TWI787620B - 唑磺醯胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於式(I)化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、R1
至R8
及n定義於本文中。該等新穎苯并異㗁唑磺醯胺衍生物可用於治療患者之異常細胞生長，例如癌症。其他實施例係關於含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療患者之異常細胞生長之方法。
Description
本發明係關於新穎苯并異
唑磺醯胺衍生物，其用作MYST家族之離胺酸乙醯基轉移酶(KAT)抑制劑且可用於治療患者之異常細胞生長，例如癌症。本發明亦係關於含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療患者之異常細胞生長之方法。
MYST家族係最大之KAT家族，且其係以酵母及哺乳動物中之基礎成員命名：MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2及TIP60(Dekker 2014)。MYST蛋白調介許多生物學功能，包括基因調控、DNA修復、細胞週期調控及發育(Avvakumov 2007；Voss 2009)。MYST家族之KAT蛋白在組織蛋白之轉譯後修飾中起關鍵作用，且因此對真核細胞核中之染色質結構具有顯著效應(Avvakumov 2007)。該家族目前包含五種哺乳動物KAT：TIP60(KAT5；HTATIP；MIM 601409)、MOZ(KAT6A；MIM 601408；MYST3)、MORF(KAT6b；QKF；MYST4)、HBO(KAT8；HBO1；MYST2)及MOF(KAT8；MYST1)(Voss 2009)。MYST家族之該五個成員存在於人類中，且已知MYST蛋白之功能障礙與癌症相關(Avvakumov 2007)。MYST家族成員之最常使用之名稱為：
MYST功能結構域
MYST蛋白在多亞單元蛋白質複合物中起作用，該等複合物包括轉接子，例如調介DNA結合之ING蛋白(Avvakumov 2007)。舉例而言，TIP60隸屬於NuA4多蛋白複合物(其囊括16個以上之成員)(Zhang 2017)。然而，亦存在一些關於MOZ蛋白自身結構內之螺旋-轉角-螺旋DNA結合基序之報導(Holbert 2007)，此表明直接結合至DNA之能力。
MYST蛋白之乙醯基轉移酶活性受MYST結構域(催化結構域)影響。該MYST結構域含有乙醯基-輔酶A結合基序(其在結構上與其他HAT具有保守性)及不常見之C2HC型鋅指(Voss 2009)。高度保守之MYST結構域(包括乙醯基-CoA結合基序及鋅指)視為此酶家族之定義性特徵(Avvakumov 2007)。
MYST蛋白之作用
組織蛋白殘基之乙醯化通常與轉錄活化相關。然而，在一些情況中，轉錄阻抑亦歸因於MYST蛋白(Voss 2009)。已知MYST家族之個別成員參與大範圍之重要生物化學相互作用：HBO1經由組織蛋白受質之乙醯化正向調控DNA複製之起始
(Avvakumov 2007；Aggarwal 2004；Doyon 2006；Iizuka 2006)，此可能產生更可及之染色質構形(Avvakumov 2007,Iizuka 2006)。亦已知HBO1藉由促進幹細胞樣癌細胞之富集(Duong 2013)及經由泛蛋白化使雌激素受體α(ERα)去穩定而在乳癌之發病機理中起作用，其係經由HBO1之組織蛋白乙醯化活性進行(Iizuka 2013)。HBO1亦與急性骨髓性白血病(AML)相關(Shi 2015)。
TIP60(KAT5)係MYST家族中研究最多之成員。TIP60不僅在轉錄之調控中、而且在DNA損害修復過程中、尤其DNA雙鏈斷裂(DSB))中起重要作用(Gil 2017)。TIP60可使p53、ATM及c-Myc乙醯化。在DNA損害後，TIP60及MOF特異性地使p53之離胺酸120(K120)乙醯化(Avvakumov 2007)。亦認為TIP60對於調節性T細胞(Treg)生物學係重要的。FOXP3係Treg之發育及功能中之主要調控劑，且已顯示TIP60對FOXP3之乙醯化對於FOXP3活性至關重要(Li 2007,Xiao 2014)。需對此進行強調，小鼠中之條件性TIP60缺失會導致皮屑樣致命性自體免疫疾病，此與FOXP3剔除小鼠中所見之表型相仿(Xiao 2014)。在癌症中，Treg細胞可藉由抑制針對腫瘤之適應性免疫而促進腫瘤進展。
最初將MOF(「第一雄性缺失蛋白(males absent on the first)」)鑑別為果蠅(Drosophila)中之劑量補償組分中之一者，且基於功能研究及序列分析將其分類為MYST家族之成員(Su 2016)。人類直向同源物展現與果蠅MOF之顯著相似性；含有乙醯基-CoA-結合位點、染色質域(其結合組織蛋白)及C2HC型鋅指(Su 2016)。MOF係使組織蛋白H4K16乙醯化之關鍵酶，且含有MOF之複合物參與同癌症有關之各種必需細胞功能(Su 2016)。除組織蛋白乙醯化之總體降低以外，哺乳動物細胞中MOF
之消耗亦可導致異常基因轉錄，特別是引起某些腫瘤抑制基因或致癌基因之異常表現，此表明MOF在腫瘤形成中之關鍵作用(Su 2016)。舉例而言，已顯示MOF之KAT活性對於維持MLL-AF9白血病係必需的且對於多種AML亞型可能係重要的(Valerio 2017)。
KAT6B(Querkopf)首先在胚胎發育期間調控增殖與分化之間平衡之基因的突變篩選中鑑別(Thomas 2000)。KAT6B突變等位基因同型接合之小鼠在大腦皮質發育中具有嚴重缺陷，此係由於在胚胎發育期間皮質祖細胞群體之特異性增殖及分化之嚴重減少所致。KAT6B對於維持成年神經幹細胞群體係必需的，且係調控幹細胞分化成神經元之系統之一部分(Merson 2006)。KAT6B亦在罕見形式之白血病中突變(Vizmanos 2003)。
跨越所有癌症類型，MOZ基因座位列第12個最常擴增之區域(Zack 2013)。MOZ在8p11-p12擴增子內，在各種癌症中、尤其在乳癌及卵巢癌中，可觀察到其頻率為約10-15%(Turner-Ivey 2014)。MOZ首先在急性骨髓性白血病(AML)中在檢查特異性染色體易位期間鑑別為CREB結合蛋白(CBP)之融合伴侶(Avvakumov 2007；Borrow 1996)。MOZ KAT活性對於促進MEIS1及HOXa9之表現係必需的，通常觀察到該兩種蛋白質在一些淋巴瘤及白血病中過量表現。觀察到B細胞淋巴瘤之Eμ-Myc轉基因模型中MOZ+/-異型合子小鼠之存活增加，其中單一MOZ等位基因之缺失導致前體B細胞中Meis1及Hoxa9含量之生物學相關降低(Sheikh 2015)。
已知一些MYST之抑制劑。舉例而言，據報導，以下檟如子酸衍生物抑制TIP60(IC50=74μM)及MOF(IC50=47μM)(Ghizzoni 2012)：
其他已知抑制劑包括(Zhang 2017)：
SGRGKGGKGLGKGGAKRHRK，SEQ ID NO：1
ARTKQTARKSTGGKAPRKQL，SEQ ID NO：2
鑒於一般而言KAT且尤其MYST在諸如癌症等疾病中之已確立之作用，需要該等蛋白質之新穎抑制劑。
下文所闡述之本發明之每一者實施例可與本文所闡述不與其所組合之實施例相矛盾之本發明之一或多個其他實施例組合。另外，下文中闡述本發明之每一實施例在其範圍內設想本發明化合物之醫藥上可接受之鹽。因此，片語「或其醫藥上可接受之鹽」暗指說明本文所闡述之所有化合物。
本發明係關於式(I)化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氫或視情況經甲基取代之5員至6員雜芳基；R2係氫或視情況經鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH取代之-(CHR8)n-(5員至9員雜芳基)，條件係R1及R2中之一者係氫，
進一步條件係R1及R2二者不均為氫；R3係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、-CHF2、-CF3、C1-C4烷氧基、-OCHF2或-OCF3；R4係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基，環A係C6-C10芳基或9員至10員雜芳基；R5係氫、氟、氰基、C1-C3烷基、-CHF2、-CF3、環丙基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-OCF3、-O-環丙基、-CH2-O-CH3、-C(O)OCH3或-C(O)N(H)CH3；R6係氫、氟、甲基、-OH或甲氧基；R7係氫、溴、氯、氟或甲氧基；R8係氫或-OH；且n係0或1。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係5員至6員雜芳基且R2係氫；R1係5員雜芳基且R2係氫；或R1係吡唑基且R2係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氫且R2係5員至6員雜芳基；R1係氫且R2係5員雜芳基；R1係氫且R2係吡唑基；R1係氫，R2係視情況經鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH取代之-(CHR8)-(5員至6員雜芳基)，且R8係-OH；R1係氫且R2係視情況經鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH取代之-(CH2)-(5員至6員雜芳基)；R1係氫，R2係-(CHR8)-(5員至6員雜芳基)，且R8係-OH；R1係氫且R2係-(CH2)-(5員至6員雜芳基)；R1係氫，R2係視情況經鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH取代之-(CHR8)-(5員雜芳基)，且R8係-OH；R1係氫且
R2係視情況經鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH取代之-(CH2)-(5員雜芳基)；R1係氫，R2係-(CHR8)-(5員雜芳基)，且R8係-OH；R1係氫且R2係-(CH2)-(5員雜芳基)；R1係氫且R2係-(CH2)-三唑基；R1係氫且R2係視情況經鹵素或C1-C3烷基取代之-(CH2)-吡唑基；R1係氫且R2係視情況經鹵素取代之-(CH2)-吡唑基；R1係氫且R2係視情況經C1-C3烷基取代之-(CH2)-吡唑基；R1係氫且R2係經甲基取代之-(CH2)-吡唑基；R1係氫且R2係-(CH2)-吡唑基；R1係氫且R2係-(CH2)-(6員雜芳基)；R1係氫且R2係-(CHR8)-(6員雜芳基)，且R8係-OH；R1係氫且R2係-(CH2)-吡啶、-(CH2)-吡嗪或-(CH2)-嘧啶；R1係氫且R2係-(CH2)-(5員至9員雜芳基)；或R1係氫且R2係-(CH2)-吲唑基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係鹵素、C1-C3烷基、環丙基、-CHF2、-CF3、C1-C4烷氧基、-OCHF2或-OCF3；且R4係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫且R4係鹵素、C1-C3烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素或C1-C3烷基；R3係氫、氟、溴或甲基；R3係氟；R3係甲基；R3係氫；R4係氫、氟、甲基、乙基、環丙基、-O-環丙基或C1-C4烷氧基；R4係氫；R4係C1-C3烷氧基；或R4係甲氧基，以及其R3與R4之任一組合。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素或C1-C3烷基且R4係氫；R3係氫、氟、溴或甲基且R4係氫；R3係甲基且R4係氫；R3係氫且R4係氫、氟、甲基、乙基、環丙基、-O-環丙基或C1-C4烷氧基；R3係氫且R4係氫；R3係氫且R4係C1-C3烷氧基；R3係氫且R4係甲氧基；或R3係氟且R4係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基、喹啉基、苯并
唑基、二氫茚基或四氫萘基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R5係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R6係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，且R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，R6係甲氧基，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係二氫茚基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係四氫萘基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係二氫茚基或四氫萘基，R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係喹啉基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯并
唑基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係喹啉基或苯并
唑基，R5係甲基或乙基，R6係氫，且R7係氫。
應理解，式(I)之上文所提及之任一實施例可與上文之任何其他實施例組合，只要其相容即可。
本發明係關於式(Ia)化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氫或視情況經甲基取代之5員至6員雜芳基；R2係氫或視情況經鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH取代之-(CH2)n-(5員至6員雜芳基)，條件係R1及R2中之一者係氫，進一步條件係R1及R2二者不均為氫；R3係氫、鹵素、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C1-C4烷氧基、-OCHF2或-OCF3；R4係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基，條件係R3及R4中之至少一者係氫；環A係C6-C10芳基或9員至10員雜芳基；R5係氫、氟、氰基、C1-C3烷基、-CHF2、-CF3、環丙基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-OCF3、-O-環丙基、-CH2-O-CH3、-C(O)OCH3或-C(O)N(H)CH3；R6係氫、氟、甲基、-OH或甲氧基；
