5-苯基異噁唑-3-胺(50mg，0.312mmol)、適當磺醯氯(0.624mmol，2當量)及吡啶(1mL)合併。在室溫下攪拌反應混合物1天。將混合物用DCM(1mL)稀釋且用1M HCl(2mL)洗滌。移除水層且將有機層乾燥，以得到粗殘餘物。將粗材料藉由急速層析法(使用100%二氯甲烷至30% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離)純化，以得到標題化合物。
該等化合物係按照一般方法BE製備，然後藉由HPLC進一步純化，以得到標題化合物。
表B中之以下實例係根據一般方法BA、BB、BC BD、BE或BF使用適當磺醯氯RSO2Cl中間物來合成。
表C中之化合物係遵循與一般方法BD類似之方法來合成：
在110℃微波中照射5-乙基-2-甲氧基苯-1-磺醯氯I19(150mg，0.639mmol)及適當胺(0.639mmol)於吡啶(2mL)中之懸浮液2小時。添加水(20mL)且藉由過濾移除所得固體並將其風乾，以得到產物。
表D中之化合物係遵循與一般方法D類似之方法來合成：
在110℃微波反應器中照射吡啶(0.125mL)中之5-苯基異噁唑-3-胺(0.050g，0.312mmol)及3-溴-1-磺醯氯(0.080g，0.312mmol)達3h。使反應物冷卻且將其濃縮至乾。將材料在1M HCl(2mL)與EtOAc(2mL)之間進行分配，然後分離各層。將有機層再次用1M HCl(1mL)洗滌，然後用鹽水(1mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。將粗材料溶解於最少EtOAc中且緩慢添加己烷，直至開始沉澱。使該混合物在0℃下靜置2h。收集所得沉澱且將其風乾。由EtOAc/己烷進行三輪沉澱，得到呈藉由LCMS獲得>98%純的白色固體之所要產物54(0.042g，35%產率)。LCMS：Rt 3.585min；m/z 380.7[M+H]+。
向2,6-二甲氧基-N-[5-(2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基]-4-苯基-苯磺醯胺11(0.0170g，0.0364mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.00746mL，0.120mmol)及碳酸鉀(0.020g，0.15mmol)。將混合物在室溫下攪拌4h，倒入水中，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之所要產物(15mg，87%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.90(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.49-7.35(m,4H),7.17(s,1H),7.04(td,J=7.6,1.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6.75(s,2H),3.92(s, 3H),3.88(s,6H),3.46(s,3H)。純度95%。LCMS：Rt 6.417min,m/z 480.7[M+H]+,502.7[M+Na]+。
在130℃微波中照射2,6-二甲氧基苯磺醯氯I18(0.0592g，0.250mmol)及5-(2-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-3-胺I2(0.0476g，0.250mmol)於吡啶(0.500mL)中之溶液達2h。使反應物冷卻至室溫，然後用EtOAc(10mL)稀釋。將有機物用1M HCl(10mL)洗滌且將水層用EtOAc(2×10mL)反萃取兩次。在真空中乾燥該經合併之有機層且將粗材料藉由固相萃取純化(500mg，Si-胺筒，3空隙體積的MeOH，隨後為3空隙體積的甲醇HCl)。在真空中濃縮酸性洗出液且將殘餘物濕法裝載到矽膠上且藉由管柱層析法(4g，SiO2筒，石油本精40-60℃中之0-50% EtOAc)純化，以得到呈白色固體之標題化合物56(4.40mg，4.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.83(dd,J=1.74,7.79Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.05-6.94(m,3H),6.61(d,J=8.50Hz,2H),3.95(s,6H),3.93(s,3H)。LCMS：Rt 5.70min,m/z 390.8[M+H]+,412.7[M+Na]+。
在130℃微波中照射將2,4-二甲氧基苯-1-磺醯氯(0.12g，0.53mmol)及5-(2-甲氧基苯基)異噁唑-3-胺I2(0.10g，0.53mmol)於吡啶(0.600mL)中之溶液達2h。使反應物冷卻至室溫，然後用EtOAc(10mL)稀釋。將有機物用1M HCl(10mL)洗滌且將水層用EtOAc(2×10mL)反萃取兩次。在真空中乾燥經合併之 有機層且將殘餘物濕法裝載到矽膠上且將產物藉由管柱層析法(24g，SiO2筒，石油本精40-60℃中之0-30% EtOAc)純化，以得到呈白色固體之所要產物57(0.192g，94%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85-7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.03-6.96(m,2H),6.89(s,1H),6.51-6.44(m,2H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.82(s,3H)。純度>85%，如藉由1H-NMR所判斷。LCMS：Rt 5.86min,m/z 390.8[M+H]+。
在100℃微波中照射5-(2-甲氧基苯基)異噁唑-3-胺I2(100mg，0.526mmol)及5-乙基-2-甲氧基苯磺醯氯I19(123mg，0.526mmol)於吡啶(2mL)中之溶液達2h。在冷卻後，將反應混合物用水(100mL)稀釋且藉由過濾移除所得沉澱。將固體用水(50mL)、石油本精40-60℃(50mL)洗滌，且風乾，以得到呈白色固體之產物58(97mg，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=11.32(s,1H),7.76(dd,J=7.8,1.7,1H),7.70(d,J=2.3,1H),7.53-7.45(m,2H),7.21(d,J=7.9,1H),7.14(d,J=8.5,1H),7.11-7.04(m,1H),6.66(s,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),2.62(q,J=7.6,2H),1.16(t,J=7.6,3H)。LCMS：Rt 6.554min,m/z 389.1[M+H]+。
在100℃微波中照射5-乙基-2-甲氧基苯-1-磺醯氯I19(263mg，1.12mmol)及5-(2-氟苯基)異噁唑-3-胺(200mg，1.12mmol)於吡啶(2.0mL)中之溶液 達2小時。在冷卻後，將反應混合物添加到水(50mL)中且藉由過濾移除所得綠色固體，將該固體溶解於少量丙酮(~4mL)中，之後添加石油精40-60℃(70mL)，引起深藍色油滴形成。傾析掉母液且蒸發，以產生棕褐色固體。將固體溶解於丙酮(2mL)中，然後添加石油精40-60℃(50mL)，從而引起沉澱形成。藉由過濾移除固體且將其風乾，以產生呈棕褐色固體之產物(23mg，5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=11.46(s,1H),7.87(td,J=7.7,1.7,1H),7.69(d,J=2.3,1H),7.66-7.55(m,1H),7.52-7.33(m,3H),7.15(d,J=8.5,1H),6.65(d,J=3.5,1H),3.79(s,3H),2.62(q,J=7.6,2H),1.15(t,J=7.6,3H)。LCMS：Rt 3.787min,m/z=377.2[M+H]+。
在100℃微波中照射5-(2-氟苯基)異噁唑-3-胺(250mg，1.40mmol)及5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯(324mg 1.40mmol)於吡啶(2mL)中之溶液達2小時。在冷卻後，將反應混合物添加到水(50mL)中且藉由過濾移除所得沉澱，將其用石油本精40-60℃(100mL)洗滌且風乾，以得到呈棕褐色固體之標題化合物(226mg，43%)。LCMS：Rt 3.978min；m/z 371.1[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.93-7.85(m,1H),7.65-7.56(m,3H),7.50-7.35(m,2H),7.28(d,J=8.0,1H),6.70(d,J=3.3,1H),2.87-2.69(m,4H),1.72(s,4H)。
在0℃下將N-氯琥珀醯亞胺(0.60g，4.5mmol)添加到5-苯基-1,2-噁唑-3-胺(0.36g，2.3mmol)於DCM(8mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。添加乙腈(3mL)，以使其餘固體溶解。在0℃下添加額外量的N-氯琥珀醯亞胺(0.60g)且使該反應混合物升溫至室溫且攪拌24h。使反應混合物冷卻至0℃且添加額外量的N-氯琥珀醯亞胺(0.60g)。使反應混合物升至室溫且攪拌48h。添加水(20mL)，隨後添加DCM(20mL)。分離各層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由combiflash(0-100% EtOAc/環己烷)進行純化，獲得呈灰白色固體之所要產物A1(0.21g，48%)。LCMS：Rt 5.07min,m/z 195.5[M+H]+。
將3,4-二甲基苯甲基磺醯氯(0.11g，0.53mmol)添加到A1(0.052g，0.27mmol)於吡啶(1mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物在2N HCl(5mL)與EtOAc(10mL)之間進行分配。用EtOAc(2×10mL)萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由combiflash(0-100% EtOAc/環己烷)進行純化，獲得呈灰白色固體之所要產物61(15mg，15%)。LCMS：Rt 5.73min,m/z 363.7[M+H]+。
將苯磺醯氯I107(0.040mL，0.314mmol)、5-(4-溴苯基)異噁唑-3-胺(0.050g，0.209mmol)及吡啶(1mL)在室溫下混合且攪拌16h。在真空中移除溶劑，以得到粗殘餘物。將此殘餘物溶解於DCM(2mL)及1M HCl(2mL)中且通過相分離筒過濾。將粗材料藉由急速層析法(使用100%二氯甲烷至20% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離)純化，以得到所要產物62(13mg，14%產率)。LCMS：Rt 5.66min,m/z=377.5[M-H]-。
將3-胺基-5-苯基異噁唑(0.051g，0.320mmol)、吡啶(1mL)及苯磺醯氯I107(0.094mL，0.736mmol)在室溫下混合且攪拌16h。在真空中移除溶劑，以得到粗殘餘物。將此殘餘物溶解於DCM(2mL)及1M HCl(2mL)中且通過相分離筒過濾。將全部粗品藉由急速層析法(使用100%二氯甲烷至20% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離)純化，以得到標題化合物63(38mg，40%產率)。LCMS：Rt 5.36min,m/z=301.5[M+H]+。
將2-氟苯磺醯氯(0.050mL，0.375mmol)、吡啶(1mL)及5-苯基異噁唑-3-胺(0.030g，0.187mmol)在室溫下混合且攪拌16h。添加水且藉由過濾收集沉澱。使該產物再結晶，以得到所要產物64(58mg，97%產率)。1H NMR(300MHz, 甲醇-d 4)δ 8.02-7.95(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.67-7.59(m,1H),7.47-7.39(m,3H),7.36-7.21(m,2H),6.62(s,1H)。
將2-苯基乙磺醯氯(0.17g，0.81mmol)添加到5-苯基-1,2-噁唑-3-胺(0.065g，0.41mmol)於吡啶(1mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物在2N HCl(5mL)與EtOAc(10mL)之間進行分配。用EtOAc(2×10mL)萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由combiflash(0-100% EtOAc/環己烷)進行純化，獲得呈灰白色固體之所要產物65(2mg，2%)。LCMS：Rt 5.54min,m/z 329.3[M+H]+。
將2-氟-5-苯基苯甲酸(0.100g，0.463mmol)及硫代半卡肼(0.46g，0.500mmol)之混合物在POCl3(1mL)中攪拌，且加熱至75℃達1h。將水(2mL)緩慢添加到反應物中且將混合物加熱至回流達2h。在冷卻後，用冰/水冷卻該反應物且用15M KOH將pH調節至8。然後過濾經粉碎之固體且在真空中乾燥， 以得到灰白色固體(0.200g)。由熱乙醇再結晶該固體，得到呈灰白色固體之所要產物A2(0.125g，92%產率)。LCMS：Rt 5.21min,m/z=272.3[M+H]+。
在0℃下向A2(0.035g，0.129mmol)於無水吡啶(1mL)中之溶液中添加2-氟苯磺醯氯(0.020mL，0.155mmol)。將混合物在室溫下攪拌4天。添加另外1.2當量的2-氟苯磺醯氯(0.020mL)且將該混合物再攪拌16h，同時加熱至50℃。在真空中移除溶劑。添加甲苯(1mL)且在真空中移除溶劑，以得到呈橙色固體之粗殘餘物(0.085g)。將粗品藉由製備型TLC(使用1% MeOH/二氯甲烷溶離)純化，得到透明抹片(0.022g)。將此抹片藉由HPLC進一步純化，收集呈淡黃色固體之所要產物66(0.0059g，11%產率)。LCMS：Rt 8.07min,m/z 430.14[M+H]+。
在0℃下向A2(0.050g，0.184mmol)於無水吡啶(1mL)中之溶液中添加苯磺醯氯I107(0.028mL，0.221mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h。添加另外1.2當量的苯磺醯氯I107(0.028mL)且將該混合物再攪拌16h。在真空中移除溶劑。添加甲苯(1mL)且在真空中移除溶劑，以得到呈橙色固體之粗殘餘物(0.065g)。將此殘餘物藉由急速層析法(使用100%二氯甲烷至10% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離，然後使用100%二氯甲烷至5% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離)純化兩次，獲得呈白色糊料之標題產物67(0.012g，16%產率)。LCMS：Rt 5.82min,m/z 412.0[M+H]+。
將2-氟苯磺醯氯(0.045mL，0.340mmol)、(0.030g，0.170mmol)及吡啶(1mL)在室溫下混合且攪拌16h。添加水且過濾出沉澱。將固體藉由HPLC進一步純化，以得到標題化合物68(9.0mg，15%產率)。LCMS Rt 6.73min,m/z=320.20[M+H]+。
將N-(5-(5-溴-2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺1(100mg，0.212mmol)、Pd(OAc)2(1.4mg，3.9umol)、Xantphos(11mg，0.19mmol)及Et3N(107mg，1.2mmol)於MeOH(15mL)中之混合物在100℃、CO氣氛(1個大氣壓)下加熱隔夜。將催化劑藉由過濾移除，用MeOH洗滌且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=50/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物69(20mg，21%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.08min；m/z 448.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=2.2Hz,1H),8.08(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.40(t,J=8.5Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.62(d,J=8.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.96(s,6H),3.90(s,3H)。
向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.0g，5.56mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.3g，6.12mmol)、Et3N(1.1g，11.1mmol)及DMAP(136mg，1.11mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。使混合物在水與EtOAc之間進行分配，分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=100/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物A3(0.8g，50%)。LCMS(ES-API)：Rt 2.10min；m/z 279.9/281.8[M+H]+。
向(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯A3(100mg，0.36mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加(2,5-二甲氧基苯基)硼酸(73mg，0.40mmol)、Pd(PPh3)4及K2CO3(100mg，0.72mmol)於水(1mL)中之溶液，且將該混合物在100℃下加熱隔夜。向(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯A3(600mg，2.14mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之第二溶液中添加(2,5-二甲氧基苯基)硼酸(428mg，2.35mmol)、Pd(PPh3)4(124mg，0.107mmol)及K2CO3(590mg，4.28mmol)於水(2mL)中之溶液，且將該混合物在100℃下加熱隔夜。將兩種反應混 合物合併，且將其在水與EtOAc之間進行分配。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=40/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物A4(350mg，42%)。LCMS(ES-API)：Rt 2.39min；m/z 338.0[M+H]+。
向(5-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲酸第三丁酯A4(100mg，0.3mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1.5mL)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物A5(80mg，>100%)，其無需進一步純化即直接用於下一個步驟。LCMS(ES-API)：Rt 0.54min；m/z 238.0[M+H]+。
