PL220630B1 - Nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej, sposób ich wytwarzania oraz nowe zastosowanie 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny - Google Patents
Nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej, sposób ich wytwarzania oraz nowe zastosowanie 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydynyInfo
- Publication number
- PL220630B1 PL220630B1 PL402290A PL40229012A PL220630B1 PL 220630 B1 PL220630 B1 PL 220630B1 PL 402290 A PL402290 A PL 402290A PL 40229012 A PL40229012 A PL 40229012A PL 220630 B1 PL220630 B1 PL 220630B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridine
- compound
- aminoisoxazolo
- new
- isoxazolo
- Prior art date
Links
- NIHLEQFZWNKMEY-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NOC2=N1 NIHLEQFZWNKMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- -1 sulfonamide derivatives of isoxazolo[5,4-b]pyridine Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEDRJOFTKXBTDO-UHFFFAOYSA-N n-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1OC2=NC=CC=C2C=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KEDRJOFTKXBTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZJMLWSBTWUELPE-UHFFFAOYSA-N oxo(phenyl)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZJMLWSBTWUELPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DITTYRBIXKVOTK-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2C=NOC2=N1 DITTYRBIXKVOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYTSNCHBFFXCQJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;pyridine Chemical class C=1C=NOC=1.C1=CC=NC=C1 TYTSNCHBFFXCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciw bakteryjnej i sposób ich wytwarzania. Przedmiotowe pochodne wykazują aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do bakterii gram-ujemnych: Pseudomonas aeruginosa i Escherichia coli.
Na podstawie przeglądu piśmiennictwa można stwierdzić, że wcześniej zsyntezowane pochodne kwasu 4,7-dihydro-7-etylo-3-fenylo(etylo)-4-oksoizoksazolo[5,4-b]pirydyno-3-karboksylowego wykazały aktywność przeciwbakteryjną (Chiarino D., Napoletano M., Sala A.: Synthesis of 4,7-dihydro-7-etylo-3-fenylo(etylo)-4-oxoisoxazolo[5,4-b]pyridine-5-carboxylic agents. J.Hetrocycl.Chem., 1988, 5, 231-233).
Natomiast zsyntezowane w 2003 roku w Katedrze i Zakładzie Technologii Leków AM we Wrocławiu związki: 3-(bromopropionoiloamino)- i 3-choropropionoiloaminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny poddane wstępnym badaniom biologicznym wykazały aktywność antyproliferacyjną in vitro (Poręba K.,
Wietrzyk J., Opolski A.: Synthesis and antiproliferative activity in vitro 3-substituted Aminoisoxazolo[5,4-b]pyridines. Acta Pol. Pharm. Drug Res. 2003, 60. 293-301). Natomiast 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyna otrzymana również w 2003 roku w Katedrze i Zakładzie Technologii Leków AM we Wrocławiu (Poręba K., Wietrzyk J., Opolski A.: Synthesis and antiproliferative activity in vitro 3-substituted Aminoisoxazolo[5,4-b]pyridines. Acta Pol. Pharm. Drug Res. 2003) nie była badana w kierunku aktywności biologicznej. Przedstawiona aktywność biologiczna pochodnych izoksazolo[5,4-b]pirydyny była przyczyną podjęcia syntezy nowych jego pochodnych.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym I:
gdzie R oznacza wodór lub grupę:
fenyłosulfonylową, 4-toluenosulfonylową,
Korzystnie związek według wynalazku jest związkiem wybranym z grupy obejmującej: 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydynę. 3-fenylo-sulfonyloaminoizoksazolo[5,4-b]pirydynę i 3-(p-toluenosulfonyleno)aminoizoksazolo[5,4-b]pirydynę.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania preparatu przeciwbakteryjnego, zwłaszcza do zwalczania zakażeń wywołanych przez bakterie
Pseudomonas aeruginosa lub Escherichia coli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze I gdzie R oznacza grupę fenylosulfonylową lub 4-toluenosulfonylową charakteryzujący się tym, że 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydynę poddaje się reakcji kondensacji z chlorkiem kwasu benzoilosulfonowego lub p-toluenosulfonowego w tetrahydrofuranie wobec bezwodnej pirydyny. Korzystnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, korzystnie z równoczesnym mieszaniem, w temperaturze od 55 do 60°C. Równie korzystnie, reakcję prowadzi się w reaktorze mikrofalowym pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w trzech cyklach po 3 minuty z pięciominutowymi przerwami, przy czym korzystnie moc zastosowanych mikrofal wynosiła 160 W.