R7係氫、溴、氯、氟或甲氧基；且n係0或1。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係5員至6員雜芳基且R2係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係5員雜芳基且R2係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係吡唑基且R2係氫；R1係氫且R2係5員至6員雜芳基；R1係氫且R2係5員雜芳基；R1係氫且R2係吡唑基；R1係氫且R2係視情況經鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH取代之-(CH2)-(5員至6員雜芳基)；R1係氫且R2係-(CH2)-(5員至6員雜芳基)；R1係氫且R2係視情況經鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH取代之-(CH2)-(5員雜芳基)；R1係氫且R2係-(CH2)-(5員雜芳基)；R1係氫且R2係-(CH2)-三唑基；R1係氫且R2係視情況經鹵素或C1-C3烷基取代之-(CH2)-吡唑基；R1係氫且R2係視情況經鹵素取代之-(CH2)-吡唑基；R1係氫且R2係視情況經C1-C3烷基取代之-(CH2)-吡唑基；R1係氫且R2係經甲基取代之-(CH2)-吡唑基；或R1係氫且R2係-(CH2)-吡唑基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係鹵素、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C1-C4烷氧基、-OCHF2或-OCF3；且R4係氫。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫且R4係鹵素、C1-C3烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基。
本發明之一個實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素或C1-C3烷基且R4係氫；R3係氫、氟、溴或甲基且R4係氫；R3係甲基且R4係氫；R3係氫且R4係氫、氟、甲基、乙基、環丙基、-O-環丙基或C1-C4烷氧基；R3係氫且R4係氫；R3係氫且R4係C1-C3烷氧基；或R3係氫且R4係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基、喹啉基、苯并
唑基、二氫茚基或四氫萘基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R5係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R6係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，且R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，且R6係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，R6係甲氧基，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係二氫茚基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係四氫萘基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係二氫茚基或四氫萘基，R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係喹啉基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯并
唑基。
本發明之一個實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係喹啉基或苯并
唑基，R5係甲基或乙基，R6係氫，且R7係氫。
應理解，式(Ia)之上文所提及之任一實施例可與上文之任何其他實施例組合，只要其相容即可。
本發明係關於式(II)化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH；R3係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、-CHF2、-CF3、C1-C4烷氧基、-OCHF2或-OCF3；R4係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基；環A係C6-C10芳基或9員至10員雜芳基；R5係氫、氟、氰基、C1-C3烷基、-CHF2、-CF3、環丙基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-OCF3、-O-環丙基、-CH2-O-CH3、-C(O)OCH3或-C(O)N(H)CH3；R6係氫、氟、甲基、-OH或甲氧基；且R7係氫、溴、氯、氟或甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、氟、甲基、-CH2OH或-OH；R2a係不存在、氟或甲基；R2a係不存在；R2a係氟；或R2a係甲基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素、C1-C3烷基、-CHF2、-CF3、C1-C4烷氧基、
-OCHF2或-OCF3。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素或C1-C3烷基；R3係氫、氟、溴或甲基；R3係氟；R3係甲基；R4係氫、氟、甲基、乙基、環丙基、-O-環丙基或C1-C4烷氧基；R4係氫；R4係C1-C3烷氧基；或R4係甲氧基，以及其R3與R4之任一組合。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氟且R4係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氫。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素或C1-C3烷基且R4係氫；R3係氫、氟、溴或甲基且R4係氫；R3係甲基且R4係氫；R3係氫且R4係氫、氟、甲基、乙基、環丙基、-O-環丙基或C1-C4烷氧基；R3係氫且R4係氫；R3係氫且R4係C1-C3烷氧基；R3係氫且R4係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基、喹啉基、苯并
唑基、二氫茚基或四氫萘基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R5係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R6係氫。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，且R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，R6係甲氧基，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基，R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係二氫茚基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係四氫萘基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係二氫茚基或四氫萘基，R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係喹啉基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯并
唑基。
本發明之一個實施例係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係喹啉基，R5係甲基或乙基，R6係氫，且R7係氫。
應理解，式(II)之上文所提及之任一實施例可與上文之任何其他實施例組合，只要其相容即可。
本發明係關於式(III)化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH；R3係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、-CHF2、-CF3、C1-C4烷氧基、-OCHF2或-OCF3；R4係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基；R5係氫、氟、氰基、C1-C3烷基、-CHF2、-CF3、環丙基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-OCF3、-O-環丙基、-CH2-O-CH3、-C(O)OCH3或-C(O)N(H)CH3；R6係氫、氟、甲基、-OH或甲氧基；且R7係氫、溴、氯、氟或甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、氟、甲基、-CH2OH或-OH；R2a係不存在、氟或甲基；R2a係不存在；R2a係氟；或R2a係甲基。
本發明之一個實施例係關於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素或C1-C3烷基；R3係氫、氟、溴或甲基；R3係氟；R3係甲基；R4係氫、氟、甲基、乙基、環丙基、-O-環丙基或C1-C4烷氧基；R4係氫；R4係C1-C3烷氧基；R4係甲氧基；或R3係氟且R4係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氫。
本發明之一個實施例係關於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素或C1-C3烷基且R4係氫；R3係氫、氟、溴或甲基且R4係氫；R3係甲基且R4係氫；R3係氫且R4係氫、氟、甲基、乙基、環丙基、-O-環丙基或C1-C4烷氧基；R3係氫且R4係氫；R3係氫且R4係C1-C3烷氧基；或R3係氫且R4係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基，R6係甲氧基，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
應理解，式(III)之上文所提及之任一實施例可與上文之任何其他實施例組合，只要其相容即可。
本發明係關於式(IV)化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH；R5係氫、氟、氰基、C1-C3烷基、-CHF2、-CF3、環丙基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-OCF3、-O-環丙基、-CH2-O-CH3、-C(O)OCH3或-C(O)N(H)CH3；R6係氫、氟、甲基、-OH或甲氧基；且R7係氫、溴、氯、氟或甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、氟、甲基、-CH2OH或-OH；R2a係不存在、氟或甲基；R2a係不存在；R2a係氟；或R2a係甲基。
本發明之一個實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基，R6係甲氧基，且R7係氫。
本發明之一個實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
應理解，式(IV)之上文所提及之任一實施例可與上文之任何其他實施例組合，只要其相容即可。
本發明係關於式(V)化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N或-C(H)-；Y係N或-C(H)-，條件係X及Y中之至少一者係-C(H)-；R2a係不存在、鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH；R4係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基；R5係氫、甲基、-CF3、C1-C3烷氧基、-CH2-OCH3或-C(O)OCH3；且R6係氫、氟、甲基、-OH或甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N且Y係-C(H)-。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-C(H)-且Y係N。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-C(H)-且Y係-C(H)-。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、氟、甲基、-CH2OH或-OH；R2a係不存在、
氟或甲基；R2a係不存在；R2a係氟；或R2a係甲基。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係氫、氟、乙基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基；R4係C1-C4烷氧基；R4係甲氧基；或R4係氫。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係氫。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基且R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基且R6係氫。
應理解，式(V)之上文所提及之任一實施例可與上文之任何其他實施例組合，只要其相容即可。
本發明係關於式(VI)化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、鹵素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH；R3係氫、鹵素或C1-C3烷基；R4係氫、鹵素、C1-C3烷基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基，條件係R3及R4中之至少一者係氫；R5係氫、甲基、-CH2-OCH3、-CF3、C1-C3烷氧基或-C(O)OCH3；且R6係氫、氟、甲基、-OH或甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、氟、甲基、-CH2OH或-OH；R2a係不存在、氟或甲基；R2a係不存在；R2a係氟；或R2a係甲基。
本發明之一個實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、氟或甲基且R4係氫；R3係氫且R4係氫；R3係甲基且R4係氫；R3係氫且R4係氫、氟、乙基、環丙基、C1-C4烷氧基或-O-環丙基；R3係氫且R4係C1-C4烷氧基；或R3係氫且R4係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6係氫。
本發明之一個實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基且R6係甲氧基。
本發明之一個實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基且R6係氫。
應理解，式(VI)之上文所提及之任一實施例可與上文之任何其他實施例組合，只要其相容即可。
本發明之一個實施例提供選自由實例1至133(包括實例1及133)中所例示之化合物組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其經氘標記。
本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明係關於用於治療癌症之醫藥組合物，其包含式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明係關於治療患者癌症之方法，其包含向該患者投與有效治療癌症之量的式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)或式(V)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患者之癌症。
本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用