向5-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺A5(80mg，假設為0.3mmol)於吡啶(3mL)中之溶液中添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯I18(107mg，0.45mmol)且將該混合物在120℃、微波照射下加熱2h。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物在水與EtOAc之間進行分配。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=20/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物70(20mg，經兩個步驟得到15%)。Rt 2.02min；m/z 437.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64(d,J=3.2Hz,1H),7.35(t,J=8.4Hz,1H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.85(s,6H),3.83(s,3H)。
向2-溴-4-甲氧基苯甲醛(5.0g，23mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加NaBH4(1.1g，28mmol)且將該混合物在室溫下攪拌2h。用水(1mL)淬滅反應物且將混合物在水與EtOAc之間進行分配。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈無色油狀物之標題化合物A6(4.2g，84%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.85min；m/z 238.9[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=2.8Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),4.70(s,2H),3.82(s,3H)。
在0℃下向(2-溴-4-甲氧基苯基)甲醇A6(200mg，0.92mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加NaH(油中之60%分散液，40mg，1.01mmol)且將該混合物攪拌15min。添加碘甲烷(143mg，1.01mmol)且使該混合物升溫至室溫且攪拌1h。用水(1mL)淬滅反應物。進行兩次以下程序：在0℃下向(2-溴-4-甲氧基苯基)甲醇A6(2.0g，9.21mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加NaH(油中之60%分散液，400mg，10.1mmol)且將該混合物攪拌15min。添加碘甲烷(1.4g，10.1mmol)且使該混合物升溫至室溫且攪拌1h。將三種反應混合物合併，且在水與EtOAc之間進行分配。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=10/1)純化，以得到呈淡黃色油狀物之標題化合物A7(1.8g，43%產率)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.18min；m/z 231.1[M+H]+。
向2-溴-4-甲氧基-1-(甲氧基甲基)苯A7(600mg，2.6mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(58mg，0.26mmol)、Et3N(789g，7.8mmol)及Xantphos(150mg，0.26mmol)，且將該混合物在90℃、CO氣氛(1個大氣壓)下加熱48h。如下再進行兩次反應：
1.向2-溴-4-甲氧基-1-(甲氧基甲基)苯A7(1.1g，4.76mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(108mg，0.48mmol)、Et3N(1.4g，14.3mmol)及Xantphos(278mg，0.48mmol)，且將該混合物在90℃、CO氣氛(1個大氣壓)下加熱隔夜。
2.向2-溴-4-甲氧基-1-(甲氧基甲基)苯A7(1.3g，5.63mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(126mg，0.56mmol)、Et3N(1.7g，16.9mmol)及Xantphos(307mg，0.56mmol)，且將該混合物在90℃、CO氣氛(1個大氣壓)下加熱48h。將三種反應混合物合併，且將其在水與EtOAc之間進行分配。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=20/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物A8(600mg，22%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.18min；m/z 233.0[M+Na]+。
在-78℃、N2下向二異丙胺(63mg，0.62mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，0.25mL，0.62mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌0.5h。逐滴添加乙腈(25mg，0.62mmol)於THF(1mL)中之溶液且繼續攪拌30min。然後逐滴添加5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯A8(100mg，0.48mmol)於THF(1mL)中之溶液且將該混合物在-78℃下攪拌1h。用飽 和NH4Cl水溶液淬滅反應物。使用5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯A8(500mg，2.38mmol)重複該程序且將兩種反應混合物合併且在水與EtOAc之間進行分配。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=4/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物A9(480mg，77%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.04min；m/z 220.1[M+H]+。
向3-(5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯基)-3-側氧基丙腈A9(100mg，0.46mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加NaOH(24mg，0.60mmol)於H2O(5mL)中之溶液，隨後添加NH2OH．HCl(42mg，0.6mmol)，且將該混合物在80℃下加熱隔夜。如下重複該程序：向3-(5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯基)-3-側氧基丙腈A9(300mg，1.37mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加NaOH(71mg，1.78mmol)於H2O(5mL)中之溶液，隨後添加NH2OH．HCl(124mg，1.78mmol)，且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將兩種反應混合物合併，且將其在水與EtOAc之間進行分配。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=20/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物A10(60mg，14%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 0.70min；m/z 235.0[M+H]+。
向5-(5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯基)異噁唑-3-胺A10(60mg，0.26mmol)於吡啶(3mL)中之溶液中添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯I18(92mg，0.39mmol)且將該混合物在120℃、微波照射下加熱2h。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=50/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物71(15mg，14%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.19min；m/z 435.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.20(d,J=2.8Hz,1H),6.98(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.62(d,J=8.8Hz,2H),4.40(s,2H),3.96(s,6H),3.82(s,3H),3.39(s,3H)。
0℃下向N-(5-(5-溴-2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺1(300mg，639mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(430mg，2.6mmol)及PPh3(502mg，1.9mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加DIAD(258mg，1.3mmol)於THF(5mL)中之溶液且使該混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水且將混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc=3/1)純化，然後用MeOH沖洗，以得到呈白色固體之標題化合物A11(70mg，18%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.53min；m/z 619.0[M+H]+。
將N-(5-(5-溴-2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺A11(65mg，0.105mmol)、(1H-吡唑-5-基)硼酸(17.7mg，0.158mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.9mg，0.005mmol)及Cs2CO3(103mg，0.103mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物在100℃、N2下加熱隔夜。添加水且將混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=1/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物A12(35mg，55%產率)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.43min；m/z 607.0[M+H]+。
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,6-二甲氧基-N-(5-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-5-基)苯基)異噁唑-3-基)苯磺醯胺A12(35mg，0.16mmol)於TFA(5mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=100/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物72(8mg，31%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.63min；m/z 457.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.9(br s,1H),11.0(br s,1H),8.17(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.76(br s,1H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.83(s,6H)。
在-78℃、N2下向5-(2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基)異噁唑-3-胺I17(1.0g，4.27mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(THF中之1.0M溶液，12.8mL，12.8mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後逐滴添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯I18(1.52g，6.41mmol)於無水THF(2mL)中之溶液，且使該混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將該混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 4-5且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=200/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物73(800mg，43%產率)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.15min；m/z,435.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.1(s,1H),7.70(d,J=2.2Hz,1H),7.49(t,J=8.5Hz,1H),7.41(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),6.69(s,1H),4.38(s,2H),3.90(s,3H),3.83(s,6H),3.26(s,3H)。
將5-乙基-2-甲氧基苯磺醯氯I19(0.098g，0.418mmol)、吡啶(1mL)及3-(2-溴苯基)-1,2-噁唑-5-胺(0.050g，0.209mmol)之混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用DCM(1mL)稀釋且用1M HCl(2mL)洗滌。移除水層且將有機層乾燥，以得到粗殘餘物。將產物藉由HPLC純化，以得到標題化合物74(12mg，13%產率)。LCMS Rt 5.75min,m/z=436.9/438.8[M+H]+。
將5-乙基-2-甲氧基苯磺醯氯I19(0.098g，0.418mmol)、吡啶(1mL)及3-(3-溴苯基)異噁唑-5-胺(0.050g，0.209mmol)之混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用DCM(1mL)稀釋且用1M HCl(2mL)洗滌。移除水層且將有機層乾燥，以得到粗殘餘物。將產物藉由HPLC純化，以得到標題化合物(12mg，13%產率)。LCMS Rt 5.91min,m/z=438.8[M+H]+。
將苯甲基溴化鋅(0.502mL，THF中之0.5M，0.251mmol)添加到3-(3-溴-苯基)-異噁唑-5-基胺(0.050g，0.209mmol)、Pd(OAc)2(0.001g，0.004mmol)、S-Phos(0.002g，0.004mmol)於THF(2mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌16h。添加額外苯甲基溴化鋅(0.502mL，THF中之0.5M，0.251mmol)、Pd(OAc)2(0.003g，0.012mmol)及S-Phos(0.009g，0.024mmol)且繼續攪拌該混合物16h。將該混合物用飽和NH4Cl(3mL)淬滅且於EtOAc(5mL)中稀釋。將有機層分離且用水(2×5mL)洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾且在真空中減少，以得到 呈棕色油狀物之A13(0.052g，99%粗品產率)。產物無需進一步純化即使用。LCMS Rt 5.42min,m/z=251.5[M+H]+。
將3-(3-苯甲基苯基)異噁唑-5-胺A13(0.169g，0.675mmol)、3,4-二甲基苯磺醯氯(0.104g，0.506mmol)及吡啶(1mL)之混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用DCM(1mL)稀釋且用1M HCl(2mL)洗滌。移除水層且將有機層乾燥，以得到粗殘餘物。將產物藉由HPLC純化，以得到標題化合物77(1.3mg，1%)。LCMS Rt 6.36min,m/z=419.8[M+H]+。
將苯乙基溴化鋅(0.502mL，THF中之0.5M，0.251mmol)添加到3-(3-溴苯基)-異噁唑-5-基胺(0.050g，0.209mmol)、Pd(OAc)2(0.001g，0.004mmol)、S-Phos(0.002g，0.008mmol)於THF(2mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌16h。添加苯乙基溴化鋅(0.502mL，THF中之0.5M，0.251mmol)、Pd(OAc)2(0.003g，0.012mmol)及S-Phos(0.009g，0.024mmol)且再繼續攪拌該反應物16h。將該混合物用飽和NH4Cl(3mL)淬滅且於EtOAc(5mL)中稀釋。將有機層分離且 用水(2×5mL)洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾且在真空中減少，以得到呈棕色油狀物之A14(0.046g，83%粗品產率)。A14無需進一步純化即使用。LCMS Rt 5.60min,m/z=265.7[M+H]+。
將3-(3-苯甲基苯基)異噁唑-5-胺A14(0.092g，0.348mmol)(0.050g，0.312mmol)、3,4-二甲基苯磺醯氯(0.096g，0.47mmol)及吡啶(1mL)之混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用DCM(1mL)稀釋且用1M HCl(2mL)洗滌。移除水層且將有機層乾燥，以得到粗殘餘物。將產物藉由HPLC純化，以得到標題化合物78(17mg，11%產率)。)LCMS Rt 6.51min,m/z=433.4[M+H]+。
將3-(2-溴苯基)異噁唑-5-胺(0.050g，0.209mmol)、苯磺醯氯I107(0.040mL，0.314mmol)及吡啶(1mL)之混合物在室溫下攪拌16h。在真空中移除溶劑，以得到粗殘餘物。將此殘餘物溶解於DCM(2mL)及1M HCl(2mL)中且通過相分離筒過濾。將粗品藉由急速層析法(使用100%二氯甲烷至20% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離)純化，以得到標題化合物79(21mg，27%產率)LCMS Rt 5.85min,m/z=378.9[M+H]+。