W jednym z aspektów wynalazek dotyczy nowych pochodnych izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej w stosunku do bakterii gram-ujemnych: w szczególności Pseudomonas aeruginosa i Escherichia coli i nazwach chemicznych: 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyna, 3-fenylosulfonylo-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyna (IP1) i 3-(p-toluenosulfonyleno)aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyna (IP2) oraz wzorach chemicznych przedstawionych na rysunku.
PL 220 630 B1
Wzory
(IPo) ,NHa
3(ffM ,nhso2
3(IP2) ,NHSOZ
-Och3
Istota wynalazku polega na kondensacji 3-aminoizoksazolo[4,5-b]pirydyny z chlorkami arylosulfonowymi: benzenosulfonowym i p-tolueno-sulfonowym w tetrahydrofuranie wobec bezwodnej pirydyny po konwencjonalnym ogrzewaniu w koszu grzejnym i ogrzewaniu w reaktorze mikrofalowym.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne wykazują aktywność biologiczną, predestynującą ich do leczenia infekcji bakteryjnych. Pochodne te mogą stanowić nową klasę aktywnych związków przeciw bakteriom gram-ujemnym w szczególności przeciw bakteriom rodzajów Pseudomonas i Escherichia coli.
Związki otrzymane według wynalazku zostały przebadane na działanie przeciwbakteryjne przy użyciu krążkowego testu dyfuzyjnego (Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twenty-First Informational Supplement. CLSI dokument M100-S21 (ISBN 1-56238-742-1). Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2011).
Pochodne izoksazolo-pirydyny wykazały aktywność hamującą wzrost bakterii Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) i Escherichia coli ATCC 25922 w dawkach: 125 μg, 250 μg i 500 μg.
Minimalne stężenie hamujące wzrost drobnoustrojów Pseudomonas aeruginosa (MIC) oznaczone w teście z rezazuryną (Martin A., Camacho M., Portaels F., Patomino JC. Resazurin microtiter assay plate testing of Mycobacterium tuberculosis susceptibilities to second-line drugs: rapid, Simple, and inexpensive metod. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47(11), 3616-9) wynosiło 50 μg/ml dla obydwu związków.
Badano również toksyczność związków w teście antyproliferacyjnym MTT (3-(4,5-dimetylotiazol-2-yl)-2,5-difenylobromek tetrazoliny) na linii komórek nowotworu piersi (MCF7) wobec Levofloksacyny jako wzorca. Po 48 godzinnej inkubacji IC50 a dla 3-fenylosulfonyloaminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny (IP1) wynosiła 190 μg/ml, dla 3-(p-toluenosulfonyleno)aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny (IP2) - 163 μg/ml. Natomiast po 48 godzinnej inkubacji IC50 dla Levofloksacyny wynosiła 131,9 μg/ml. Po 72 godzinnej inkubacji wynosiła IC50 dla IP1 wynosiła 152,5 μg/ml, dla IP2 - 161,08 μg/ml, a dla Levofloksacyny - 114,92 μg/ml. Obydwa badane związki wykazały niższą toksyczność od wzorca.
Toksyczność badanych związków jest niższa od toksyczności Levofloksacyny. Różnica ta jest istotna statystycznie (p-0,01-0,007). Analizę statystyczną uzyskanych wyników przeprowadzono z użyciem testu T studenta, z zastosowaniem programu Statistica. Przedmiot wynalazku wytwarza się według podanego niżej przykładu.
P r z y k ł a d 1. Do roztworu 1,35 g (0,01 mola) 3-aminoizoksazolo[5,4-b)pirydyny w 50 ml tetrahydrofuranu dodano 0,4 ml bezwodnej pirydyny oraz 1,76 g (0,01 mola) chlorku benzenosulfono4
PL 220 630 B1 wego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano z równoczesnym mieszaniem w temperaturze 55-60°C w reaktorze mikrofalowym pod chłodnicą zwrotną w trzech cyklach po 3 minuty z pięciominutowymi przerwami. Moc zastosowanych mikrofal wynosiła 160 W. Nadmiar rozpuszczalnika oddestylowano, wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą destylowaną i po wysuszeniu krystalizowano z etanolu. Otrzymano 1,9 g 3-fenylosulfonyloaminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny o temperaturze topnienia 188-189°C z wydajnością równą 70%.