途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗腫瘤劑或與放射療法之組合，其用於治療癌症。
本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗腫瘤劑之組合，其用於治療癌症。
在本發明之一個實施例中，該癌症係乳癌。
在本發明之一個實施例中，該癌症係乳癌，該乳癌係ER陽性乳癌。
圖1顯示無水2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(形式1)之PXRD光譜。
藉由參考以下對本發明之較佳實施例之詳細說明及本文中所包括之實例可更易於理解本發明。應理解，本文所使用之術語僅係出於闡述具體實施例之目的，而並非意欲為限制性。另外應理解，除非本文中明確定義，否則本文所使用之術語係以如相關技術中已知之其傳統含義給出。
如本文所使用，除非另外指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一」取代基包括一或多個取代基。
本文所闡述之本發明可在不存在本文中未明確揭示之任何要素之情況下實踐。因此，舉例而言，在本文之每一情況中，術語「包含(compring)」、「基本上由......組成(consisting essentially of)」及「由......組成(consisting of)」中之任一者均可用另兩個術語中之任一者替代。
為便捷起見，許多化學部分及化合物使用眾所周知之縮寫來表示，包括(但不限於)Ac(乙醯基)、AcOH(乙酸)、AIBN(偶氮二異丁腈)、n-BuLi(正丁基鋰)、CN(氰基)、CPME(環戊基甲醚)、DCM(二氯甲烷(dichloromethane或methylene chloride))、丙酮-d 6 (氘化丙酮)、CDCl3(氘化氯仿)、DMSO-d 6 (氘化二甲亞碸)、甲醇-d 4 (氘化甲醇)、D2O(氘化水)、DIAD(偶氮二甲酸二異丙基酯)、DMAP(N,N-二甲基吡啶-4-胺)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)、dppp(1,3-雙(二苯基膦基)丙烷)、Et(乙基)、乙酸乙酯(EtOAc)、EtOH(乙醇)、LDA(二異丙基醯胺鋰)、Me(甲基)、MeOH(甲醇)、MeCN(乙腈)、MeOAc(乙酸甲酯)、Ms(甲磺醯基)、MsCl(甲磺醯氯)、MTBE(甲基第三丁基醚)、NADPH(菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、N/D(未測定)；NaOMe(甲醇鈉)、NaOtPn(第三戊醇鈉)、Pd(OAc)2(乙酸鈀(II))、PdCl2(dppf)或Pd(dppf)Cl2(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀(0))、Pet.Ether(石油醚)、Ph(苯基)、2-PrOH(異丙醇、2-丙烷基)、t-Bu(第三丁基)、TBAF(四-正丁基氟化銨)、TBS(第三丁基二甲基矽烷基)、TMG(四甲基胍)、TBSCl(第三丁基二甲基氯矽烷)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、TMEDA(四甲基乙二胺)及X-Phos(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯)。
另外，TLC係指薄層層析，HPLC係指高效液相層析，LCMS係指液相層析-質譜，且SFC(超臨界流體層析)。
其他縮寫：rt或Rt(滯留時間)，min(分鐘)，h(小時)，RT(室溫)，aq.(水性)，satd.(飽和)，eq或eq.(當量)。
如本文所使用之術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子或氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所使用之術語「烷基」係指在某些實施例中含有1至6個或1至3個碳原子且具有直鏈或具支鏈部分之飽和單價烴基團。術語「C1-C4烷基」係指含有1至4個碳原子且具有直鏈或具支鏈部分之烷基。術語「C1-C4烷基」在其定義內包括術語「C1-C3烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文所使用之術語「烷氧基」係指單一鍵結至氧原子之烷基。烷氧基與分子之連接點係經由氧原子。烷氧基可繪示為烷基-O-。術語「C1-C4烷氧基」及「C1-C3烷氧基」係指分別含有1至4個碳原子及1至3個碳原子且具有直鏈或具支鏈部分之烷氧基。烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及諸如此類。
如本文所使用之術語「芳基」係指衍生自芳香族烴之環狀基團。術語「C6-C10芳基」含有6至10個碳原子。此等基團之實例包括(但不限於)苯基及萘基。術語「芳基」亦包括稠合多環芳香族環系統，其中芳香族環稠合至一或多個環。實例包括(但不限於)1-萘基、2-萘基、1-蒽基及2-蒽基。如其在本文中所用，術語「芳基」範圍內亦包括芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，例如二氫茚基(2,3-二氫-1H-茚)或四氫
萘基(亦稱為1,2,3,4-四氫萘基)，其中連接基團或連接點係位於芳香族環上。
如本文所使用之術語「雜環」係指衍生自芳基之基團，其中至少一個環碳原子已經選自氧、氮及硫之雜原子替代。
如本文所使用之術語「雜芳基」係指衍生自單環或二環芳香族雜環之基團，且尤其關於二環雜環而言係指苯并稠合雜環基，其中芳香族或非芳香族雜環稠合至苯基。如本文所使用，術語「5員雜芳基」在其環系統中具有總計5個原子，術語「5員至6員雜芳基」在其環系統中具有總計5或6個原子，且術語「5員至9員雜芳基」在其環系統中具有總計5、6、7、8或9個原子。另外，「5員雜芳基」、「5員至6員雜芳基」及「5員至9員雜芳基」中之每一者具有1個、2個或3個獨立地選自氮及氧之雜原子，前提係該環系統不含兩個毗鄰氧原子。實例包括(但不限於)吡唑基及三唑基。如本文所使用，術語「9員至10員雜芳基」在其環系統中具有總計9或10個原子，且一或兩個雜原子各自獨立地選自氮及氧，前提係該環系統不含兩個毗鄰氧原子。
根據本發明，「9員至10員雜芳基」之實例包括(但不限於)
除非另外指示，否則如本文所使用之術語「治療(treating)」意指逆轉、緩解、抑制此術語所應用之疾病、病症或病狀或
此疾病、病症或病狀之一或多種症狀之進展或加以預防。除非另外指示，否則如本文所使用之術語「治療」(treatment)係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」之處理動作。
除非另外指示，否則如本文所使用之術語「組合」意指固定劑量組合或根據相同或不同的投與途徑間歇、同時或依序投與之藥劑組合。如本文所使用，「有效」量係指物質、藥劑、化合物或組合物之如下量：其足以使疾病症狀之嚴重程度降低、無疾病症狀時段之頻率及持續時間增加或預防由於感病性所致之缺損或失能(以單一劑量形式或根據多劑量方案，單獨或與其他藥劑或物質組合)。熟習此項技術者將能夠基於諸如以下等因素來確定此等量：患者體型、患者症狀之嚴重程度及所選擇之特定組合、組合物或投與途徑。患者或個體可為需要治療之人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，患者係人類。
除非另外指示，否則本文對本發明化合物之所有提及均包括對其鹽、溶劑合物、水合物及複合物以及對其鹽之溶劑合物、水合物及複合物之提及，包括其多晶型物、立體異構物及經同位素標記之形式。
本文所揭示之實施例包括經同位素標記之化合物，其與式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)中所列舉之彼等化合物相同，只是一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子替代。可併入至本文所揭示實施例之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別係例如(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。在一個實施例中，併入至式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之化合物中之同位素係2H。含有以上所提及之同位素及/或其他原子之其他同位
素之本文所闡述化合物及該等化合物之醫藥上可接受之鹽係在本發明實施例之範圍內。某些經同位素標記之本文所揭示實施例之化合物(例如併入有諸如3H及14C等放射性同位素之彼等化合物)可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。含氚(即3H)及碳-14(即14C)同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。此外，用諸如氘(即2H)等較重同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性從而能夠提供某些治療優勢，例如，活體內半衰期延長或劑量需要量減少，且因此在一些情況下可能較佳。經同位素標記之本文所揭示實施例之化合物通常可藉由實施在下文方案中及/或實例中所揭示之程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。在一個實施例中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之化合物經氘標記。
一些實施例係關於本文所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。本質上為鹼性之本文所闡述化合物能夠與各種無機及有機酸形成眾多種鹽。可用於製備本文所闡述之此等鹼性化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之彼等酸，該等無毒酸加成鹽係例如含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[即，1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽)]鹽。包括鹼性部分(例如胺基)之本文所闡述化合物除上文所提及之酸以外，亦可與各種胺基酸形成醫藥上可接受之鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適宜鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,2002)。用於製備本文所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽之方法為熟習此項技術者所已知。
術語「溶劑合物」在本文中用於描述包含本文所闡述化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。
本文所闡述之化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。因此，一些實施例係關於本文所闡述化合物之水合物及溶劑合物。在溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之充分定義之化學計量。然而，在溶劑或水結合較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在此等情形中，非化學計量將為標準。術語「溶劑合物」在本文中用於描述包含本發明之化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當該溶劑為水時，採用術語「水合物」。本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)之水合物及溶劑合物。
本發明之範圍內亦包括複合物，例如晶籠化合物、藥物-主體包涵體複合物，其中與上文所提及之溶劑合物相反，藥物及主體係以化學計量量或非化學計量量存在。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組分之藥物之複合物，該等組分可呈化學計量量或非化學計量量。所得複合物可經離子化、部分離子化或未離子化。關於此等複合物之綜述，參見Haleblian,J Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)，其揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
本發明亦係關於本文所提供各式之化合物之前藥。因此，在投與給患者時，自身可能具有極少或不具有藥理學活性之本發明化合物之某些衍生物可(例如)藉由水解裂解而轉化成本發明化合物。此等衍生物稱為「前藥」。關於前藥之使用之其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series(T Higuchi及W Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Pergamon Press,1987(編輯E B Roche,American Pharmaceutical Association)，其揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
本發明之前藥可(例如)藉由用熟習此項技術者稱為「前體部分」之某些部分替代本發明化合物中所存在之適當官能基來產生，如(例如)H Bundgaard,「Design of Prodrugs」(Elsevier,1985)中所闡述，其揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
本發明前藥之一些非限制性實例包括：(i)倘若化合物含有羧酸官能基(-COOH)、其酯，則例如用(C1-C8)烷基替代氫；(ii)倘若化合物含有醇官能基(-OH)、其醚，則例如用(C1-C6)烷醯基氧基甲基或用磷酸酯醚基團替代氫；及(iii)倘若化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2或其中R≠H之-NHR)、其醯胺，則例如用適宜代謝不穩定之基團(例如醯胺、胺基甲酸酯基、脲、膦酸酯基、磺酸酯基等)替代一或兩個氫。
根據上述實例之替代基團之其他實例及其他前藥類型之實例可參見上文所提及之參考文獻。最後，某些本發明化合物自身可用作其他本發明化合物之前藥。
本發明之範圍內亦包括本文所闡述各式化合物之代謝物，即，在投與藥物後在活體內形成之化合物。
含有一或多個不對稱碳原子之本文所闡述化合物可以兩種或更多種立體異構物形式存在。倘若本文所闡述之化合物含有烯基或伸烯基，則幾何順式/反式(或Z/E)異構物係可能的。倘若結構異構物可經由低能量障壁相互轉化，則可發生互變異構現象(「互變異構」)。在含有(例如)亞胺基、酮基或肟基之本文所闡述化合物中，此互變異構可採取質子互變異構之形式，或在含有芳香族部分之化合物中，可採取所謂的價態互變異構之形式。單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
本文所闡述實施例之化合物包括本文所闡述化合物之所有立體異構物(例如順式及反式異構物)及所有光學異構物(例如R及S鏡像異構物)，以及此等異構物之外消旋、非鏡像異構及其他混合物。雖然所有立體異構物均涵蓋在本發明申請專利範圍之範圍內，但熟習此項技術者應認識到特定立體異構物可能較佳。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物可以若干種互變異構形式存在，包括烯醇及亞胺形式以及酮及烯胺形式以及幾何異構物及其混合物。所有此等互變異構形式均包括在本發明實施例之範圍內。互變異構物以互變異構物集於溶液中之混合物形式存在。在固體形式中，通常一種互變異構物佔優。即使可能闡述一種互變異構物，但本發明實施例包括本發明化合物之所有互變異構物。