將3-(3-溴苯基)異噁唑-5-胺(0.050g，0.209mmol)、苯磺醯氯I107(0.040mL，0.314mmol)及吡啶(1mL)之混合物在室溫下攪拌16h。在真空中移除溶劑，以得到粗殘餘物。將此殘餘物溶解於DCM(2mL)及1M HCl(2mL)中且通過相分離筒過濾。將粗產物藉由急速層析法(使用100%二氯甲烷至20% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離)純化，以得到標題化合物(66mg，84%產率)LCMS Rt 6.13min,m/z=381.4[M+H]+。
將3-胺基-5-苯基異噁唑(0.051g，0.320mmol)、吡啶(1mL)及苯基甲磺醯氯I106(0.140g，0.736mmol)在室溫下混合且攪拌16h。在真空中移除溶劑，以得到粗殘餘物。將該殘餘物溶解於DCM(2mL)及1M HCl(2mL)中且通過相分離筒過濾。將粗品藉由急速層析法(使用100%二氯甲烷至20% MeOH/二氯甲烷之梯度溶離)純化，以得到標題化合物81(86mg，86%產率)。LCMS：Rt 5.38min,m/z=315.4[M+H]+。
將2-氟苯磺醯氯(0.050mL，0.375mmol)、3-苯基異噁唑-5-胺(0.030g，0.187mmol)及吡啶(1mL)在室溫下混合且攪拌16h。添加水且過濾出所得沉澱，以得到標題化合物82(32mg，53%產率)。LCMS：Rt 6.88min,m/z=318.0[M+H]+。
在0℃下向5-胺基-3-(4-甲氧基苯基)異噁唑-4-甲酸甲酯(0.057g，0.230mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中添加NaH(0.011g，0.459mmol)且將該混合物攪拌10min，同時升溫至室溫。再次將溫度冷卻至0℃且添加3,4-二甲基苯磺醯氯(0.094g，0.459mmol)且將該反應物攪拌16h，同時升溫至室溫。移除溶劑且將殘餘物懸浮於MeOH中，過濾且減少，以獲得橙色/白色固體(0.201g)。將一部分固體藉由HPLC純化，以得到呈透明油狀物之標題化合物83(0.004g，4%產率)。LCMS：Rt 6.60min,m/z=417.22[M+H]+。
向N-(5-(5-溴-2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺1(50mg，0.106mmol)及苯基硼酸(20mg，0.160mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加Cs2CO3(104mg，0.319mmol)及Pd(dppf)Cl2(4mg，0.005mmol)，且將該混合物在100℃下加熱隔夜。將混合物用水稀釋且用EtOAc(30mL×2)洗滌。然後將水層用1M HCl水溶液調節至pH 4-5且用EtOAc(50mL×2)萃取。將經合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=5/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(40mg，81%)。LCMS(ES-API)：Rt 2.41min；m/z 467.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.1(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.67(d, J=7.2Hz,2H),7.51-7.47(m,3H),7.36-7.29(m,2H),6.79-6.74(m,3H),3.95(s,3H),3.84(s,6H)。
向3-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙腈(1.5g，10.3mmol)及NaOH(452mg，11.3mmol)於水(15mL)及乙醇(15mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(787mg，11.3mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。然後添加濃HCl水溶液(1.3mL，11.3mmol)且將該混合物在80℃下再加熱2h。將該混合物用2M NaOH水溶液調節至pH 10且用EtOAc(50mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH=100/1至60/1)純化，以得到呈百色固體之標題化合物(200mg，13%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 0.26min；m/z 162.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68-8.63(m,2H),7.72-7.67(m,2H),6.94(s,2H),5.52(s,1H)。
向3-(吡啶-4-基)異噁唑-5-胺A15(50mg，0.31mmol)於吡啶(2mL)中之溶液中添加5-乙基-2-甲氧基苯磺醯氯I19(109mg，0.46mmol)及DMAP(4mg，0.031mmol)且將該混合物在90℃下加熱隔夜。添加水(20mL)且將該混合物用2M HCl水溶液調節至pH 5-6且用EtOAc(30mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=80/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(15mg， 13%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 2.11min；m/z 360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.69(d,J=6.0Hz,2H),7.78(d,J=6.4Hz,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.47(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.35(s,1H),3.79(s,3H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),1.14(t,J=7.6Hz,3H)。
在0℃下向2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(5.0g，21.8mmol)於MeOH(40mL)及水(6mL)中之懸浮液中添加羥胺鹽酸鹽(4.5g，65.4mmol)且將該混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水稀釋且用EtOAc(60mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈灰色固體之標題化合物(5.2g，98%)。1H NMR分析顯示肟異構物之未分配之約3：7混合物。LCMS-B(ES-API)：Rt 2.41min；m/z 243.9/245.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.1(br s,0.3H),12.0(br s,0.7H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.03-6.97(m,1H),4.71(s,1.4H),4.55(s,0.6H),3.79(s,3H)。
向KCN(960mg，14.7mmol)於MeOH(60mL)中之攪拌懸浮液中添加肟A16(3.0g，12.3mmol)於MeOH(15mL)中之溶液且將該混合物在室溫下攪拌20min。將該混合物用水稀釋，用EtOAc(40mL×3)萃取且將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=20/1至10/1至6/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(1.2g，47%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 1.78min；m/z 191.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.75(s,2H),5.40(s,1H),3.80(s,3H)。
向3-(3-甲氧基苯基)異噁唑-5-胺A17(250mg，1.31mmol)於吡啶(20mL)中之溶液中添加5-乙基-2-甲氧基苯磺醯氯I19(461mg，1.97mmol)及DMAP(16mg，0.131mmol)且將該混合物在90℃下加熱隔夜。將混合物用水稀釋，用1M HCl水溶液調節至pH 5且用EtOAc(40mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=10/1至6/1至3/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(90mg，17%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 2.82min；m/z 389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.28(s,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.60(q,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)。
向N-(5-(5-溴-2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺1(50mg，0.106mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加Zn(CN)2(13.5mg，0.128mmol)及Pd(PPh3)4(6.2mg，0.005mmol)且將該混合物在130℃、微波照射下加熱2h。將混合物用水稀釋，用EtOAc(50mL×3)萃取，且將經合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=70/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(15mg，34%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 1.90min；m/z 416.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.68(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.63(d,J=8.8Hz,2H),4.02(s,3H),3.96(s,6H)。
向3-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(500mg，2.35mmol)及NaOH(103mg，2.58mmol)於H2O(8mL)及EtOH(8mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(179mg，2.58mmol)且將該混合物在80℃下加熱隔夜。然後添加濃HCl水溶液(0.5mL，3mmol)且將該混合物在80℃下再加熱2.5h。將該混合物用2M NaOH水溶液調節至pH 10且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=200/1)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(170mg，32%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 1.33min；m/z 229.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.72(m,3H),6.14(s,1H),5.72(s,2H)。
在-78℃、N2下向5-(2-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-胺A18(60mg，0.263mmol)於無水THF(12mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(THF中之1M溶液，1.1mL，1.05mmol)且將該混合物在-78℃下攪拌2h。然後逐滴添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯I18(94mg，0.394mmol)於無水THF(2mL)中之溶液，且使該混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將該混合物用水稀釋，用EtOAc萃取且將經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=20/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(31mg，28%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.27min；m/z 428.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.77(m,3H),7.50(t,J=8.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),6.56(s,1H),3.79(s,6H)。
在-78℃、N2下向胺(1.0當量)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(THF中之1M溶液，3.0當量)且將該混合物在-78℃下加熱2h。然後逐滴添加磺醯氯(1.5當量)於無水THF(2.0mL)中之溶液且使該混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水，且將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法、製備型TLC或再結晶純化，以得到所要化合物。
在N2下向胺(1.0當量)於吡啶(4mL)中之溶液中添加磺醯氯(1.5當量)及DMAP(0.2當量)且將該混合物在90℃下加熱隔夜。用1M HCl水溶液淬滅反應物，然後添加水且將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由製備型TLC純化，以得到所要化合物。
向胺(1.0當量)於吡啶(2mL)中之溶液中添加磺醯氯(2.0當量)且將該混合物在120℃、微波照射下加熱2h。用1M HCl水溶液淬滅反應物，然後添加水且將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由製備型TLC純化，以得到所要化合物。
以下實例係根據一般方法EA、EB或EC使用適當胺R1NH2及磺醯氯R2SO2Cl中間物合成。
將5-(2-甲氧基苯基)異噁唑-3-胺I2(40mg，0.21mmol)及苯基胺磺醯氯I50(200mg，1.05mmol)於甲苯(6mL)中之混合物在60℃下加熱2h。將混合物用1M HCl水溶液調節至pH 5且用EtOAc(20mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=30/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(18mg，25%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 3.79min；m/z 346.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.4(br s,1H),10.5(br s,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.35-7.14(m,5H),7.15-6.93(m,2H),6.77(s,1H),3.94(s,3H)。
將5-(2-甲氧基苯基)異噁唑-3-胺I2(40mg，0.21mmol)及環己基胺磺醯氯(50mg，0.25mmol)於吡啶(1mL)中之混合物在室溫下攪拌，直至LCMS分析顯示起始材料已消耗。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=20/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(20mg，27%)。LCMS-E(ES-API)：Rt 3.04min；m/z 351.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.7(s,1H),7.81(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.79(s,1H),3.94(s,3H),3.12-3.04(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.22-1.14(m,4H),1.09-0.99(m,1H)。
將N-(5-(5-溴-2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺1(50mg，0.11mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(55.6mg，0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2．DCM(8.0mg，0.01mmol)及Na2CO3(34mg，0.32mmol)於1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中之混合物在100℃、N2下加熱隔夜。將該混合物用1M HCl水溶液調節至pH 5且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=2/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(42mg，83%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.19min；m/z 471.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.1(br s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,2H),6.70(s,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.80(s,6H)。
以下實例(119-121)係根據針對實例118所述之程序由N-(5-(5-溴-2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺1及適當硼酸或酯合成。