Charakterystykę nowego związku podaje poniższa tabela.
| Wzór sumaryczny Masa cząsteczkowa | Temp. topn. | Spektroskopia 1H NMR (CDCh) δ (ppm) Spektroskopia IR(KBr) cm1 |
| C12H9N3O3S1 m.cz. 275,28 | 188-189°C | 7,35 (dd, 1H, H-5), 7,52-7,94 (m, 6H, H-4+P), 8,68 (dd, 1H, H-6), 10,82 (s, br, 1H, NH); 3300, 2900 (NH, CH), 1600, 1580, 1450 (C=C, C=N), 1330, 1160 (SO2) |
P r z y k ł a d 2. Do roztworu 1,35 g (0,01 mola) 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny w 50 ml tetrahydrofuranu dodano 0,4 ml bezwodnej pirydyny oraz 1,9 g (0,01 mola) chlorku p-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano z równoczesnym mieszaniem w temperaturze 55-60°C w reaktorze mikrofalowym pod chłodnicą zwrotną w trzech cyklach po 3 minuty z pięciominutowymi przerwami. Moc zastosowanych mikrofal wynosiła 160 W. Nadmiar rozpuszczalnika oddestylowano, wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą destylowaną i po wysuszeniu krystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,8 g 3-(p-toluenosulfonyleno)aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny o temperaturze topnienia 173-174°C z wydajnością równą 72%.
Charakterystykę nowego związku podaje poniższa tabela.
| Wzór sumaryczny Masa cząsteczkowa | Temp. topn. | Spektroskopia 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) Spektroskopia IR (KBr) cm1 |
| C13H11N3O3S1 m.cz. 289,05 | 173-174°C | 2,48 (s, 3H, CH3), 7,34 (m, 3H, H-5+Ph), 7,77 (m, 3H, H-4+Ph), 8,67 (dd, 1H, H-6), 10,83 (s, br, 1H, NH); 3100, 2800 (NH, CH), 1690, 1600, 1510, 1470 (C=C, C=N), 1310, 1160 (SO2), 810 (p-CHs) |
P r z y k ł a d 3. Związki wg wzoru I, pochodne IP0, IP1 i IP2 rozpuszczono w roztworach 50% DMSO i 100% DMSO w stężeniu 50 mg/ml. Przygotowano szalki Petriego ze stałym podłożem mikrobiologicznym Mϋller-Hinton, na szalki wysiano szczepy bakterii Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 i Escherichia coli ATCC 25922 tak, aby uzyskać jednorodny wzrost powierzchniowy. Na tak przygotowane szalki nakładano krążki z waty szklanej średnicy 5 mm zawierające różne dawki badanych związków. Po 20 godzinach wzrostu w temperaturze 37°C odczytywano wynik mierząc średnicę stref zahamowania wzrostu w mm. Jako kontrolę stosowano roztwory 50% DMSO i 100% DMSO. Wyniki podano w tabeli 3.