本發明實施例亦包括本文所闡述化合物之阻轉異構物。阻轉異構物係指可分離成旋轉受限異構物之化合物。
本發明實施例之範圍內包括本文所闡述化合物之所有立體
異構物、幾何異構物及互變異構形式，包括展現一種以上異構現象類型之化合物及其一或多者之混合物。
順式/反式異構物可藉由熟習此項技術者所熟知之習用技術進行分離，例如層析及分段結晶。
製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純前體手性合成或使用(例如)手性高效液相層析(HPLC)或SFC拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前體)可與適宜光學活性化合物(例如醇)反應，或在本文所闡述化合物含有酸性或鹼性部分之情形中與鹼或酸(例如1-苯基乙基胺或酒石酸)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析及/或分段結晶分離且非鏡像異構物中之一者或兩者藉由熟悉此項技術者熟知之方式轉化成相應的純鏡像異構物。
除非另外指示，否則如本文所使用之「異常細胞生長」或「癌症」係指獨立於正常調控機制(例如失去接觸抑制)之細胞生長。此包括以下之異常生長：(1)藉由表現經突變之酪胺酸激酶或受體酪胺酸激酶之過表現而增殖之腫瘤細胞(腫瘤)；(2)發生異常酪胺酸激酶活化之其他增殖性疾病之良性及惡性細胞；(3)藉由受體酪胺酸激酶而增殖之任何腫瘤；(4)藉由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化而增殖之任何腫瘤；(5)發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化之其他增殖性疾病之良性及惡性細胞；(6)藉由異常信號傳導、代謝、後生及轉錄機制而增殖之任何腫瘤；及(7)其中信號傳導、代謝、後生及轉錄機制異常之其他增殖性疾病之良性及惡性細胞。
為便捷起見，本文中可使用某些眾所周知之縮寫，包括：雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、非小細胞
肺癌(NSCLC)及去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。
其他實施例係關於治療患者之異常細胞生長之方法。其他實施例係關於治療患者之異常細胞生長之方法，其包含向該患者投與有效治療異常細胞生長之量的本文所闡述之化合物。
在其他實施例中，異常細胞生長係癌症。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、間皮瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、肝癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、血液惡性病、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、膠質母細胞瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤或上述癌症中之兩者或更多者之組合。
其他實施例係關於治療患者之實體腫瘤之方法。一些實施例係關於對患者之實體腫瘤之治療，其包含向該患者投與有效治療該實體腫瘤之量的本文所闡述之化合物。
在一個實施例中，實體腫瘤係乳房腫瘤、肺腫瘤、結腸腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、胃腫瘤、胰臟腫瘤、卵巢腫瘤、黑色素瘤、內分泌腫瘤、子宮腫瘤、睪丸腫瘤或膀胱腫瘤。
在一個實施例中，實體腫瘤係乳房腫瘤、肺腫瘤、前列腺腫瘤、胰臟腫瘤或卵巢腫瘤。
在一個實施例中，癌症係乳癌。
在一個實施例中，乳癌係ER+乳癌。
在一個實施例中，乳癌係ER+ HER2-乳癌。
在一個實施例中，乳癌係局部晚期或轉移性ER+ HER2-乳癌。
在一個實施例中，肺癌係非小細胞肺癌。
在一個實施例中，肺癌係局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
在一個實施例中，前列腺癌係去勢抵抗性前列腺癌。
在一個實施例中，前列腺癌係局部晚期或轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
其他實施例係關於治療患者之血液腫瘤之方法。一些實施例係關於對患者之血液腫瘤之治療，其包含向該患者投與有效治療該血液腫瘤之量的本文所闡述之化合物。
在一個實施例中，血液腫瘤係白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，血液腫瘤係白血病或淋巴瘤。
其他實施例係關於治療患者癌症之方法，其包含向該患者投與有效治療癌症之量的本文所闡述之化合物。
在一個實施例中，癌症係乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌、膀胱癌或血液癌。
在一個實施例中，癌症係乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌、卵巢癌或血液癌。
在一個實施例中，癌症係乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或卵巢癌。
在一個實施例中，癌症係乳癌。
在一個實施例中，乳癌係ER+乳癌。
在一個實施例中，乳癌係ER+ HER2-乳癌。
在一個實施例中，乳癌係局部晚期或轉移性ER+ HER2-乳癌。
在一個實施例中，肺癌係非小細胞肺癌。
在一個實施例中，肺癌係局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
在一個實施例中，前列腺癌係去勢抵抗性前列腺癌。
在一個實施例中，前列腺癌係局部晚期或轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
在一個實施例中，癌症係血液癌症。
在一個實施例中，血液腫瘤係白血病或淋巴瘤。
其他實施例係關於治療患者癌症之方法，其包含向該患者投與有效治療癌症之量的本文所闡述之化合物與選自由以下組成之群的抗腫瘤劑之組合：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。
更多實施例係關於用於治療患者癌症之醫藥組合物，其包含有效治療癌症之量的本文所闡述之化合物及醫藥上可接受之載劑。
其他實施例係關於治療患者且尤其人類之癌症之方法，其
包含向該患者投與有效治療癌症之量的本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，。在此方法之一個實施例中，癌症包括(但不限於)肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤或上述癌症中之一或多者之組合。在一個實施例中，該方法包含向患者投與有效治療癌症(該癌症為實體腫瘤)之量的本文所闡述之化合物。在一個較佳實施例中，實體腫瘤係乳房腫瘤、肺腫瘤、結腸腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、胃腫瘤、胰臟腫瘤、卵巢腫瘤、皮膚腫瘤(黑色素瘤)、內分泌腫瘤、子宮腫瘤、睪丸腫瘤及膀胱癌。
在該方法之另一實施例中，該癌症係良性增殖性疾病，包括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
一些實施例係關於治療患者癌症之方法，其包含向該患者投與有效治療癌症之量的本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與選自由以下組成之群的抗腫瘤劑之組合：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。
其他實施例係關於用於治療患者且尤其人類之癌症之醫藥
組合物，其包含有效治療癌症之量的本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及醫藥上可接受之載劑。在該組合物之一個實施例中，癌症包括(但不限於)肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤或上述癌症中之一或多者之組合。在該醫藥組合物之另一實施例中，該異常細胞生長係良性增殖性疾病，包括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
其他實施例係關於治療患者癌症之方法，其包含向該患者投與有效治療癌症之量的本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與選自由以下組成之群的另一抗腫瘤劑之組合：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。一些實施例涵蓋用於治療異常細胞生長之醫藥組合物，其中該組合物包括有效治療異常細胞生長之本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及選自由以下組成之群之另一抗腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。
更多的實施例係關於治療患者、包括人類之與血管生成相關的病症之方法，其包含向該患者投與有效治療該病症之量的如上文所定義之本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與上文所列示之一或多種抗腫瘤劑之組合。此等病症包括癌性腫瘤，例如黑色素瘤；眼部病症，例如年齡相關性黃斑退化、疑似眼部組織胞漿菌病症候群及增生性糖尿病視網膜病變引起之視網膜新血管形成；類風濕性關節炎；骨質流失病症，例如骨質疏鬆症、柏哲德氏病(Paget’s disease)、惡性病之體液性高鈣血症、轉移至骨之腫瘤引起之高鈣血症及糖皮質激素治療誘發之骨質疏鬆症；冠狀動脈再狹窄；及某些微生物感染，包括與選自以下之微生物性病原體相關之彼等感染：腺病毒、漢坦病毒(hantavirus)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、耶爾辛氏菌屬(Yersinia spp.)、百日咳博德氏菌(Bordetella pertussis)及A群鏈球菌屬(group A Streptococcus)。
一些實施例係關於治療患者癌症之方法(及醫藥組合物)，其包含一定量之本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與一定量之一或多種選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑(例如抑制管控細胞生長、分化及存活之基本過程之調控性分子在細胞內通訊之方式)及抗增殖劑之物質之組合，該等量一起有效治療該異常細胞生長。
諸如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環加氧酶II)抑制劑等抗血管生成劑可與本文所闡述之化合物在本文所闡述之方法及醫藥組合物中結合使用。
酪胺酸激酶抑制劑亦可與本文所闡述之化合物組合。
VEGF抑制劑(例如舒癌特(sutent)及阿西替尼(axitinib))亦
可與本文所闡述之化合物組合。
ErbB2受體抑制劑可與本文所闡述之化合物組合投與。各種其他化合物(例如苯乙烯衍生物)亦已顯示具有酪胺酸激酶抑制性質，且一些酪胺酸激酶抑制劑已鑑別為erbB2受體抑制劑。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑可與本發明之化合物組合投與。
PI3K抑制劑(例如PI3K α或PI3K β抑制劑)可與本發明之化合物組合投與。
雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶標(mTOR)抑制劑可與本發明之化合物組合投與。
c-Met抑制劑可與本發明之化合物組合投與。
CDK抑制劑可與本發明之化合物組合投與。
MEK抑制劑可與本發明之化合物組合投與。
PARP抑制劑可與本發明之化合物組合投與。
JAK抑制劑可與本發明之化合物組合投與。
程式化死亡1蛋白(PD-1)之拮抗劑可與本發明之化合物組合投與。
程式化死亡-配體1(PD-L1)之拮抗劑可與本發明之化合物組合投與。
可與本文所闡述之化合物一起使用之其他抗增殖劑包括法尼基(farnesyl)蛋白質轉移酶之抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr之抑制劑。
本文所闡述之化合物亦可與可用於治療異常細胞生長或癌
症之其他藥劑一起使用，該等其他藥劑包括(但不限於)能夠增強抗腫瘤免疫反應之藥劑，例如CTLA4(細胞毒性淋巴球抗原4)抗體，及能夠阻斷CTLA4之其他藥劑；及抗增殖劑，例如其他法尼基蛋白質轉移酶抑制劑，例如法尼基蛋白質轉移酶。
本文所闡述之化合物可作為單獨療法施加或可涉及一或多種其他抗腫瘤物質，例如選自(例如)有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、嵌入抗生素、酶及抗激素之彼等物質。
本文所闡述之化合物可單獨或與多種抗癌劑或支持性護理劑中之一或多者組合使用。舉例而言，本文所闡述之化合物可與細胞毒性劑一起使用。一些實施例亦涵蓋一起使用本文所闡述之化合物與激素療法。此外，一些實施例提供單獨之本文所闡述化合物或其與一或多種支持性護理產品之組合，該(等)支持性護理產品係例如選自由以下組成之群之產品：非格司亭(Filgrastim)(Neupogen)、昂丹司瓊(ondansetron)(Zofran)、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emend或其組合。此聯合治療可藉助同時、依序或分開投用治療之個別組分來達成。
本文所闡述之化合物可與抗腫瘤劑、烷基化劑、抗代謝物、抗生素、植物源性抗腫瘤劑、喜樹鹼衍生物、酪胺酸激酶抑制劑、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑一起使用。就此而言，以下為可與本文所闡述之化合物一起使用的第二藥劑之實例之非限制性列表。
一些實施例亦係關於醫藥組合物，其包含如上文所定義之式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
其他實施例係關於醫藥組合物，其包含將如上文所定義之式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
對於上文所提及之治療用途而言，所投與之劑量當然將隨所採用之化合物、投與模式、期望治療及所指示之病症而變化。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量可在以下範圍內：1mg至1克；1mg至250mg；1mg至100mg；1mg至50mg；1mg至25mg；及1mg至10mg。
本發明實施例亦涵蓋持續釋放組合物。
可藉由使得能夠將化合物遞送至作用部位之任一方法來投與本文所闡述之化合物(下文稱為「活性化合物」)。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、經局部及經直腸投與。
活性化合物可作為單獨療法施加或可涉及一或多種其他抗腫瘤物質，例如選自(例如)以下之彼等物質：有絲分裂抑制劑，例如長春鹼(vinblastine)；烷基化劑，例如順鉑(cis-platin)、卡鉑(carboplatin)及環磷醯胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷及羥基脲，或例如歐洲專利申請案第239362號中所揭示之較佳抗代謝物中之一者，例如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿德力黴素(adriamycin)及博來黴素(bleomycin)；酶，例如干擾素；及抗激素，例如抗雌激素，例如Nolvadex®(他莫昔芬(tamoxifen))，或例如抗雄激素，例如Casodex®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-
甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)。此聯合治療可藉助同時、依序或分開投用治療之個別組分來達成。
醫藥組合物可(例如)呈適於經口投與(例如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、持續釋放調配物、溶液、懸浮液)、非經腸注射(例如無菌溶液、懸浮液或乳液)、局部投與(例如軟膏或乳霜)或直腸投與(例如栓劑)之形式。醫藥組合物可呈適於單一投與確切劑量之單位劑量形式。醫藥組合物將包括習用醫藥載劑或賦形劑及本文所闡述之化合物(作為活性成分)。另外，其可包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。若期望，則此等劑型可適宜地進行緩衝。
適宜醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。若期望，則醫藥組合物可含有其他成分，例如矯味劑、黏合劑、賦形劑及諸如此類。因此，對於經口投與而言，含有各種賦形劑(例如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(例如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及黏合劑(例如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起採用。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常可用於製錠目的。類似類型之固體組合物亦可用於軟質及硬質填充明膠膠囊中。因此，較佳材料包括乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當期望經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中之活性化合物與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起組合。
下文所提供之實例及製備進一步圖解說明並例示本文所闡
述之化合物及製備此等化合物之方法。本文所闡述實施例之範圍不以任何方式受以下實例及製備限制。在以下實例中，除非另有註明，否則具有單一手性中心之分子係以外消旋混合物形式存在。除非另有註明，否則具有兩個或更多個手性中心之彼等分子係以非鏡像異構物之外消旋混合物形式存在。單一鏡像異構物/非鏡像異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法來獲得。
在所示實例中，在基於HPLC之層析純化期間，由於移動相添加劑之原因，偶爾會分離出鹽形式。在該等情形中，分離出諸如甲酸鹽、三氟乙酸鹽及乙酸鹽等鹽且其不經進一步處理即測試。應認識到，熟習此項技術者將能夠藉由標準方法(例如使用離子交換管柱，或使用溫和鹼溶液實施簡單的鹼性提取)得到游離鹼形式。
一般而言，本文所闡述之化合物可藉由化學技術中已知之製程、尤其鑒於本文所含之說明來製備。用於製造本文所闡述化合物之某些製程係作為實施例之進一步特徵而提供，且在下文所提供之反應方案中及實驗部分中予以圖解說明。
實例
如本文所闡述，提供以下實例僅為說明本發明且不意欲限制本發明之範圍。
一般實驗細節
除非另有說明，否則以下概括適用。在Bruker Ultrashield Plus(400MHz)或Bruker AVANCE III(400MHz)上記錄1H NMR光譜。藉由以下縮
寫指定信號之多重性：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；sept，七重峰；dd，雙重雙峰；dt，雙重三峰；tt，三重三峰；br，寬峰；m，多重峰。所有觀察到之偶合常數J均係以赫茲(Hz)報告。並不能總觀察到可交換質子。使用Agilent 6100系列單四級桿、Agilent 1260 Infinity系列UPLC/MS、Agilent 1200(LCMS-A)、Waters 2695 alliance、Agilent 6120單四級桿或質量定向型HPLC-MS生成LCMS數據。氯同位素報告為35Cl，溴同位素報告為79Br或81Br或79Br/81Br二者。
下文提供代表性LCMS方法：
儀器：Agilent 6100系列單四級桿LC/MS、Agilent 1200系列HPLC，幫浦：1200系列G1311A四元幫浦，自動進樣器：1200系列G1329A恒溫自動進樣器，檢測器：1200系列G1314B可變波長檢測器
LC條件：反相HPLC分析，管柱：Luna C8(2)5μm 50×4.6mm 100Å，管柱溫度：30℃，注射體積：5μL，溶劑A：水0.1%甲酸，溶劑B：MeCN 0.1%甲酸，梯度：在10min內5-100%溶劑B，檢測：254nm或214nm
MS條件：離子源：四極，離子模式：多模式-ES，乾燥氣體溫度：300℃，汽化器溫度：200℃，毛細管電壓(V)：2000(正)，毛細管電壓(V)：4000(負)，掃描範圍：100-1000，步長：0.1sec，獲取時間：10min
LCMS方法A(LCMS-A)： LC型號：Agilent 1200，幫浦類型：二元幫浦，檢測器類型：DAD，MS型號：Agilent G6110A四極，LC條件：
管柱：Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm，管柱溫度：30℃，獲取波長：214nm，254nm，移動相：A：0.07% HCOOH水溶液，B：MeOH；MS條件：MS：離子源：ES+(或ES-)MS範圍：50-900 m/z，碎裂電壓：60，乾燥氣體流速：10L/min，霧化器壓力：35psi，乾燥氣體溫度：350℃，Vcap：3.5kV
樣品製備：
將樣品溶解於甲醇中，濃度約0.11-1mg/mL，然後經由0.22μm注射器式過濾器過濾。(注射體積：1-10μL)
一般方法
除非另有說明，否則方案I至VI中之變量具有與本文所闡述相同之含義。
如方案I中所例示，可利用類型II之化合物在有效鹼(例如Cs2CO3)存在下於適當溶劑(例如MeCN)中處理類型I之化合物，以提供類型III之化合物。可藉由利用N-羥基乙醯胺在有效鹼(例如K2CO3或1,1,3,3-四甲基胍)存在下於適當溶劑混合物(例如DMF/H2O)中進行處理使類型III之化合物轉化成類型IV之化合物。可利用類型V之化合物在純淨有效鹼(例如吡啶、NaH或NaOtPn)存在下或於適當溶劑(例如THF或DMF)中處理類型IV之化合物，以提供式(A)化合物。在一些情形中，類型II、III及IV或式(A)之化合物可含有保護基團，其可藉由合成順序中之額外步驟使用業內已知之條件添加或去除(Protective Groups in Organic Synthesis,A.Wiley-Interscience Publication,1981或Protecting Groups,10 Georg Thieme Verlag,1994)。每個步驟之化合物可藉由標準技術來純化，例如管柱層析、結晶或反相SFC或HPLC。變量R2a、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如本文中之實施例、方案、實例及技術方案中所定義。
如方案II中所例示，可藉由利用有效鹼(例如Cs2CO3)於適當溶劑(例如CD3OD)中進行處理使類型VI之化合物氘化，以提供類型VII之化合物。可藉由利用N-羥基乙醯胺在有效鹼(例如1,1,3,3-四甲基胍)存在下於適當溶劑混合物(例如MeCN/D2O)中進行處理使類型VII之化合物轉化成類型VIII之化合物。可利用類型V之化合物在純淨有效鹼(例如吡啶)存在下處理類型VIII之化合物，以提供式(B)化合物。每個步驟之化合物可藉由標準技術來純化，例如管柱層析、結晶或反相SFC或HPLC。變量R3、R4、R5、R6及R7係如本文中之實施例、方案、實例及技術方案中所定義。
如方案III中所例示，可藉由利用1-(甲磺醯基)-1H-吡唑在有效鹼(例如Cs2CO3)存在下於適當溶劑(例如MeCN)中進行處理使類型IX之化合物轉化成類型X之化合物。可利用類型V之化合物在純淨有效鹼(例如吡啶)存在下處理類型X之化合物，以提供式(C)化合物。每個步驟之化合物可藉由標準技術來純化，例如管柱層析、結晶或反相SFC或HPLC。變量R3、R4、R5、R6及R7係如本文中之實施例、方案、實例及技術方案中所定義。
如方案IV中所例示，可藉由利用1H-吡唑在有效鹼(例如Cs2CO3)存在下於適當溶劑(例如MeCN)中進行處理使具有適當脫離基(例如-Br或-SO2CH3)之類型XI之化合物轉化成類型VI之化合物。可藉由利用N-羥基乙醯胺在有效鹼(例如1,1,3,3-四甲基胍)存在下於適當溶劑混合物(例如DMF/H2O)中進行處理使類型VI之化合物轉化成類型X之化合物。可利用類型V之化合物在適當純淨鹼(例如吡啶)存在下處理類型X之化合物，以提供式(C)化合物。每個步驟之化合物可藉由標準技術來純化，例如管柱層析、結晶或反相SFC或HPLC。變量R3、R4、R5、R6及R7係如本文中之實施例、方案、實例及技術方案中所定義。
如方案V中所例示，可藉由利用視情況適當經取代之1H-吡唑在有效鹼(例如Cs2CO3)存在下於適當溶劑(例如MeCN)中進行處理使類型XII之化合物轉化成類型XIII之化合物。類型XIII之化合物可在鈴木(Suzuki)交叉偶合條件下，在有效觸媒(例如甲烷磺酸根基(三-第三丁基膦基)(2"胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II))存在下於適當溶劑混合物(例如PhMe/H2O)中轉化成類型XIV之化合物。可藉由利用N-羥基乙醯胺在有效鹼(例如1,1,3,3-四甲基胍)存在下於適當溶劑混合物(例如DMF/H2O)中進行處理使類型XIV之化合物轉化成類型XV之化合物。可利用類型V之化合物在適當純淨鹼(例如吡啶)存在下處理類型XV之化合物，以提供式(D)化合物。每個步驟之化合物可藉由標準技術來純化，例如管柱層析、結晶或反相SFC或HPLC。變量R2a、R4、R5、R6及R7係如本文中之實施例、方案、實例及
技術方案中所定義。
如方案VI中所例示，可藉由利用(3,5-二甲氧基苯基)甲醇在光延(Mitsunobu)條件下(PPh3、DIAD)於適當溶劑(例如2-Me-THF)中進行處理使類型XVI之化合物轉化成類型XVII之化合物。類型XVII之化合物可在鈴木交叉偶合條件下，在有效觸媒/配體組合(例如Pd(OAc)2/X-Phos)存在下於適當溶劑(例如CPME/H2O)中轉化成類型XVIII之化合物。可藉由利用有效酸(例如TFA)於適當溶劑(例如DCM)中進行處理使類型XVII之化合物轉化成式(C)化合物。每個步驟之化合物可藉由標準技術來純化，例如管柱層析、結晶或反相SFC或HPLC。變量R3、R4、R5、R6及R7係如本文中之實施例、方案、實例及技術方案中所定義。
中間體之合成：
根據方案1之2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)之製備。
步驟1：4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(1b)之合成。
在0℃下向4-溴-2,6-二氟苯甲腈(1a)(40.0g,183.5mmol)於THF(210.0mL)及MeOH(30.0mL)中之溶液逐份添加NaOMe(11.9g,220mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。TLC分析(1：4 EtOAc/石油醚)顯示起始材料已耗盡。將混合物轉移至分液漏斗且用H2O(150mL)洗滌。用EtOAc(300mL)萃取水層。使合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(330g SiO2，10% EtOAc/石油醚)純化粗產物，以提供呈白色固體之4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(1b)(15.7g，52%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.41(s,1H),3.98(s,3H)。
步驟2：4-氰基-3-氟-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(1c)之合成。
將4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(1b)(15.7g,68.2mmol)、TEA(20.7g,205mmol)、dppp(2.8g,6.8mmol)及Pd(OAc)2(766mg,3.4mmol)於
MeOH(150mL)中之溶液在80℃下在CO氣氛下攪拌16h。TLC分析(1：4 EtOAc/石油醚)顯示起始材料已耗盡。將反應濃縮至乾燥。藉由急速層析(120g SiO2，1：4 EtOAc/石油醚)純化殘餘物，以提供呈黃色固體之4-氰基-3-氟-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(1c)(10.0g，70%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.47(m,2H),4.03(s,3H),3.91(s,3H)。
步驟3：2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)之合成。
在0℃下向4-氰基-3-氟-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(1c)(9.5g,45.4mmol)於THF(50mL)中之溶液逐份添加LiBH4(2.0g,90.8mmol)。將混合物在70℃下攪拌2h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡且形成期望產物團塊。藉由緩慢添加H2O(100mL)使反應淬滅。將混合物轉移至分液漏斗且用EtOAc(2×150mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水及飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈棕色油狀物之2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)(7.9g，96%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.05(s,1H),6.98(d,J=10.0Hz,1H),4.58(d,J=5.7Hz,2H),3.95(s,3H)。
下表中之中間體係根據用於合成2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)之方法來製備。以下中間體係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
根據方案2之2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)之替代性製備。
步驟1：2,6-二氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(2b)之合成。