向N-(5-(2-溴-6-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺108(30mg，0.06mmol)於1,4-二噁烷(2.5mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加苯基硼酸(12mg，0.09mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.006mmol)及Na2CO3(27mg，0.26mmol) 且將該混合物在100℃下在N2下加熱隔夜。添加水且將混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=1/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(10mg，36%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.41min；m/z 467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.9(br s,1H),7.60-7.40(m,2H),7.28-7.09(m,4H),7.00-6.97(m,3H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),6.08(s,1H),3.76(s,3H),3.72(s,6H)。
向2,6-二氟-N-(5-(2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)苯磺醯胺97(50mg，0.14mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加MeONa(54mg，0.84mmol)且將該混合物在120℃下在密封管中加熱隔夜。將該混合物用1M HCl水溶液調節至pH 5且用EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=50/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(15mg，28%)。LCMS-A(ES-API)：Rt 2.84min；m/z 366.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.6(br s,1H),7.82-7.70(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.12-6.89(m,3H),6.68(s,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H)。
向2-氟-6-甲氧基-N-(5-(2-甲氧基苯基)異噁唑-3-基)苯磺醯胺123(50mg，0.13mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加苯甲醇(29mg，0.26mmol)及t-BuOK(30mg，0.26mmol)且將該混合物在50℃、N2下加熱隔夜。將該混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 5且用EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=50/1)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(20mg，33%)。LCMS-B(ES-API)：Rt 4.19min；m/z 467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.2(br s,1H),7.74(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.53(d,J=7.5Hz,2H),7.51-7.39(m,2H),7.33-7.25(m,3H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),6.81-6.74(m,3H),5.28(s,2H),3.82(s,3H),3.76(s,3H)。
在110℃微波中照射5-乙基-2-甲氧基苯-1-磺醯氯I19(150mg，0.639mmol)及5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(141mg，0.639mmol)於吡啶(2mL)中之懸浮液達2小時。將產物藉由管柱層析法(石油本精40-60℃中之0-100% EtOAc)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(109mg，40%)。LCMS-C：Rt 6.167min；m/z 420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),3.91-3.78(m,6H),3.72(s,3H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H)。
在110℃微波中照射5-乙基-2-甲氧基苯-1-磺醯氯I19(150mg，0.639mmol)及5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺(103mg，0.639mmol)於吡啶(2mL)中之懸浮液達2小時。將產物藉由管柱層析法(石油本精40-60℃中之0-100% EtOAc)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(142mg，62%)。LCMS-C：Rt 6.308min；m/z 360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88-7.80(m,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.68-7.55(m,3H),7.42(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),3.72(s,2H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。
在0℃下將THF中之雙(三甲基矽基)醯胺化鋰溶液1.0M(0.386mL，0.386mmol)添加到5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺I109(0.040g，0.193mmol)於THF(0.965mL)中之溶液且將反應物攪拌15min。逐滴添加四氫哌喃-4-磺醯氯(0.029mL，0.232mmol)於THF(0.5mL)中之溶液，使所得混合物升溫至室溫且攪拌4h。將反應物用1M HCl淬滅且用EtOAc(3×)萃取。將經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由管柱層析法(4g二氧化矽筒，石油本精40-60℃中之20-60%乙酸乙酯)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物。LCMS-D：rt 3.15min,m/z 355.9[M+H]+
在-10℃下將THF中之雙(三甲基矽基)醯胺化鋰溶液1.0M(0.386mL，0.386mmol)添加到5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺I109(0.040g，0.193mmol)於四氫呋喃(1.93mL)中之溶液且將反應物攪拌10min。逐滴添加4-氯磺醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.066g，0.232mmol)於THF(0.5mL)中之溶液，使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物用水(5mL)淬滅，用1M HCl酸化且用EtOAc(3×10mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由管柱層析法(4g二氧化矽筒，石油本精40-60℃中之50-90%乙酸乙酯)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.013g，15%產率)。LCMS-C：rt 6.14min,m/z 453.2[M-H]-,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.47(ddd,J=8.4,7.4,1.7Hz,1H),7.07(td,J=7.6,1.0Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.34-4.18(m,2H),3.98(s,3H),3.16(tt,J=11.9,3.6Hz,1H),2.80-2.69(m,2H),2.17(dd,J=13.6,3.6Hz,2H),1.77(qd,J=12.5,4.5Hz,2H),1.46(s,9H)。
將HCl(1,4-二噁烷中之4M，0.055mL)添加到4-(N-(5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯128(0.010g0.022mmol)於DCM(0.06mL)中之溶液中。將反應物攪拌18h且移除溶劑，以得到呈白色固體之標題化合物(6.0mg，70%產率)。LCMS-D：rt 2.83min,m/z 354.9[M-Cl]+。
分子生物學：編碼人類KAT5同功型之胺基酸殘基2至461(Uniprot Q92993-2)的密碼子最佳化DNA序列(用於大腸桿菌中之表現)由GenScript USA Inc(Piscataway,New Jersey,USA)合成。此序列接合至經設計以編碼N端六組胺酸標籤、隨後菸草蝕紋病毒蛋白酶(TEV)裂解位點及隨後K-AT5序列之經修飾pET43a大腸桿菌表現載體中。所得蛋白質序列列於下文。
蛋白質表現：為了產生重組K-AT5蛋白，表現質體經轉型至大腸桿菌BL21 DE3菌株中且在37℃下在補充有100μg/mL安比西林及50μM鋅之1L體積超級肉湯(Terrific broth，TB)中在震盪下生長，直至達到OD600 0.8。培養物經轉換至18℃且藉由添加異丙基β-D-1-硫代哌喃半乳糖苷至0.5mM最終濃度來誘導蛋白質表現且該等培養物再震盪隔夜持續16小時。在表現之後，細胞培養物在5000 x g下離心持續20min且細胞集結粒經冷凍儲存於-20℃下。
蛋白質純化：蛋白質純化藉由使用6mL緩衝液/1g細胞之比率在溶解緩衝液(50mM Hepes pH 7.4、500mM NaCl、5mM咪唑、5%[v/v]甘油、0.1%[w/v]CHAPS、2mM 2-巰基乙醇、3mM MgCl2、0.5mg/mL溶菌酶、全能核酸酶核酸內切酶[EMD Millipore]、1mM PMSF、無EDTA完全蛋白酶抑制劑錠劑[Roche])中解凍細胞集結粒(25g濕重)經起始。細胞進一步藉由使用Misonix液體處理器(6×30秒脈衝，幅度60[70瓦特])進行音波處理而溶解且接著在4℃下在48,000 x g下離心。上清液(細胞溶解產物)與以Q緩衝液(20mM Hepes pH 7.4、1M NaCl)預平衡之20mL Q-Sepharose FF樹脂(GE Healthcare)混合。來自Q-Sepharose FF之未結合部分接著用以IMAC洗滌緩衝液(20mM hepes pH 7.4、500mM NaCl、35mM咪唑)預平衡之5mL complete His-標籤純化樹脂(Roche)培育。該樹脂用IMAC洗滌緩衝液洗滌，且結合之KAT5用IMAC溶離緩衝液(20mM hepes pH 7.4、500mM NaCl、300mM咪唑)溶離。IMAC溶離之蛋白質立即使用2 x HiPrep 26/10去鹽管柱(GE Healthcare)串聯地去鹽至儲存緩衝液(50mM檸檬酸鈉pH 6.5、500mM NaCl、5%[v/v]甘油)中。經去鹽蛋白質進一步藉由傳遞通過在儲存緩衝液中預平衡之HiLoad 26/60 Superdex 75管柱經純化。最後，KAT5蛋白使用Amicon Ultra離心過濾器單元(Utra-15 MWCO 10kDa)經濃縮至1.5mg/mL，在液氮中速凍且儲存於-70℃冷凍器中。
分子生物學：編碼人類KAT6A之胺基酸殘基507至778(Uniprot Q92794-1)的DNA序列藉由PCR經擴增，且接合至經設計以編碼NusA溶解性標籤、隨後六組胺酸標籤及菸草蝕紋病毒蛋白酶(TEV)裂解位點及隨後KAT6A序列之經修飾pET大腸桿菌表現載體中。所得蛋白質序列列於下文。
蛋白質表現：為了產生重組KAT6A蛋白，表現質體經轉型至大腸桿菌BL21 DE3菌株中且在37℃下在補充有100μg/mL安比西林之1L體積超級肉湯(TB)中在震盪下生長，直至達到OD600 0.8。培養物經轉換至18℃且藉由添加異丙基β-D-1-硫代哌喃半乳糖苷至0.5mM最終濃度來誘導蛋白質表現且該等培養物再震盪隔夜持續16小時。在表現之後，細胞培養物在5000 x g下離心持續20min且細胞集結粒經冷凍儲存於-20℃下。
蛋白質純化：蛋白質純化藉由使用5mL緩衝液/1g細胞之比率在溶解緩衝液(25mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、5mM DTT、0.01%[v/v] Triton-X 100、5%[v/v]甘油、2mM MgCl2、10mM咪唑、0.5mg/mL溶菌酶、全能核酸酶核酸內切酶[EMD Millipore]、1mM PMSF、無EDTA complete蛋白酶抑制劑 錠劑[Roche])中解凍細胞集結粒(40g濕重)經起始。細胞進一步藉由3次傳遞(在15000psi下)通過冰冷卻之Avestin C5細胞壓碎器而溶解且接著在4℃下在48,000 x g下離心。上清液(細胞溶解產物)通過5μm過濾器過濾且使用Profinia親和力層析純化系統(Bio-Rad)應用於以IMAC洗滌緩衝液(25mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、5mM DTT、0.01%[v/v]Triton-X 100、5%[v/v]甘油、20mM咪唑)預平衡之5mL HiTrap IMAC Sepharose FF管柱(GE Healthcare)上。該IMAC管柱接著用IMAC洗滌緩衝液洗滌，且結合之KAT6A蛋白用IMAC溶離緩衝液(25mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、5%[v/v]甘油、5mM DTT、250mM咪唑)溶離。IMAC溶離之蛋白質進一步藉由傳遞通過在儲存緩衝液(25mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、5mM DTT、5%[v/v]甘油)中預平衡之HiLoad 26/60 Superdex 200管柱經純化。最後，KAT6A蛋白使用Amicon Ultra離心過濾器單元(Utra-15 MWCO 10kDa)經濃縮至
1mg/mL，在液氮中速凍且儲存於-70℃冷凍器中。
KAT6B獲自SignalChem，目錄ID：K315-381BG
分子生物學：編碼人類KAT7之胺基酸殘基325至611(Uniprot O95251-1)的密碼子最佳化DNA序列由GenScript USA Inc(Piscataway,New Jersey,USA)合成。此序列接合至經設計以編碼N端六組胺酸標籤、隨後菸草蝕紋病毒蛋白酶(TEV)裂解位點及隨後KAT7序列之經修飾pET43a大腸桿菌表現載體中。所得蛋白質序列列於下文。
蛋白質表現：為了產生重組KAT7蛋白，表現質體經轉型至大腸桿菌BL21 DE3 RIL菌株中且在37℃下在補充有100μg/mL安比西林及50μM鋅之1L體積超級肉湯(TB)中在震盪下生長，直至達到OD600 0.8。培養物經轉換至18℃且藉由添加異丙基β-D-1-硫代哌喃半乳糖苷至0.5mM最終濃度來誘導蛋白質表現且該等培養物再震盪隔夜持續16小時。在表現之後，細胞培養物在5000 x g下離心持續20min且細胞集結粒經冷凍儲存於-20℃下。
蛋白質純化：蛋白質純化藉由使用10mL緩衝液/1g細胞之比率在溶解緩衝液(50mM Hepes pH 7.5、300mM NaCl、5mM DTT、5mM咪唑、0.05%[v/v]Brij 35、10%[v/v]甘油、3mM MgCl2、0.5mg/mL溶菌酶、全能核酸酶核酸內切酶[EMD Millipore]、1mM PMSF、無EDTA complete蛋白酶抑制劑錠劑[Roche])中解凍細胞集結粒(10g濕重)經起始。細胞進一步藉由使用Misonix液體處理器(6×30秒脈衝，幅度60[70瓦特])進行音波處理而溶解且接著在4℃下在48,000 x g下離心。上清液(細胞溶解產物)用以IMAC洗滌緩衝液1(25mM Hepes pH 7.5、800mM NaCl、5mM咪唑、10%[v/v]甘油、5mM DTT、0.01%[v/v]Brij 35、50mM精胺酸、50mM麩胺酸)預平衡之1mL complete His-標籤純化樹脂(Roche)培育。該樹脂依序用IMAC洗滌緩衝液1及IMAC洗滌緩衝液2(25mM hepes pH 7.5、300mM NaCl、20mM咪唑、10%[v/v]甘油、5mM DTT、0.01%[v/v]Brij 35、50mM精胺酸、50mM麩胺酸)洗滌。經結合KAT7蛋白用IMAC溶離緩衝液(25mM hepes pH 7.5、200mM NaCl、500mM咪唑、10%[v/v]甘油、5mM DTT 0.01%[v/v]Brij 35、50mM精胺酸、50mM麩胺酸)溶離。溶離蛋白直接地經收集至4體積去鹽緩衝液(50mM檸檬酸鈉pH 6.5、200mM NaCl、0.01%[v/v]Brij 35、10%[v/v]甘油、5mM DTT)中以使最終咪唑濃度達到100mM。IMAC 溶離之蛋白質立即使用2 x HiPrep 26/10去鹽管柱(GE Healthcare)串聯地去鹽至去鹽緩衝液中。經去鹽蛋白質進一步藉由傳遞通過在儲存緩衝液(50mM檸檬酸鈉pH 6.5、200mM NaCl、10%[v/v]甘油、5mM DTT)中預平衡之HiLoad 26/60 Superdex 75管柱經純化。最後，KAT7蛋白使用Amicon Ultra離心過濾器單元(Utra-15 MWCO 10kDa)經濃縮至3.5mg/mL，在液氮中速凍且儲存於-70℃冷凍器中。
分子生物學：編碼人類KAT8之胺基酸殘基177至447(Uniprot Q9H7Z6-1)的密碼子最佳化DNA序列(用於大腸桿菌中之表現)由Thermo Fisher Scientific GENEART GmbH(Regensberg,Germany)合成。此序列接合至經設計以編碼N端六組胺酸標籤、隨後菸草蝕紋病毒蛋白酶(TEV)裂解位點及隨後KAT8序列之pPROEX Hta大腸桿菌表現載體中。所得蛋白質序列列於下文。
蛋白質表現：為了產生重組KAT8蛋白，表現質體經轉型至大腸桿菌BL21 DE3菌株中且在37℃下在補充有100μg/mL安比西林之1L體積超級肉湯(TB)中在震盪下生長，直至達到OD600 0.8。培養物經轉換至18℃且藉由添加異丙基β-D-1-硫代哌喃半乳糖苷至0.5mM最終濃度來誘導蛋白質表現且該等培養物再震盪隔夜持續16小時。在表現之後，細胞培養物在5000 x g下離心持續20min且細胞集結粒經冷凍儲存於-20℃下。
蛋白質純化：蛋白質純化藉由使用3mL緩衝液/1g細胞之比率在溶解緩衝液(20mM Hepes pH 7.5、500mM NaCl、5mM咪唑、5%[v/v]甘油、0.01%[v/v]Triton-X 100、5mM 2-巰基乙醇、2mM MgCl2、0.5mg/mL溶菌酶、全能核酸酶核酸內切酶[EMD Millipore]、1mM PMSF、無EDTA complete蛋白酶抑制劑錠劑[Roche])中解凍細胞集結粒(34g濕重)經起始。細胞進一步藉由3次傳遞(在15000psi下)通過冰冷卻之Avestin C5細胞壓碎器而溶解且接著在4℃下在48,000 x g下離心。上清液(細胞溶解產物)通過0.2μm過濾器過濾且使用Profinia親和力層析純化系統(Bio-Rad)應用於以IMAC洗滌緩衝液1(20mM Hepes pH 7.5、500mM NaCl、0.5mM TCEP、5mM咪唑)預平衡之5mL HiTrap IMAC Sepharose FF管柱(GE Healthcare)上。該IMAC管柱接著依序用IMAC洗滌緩衝液1及IMAC洗滌緩衝液2(20mM HepespH 7.5、500mM NaCl、0.5mM TCEP、10mM咪唑)洗滌且結合之KAT8蛋白用IMAC溶離緩衝液(20mM Hepes pH 7.5、500mM NaCl、0.5mM TCEP、500mM咪唑)溶離。IMAC溶離之蛋白質進一步藉由傳遞通過在儲存緩衝液(20mM Hepes pH 7.5、500mM NaCl、1mM TCEP)中預平衡之HiLoad 26/60 Superdex 200管柱經純化。最後，KAT8蛋白使用Amicon Ultra離心過濾器單元(Utra-15 MWCO 10kDa)經濃縮至