T a b e l a 3
| Nr | Związek/sposób rozpuszczania | Dawka ^g] | E. coli d [mm] | P. aeruginosa d [mm] |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | IP0 / DMSO 100% | 125 | - | 18 |
| 2 | IP0 / DMSO 100% | 250 | - | 24 |
| 3 | IP0 / DMSO 100% | 500 | 23 | 30 |
| 4 | IP1 / DMSO 100% | 125 | - | 16 |
| 5 | IP1 / DMSO 100% | 250 | - | 21 |
| 6 | IP1 / DMSO 100% | 500 | 22 | 27 |
| 7 | IP2 / DMSO 100% | 125 | - | 16 |
| 8 | IP2 / DMSO 100% | 250 | - | 22 |
| 9 | IP2 / DMSO 100% | 500 | 22 | 26 |
PL 220 630 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 10 | IP1 / DMSO 50% | 125 | - | 6 |
| 11 | IP1 / DMSO 50% | 250 | - | 13 |
| 12 | IP1 / DMSO 50% | 500 | - | 20 |
| 13 | IP2 / DMSO 50% | 125 | - | 6 |
| 14 | IP2 / DMSO 50% | 250 | - | 14 |
| 15 | IP2 / DMSO 50% | 500 | - | 23 |
P r z y k ł a d 4. W płytce 96 dołkowej przygotowano rozcieńczenia związków wg wzoru I IP0, IP1 i IP2 w zakresie od 40 do 50 μg/ml, co 1 μg/ml w 100 μΐ 10% DMSO. Do tak przygotowanych rozcieńczeń dodawano 100 μl hodowli bakterii Pseudomonas aeruginosa ATCC 27833 o gęstości optycznej równej OD600 = 0,1 w dwukrotnie stężonym podłożu płynnym M^ler-Hinton. Całość inkubowano z wytrząsaniem w 37°C przez 18 godzin. Jako kontrole stosowano hodowle nie zawierające związku i hodowle nie zawierające bakterii. Po tym czasie do hodowli dodawano po 20 μl 0,01% roztworu rezazuryny w wodzie. (Martin A., Camacho M., Portaets F., Palomino JC. Resazurin microtiter assay plate testing of Mycobacterium tuberculosis susceptibilities to second-line drugs: rapid, simple, and inexpensive method. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47(11), 3616-9). Po kolejnych dwu godzinach inkubacji dokonywano odczytu wyników. Odczytu dokonywano mierząc fluorescencję zredukowanej formy rezazuryny przy długościach fali wzbudzenia: 570 nm, i emisji 590 nm. Stężenie związku w hodowli, w której fluorescencja była znacząco niższa (ponad 50%) od kolejnej o niższym stężeniu uznawano za minimalne stężenie hamujące wzrost (MIC - ang. minimal inhibitory concentration). Odczytane wyniki wynosiły odpowiednio dla związku IP0 = 43 μg/ml, IP1 = 47 μg/ml, IP2 = 44 μg/ml.
Claims (6)
1. Związek o wzorze:
gdzie R oznacza wodór lub grupę fenylosulfonylową albo 4-toluenosulfonylową.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem wybranym z grupy obejmującej:
3-amino-izoksazolo[5,4-b]pirydynę, 3-fenylo-sulfonyloaminoizoksazolo[5,4-b]pirydynę i 3-(p-toluenosulfonyleno)aminoizoksazolo[5,4-b]pirydynę.
3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. od 1 do 2 do wytwarzania preparatu przeciwbakteryjnego, zwłaszcza do zwalczania zakażeń wywołanych przez bakterie Pseudomonas aeruginosa i Escherichia coli.
4. Sposób wytwarzania związku o wzorze:
gdzie R oznacza grupę fenylosulfonylową albo 4-toluenosulfonylową, znamienny tym, że
3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydynę poddaje się reakcji kondensacji z chlorkiem kwasu benzoilosulfonowego lub p-toluenosulfonowego w tetrahydrofuranie wobec bezwodnej pirydyny.
PL 220 630 B1
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, korzystnie z równoczesnym mieszaniem, w temperaturze od 55 do 60°C.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w reaktorze mikrofalowym pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w trzech cyklach po 3 minuty z pięciominutowymi przerwami, przy czym korzystnie moc zastosowanych mikrofal wynosiła 160 W.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402290A PL220630B1 (pl) | 2012-12-28 | 2012-12-28 | Nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej, sposób ich wytwarzania oraz nowe zastosowanie 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402290A PL220630B1 (pl) | 2012-12-28 | 2012-12-28 | Nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej, sposób ich wytwarzania oraz nowe zastosowanie 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL402290A1 PL402290A1 (pl) | 2014-07-07 |
| PL220630B1 true PL220630B1 (pl) | 2015-11-30 |
Family
ID=51063100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL402290A PL220630B1 (pl) | 2012-12-28 | 2012-12-28 | Nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej, sposób ich wytwarzania oraz nowe zastosowanie 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL220630B1 (pl) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10888567B2 (en) * | 2014-08-13 | 2021-01-12 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