於冰-水浴中使2,6-二氟-4-甲醯基苯甲腈(2a)(21.5g,129mmol)於無水EtOH(400mL)中之溶液冷卻至約3℃(內部)。添加固體NaBH4(5×1g糰粒，5.0g，130mmol)，此引起輕微之氣體逸出。在冰-水浴冷卻下將混合物攪拌2h，且然後在相同溫度下藉由逐滴添加去離子H2O(100mL經5min)淬滅。緩慢添加HCl水溶液(2.0N，50mL經30min)，維持溫度<10℃(內部)。將溶液在真空下濃縮以去除EtOH。將水性殘餘物轉移至分液漏斗，留下黏性白色固體。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(2×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗製材料與庚烷一起研磨，過濾並在真空下乾燥，以提供呈自由流動之白色固體之2,6-二氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(2b)(21.3g,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.34(d,J=9.3Hz,2H),5.69(br.s,1H),4.60(br.s,2H)。
步驟2：2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)之合成。
利用乾冰/乙腈浴使2,6-二氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(2b)(21.3g,126mmol)於無水MeOH(400mL)中之溶液冷卻至-40℃(內部)。經由滴液漏斗添加經10min之時期添加NaOMe之溶液(5.0M於MeOH中，100mL，500mmol)。在添加完成後，將冷卻浴移除。使混合物自然升溫至室溫且
再攪拌8h。使反應混合物冷卻至0℃(內部)且逐滴添加HCl(2.0N,200mL)，以提供pH約5-6之溶液。將混合物在真空下濃縮以去除MeOH。用EtOAc(3×)萃取水溶液。將合併之有機萃取物用鹽水(2×)洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。將混合物在旋轉蒸發儀上濃縮至約150mL(浴溫約35℃)，且使所得漿液冷卻至室溫。藉由過濾收集固體。用庚烷(2×)洗滌濾餅。將濾液及庚烷洗滌液進一步濃縮以得到第二批固體，藉由過濾收集該等固體。使合併之固體在真空下乾燥，以提供呈淺黃色固體之2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)(18.6g,82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.82(s,1H),6.79(d,J=9.2Hz,1H),4.76(s,2H),3.97(s,3H)。
下表中之中間體係根據用於合成2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)之方法來製備。以下中間體係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
根據方案3之2-氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(Int-06之製備)。
使2-氟-4-甲醯基苯甲腈(3a)(5.0g,33.5mmol)於EtOH(100mL)中之溶液冷卻至0℃。添加NaBH4(1.3g,33mmol)，且將反應在0℃下攪拌2h。藉由逐滴添加H2O(25mL經5min)使混合物淬滅。添加稀HCl(2N,13mL)，維持內部溫度<10℃。將溶液在真空下濃縮以去除EtOH。用EtOAc(2×)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與庚烷一起研磨並乾燥，以提供呈黃色固體之2-氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(Int-06)(4.2g，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(dd,J=7.9,6.8Hz,1H),7.42(dd,J=10.6,1.3Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),5.55(t,J=5.7Hz,1H),4.60(d,J=5.7Hz,2H)。
根據方案4之5-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(Int-07)之製備。
向5-溴-2-氟-4-甲基苯甲腈(4a)(1.01g,4.72mmol)於MeCN(10.0mL)中之溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(701mg,2.45mmol)及AIBN(101mg,0.613mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜且然後濃縮至乾燥。藉由急速層析(80g SiO2，0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供呈白色固體之(Int-07)(847mg，84%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(d,J=6.0Hz,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),4.54(s,2H)。
下表中之中間體係根據用於合成5-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(Int-07)之方法來製備。以下中間體係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
根據方案5之甲磺酸(4-氰基-2,5-二氟苯基)甲基酯(Int-09)之製備。
步驟1：2,5-二氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(5b)之合成
利用冰浴使2,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈(5a)(250mg,1.5mmol)於EtOH(5.0mL)中之溶液冷卻至0℃，且然後添加NaBH4(60mg,1.6mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min。藉由添加H2O(0.5mL)及HCl(6.0N,0.32mL)使反應在相同溫度下淬滅。用EtOAc萃取混合物。將有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈白色固體之2,5-二氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(5b)(202mg，80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(dd,J=5.62,8.80Hz,1H),7.30(dd,J=4.89,8.56Hz,1H),4.85(s,2H)。
步驟2：甲磺酸(4-氰基-2,5-二氟苯基)甲基酯(Int-09)之合成
使2,5-二氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(5b)(915mg,5.41mmol)於DCM(25.0mL)中之溶液冷卻至0℃，且然後添加TEA(871mg,5.84mmol)及MsCl(649g,5.66mmol)。2h後，將反應直接裝載至SiO2上且藉由急速
層析(40g SiO2，0-75% EtOAc/庚烷)進行純化，以提供呈澄清油狀物之甲磺酸(4-氰基-2,5-二氟苯基)甲基酯(Int-09)(1.15g，86%產率)，其在靜置時固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.39(m,2H),5.34-5.32(m,2H),3.14(s,3H)。
下表中之中間體係根據用於合成甲磺酸(4-氰基-2,5-二氟苯基)甲基酯(Int-09)之方法來製備。以下中間體係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
根據方案6之2-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯甲腈(Int-11)之製備。
方案6：
步驟1：4-氰基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(6b)之合成
於100mL不銹鋼容器中向4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(6a)(1.0g,4.67mmol)及TEA(1.7g,17mmol)於MeOH(30.0mL)中之溶液添加PdCl2(dppf)(247mg,0.327mmol)。將容器用CO加壓至4巴且在55℃下攪拌20h。將反應過濾並濃縮。藉由急速層析(40g SiO2，0-55% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供呈白色固體之4-氰基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(6b)(716mg，79%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=9.4Hz,1H),7.52(d,J=6.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.59(s,3H)。
步驟2：2-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯甲腈(Int-11)之合成
向4-氰基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(6b)(710mg,3.68mmol)於THF(18.4mL)中之溶液添加LiBH4(120mg,5.51mmol)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。利用H2O(3mL)使反應淬滅。將混合物攪拌30min，且然後利用冰浴冷卻。利用HCl(6.0N,0.60mL)小心地使混合物淬滅。將THF在真空下去除，且使殘餘物在EtOAc與1：1 H2O/飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(24g SiO2，0-80% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供呈白色固體之2-氟-4-(羥基甲基)-5-甲基苯甲腈(Int-11)(495mg，82%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.35(m,2H),4.74(d,J=5.5Hz,2H),2.26(s,3H),
1.84(t,J=5.5Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -110.29(dd,J=5.7,10.3Hz)。
根據方案7之(3-胺基-5-氟-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-6-基)甲醇(Int-12)之製備。
步驟1：(2,3,5-三氟苯基)甲醇(7b)之合成
在0℃下向2,3,5-三氟苯甲醛(7a)(1.8g,11mmol)於THF(30mL)中之溶液逐份添加NaBH4(468mg,12.4mmol)。將混合物在0℃下攪拌2h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡。藉由緩慢添加H2O(10mL)使反應淬
滅，且濃縮至乾燥。藉由急速層析(40g SiO2，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供呈無色油狀物之(2,3,5-三氟苯基)甲醇(7b)(740mg，41%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10-6.96(m,1H),6.94-6.78(m,1H),4.81(d,J=5.9Hz,2H),1.91(t,J=6.1Hz,1H)。
步驟2：第三丁基(二甲基)[(2,3,5-三氟苯基)甲氧基]矽烷(7c)之合成
向(2,3,5-三氟苯基)甲醇(7b)(740mg,4.56mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加DMAP(27.9mg,0.228mmol)、TEA(639mg,6.85mmol)及TBSCl(894mg,5.93mmol)於DCM(5mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌18h。LCMS顯示起始材料已耗盡。將混合物濃縮至乾燥且藉由急速層析(40g SiO2，0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，以提供呈無色油狀物之第三丁基(二甲基)[(2,3,5-三氟苯基)甲氧基]矽烷(7c)(1.1g，87%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06-6.95(m,1H),6.87-6.70(m,1H),4.79(s,2H),0.95(s,9H),0.13(s,6H)。
步驟3：4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3,6-三氟苯甲腈(7d)之合成
使LDA(0.07M於THF中，20.0mL，1.41mmol)於THF(20mL)中之溶液冷卻至-70℃，且然後利用第三丁基(二甲基)[(2,3,5-三氟苯基)甲氧基]矽烷(7c)(300mg,1.09)於THF(5mL)中之溶液經5min逐滴處理。將混合物在-70℃下攪拌2h，且然後利用對甲苯基磺醯氰(216mg,1.19mmol)於THF(5mL)中之溶液經10min逐滴處理。將混合物在-70℃下攪拌1h。藉由添加飽和NH4Cl水溶液使混合物淬滅，且使其在EtOAc(60
mL)與H2O(60mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(SiO2，3：1-10：1 EtOAc/石油醚)純化殘餘物。藉由製備型HPLC利用Agela DuraShell C18管柱(150×25mm，5μm粒徑)對含有產物之合併流份進行再純化，利用70-100% MeCN/H2O(+0.04% NH4OH,+10mM NH4HCO3)以流速25mL/min對管柱進行溶析，以提供呈黃色油狀物之4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3,6-三氟苯甲腈(7d)(150mg，46%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10-7.02(m,1H),4.69(s,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟4：4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,6-二氟-2-甲氧基苯甲腈(7e)之合成
在0℃下向4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3,6-三氟苯甲腈(7d)(150mg,0.498mmol)於THF(20mL)中之溶液添加NaOMe(71.7mg,0.398mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h。利用H2O使混合物淬滅，且使其在EtOAc與H2O之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈黃色油狀物之粗製4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,6-二氟-2-甲氧基苯甲腈(7e)(150mg，96%產率)，其不經進一步純化即使用。