0.2mg/mL，在液氮中速凍且儲存於-70℃冷凍器中。
為了測定測試化合物對KAT酶活性之抑制作用，在384孔低體積分析板中以8μL體積進行分析反應。該等反應在分析緩衝液(100mM Tris-HCl pH 7.8、15mM NaCl、1mM EDTA、0.01% Tween-20、1mM二硫蘇糖醇及0.01% m/v雞蛋白蛋白)中執行。
反應用1μM乙醯基輔酶A、100nM藉由有限生物素化標記之全長重組組蛋白(KAT6A、KAT6B、KAT7：H3.1，KAT5、KAT8：H4)、分別10/5/ 8/40/20nM KAT5/KAT6A/KAT6B/KAT7/KAT8酶及乙醯基-離胺酸特異性抗體(H3.1：Cell Signaling Technology，H4：Abcam)建立。在DMSO中製備測試化合物之11點稀釋系列；使用針工具將100nL體積轉移至含有受質之分析板中，接著添加酶以開始反應。陽性(無化合物，僅DMSO)及陰性(省略AcCoA)對照反應包括於同一板上且接受與經化合物處理之孔相同之量的DMSO。在添加所有試劑之後，該等板經黏性密封件密封且在室溫下培育持續90min。接著添加額外4μL含有AlphaScreen®蛋白A受體珠粒及抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(PerkinElmer,Waltham,MA)之分析緩衝液至8μg/mL之最終濃度。在培育持續2小時之後，該等板使用EnVision 2103多標記板式讀取器(PerkinElmer)以HTS AlphaScreen®模式讀數。藉由計算在同一板上相對於對照物關於各反應之百分比抑制(%I)(%I=(I-CN)/(CP-CN)，其中CN/CP分別為陰性/陽性反應之平均值)，接著使%I數據對化合物濃度[I]擬合為%I=(A+((B-A)/(1+((C/[I])^D))))，其中A為下漸近線，B為上漸近線，C為IC50值，且D為斜率，自原始讀數獲得IC50值。
結果顯示於下表1至5中：
表1(TIP60-KAT5)
表2(MOZ-KAT6A)
表3(HBO-KAT7)
表4(MOF-KAT8)
可以在以下檢定中測試化合物抑制組蛋白H3K23標記物之乙醯化的能力：細胞株U2OS在RPMI培養基及10%胎牛血清中以9,000個細胞/孔之密度接種於96孔光學品質組織培養板中，且使其在標準培養條件(攝氏37度，5% CO2)下黏附持續24小時。在此時期結束時，吸出該培養基。在DMSO中製備之化合物稀釋液添加至培養基中，其中陰性對照孔經預留以僅用DMSO處理且100%抑制陽性對照物接受10μM濃度之有效抑制劑化合物(例如，cas 2055397-28-7、苯甲酸、3-氟-5-(2-吡啶基)-、2-[(2-氟苯基)磺醯基]醯肼)(Baell,J.、Nguyen,H.N.、Leaver,D.J.、Cleary,B.L.、Lagiakos,H.R.、Sheikh,B.N.、Thomas.T.J.,Ayl sulfonohydrazides,WO2016198507A1,2016)，且200μL轉移至細胞中。在培育持續24小時之後，細胞在室溫下用PBS中之3.7%甲醛固定持續20分鐘，用含有0.1% Tween 20之磷酸鹽緩衝生理食鹽水洗滌(5×5分鐘)且用含有01% TritonX100之Odyssey阻斷緩衝液(LI-COR,Lincoln,NE)阻斷。添加在含有0.1% Tween 20之Odyssey阻斷緩衝液中之抗H3K23ac特異性抗體(Abcam ab177275)且在攝氏4度下培育持續16小時。在洗滌(如上)之後，添加經Alexa647染料(LifeTechnologies)及Hoechst 33342(1μg/mL，SigmaAldrich)標記之第二抗體用於1小時培育。板如先前經洗滌且在PerkinElmer Phenix高含量成像平台上讀數。使用Columbus圖像分析管線，藉由Hoechst 33342染色定位個別細胞核且自相同區域中之Alexa647相關強度計算乙醯化水準。所得平均強度/細胞相對於同一板上之對照物直接地經轉化為百分比抑制且數據針對四參數邏輯模型進行擬合以測定50%抑制濃度(IC50)。
結果顯示於下表6中：
可以在以下檢定中測試化合物抑制組蛋白H3離胺酸14標記物之乙醯化的能力：細胞株U2OS在補充有10%胎牛血清及10mM Hepes之RPMI培養基中以3,000個細胞/孔之密度接種於384孔光學品質組織培養板中。使細胞在標準培養條件(攝氏37度，5% CO2)下黏附持續24小時。在此時期結束時，細胞用無血清培養基洗滌。在DMSO中製備之化合物稀釋液添加至無血清培養基中，其中陰性對照孔經預留以僅用DMSO處理且100%抑制陽性對照物接受10μM濃度之有效抑制劑化合物(例如，(Z)-4-氟-N-((3-羥基苯基)磺醯基)-5-甲基-[1,1'-聯苯基]-3- 甲酸肼)。在培育持續24小時之後，細胞在室溫下用PBS中之4%甲醛固定持續15分鐘，用磷酸鹽緩衝生理食鹽水洗滌且用含有0.2% TritonX100及2% BSA之阻斷緩衝液阻斷。添加在阻斷緩衝液中之抗H3K14ac特異性抗體(Cell Signalling Technologies)且在攝氏4度下培育隔夜。在洗滌之後，在室溫下添加經AlexaFluor 488染料(ThermoFisher)及Hoechst 33342(1μg/mL，Life Technologies)標記之第二抗體用於2小時培育。板經洗滌且在PerkinElmer Opera HCS高含量成像平台上讀數。使用Columbus圖像分析管線，藉由Hoechst 33342染色定位個別細胞核且自相同區域中之AlexaFluor 488相關強度計算乙醯化水準。所得平均強度/細胞相對於同一板上之對照物經轉化為百分比抑制且數據針對四參數邏輯模型進行擬合以測定50%抑制濃度(IC50)。
結果顯示於下表7中
可以在以下檢定中測試化合物抑制組蛋白H2A.Z離胺酸7乙醯化標記物的能力：細胞株U2OS在補充有10%胎牛血清及10mM Hepes之RPMI培養基中以3,000個細胞/孔之密度接種於384孔光學品質組織培養板中。使細胞在標準培養條件(攝氏37度，5% CO2)下黏附持續24小時。在此時期結束時，細胞用無血清培養基洗滌。在DMSO中製備之化合物稀釋液添加至無血清培養基中，其中陰性對 照孔經預留以僅用DMSO處理且100%抑制陽性對照物接受30μM濃度之有效抑制劑化合物鏡像異構物1 7-碘-N-(2-(噁唑-2-基)-2-苯基乙基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-甲醯胺1,1-二氧化物，其為2018年8月31日申請之同在申請中之申請案GB1713962.7的化合物146。在培育持續24小時之後，細胞在室溫下用PBS中之4%甲醛固定持續15分鐘，用磷酸鹽緩衝生理食鹽水洗滌且用含有0.2% TritonX100及2% BSA之阻斷緩衝液阻斷。添加在阻斷緩衝液中之抗H2A.ZK7ac特異性抗體(Abcam)且在攝氏4度下培育隔夜。在洗滌之後，在室溫下添加經AlexaFluor 488染料(ThermoFiSher)及Hoechst 33342(1μg/mL，Life Technologies)標記之第二抗體用於2小時培育。板經洗滌且在PerkinElmer Opera HCS高含量成像平台上讀數。使用Columbus圖像分析管線，藉由Hoechst 33342染色定位個別細胞核且自相同區域中之AlexaFluor 488相關強度計算乙醯化水準。所得平均強度/細胞相對於同一板上之對照物經轉化為百分比抑制且數據針對四參數邏輯模型進行擬合以測定50%抑制濃度(IC50)。
結果顯示於下表8中：
1.一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法方法中：
(i)X0=CRC，X1=N，X2=O；或者
(ii)X0=CRC，X1=O，X2=N；或者
(iii)X0=S，X1=N，X2=N；或者
(iv)X0=N，X1=N，X2=O；或者
(v)X0=O，X1=N，X2=N； 其中RC為H、CO2CH3或Cl； RN為H或甲基； X3為CR3或N； X4為CR4或N； R1至R5係獨立地選自：
(i)H；
(ii)鹵基；
(iii)氰基；
(iv)C1-3烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(v)(CH2)n0-C3-6環烷基，其中n0=0或1；
(vi)(CH2)n1-C1-3烷氧基，其中n1=0或1，其視情況經一或多個氟基取代；
(vii)C1-3烷基酯；
(vii)(CH2)n2-苯基，其中n2=0-2；及
(viii)(CH2)n3-C5雜芳基，其中n3=0-1，其視情況經甲基取代；且RY係選自：
(i)(CH2)n4-苯基，其中n4=0-2，其中苯基視情況經以下取代
(a)C1-4烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(b)C1-4烷氧基，其視情況經苯基或一或多個氟基取代；
(c)鹵基；
(d)氰基、硝基或醯胺基；
(e)苯基；或
(f)-(CH2)n5-，其中n5為3或4；
(ii)吡啶基；
(iii)C3-4烷基；
(iv)(CH2)n6-C3-6環烷基，其中n6=0-2；
(v)C6雜環基，其視情況經C1-4烷基酯取代；及
(vi)NHRYN，其中RYN係選自苯基或環己基。
2.如陳述第1項之供使用之化合物，其中X0=CRC，X1=N且X2=O。
3.如陳述第1項之供使用之化合物，其中X0=CRC，X1=O且X2=N。
4.如陳述第1項至第3項中任一項之供使用之化合物，其中RC為H。
5.如陳述第1項至第3項中任一項之供使用之化合物，其中RC為CO2CH3。
6.如陳述第1項至第3項中任一項之供使用之化合物，其中RC為Cl。
7.如陳述第1項之供使用之化合物，其中X0=S，X1=N且X2=N。
8.如陳述第1項之供使用之化合物，其中X0=N，X1=N且X2=O。
9.如陳述第1項之供使用之化合物，其中X0=O，X1=N且X2=N。
10.如陳述第1項至第9項中任一項之供使用之化合物，其中RN為H。
11.如陳述第1項至第9項中任一項之供使用之化合物，其中RN為甲基。
12.如陳述第1項至第11項中任一項之供使用之化合物，其中X3為CR3且X4為CR4。
13.如陳述第1項至第12項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為鹵基時，其係選自F、Cl及Br。
14.如陳述第1項至第13項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為視情況經一或多個氟基取代之C1-3烷基時，其係選自甲基、乙基及丙基。
15.如陳述第1項至第13項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為視情況經一或多個氟基取代之C1-3烷基時，該C1-3烷基經全氟化。
16.如陳述第1項至第15項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n0-C3-6環烷基時，n0為0。
17.如陳述第1項至第15項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n0-C3-6環烷基時，n0為1。
18.如陳述第1項至第17項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n1-C1-3烷氧基時，n1為0。
19.如陳述第1項至第17項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n1-C1-3烷氧基時，n1為1。
20.如陳述第1項至第19項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為C1-3烷基酯時，其係選自CO2CH3、CO2CH2CH3及CO2CH2CH2CH3。
21.如陳述第1項至第20項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n2-苯基時，其為苯基。
22.如陳述第1項至第20項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n2-苯基時，其為CH2-苯基。
23.如陳述第1項至第20項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n2-苯基時，其為C2H5-苯基。
24.如陳述第1項至第23項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n3-C5雜芳基，其中n3=0-1時，其視情況經甲基取代；n3為0。
25.如陳述第1項至第23項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n3-C5雜芳基，其中n3=0-1時，其視情況經甲基取代；n3為1。
26.如陳述第1項至第25項中任一項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n3-C5雜芳基時，其係選自(CH2)n3-噁唑基、(CH2)n3-異噁唑基、(CH2)n3-噻唑基、(CH2)n3-異噻唑基、(CH2)n3-咪唑基及(CH2)n3-吡唑基。
27.如陳述第26項之供使用之化合物，其中當R1至R5為(CH2)n3-C5雜芳基時，其係選自-(CH2)n3-噁唑基及-(CH2)n3-吡唑基。
28.如陳述第1項至第11項中任一項之供使用之化合物，其中R2及R5不為H，且R1、R3及R4為H。
29.如陳述第28項之供使用之化合物，其中R2係選自：鹵基；(CH2)n0-C3-6環烷基；(CH2)n1-C1-3烷氧基；C1-3烷基酯；及(CH2)n3-C5雜芳基，其視情況經甲基取代。
30.如陳述第29項之供使用之化合物，其中R2係選自Br、Cl、環丙基、甲氧基及CO2CH3。
31.如陳述第29項之供使用之化合物，其中R2係選自：吡唑-1-基；吡唑-3-基；及吡唑-4基；其各自視情況經甲基取代。
32.如陳述第28項至第30項中任一項之供使用之化合物，其中R5係選自C1-3烷基及(CH2)n1-C1-3烷氧基。
33.如陳述第32項之供使用之化合物，其中R5係選自乙基、甲氧基、CH2OCH3、異丙氧基、O-CH2CH3及OCF3。
34.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為(CH2)n4-苯基，其中n4=0-2，其中苯基視情況經以下取代：
(a)C1-4烷基，其視情況經一或多個氟基取代；
(b)C1-4烷氧基，其視情況經苯基或一或多個氟基取代；
(c)鹵基；
(d)氰基、硝基或醯胺基；
(e)苯基；或
(f)-(CH2)n5-，其中n5為3或4。
35.如申請專利範圍第34項之供使用之化合物，其中n4為0。
36.如申請專利範圍第34項之供使用之化合物，其中n4為1。
37.如申請專利範圍第34項之供使用之化合物，其中n4為2。
38.如申請專利範圍第34項至第37項中任一項之供使用之化合物，其中RY中之該苯基未經取代。
39.如申請專利範圍第34項至第37項中任一項之供使用之化合物，其中RY中之該苯基經一個取代基取代。
40.如申請專利範圍第34項至第37項中任一項之供使用之化合物，其中RY中之該苯基經兩個取代基取代。
41.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第40項中任一項之供使用之化合物，其中當RY被視情況經一或多個氟基取代之C1-4烷基取代時，該C1-4烷基未經氟取代。
42.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第40項中任一項之供使用之化合物，其中當RY被視情況經一或多個氟基取代之C1-4烷基取代時，該C1-4烷基經全氟化。
43.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第42項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之該苯基被視情況經一或多個氟基取代之C1-4烷氧基取代時，該C1-4烷氧基未經氟取代。
44.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第42項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之苯基被視情況經一或多個氟基取代之C1-4烷氧基取代時，該C1-4烷氧基經全氟化。
45.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第44項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之該苯基經鹵基取代時，該鹵基係選自F、Cl、Br及I。
46.如申請專利範圍第45項之供使用之化合物，其中該鹵基為F。
47.如申請專利範圍第45項之供使用之化合物，其中該鹵基為Cl。
48.如申請專利範圍第45項之供使用之化合物，其中該鹵基為Br。
49.如申請專利範圍第45項之供使用之化合物，其中該鹵基為I。
50.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第49項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之該苯基經氰基取代時。
51.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第50項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之該苯基經硝基取代時。
52.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第51項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之該苯基經醯胺基取代時。
53.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第52項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之該苯基經苯基取代時。
54.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第53項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之該苯基經-(CH2)n5-取代時，n5為3。
55.如申請專利範圍第34項至第37項及第39項至第53項中任一項之供使用之化合物，其中當RY中之該苯基經-(CH2)n5-取代時，n5為4。
56.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為吡啶基。
57.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為C3-4烷基。
58.如陳述第57項之供使用之化合物，其中RY為丙基。
59.如陳述第57項之供使用之化合物，其中RY為丁基。
60.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為-(CH2)n6-C3-6環烷基，其中n6=0-2。