| US11414428B2 (en) | 2015-08-27 | 2022-08-16 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
| US11492346B2 (en) | 2019-06-18 | 2022-11-08 | Pfizer Inc. | Benzisoxazole sulfonamide derivatives |
| US11911372B2 (en) | 2018-06-28 | 2024-02-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| US12365655B2 (en) | 2018-06-20 | 2025-07-22 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| US12508268B2 (en) | 2014-08-13 | 2025-12-30 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
-
2012
- 2012-12-28 PL PL402290A patent/PL220630B1/pl unknown
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10888567B2 (en) * | 2014-08-13 | 2021-01-12 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
| US12508268B2 (en) | 2014-08-13 | 2025-12-30 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
| US11414428B2 (en) | 2015-08-27 | 2022-08-16 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
| US12365655B2 (en) | 2018-06-20 | 2025-07-22 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| US11911372B2 (en) | 2018-06-28 | 2024-02-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| US11492346B2 (en) | 2019-06-18 | 2022-11-08 | Pfizer Inc. | Benzisoxazole sulfonamide derivatives |
| US12371425B2 (en) | 2019-06-18 | 2025-07-29 | Pfizer Inc. | Benzisoxazole sulfonamide derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL402290A1 (pl) | 2014-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL220630B1 (pl) | Nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej, sposób ich wytwarzania oraz nowe zastosowanie 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny | |
| Auria-Luna et al. | Ultrasound-assisted multicomponent synthesis of 4 H-pyrans in water and DNA binding studies | |
| Kanichar et al. | Synthesis, Characterization, and Antibacterial Activity of Structurally Complex 2‐Acylated 2, 3, 1‐Benzodiazaborines and Related Compounds | |
| CN106604919B (zh) | 6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型 | |
| Azzam et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of novel N-substituted 4-ethylsulfanyl-2-pyridones and triazolopyridines | |
| CN112159354A (zh) | 对氨基水杨酸的氟喹诺酮类衍生物及其中间体、制备方法和应用 | |
| CA3069602C (en) | Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
| Yang et al. | Synthesis and in vitro antibacterial activity of N-acylarylhydrazone-ciprofloxacin hybrids as novel fluoroquinolone derivatives | |
| Soni et al. | Synthesis, biological evaluation, and In silico molecular docking of N‐(4‐(4‐substitutedphenyl)‐6‐(substituted aryl) pyrimidin‐2‐yl)‐2‐(2‐isonicotinoyl hydrazinyl) acetamide | |
| Elumalai et al. | Antimicrobial and in vitro cytotoxicity of novel sulphanilamide condensed 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidines | |
| Fadda et al. | Synthesis, antimicrobial evaluation and molecular modeling of some novel phenothiazine derivatives | |
| Bhatt et al. | Synthesis of some bioactive sulfonamide and amide derivatives of piperazine incorporating imidazo [1, 2-B] pyridazine moiety | |
| Tang et al. | Synthesis of new piperazine substituted chalcone sulphonamides as antibacterial agents | |
| CN113264949A (zh) | 一类螺苯并噁嗪哌啶α,β-不饱和酮类衍生物的设计合成与应用 | |
| Sultana et al. | Synthesis, characterization, antibacterial, antifungal, and immunomodulating activities of gatifloxacin derivatives | |
| Parangi et al. | Synthesis, characterization, biological evaluation and docking studies of novel 5-(2-methyl-1, 8-naphthyridin-3-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2-amine and some of its derivatives using symmetrical anhydrides | |
| CN107325080B (zh) | 含三嗪或氨基胍结构的咔唑类衍生物的制备方法及其抗菌应用 | |
| US11786520B2 (en) | Method for producing benzazoloquinolium (BQs) salts and using the biological activity of the composition | |
| Ayipo et al. | Synthesis, characterization and antibacterial study of Co (II) and Cu (II) complexes of mixed ligands of piperaquine and diclofenac | |
| Patel et al. | Lewis acid promoted, one-pot synthesis of fluoroquinolone clubbed 1, 3, 4-thiadiazole motifs under microwave irradiation: their biological activities | |
| CN112159390B (zh) | 辛弗林氟喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102827069B (zh) | 以绿原酸为原料制备两种有机复合物的方法及其用途 | |
| CN108309959A (zh) | N或o或c-二芳基取代衍生物的合成及其药学应用 | |
| CN107216343A (zh) | 一种利福霉素‑异烟肼杂合药物及其制备方法 | |
| Alshaye et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of 6-hydroxy-4, 7-dimethoxybenzofuranylcarbonyl Tethered annulated pyridines |