步驟5：(3-胺基-5-氟-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-6-基)甲醇(Int-12)之合成
向粗製4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,6-二氟-2-甲氧基苯甲腈(7e)(150mg,0.479mmol)及N-羥基乙醯胺(108mg,1.33mmol)於
DMF(10mL)及H2O(2mL)中之溶液添加K2CO3(397mg,2.87mmol)。將混合物在60℃下攪拌60h。過濾該混合物，且將濾液濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC利用Agela DuraShell C18管柱(150×25mm，5μm粒徑)純化殘餘物，利用5-35% MeCN/H2O H2O(+0.04% NH4OH,+10mM NH4HCO3)以流速25mL/min對管柱進行溶析，以提供呈白色固體之(3-胺基-5-氟-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-6-基)甲醇(Int-12)(25mg，24%產率，2步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.12(d,J=4.3Hz,1H),6.03(s,2H),5.47(t,J=5.8Hz,1H),4.62(d,J=5.6Hz,2H),4.05(s,3H)；m/z(ESI+)213.1(M+H)+。
根據方案8之1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-13)之製備。
在0℃下向1H-吡唑(8a)(33.0g,485mmol)及TEA(73.6mg,727mmol)於DCM中之溶液緩慢添加MsCl(73.9g,645mmol)。將混合物在0℃下攪拌10min，且然後在室溫下攪拌1h。TLC分析(1：1 EtOAc/石油醚)顯示起始材料已耗盡。用飽和NH4Cl水溶液(200mL)稀釋反應且將混合物
分離。用DCM(200mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(300mL)及飽和Na2CO3水溶液(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-13)(64g，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=2.6Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),6.46(dd,J=1.6,2.7Hz,1H),3.33(s,3H)。
下表中之中間體係根據用於合成1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-13)之方法來製備。以下中間體係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。若指示，則將區域異構混合物分離出而無需進一步分離。
根據方案9之4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-17)之製備。
步驟1：4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑(9b)之合成。
向(1H-吡唑-4-基)甲醇(9a)(500mg,5.1mmol)於DCM(10.0mL)中之溶液添加TBSCl(845mg,5.6mmol)、TEA(774mg,7.7mmol)及DMAP(31.1mg,0.26mmol)。將溶液在室溫下攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡且形成期望產物團塊。用DCM(20mL)稀釋混合物且相繼用H2O(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。使有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供4-({[第三丁基(二甲基)矽烷
基]氧基}甲基)-1H-吡唑(9b)(1.0g，92%產率)，其不經進一步純化即使用。m/z(ESI+)212.8(M+H)+。
步驟2：4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-17)之合成。
向4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑(9b)(1.0g,4.7mmol)於DCM(15.0mL)中之溶液添加TEA(619mg,6.1mmol)。利用冰-水浴使混合物冷卻至0℃。逐滴添加MsCl(3.8g,33.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌2h且在室溫下攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡且形成期望產物團塊。用DCM(100mL)稀釋混合物且相繼用H2O(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-17)(1.1g，80%產率)，其不經進一步純化即使用。m/z(ESI+)291.1(M+H)+。
下表中之中間體係根據用於合成4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-17)之方法來製備。以下中間體係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。若指示，則將區域異構混合物分離出而無需進一步分離。
根據方案10之2,4,6-三甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-19)之製備。
使氯硫酸(15.0mL)冷卻至-10℃且一次性添加1,3,5-三甲氧基苯(10a)(1.4g,8.4mmol)。將混合物在-10℃下攪拌15min。TLC分析(1：1 EtOAc/石油醚)指示起始材料已耗盡。藉由小心地傾倒在冰-水上使反應淬滅。用DCM(3×100mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(20g SiO2，0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，以提供呈固體形式之2,4,6-三
甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-19)(1.8g，60%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.12(s,2H),3.96(s,6H),3.89(s,3H)。
下表中之中間體係根據用於合成2,4,6-三甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-19)之方法來製備。以下中間體係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
根據方案11之2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(Int-21)之製備。
方案11：
使氯硫酸(26.0mL)冷卻至0℃，且一次性添加1-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(11a)(2.0g,10.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌18h。藉由小心地傾倒在冰-水上使反應淬滅。用EtOAc(2×60mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物用飽和Na2CO3水溶液(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈黃色油狀物之2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(Int-21)(2.6g，86%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=2.8Hz,1H),7.56(dd,J=2.4,9.1Hz,1H),7.16(d,J=9.2Hz,1H),4.08(s,3H)。
根據方案12之2-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-磺醯氯及3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯(Int-22)之製備。
使CHCl3(10.0mL)及氯硫酸(1.0mL)之混合物冷卻至-10℃且添加6-
甲氧基-1,2,3,4-四氫萘(12a)(1.0g,6.1mmol)。將混合物在-10℃下攪拌15min。TLC分析(1：1 EtOAc/石油醚)指示起始材料已耗盡。藉由小心地傾倒在冰-水上使反應淬滅。用DCM(3×50mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(40g SiO2，0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，以提供呈淺黃色膠狀物之2-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-磺醯氯及3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯(Int-22)(約1：1混合物，600mg，37%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(s,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.01(s,6H),3.23(t,J=6.0Hz,2H),2.91-2.63(m,6H),1.88-1.69(m,8H)。
下表中之中間體係根據用於合成2-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-磺醯氯及3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-磺醯氯(Int-22)之方法來製備。以下中間體係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
根據方案13之4-環丙基-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-24)之製備。
於冰-水浴中使(13a)(1.0g,5.61mmol)(J.Org.Chem. 2008,7481-7485)及TMEDA(717mg,6.17mmol)於石油醚(15.0mL)中之溶液冷卻，且然後經由加料漏斗利用n-BuLi(2.5M於己烷中，2.5mL，6.17mmol)進行逐滴處理，維持溫度<5℃(內部)。將混合物在0℃下攪拌20min，且然後利用乾冰/丙酮浴冷卻至-70℃。緩慢添加SO2(5.4g,84.2mmol)於Et2O(100mL)中之預先冷卻之溶液(-65℃)，維持溫度<-60℃(內部)。使淺黃色反應混合物緩慢升溫至10℃。藉由過濾收集所得固體且用無水Et2O洗滌。將濾餅懸浮於己烷(30mL)中且使混合物冷卻至0℃。向冷的懸浮液中緩慢添加SOCl2(757mg,5.61mmol)於己烷(20mL)中之溶液，維持溫度<3℃(內部)。將所得混合物在0℃下攪拌18h。將溶液過濾且用冷己烷(20mL)洗滌濾餅。使固體吸收於EtOAc(50mL)中且用H2O(50mL)洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈白色固體之4-環丙基-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-24)(856mg，55%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.32(s,2H),3.97(s,6H),1.93(tt,J=5.0,8.3Hz,
1H),1.18-1.11(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
根據方案14之4-甲氧基-6-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯并[d]異
唑-3-胺(Int-25)之製備。
步驟1：4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(14b)之合成。
向2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)(8.0g,44.2mmol)及PPh3(18.7g,71.2mmol)於乙腈(400mL)中之溶液添加Br2(11.8g,73.8mmol)，且將混合物在55℃下加熱2h。添加水及過量的Na2SO3，且用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化殘餘物，
得到呈白色固體之標題化合物(9.7g,91%)，其直接用於下一步驟中。
步驟2：2-氟-6-甲氧基-4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(14c)之合成。
將4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(14b)(100mg,0.41mmol)、4-甲基-1H-吡唑(40mg,0.49mmol)及K2CO3(113mg,0.82mmol)於DMF(5mL)中之混合物在60℃下加熱過夜。用水稀釋該混合物，用EtOAc萃取且將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(14b)(500mg,2.05mmol)相應地擴大反應規模，且將兩個批次合併並藉由管柱層析(DCM/MeOH=10/1)進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(380mg,63%)。m/z 246.0[M+H]+。
步驟3：4-甲氧基-6-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯并[d]異
唑-3-胺(Int-25)之合成
在0℃下向N-羥基乙醯胺(238mg,3.18mmol)於無水DMF(13mL)中之溶液添加t-BuOK(357mg,3.18mmol)，且將混合物攪拌30min。然後添加2-氟-6-甲氧基-4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(14c)(260mg,1.06mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加水，且用EtOAc萃取混合物。使合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(DCM/MeOH=50/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(150mg,55%)。m/z 259.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(s,1H),7.20(s,1H),6.76(s,1H),6.43(s,1H),5.31(s,2H),3.90(s,3H),2.07(s,3H)。