61.如陳述第60項之供使用之化合物，其中RY為環丙基。
62.如陳述第60項之供使用之化合物，其中RY為環丁基。
63.如陳述第60項之供使用之化合物，其中RY為環戊基。
64.如陳述第60項之供使用之化合物，其中RY為環己基。
65.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為視情況經C1-4烷基酯取代之C6雜環基。
66.如陳述第65項之供使用之化合物，其中RY為四氫哌喃-4-基。
67.如陳述第65項之供使用之化合物，其中RY為4-哌啶基。
68.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為NHRYN，其中RYN係選自苯基或環己基。
69.如陳述第68項之供使用之化合物，其中RY為-NH-苯基。
70.如陳述第68項之供使用之化合物，其中RY為-NH-環己基。
71.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為2,6-二甲氧基苯基。
72.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為2,6-二甲氧基或4-苯基苯基。
73.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為2-甲氧基苯基。
74.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為2-甲氧基或5-乙基苯基。
75.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為CH2苯基。
76.如陳述第1項至第33項中任一項之供使用之化合物，其中RY為CH2CH2苯基。
77.如陳述第1項之供使用之化合物，其限制條件在於：當X0=CRC，X1=O，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4，R1、R2、R3、R4、R5、RC及RN均為H時，RY不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基。
78.如陳述第1項之供使用之化合物，其限制條件在於：當X0=S，X1=N，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4，R1、R2、R3 R4、R5及RN均為H時，RY不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基。
79.如陳述第1項之供使用之化合物，其限制條件在於：當X0=S，X1=N，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4，R1、R2、R4、R5及RN均為H，且R3為甲基或氯時，RY不為3-氯苯基或3-甲基苯基。
80.如陳述第1項之供使用之化合物，其限制條件在於：當X0=O，X1=N，X2=N，X3-CR3，且X4=CR4，R1、R2、R4、R5及RN均為H，且R3為CF3時， RY不為苯基。
81.如陳述第1項之供使用之化合物，其限制條件在於：當X0=O，X1=N，X2=N，X3=N，且X4=CR4，R1、R2、R4、R5及RN均為H時，RY不為苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-碘苯基。
82.一種醫藥組合物，其包含如陳述第1項至第81項中任一項定義之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
83.一種癌症治療方法，其包含向需要治療之患者投與如陳述第1項至第81項中任一項之化合物或如陳述第82項之醫藥組合物。
84.如陳述第83項之方法，其中該化合物與放射療法及/或化學療法同時或依序投與
85.一種如陳述第1項至第81項中任一項之化合物用於製造用於治療癌症之藥劑的用途。
86.如陳述第1項至第81項中任一項之化合物或如陳述第82項之醫藥組合物，其用於癌症治療。
87.如陳述第86項之化合物或醫藥組合物，其中該治療係用於與放射療法及/或化學療法同時或依序投與。
88.一種如陳述第1項至第81項中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
89.如陳述第88項之化合物，其中R1至R5中之至少一者不為H。
90.如陳述第88項或陳述第89項之化合物，其中R2及R5均不為H。
91.如陳述第88項至第90項中任一項之化合物，其中RY不為(CH2)n4-苯基，其中該苯基經單一基團取代，該單一基團為Cl、F或NO2。
92.如陳述第88項至第91項中任一項之化合物，其中RY不為(CH2)n4-苯基，其中該苯基經NO2取代。
93.如陳述第88項之化合物，其限制條件在於：當X0=S，X1=N，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4，R1、R2、R4、R5及RN均為H，且R3為H或甲基時，RY不為苯基或4-甲基苯基。
94.如陳述第88項之化合物，其限制條件在於：當X0=O，X1=N，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4，R1、R2、R3 R4、R5及RN均為H時，RY不為苯基或4-硝基苯基。
95.如陳述第88項之化合物，其限制條件在於：當X0=CRC，X1=O，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4，R1、R2、R3 R4、R5、RC及RN均為H時，RY不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基。
96.如陳述第88項之化合物，其限制條件在於：當X0=S，X1=N，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4，R1、R2、R3 R4、R5及RN均為H時，RY不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基。
97.如陳述第88項之化合物，其限制條件在於：當X0=S，X1=N，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4，R1、R2、R4、R5及RN均為H，且R3為甲基或氯時，RY不為3-氯苯基或3-甲基苯基。
98.如陳述第88項之化合物，其限制條件在於：當X0=O，X1=N，X2=N，X3=CR3，且X4=CR4， R1、R2、R4、R5及RN均為H，且R3為CF3時，RY不為苯基。
99.如陳述第88項之化合物，其限制條件在於：當X0=O，X1=N，X2=N，X3=N，且X4=CR4，R1、R2、R4、R5及RN均為H時，RY不為苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-碘苯基。
100.如陳述第1項之供使用之化合物，其中：
(i)X0=CRC，X1=N，X2=O；或者
(ii)X0=CRC，X1=O，X2=N；或者
(iii)X0=S，X1=N，X2=N；或者
(iv)X0=N，X1=N，X2=O；或者
(v)X0=O，X1=N，X2=N；其中RC為H、CO2Me或Cl；RN為H或Me；X3為CR3或N；X4為CR4或N；R1至R5係獨立地選自：
(i)H；
(ii)鹵基；
(iii)氰基；
(iv)C1-3烷基，其視情況經一或多個F取代；
(v)(CH2)n0-C3-6環烷基，其中n0=0或1；
(vi)(CH2)n1-C1-3烷氧基，其中n1=0或1，其視情況經一或多個F取代；
(vii)C1-3烷基酯；
(vii)(CH2)n2-Ph，其中n2=0-2；
(viii)C5雜芳基RY係選自：
(i)(CH2)n4Ph，其中n4=0-2，其中Ph視情況經以下取代：
(a)C1-4烷基，其視情況經一或多個F取代；
(b)C1-4烷氧基，其視情況經一或多個F取代；
(c)鹵基；
(d)氰基、硝基或醯胺基；
(e)苯基；或
(f)-(CH2)n5-，其中n5為3或4；
(ii)吡啶基；
(iii)C3-4烷基；
(iv)C3-6環烷基
101.如陳述第100項之供使用之化合物，其中X0=CRC，X1=N且X2=O，或者X0=CRC，X1=O且X2=N，且RC為H。
102.如陳述第100項或陳述第101項之供使用之化合物，其中RN為H。
103.如陳述第100項至第102項中任一項之供使用之化合物，其中X3為CR3且X4為CR4。
104.如陳述第100項至第103項中任一項之供使用之化合物，其中R2及R5不為H，且R1、R3及R4為H。
105.如陳述第104項之供使用之化合物，其中R2係選自鹵基、(CH2)n0-C3-6環烷基、(CH2)n1-C1-3烷氧基及C1-3烷基酯。
106.如陳述第105項之供使用之化合物，其中R2係選自Br、Cl、環丙基、OMe及CO2Me。
107.如陳述第104項至第106項中任一項之供使用之化合物，其中R5係選自C1-3烷基及(CH2)n1-C1-3烷氧基。
108.如陳述第107項之供使用之化合物，其中R5係選自Et、OMe、CH2OMe、O-iPr、O-Et及OCF3。
109.如陳述第100項至第108項中任一項之供使用之化合物，其中RY為(CH2)n4Ph，其中n4=0-2，其中Ph視情況經以下取代：
(a)C1-4烷基，其視情況經一或多個F取代；
(b)C1-4烷氧基，其視情況經一或多個F取代；
(c)鹵基；
(d)氰基、硝基或醯胺基；
(e)苯基；或
(f)-(CH2)n5-，其中n5為3或4。
110.如陳述第109項之供使用之化合物，其中RY中之該Ph基團未經取代。
111.如陳述第109項之供使用之化合物，其中RY中之該Ph基團攜帶單一取代基。
112.如陳述第109項之供使用之化合物，其中RY中之該Ph基團攜帶兩個取代基。
113.如陳述第100項至第108項中任一項之供使用之化合物，其中RY為吡啶基。
114.如陳述第100項至第108項中任一項之供使用之化合物，其中RY為C3-4烷基。
115.如陳述第100項至第108項中任一項之供使用之化合物，其中RY為C3-6環烷基。
116.如陳述第100項至第108項中任一項之供使用之化合物，其中RY係選自：
a)2,6-二甲氧基苯基；
b)2,6-二甲氧基、4-苯基苯基；
c)2-甲氧基苯基；
d)2-甲氧基、5-乙基苯基；
e)CH2Ph；及
f)CH2CH2Ph。
117.一種醫藥組合物，其包含如陳述第100項至第116項中任一項所定義之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
118.如陳述第100項至第116項中任一項所定義之化合物或如陳述第117項之醫藥組合物，其用於治療癌症。
119.如陳述第118項之化合物或醫藥組合物，其中該治療用於與放射療法及/或化學療法同時或依序投與。
120.一種如陳述第100項至第116項中任一項所定義之化合物或其醫藥鹽。
121.如陳述第120項之化合物，其中R1至R5中之至少一者不為H。
122.如陳述第120項或陳述第121項之化合物，其中R2及R5均不為H。
123.如陳述第120至122項中任一項之化合物，其中RY不為(CH2)n4Ph，其中該Ph經單一基團取代，該單一基團為Cl、F或NO2。
124.如陳述第120至123項中任一項之化合物，其中RY不為(CH2)n4Ph，其中該Ph經NO2取代。
Aggarwal and Calvi, Nature, 2004, 430, 372-376 doi:10.1038/nature02694
Avvakumov et al., Oncogene, 2007, 26, 5395-5407 doi:10.1038/sj.onc.1210608
Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 doi:10.1002/jps.2600660104
Borrow et al., Nat. Genet., 1996, 14, 33-41 doi:10.1038/ng0996-33
Dekker et al., Drug, Discov. Today, 2014, 19, 654-660 doi:10.1016/j.drudis.2013.11.012
Doyon et al., Mol. Cell., 2006, 21, 51-64 doi:10.1016/j.molcel.2005.12.007
Dhuban et al., Sci. Immunol., 2017, 2, 9297 doi:10.1126/sciimmunol.aai9297
Duong et al., Cancer Res., 2013, 73, 5556-5568 doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0013
Ghizzoni et al., Eur. J. Med. Chem., 2012, 47, 337-344 doi:10.1016/j.ejmech.2011.11.001
Gil et al., J. Proteomics, 2017, 150, 297-309 doi:10.1016/j.jprot.2016.10.003
Gobert, M. et al., Cancer Research, 2009, 69, 2000-2009 doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2360
Holbert et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 36603-36613 doi:10.1074/jbc.M705812200
Iizuka et al., Mol. Cell. Biol., 2006, 26, 1098-1108 doi:10.1128/MCB.26.3.1098-1108.2006
Iizuka et al., Cancer Sci., 2013, 104, 1647-1655 doi:10.1111/cas.12303
Jeong, et al., Blood Res 2016 51(3), 152-154 doi:10.5045/br.2016.51.3.152
Joshi, et al., Immunity 2015, 43, 579-590 doi:10.1016/j.immuni.2015.08.006
Li, B. et al., PNAS, 2007, 104, 4571-4576 doi:10.1073/pnas.0700298104
Melero, et al. Nature Reviews Cancer, 2015, 15, 457-472 doi:10.1038/nrc3973
Merson et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11359-11370 doi:10.1523/JNEUROSCI.2247-06.2006
Miller, A.M. et al. J. Immunol., 2006, 177, 7398-7405 doi:10.4049/jimmunol.177.10.7398
Persa, E. et al. Cancer Letters, 2015 368(2), 252-261 doi:10.1016/j.canlet.2015.03.003
Sheikh et al., Blood, 2015, 125(12), 1910-21 doi:10.1182/blood-2014-08-594655
Shi et al, Nature Biotech, 2015, 33, 661-667 doi:10.1038/nbt.3235
Su et al., Int. J. Mol. Sci., 2016, 17, 1-18 doi:10.3390/ijms17101594
Stern et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2005, 54, 11-29 doi:10.1016/j.critrevonc.2004.10.011
Thomas et al., Development, 2000, 127, 2537-2548 PMID:10821753
Tao, H. et al., Lung Cancer, 2012, 75, 95-101 doi:10.1016/j.lungcan.2011.06.002
Turner-Ivey et al., Neoplasia, 2014, 16(8): 644-655 doi:10.1016/j.neo.2014.07.007
Valerio et al., Cancer Research, 2017, 77(7), 1753-62 doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2374
Vizmanos et al., Genes Chromosomes Cancer, 2003, 36(4), 402-405 doi:10.1002/gcc.10174
Voss et al., BioEssays, 2009, 31(10), 1050-1061 doi:10.1002/bies.200900051
Wang, L., et al. EBioMedicine, 2016, 13, 99-112 doi:10.1016/j.ebiom.2016.10.018
Wang, X. et al., Oncogene, 2017, 36, 3048-3058 doi:10.1038/onc.2016.458
Xiao, Y. et al., Cell reports, 2014, 7, 1471-1480 doi:10.1016/j.celrep.2014.04.021
Yan, M. et al., Breast Cancer Research, 2011, 13, R47 doi:10.1186/bcr2869
Zack et al., Nature Genetics 2013 45, 1134-1140 doi:10.1038/ng.2760
Zhang et al., Mini. Rev. Med. Chem., 2017, 17, 1-8
doi:10.2174/1389557516666160923125031
Claims (30)
- 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法方法中：
其中：(i)X 0=CR C，X 1=N，X 2=O；或者(ii)X 0=CR C，X 1=O，X 2=N；或者(iii)X 0=S，X 1=N，X 2=N；或者(iv)X 0=N，X 1=N，X 2=O；或者(v)X 0=O，X 1=N，X 2=N；其中R C為H、CO 2CH 3或Cl；R N為H或甲基；X 3為CR 3或N；X 4為CR 4或N；R 1至R 5係獨立地選自：(i)H；(ii)鹵基；(iii)氰基；(iv)C 1-3烷基，其視情況經一或多個氟基取代；(v)(CH 2) n0-C 3-6環烷基，其中n0=0或1；(vi)(CH 2) n1-C 1-3烷氧基，其中n1=0或1，其視情況經一或多個氟基取代；(vii)C 1-3烷基酯；(vii)(CH 2) n2-苯基，其中n2=0-2；及(viii)(CH 2) n3-C 5雜芳基，其中n3=0-1，其視情況經甲基取代；且R Y係選自：(i)(CH 2) n4-苯基，其中n4=0-2，其中苯基視情況經以下取代：(a)C 1-4烷基，其視情況經一或多個氟基取代；(b)C 1-4烷氧基，其視情況經苯基或一或多個氟基取代；(c)鹵基；(d)氰基、硝基或醯胺基；(e)苯基；或(f)-(CH 2) n5-，其中n5為3或4；(ii)吡啶基；(iii)C 3-4烷基；(iv)(CH 2) n6-C 3-6環烷基，其中n6=0-2；(v)C 6雜環基，其視情況經C 1-4烷基酯取代；及(vi)NHR YN，其中R YN係選自苯基或環己基。 - 如申請專利範圍第1項之供使用之化合物或鹽，其中X 0=CR C，X 1=N且X 2=O，或者X 0=CR C，X 1=O且X 2=N，且R C為H。
- 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項之供使用之化合物或鹽，其中R N為H。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中X 3為CR 3且X 4為CR 4。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R 2及R 5不為H，且R 1、R 3及R 4為H。
- 如申請專利範圍第5項之供使用之化合物或鹽，其中R 2係選自：鹵基；(CH 2) n0-C 3-6環烷基；(CH 2) n1-C 1-3烷氧基；C 1-3烷基酯；及(CH 2) n3-C 5雜芳基，其視情況經甲基取代。
- 如申請專利範圍第6項之供使用之化合物或鹽，其中R 2係選自Br、Cl、環丙基、甲氧基及CO 2CH 3。
- 如申請專利範圍第6項之供使用之化合物或鹽，其中R 2係選自：吡唑-1-基；吡唑-3-基；及吡唑-4-基；其各自視情況經甲基取代。
- 如申請專利範圍第5項至第8項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R 5係選自C 1-3烷基及(CH 2) n1-C 1-3烷氧基。
- 如申請專利範圍第9項之供使用之化合物或鹽，其中R 5係選自乙基、甲氧基、CH 2OCH 3、異丙氧基、O-CH 2CH 3及OCF 3。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R Y為(CH 2) n4-苯基，其中n4=0-2，其中苯基視情況經以下取代：(a)C 1-4烷基，其視情況經一或多個氟基取代；(b)C 1-4烷氧基，其視情況經苯基或一或多個氟基取代；(c)鹵基；(d)氰基、硝基或醯胺基；(e)苯基；或(f)-(CH 2) n5-，其中n5為3或4。
- 如申請專利範圍第11項之供使用之化合物或鹽，其中R Y中之該苯基未經取代。
- 如申請專利範圍第11項之供使用之化合物或鹽，其中R Y中之該苯基經一個取代基取代。
- 如申請專利範圍第11項之供使用之化合物或鹽，其中R Y中之該苯基經兩個取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R Y為吡啶基。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R Y為C 3-4烷基。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R Y為(CH 2) n6-C 3-6環烷基，其中n6=0-2。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R Y為視情況經C 1-4烷基酯取代之C 6雜環基。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R Y為NHR YN，其中R YN係選自苯基或環己基。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之供使用之化合物或鹽，其中R Y係選自：a)2,6-二甲氧基苯基；b)2,6-二甲氧基或4-苯基苯基；c)2-甲氧基苯基；d)2-甲氧基或5-乙基苯基；e)CH 2-苯基；及f)CH 2CH 2-苯基。
- 如申請專利範圍第1項之供使用之化合物或鹽，其限制條件在於：(a)當X 0=CR C，X 1=O，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R C及R N均為H時，R Y不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基；(b)當X 0=S，X 1=N，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R N均為H時，R Y不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基；(c)當X 0=S，X 1=N，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 4、R 5及R N均為H，且R 3為甲基或氯時，R Y不為3-氯苯基或3-甲基苯基；(d)當X 0=O，X 1=N，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 4、R 5及R N均為H，且R 3為CF 3時，R Y不為苯基；(e)當X 0=O，X 1=N，X 2=N，X 3=N，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 4、R 5及R N均為H時，R Y不為苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-碘苯基。
- 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所定義之化合物或鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項定義之化合物或鹽或如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其用於治療癌症。
- 如申請專利範圍第23項之化合物或鹽或醫藥組合物，其中該治療用於與放射療法及/或化學療法同時或依序投與。
- 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中X 0、X 1、X 2、X 3、X 4、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R N及R Y係如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所定義。 - 如申請專利範圍第25項之化合物或鹽，其中R 1至R 5中之至少一者不為H。
- 如申請專利範圍第25項或申請專利範圍第26項之化合物或鹽，其中R 2及R 5均不為H。
- 如申請專利範圍第25項至第27項中任一項之化合物或鹽，其中R Y不為(CH 2) n3-苯基，其中該苯基經單一基團取代，該單一基團為Cl、F或NO 2。
- 如申請專利範圍第25項至第28項中任一項之化合物或鹽，其中R Y不為(CH 2) n3-苯基，其中該苯基經NO 2取代。
- 如申請專利範圍第25項之化合物或鹽，其限制條件在於：(a)當X 0=S，X 1=N，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 4、R 5及R N均為H，且R 3為H或甲基時，R Y不為苯基或4-甲基苯基；(b)當X 0=O，X 1=N，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R N均為H時，R Y不為苯基或4-硝基苯基；(c)當X 0=CR C，X 1=O，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 3 R 4、R 5、R C及R N均為H時，R Y不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基；(d)當X 0=S，X 1=N，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 3 R 4、R 5及R N均為H時，R Y不為4-甲基苯基或3,4-二甲氧基苯基；(e)當X 0=S，X 1=N，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 4、R 5及R N均為H，且R 3為甲基或氯時，R Y不為3-氯苯基或3-甲基苯基；(f)當X 0=O，X 1=N，X 2=N，X 3=CR 3，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 4、R 5及R N均為H，且R 3為CF 3時，R Y不為苯基；且(g)當X 0=O，X 1=N，X 2=N，X 3=N，且X 4=CR 4，R 1、R 2、R 4、R 5及R N均為H時，R Y不為苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-碘苯基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1810581.7 | 2018-06-28 | ||
| GBGB1810581.7A GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-06-28 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202012379A true TW202012379A (zh) | 2020-04-01 |
Family
ID=63143547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108122973A TW202012379A (zh) | 2018-06-28 | 2019-06-28 | 化合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11911372B2 (zh) |
| EP (1) | EP3813813A1 (zh) |
| JP (1) | JP2021528454A (zh) |
| AU (1) | AU2019294533A1 (zh) |
| CA (1) | CA3101255A1 (zh) |
| GB (1) | GB201810581D0 (zh) |
| TW (1) | TW202012379A (zh) |
| WO (1) | WO2020002587A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022540434A (ja) * | 2019-07-12 | 2022-09-15 | キャノピー グロウス コーポレイション | カンナビノイド誘導体 |
| BR112023000687A2 (pt) | 2020-07-15 | 2023-02-07 | Pfizer | Métodos e combinações de inibidores de kat6 para o tratamento de câncer |
| KR20240046530A (ko) | 2021-08-10 | 2024-04-09 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 |
| US20230303580A1 (en) * | 2022-03-28 | 2023-09-28 | Isosterix, Inc. | Inhibitors of the myst family of lysine acetyl transferases |
| WO2024023703A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Pfizer Inc. | Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer |
Family Cites Families (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2358031A (en) | 1944-09-12 | Substituted thiadiazoles | ||
| US3064003A (en) | 1962-11-13 | Carboxylic acid derivatives of sub- | ||
| US2525321A (en) | 1949-01-07 | 1950-10-10 | American Cyanamid Co | Hydroxybenzenesulfonamidoisoxazoles and preparation of same |
| GB689281A (en) | 1950-02-18 | 1953-03-25 | Lunbeck Corp | Improvements in or relating to the production of sulphanilamido-thiadiazoles |
| DE1102745B (de) | 1959-06-06 | 1961-03-23 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamidoisoxazolen |
| BE617370A (fr) | 1961-05-09 | 1962-11-08 | Ciba Geigy | Procédé de préparation du 2,5-di-[benzoxazolyl-(2')]-thiofène |
| US3332942A (en) | 1962-11-02 | 1967-07-25 | White Lab Inc | Substituted thiadiazoles |
| JPS498255B1 (zh) | 1970-10-08 | 1974-02-25 | ||
| US3951967A (en) | 1972-03-20 | 1976-04-20 | Merck & Co., Inc. | 7-Mercapto(or thio)-benzothiadiazine products |
| US3960854A (en) | 1972-03-20 | 1976-06-01 | Merck & Co., Inc. | 7-Mercapto(or thio)-benzothiadiazine products |
| DE2617809C2 (de) | 1976-04-23 | 1984-09-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Stabilisierung von Chromdioxid-Magnetpigmenten und seine Verwendung |
| JPS6042794B2 (ja) | 1977-09-27 | 1985-09-25 | 三共株式会社 | イソオキサゾリウム塩，およびその製造方法 |
| US4251664A (en) | 1978-05-24 | 1981-02-17 | Henkel Corporation | Sulfonamidothiadiazoles, metal complexes thereof, and solutions containing such compounds for use in extraction of metal values |
| JPS603685B2 (ja) | 1980-04-15 | 1985-01-30 | 日本コロムビア株式会社 | 絵入りレコ−ド盤の製造方法 |
| GB8427618D0 (en) | 1984-11-01 | 1984-12-05 | Shell Int Research | Anticoccidial compositions |
| JPS63238006A (ja) | 1987-03-26 | 1988-10-04 | Shionogi & Co Ltd | イモチ防除剤 |
| US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| NZ231534A (en) | 1988-11-29 | 1992-02-25 | Warner Lambert Co | 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl-triazoles, oxadiazoles and thiadiazoles; anti-inflammatory compositions |
| JPH03258771A (ja) | 1990-03-09 | 1991-11-19 | Tosoh Corp | スルホンアミド誘導体、その製法及びそれを有効成分として含有する除草剤 |
| JP2902834B2 (ja) | 1991-10-09 | 1999-06-07 | 本田技研工業株式会社 | 自己伸縮型マウント |
| TW224462B (zh) | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
| FR2690160A1 (fr) | 1992-04-15 | 1993-10-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de dérivés d'acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique à la préparation de médicaments, les produits nouveaux, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| NZ247440A (en) | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0626174A3 (en) | 1993-04-21 | 1996-01-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs. |
| JP3233642B2 (ja) | 1995-04-04 | 2001-11-26 | テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン | エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体 |
| JP3216970B2 (ja) | 1995-06-20 | 2001-10-09 | 株式会社神戸製鋼所 | 間接押出方法及び間接押出プレス |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| TR199801530T2 (xx) | 1996-02-13 | 1998-11-23 | Zeneca Limited | VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri. |
| JP4464466B2 (ja) | 1996-03-05 | 2010-05-19 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | ４―アニリノキナゾリン誘導体 |
| US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CA2271116A1 (en) | 1996-11-13 | 1998-05-22 | Gregory J. Wells | Benzothiazo and related heterocyclic group-containing cysteine and serine protease inhibitors |
| ATE359515T1 (de) | 1997-02-12 | 2007-05-15 | Electrophoretics Ltd | Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung |
| US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| ES2241133T3 (es) | 1997-04-28 | 2005-10-16 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina. |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| CZ306810B6 (cs) | 1999-02-10 | 2017-07-19 | Astrazeneca Ab | Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze |
| IL148698A0 (en) | 1999-09-17 | 2002-09-12 | Cor Therapeutics Inc | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
| WO2001049289A1 (en) | 1999-12-31 | 2001-07-12 | Texas Biotechnology Corporation | Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists |
| CA2399358C (en) | 2000-02-15 | 2006-03-21 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US6376515B2 (en) | 2000-02-29 | 2002-04-23 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
| WO2001092224A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| BR0112225A (pt) | 2000-07-07 | 2003-05-06 | Angiogene Pharm Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo papa preparar um composto |
| IL153484A0 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| GB0127344D0 (en) | 2001-11-14 | 2002-01-02 | Cancer Res Ventures Ltd | Assay method |
| BR0214342A (pt) | 2001-11-22 | 2004-09-14 | Biovitrum Ab | Inibidores de 11 - beta - hidroxi esteróide desidrogenase tipo 1 |
| JP2003292485A (ja) | 2002-04-01 | 2003-10-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
| AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
| EP1631558A1 (en) | 2003-05-21 | 2006-03-08 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i |
| WO2004113310A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-29 | Biovitrum Ab | Use of an inhibitor of 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 compounds for promoting wound healing |
| NZ544697A (en) | 2003-07-22 | 2009-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase |
| WO2005013914A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain |
| US7615563B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-11-10 | Gonzalez Iii Jesus E | Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
| US7767684B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
| US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
| US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
| US7642260B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-01-05 | Abbott Laboratories, Inc. | Apoptosis promoters |
| CA2583710A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Decode Genetics, Inc. | Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease |
| CN101218226A (zh) | 2005-05-16 | 2008-07-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为离子通道调控剂的二环衍生物 |
| DE102005038947A1 (de) | 2005-05-18 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln |
| CN101282951A (zh) | 2005-10-06 | 2008-10-08 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | N-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺，其制备方法以及其作为药物的应用 |
| RU2008113209A (ru) | 2005-10-06 | 2009-10-10 | Санофи-Авентис (Fr) | Бициклические {1, 3, 4}тиадиазол-2-иламиды арилсульфоновой кислоты, способы их получения и их использование в качестве фармацевтических средств |
| DE102005055355A1 (de) | 2005-11-21 | 2007-10-31 | Merck Patent Gmbh | 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate |
| CN101365686A (zh) | 2005-12-21 | 2009-02-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为离子通道调节剂的杂环衍生物 |
| WO2008022286A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone | Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase |
| WO2008064116A2 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Abbott Laboratories | Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection |
| CA2670026A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterotricyclic metalloprotease inhibitors |
| US20080194557A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-08-14 | Joseph Barbosa | Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer |
| US8124610B2 (en) | 2007-07-13 | 2012-02-28 | Icagen Inc. | Sodium channel inhibitors |
| EP2215066A1 (en) | 2007-11-01 | 2010-08-11 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Amide derivatives as sirtuin modulators |
| WO2009086303A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| BRPI0821915A2 (pt) | 2007-12-26 | 2015-06-16 | Sanofi Aventis | Piridil-n-(1,3,4)-tiadiazol-2-il-benzeno sulfonamidas cíclicas, processos para sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos |
| WO2010019788A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Smed-Ta/Td. Llc | Drug delivery implants |
| WO2010046780A2 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Institut Pasteur Korea | Anti viral compounds |
| US8993556B2 (en) | 2009-04-21 | 2015-03-31 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Resorcinol derivatives as HSP90 inhibitors |
| UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
| WO2011082400A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
| CN101845043A (zh) | 2010-01-15 | 2010-09-29 | 江苏省农药研究所股份有限公司 | 邻杂环甲酰苯胺类化合物及其合成方法和应用 |
| WO2011085575A1 (zh) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | 江苏省农药研究所股份有限公司 | 邻杂环甲酰苯胺类化合物及其合成方法和应用 |
| CN101747325A (zh) | 2010-01-15 | 2010-06-23 | 江苏省农药研究所股份有限公司 | 邻杂环甲酰苯胺类化合物及其合成方法和应用 |
| EP2563761A1 (en) | 2010-04-29 | 2013-03-06 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Activators of human pyruvate kinase |
| TW201210597A (en) | 2010-06-09 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of hepatitis C virus |
| CN103298460B (zh) | 2010-12-14 | 2016-06-01 | 电泳有限公司 | 酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂 |
| US8987271B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-03-24 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease |
| US9464065B2 (en) | 2011-03-24 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
| PL220630B1 (pl) | 2012-12-28 | 2015-11-30 | Inst Immunologii I Terapii Doświadczalnej Pan | Nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej, sposób ich wytwarzania oraz nowe zastosowanie 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny |
| RU2015143834A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-24 | Дженентек, Инк. | Замещенные бензоксазолы и способы их применения |
| WO2015102929A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Novartis Ag | Tricyclic sulfonamide derivatives |
| WO2015112465A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors |
| GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
| WO2017002120A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Selective inhibitors of senescent cells and uses thereof |
| WO2017098421A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
| WO2018081167A1 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | Yumanity Therapeutics | Compounds and uses thereof |
| US20220267260A1 (en) | 2016-11-29 | 2022-08-25 | Epizyme, Inc. | Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors |
| WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
-
2018
- 2018-06-28 GB GBGB1810581.7A patent/GB201810581D0/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-06-28 TW TW108122973A patent/TW202012379A/zh unknown
- 2019-06-28 JP JP2020572545A patent/JP2021528454A/ja active Pending
- 2019-06-28 US US17/059,818 patent/US11911372B2/en active Active
- 2019-06-28 AU AU2019294533A patent/AU2019294533A1/en active Pending
- 2019-06-28 EP EP19740493.2A patent/EP3813813A1/en not_active Withdrawn
- 2019-06-28 WO PCT/EP2019/067309 patent/WO2020002587A1/en active Application Filing
- 2019-06-28 CA CA3101255A patent/CA3101255A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020002587A1 (en) | 2020-01-02 |
| AU2019294533A1 (en) | 2020-11-26 |
| JP2021528454A (ja) | 2021-10-21 |
| US11911372B2 (en) | 2024-02-27 |
| US20210213004A1 (en) | 2021-07-15 |
| CA3101255A1 (en) | 2020-01-02 |
| EP3813813A1 (en) | 2021-05-05 |
| GB201810581D0 (en) | 2018-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI826471B (zh) | 化合物 | |
| TW202012379A (zh) | 化合物 | |
| TWI787620B (zh) | 唑磺醯胺衍生物 | |
| CN108774214B (zh) | 作为激酶抑制剂的杂环酰胺 | |
| EP1600442B1 (en) | Heteroarylcarbamoylbenzene derivative | |
| ES2525581T3 (es) | Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje | |
| CN107295799B (zh) | Parg抑制化合物 | |
| US20210347773A1 (en) | Activator of trek (twik related k+ channels) channels | |
| JP2009500295A (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
| TW201444793A (zh) | 新穎化合物 | |
| WO2006088246A1 (ja) | Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤 | |
| TW201336825A (zh) | 雙環芳基及雜芳基化合物之鈉通道抑制劑 | |
| WO2019101086A1 (zh) | 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用 | |
| EP2611772A1 (en) | 2 - (benzyloxy) benzamides as lrrk2 kinase inhibitors | |
| CA3201443A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof | |
| JP2007502298A (ja) | 化合物 | |
| TW202134213A (zh) | 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途 | |
| WO2017034377A1 (en) | Pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms) | |
| NZ769026A (en) | Compounds | |
| JP2017516803A (ja) | ナトリウムチャネル阻害剤として有用なベンゼンスルホンアミド | |
| OA19881A (en) | Compounds. | |
| CN115052478A (zh) | Trpv4受体配体 | |
| NZ715751B2 (en) | Sulfonamides as modulators of sodium channels |