根據方案15之2,6-二甲氧基苯磺醯氯(Int-26)之製備。
在0℃下在N2下向1,3-二甲氧基苯(5.0g,36mmol)及TMEDA(4.6g,39.8mmol)於正己烷(100mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(於己烷中之2.5M溶液，16.0mL，39.8mmol)，同時保持內部反應溫度低於5℃。將混合物在0℃下攪拌20min，然後冷卻至-78℃且用SO2氣體鼓泡20min。然後使混合物緩慢升溫至10℃且藉由過濾收集所得沈澱物並用無水二乙醚洗滌。將固體懸浮於正己烷(100mL)中，冷卻至0℃且逐滴添加SO2Cl2(4.9g,36mmol)於正己烷(20mL)中之溶液，同時保持內部溫度低於3℃。然後將混合物在0℃下攪拌1h，且藉由過濾收集固體並用冷的正己烷洗滌。然後使固體在二乙醚與水之間分配，分離各層且用二乙醚進一步萃取水層。使合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(4.0g,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.54(t,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),3.97(s,6H)。
根據方法AA之N-(6-溴-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(Int-27)之製備。
在-78℃下在N2下向胺(0.5mmol,1.0eq.)於無水THF(10mL)中之溶液逐滴添加LiHMDS(於THF中之1M溶液，3eq.)，且將混合物在-78℃下攪拌30min。然後逐滴添加磺醯氯(1.5eq.)於無水THF(2.0mL)中之溶液，且使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析或製備型TLC純化殘餘物，得到標題化合物。上述條件之變化已在緊接之下表中註明。
根據方案16之7-溴-5-甲基苯并[d]異
唑-3-胺(Int-28)之製備。
方案16：
步驟1：3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸(16a)之合成
在-78℃下在N2下向2-溴-1-氟-4-甲苯(10.0g,53mmol)及二異丙胺(5.9g,58mmol)於無水THF(200mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(於己烷中之2.5M溶液，25.6mL，64.0mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌1h。添加過量固體CO2(乾冰)且繼續在-78℃下攪拌3h。用水(500mL)稀釋混合物且用EtOAc(500mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(12.3g,100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z 232.8[M+H]+。
步驟2：3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯氯(16b)之合成
在室溫下在N2下向3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸(16a)(12.3g,53mmol)及DMF(4滴)於DCM(100mL)中之溶液逐滴添加草醯氯(13.0g,106mmol)，且將混合物攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(14.0g,100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯胺(16c)之合成
將3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯氯(16b)(14.0g,53mmol)於DCM(100mL)中之溶液逐滴添加至30%氫氧化銨水溶液(100mL)中，且將混合物攪拌2h。用EtOAc(200mL)稀釋該混合物，用水(200mL×3)、鹽水洗滌且使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(12.0g,97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z 231.9[M+H]+。
步驟4：3-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(16d)之合成
將3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯胺(16c)(10.0g,43.0mmol)及亞硫醯氯(15.4g,129mmol)於DMF(100mL)中之溶液在100℃下加熱3h。用EtOAc(200mL)稀釋混合物並用水(400mL×5)、鹽水洗滌，且使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(5.0g,54%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z 213.9[M+H]+。
步驟5：7-溴-5-甲基苯并[d]異
唑-3-胺(Int-28)之合成
將N-羥基乙醯胺(5.27g,70.2mmol)及t-BuOK(7.88g,70.2mmol)於無水DMF(200mL)中之懸浮液在0℃下攪拌1h。然後添加3-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(16d)(5.0g,23.4mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用EtOAc(300mL)稀釋該混合物，用水(600mL×4)、鹽水洗滌且使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(2.8g,52%)。m/z 226.9[M+H]+。
根據方法AB之N-(7-溴-5-甲基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(Int-29)之製備。
向胺(0.2mmol,1.0eq.)於吡啶(2mL)中之溶液添加磺醯氯(1.5eq.)，且將混合物在微波輻照下在120℃下加熱2h。使混合物在水與EtOAc之間分配，分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到標題化合物。上述條件之變化已在緊接之下表中註明。
磺醯胺形成方法：
方法A：
向類型IV之化合物(1.0eq)於吡啶(c=0.1M)中之溶液添加類型V之化合物(1.2eq)。將混合物在介於80℃與120℃之間的溫度下攪拌並加熱約3-16h。使反應冷卻至室溫，濃縮至乾燥且藉由熟習此項技術者已知之標準方法進行純化，以提供式(A)化合物。
方法B：
在0℃下向NaH(於礦物油中之60%分散液，3.0eq)於THF(c=0.15M)中之懸浮液逐滴添加類型IV之化合物(1.0eq)於1：1 THF/DMF(c=0.15M)或THF(c=0.15M)中之溶液。在相同溫度下添加類型V之化合物(1.3eq)於2：1 THF/DMF(c=0.15M)或THF(c=0.15M)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌16h。使反應冷卻至室溫，濃縮至乾燥且藉由熟習此項技術者已知之標準方法進行純化，以提供式(A)化合物。
方法C：
向類型IV之化合物(1.0eq)於THF(c=0.3M)中之溶液添加NaOtPn(40%於PhMe中，1.0eq)及類型V之化合物(1.0eq)於THF(c=0.3M)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌16h。使反應冷卻至室溫，濃縮至乾燥且藉由熟習此項技術者已知之標準方法進行純化，以提供式(A)化合物。
方法D：
向類型IV之化合物(1.0eq)及類型V之化合物(1.2eq)於ACN(c=0.2M)中之溶液添加DMSO於ACN中之0.05M溶液(1.0mL/mmol類型IV之化合物，0.05eq DMSO)，之後添加3,5-二甲基吡啶(3.0eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，濃縮至乾燥且藉由熟習此項技術者已知之標準方法進行純化，以提供式(A)化合物。
實例之製備
實例01：根據方案A之5-乙基-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之製備。
方案A：
步驟1：2-氟-6-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(A-1)之合成。
向2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)(7.0g,38.6mmol)及1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-13)(6.2g,42.5mmol)於MeCN(150mL)中之溶液添加Cs2CO3(18.9g,58mmol)。將混合物在70℃下攪拌2h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡。將反應過濾且將濾液濃縮至乾燥。藉由急速層析(40g SiO2，1：1 EtOAc/石油醚)純化粗製殘餘物，以提供呈黃色固體之2-氟-6-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(A-1)(7.0g，78%產率)。m/z(ESI+)231.8(M+H)+。
步驟2：4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)之合成。
向2-氟-6-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(A-1)(7.0g,30.3mmol)及N-羥基乙醯胺(6.8g,90.8mmol)於DMF(200mL)及H2O(30mL)中之溶液添加K2CO3(25.1g,182mmol)。將混合物在60℃下攪拌16h。TLC分析(EtOAc)顯示起始材料已耗盡。將反應混合物濃縮以去除大部分DMF，且然後用H2O(100mL)稀釋。藉由過濾收集所得沈澱物。將濾餅用H2O(3×20mL)洗滌並在真空中乾燥，以提供4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(6.0g)。用EtOAc(2×30mL)萃取上述濾液。使合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(SiO2,EtOAc)純化殘餘物，以提供額外批次之4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(0.5g)。將兩批產物合併且在真空下乾燥，以提供呈黃色固體之4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(6.5g，88%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=1.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.63(s,1H),6.31(t,J=2.0Hz,1H),6.08-5.78(m,2H),5.52-5.31(m,2H),3.93-3.73(m,3H)。m/z(ESI+)244.8(M+H)+。
步驟3：根據磺醯胺形成方法A之5-乙基-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例01)之合成。
向4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(1.23g,5.032mmol)於吡啶(2.5mL)中之溶液添加5-乙基-2-甲氧基苯-1-磺醯氯(1.54g,6.54mmol)。將反應在80℃下攪拌3.5h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡且形成期望產物團塊。反應在冷卻時固化。利用最少量之MeOH將固體溶解於DCM及AcOH(1.4mL)中。藉由急速層析(40g SiO2，10-
70% MeOAc/庚烷)純化混合物。收集含有標題化合物之純流份。藉由急速層析(40g SiO2，10-70% MeOAc/庚烷)對不純流份進行再純化。將純流份與先前分離出之純流份合併並濃縮，以提供白色固體。將固體懸浮於MeOAc中，回流1h，且使其冷卻至室溫。藉由過濾收集所得固體並在真空下乾燥，以提供呈白色固體之5-乙基-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例01)(1.4g，63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.98(s,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.46(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),6.30(t,J=2.0Hz,1H),5.43(s,2H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),2.59(q,J=7.5Hz,2H),1.13(t,J=7.5Hz,3H)；m/z(ESI+)443.1(M+H)+。
實例02：根據方案B之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之製備。
實例03：根據方案B之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之製備。
步驟1：2-氟-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(B-1)及2-氟-6-甲氧基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(B-2)之合成。
向1-(甲磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑及1-(甲磺醯基)-5-甲基-1H-吡唑(約1：1)(Int-15)於MeCN(25mL)中之混合物添加2-氟-4-(羥基甲基)-6-甲氧基苯甲腈(Int-01)(1.0g,5.5mmol)及Cs2CO3(2.3g,7.2mmol)。將混合物在70℃下攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡且形成期望產物團
塊。使反應冷卻至室溫並濃縮至乾燥。藉由急速層析(20g SiO2,100% EtOAc)純化殘餘物，以提供呈黃色膠狀物之2-氟-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(B-1)及2-氟-6-甲氧基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(B-2)之(約1：1)混合物(1.13g，84%產率)。m/z(ESI+)245.8(M+H)+。
步驟2：4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(B-3)及4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(B-4)之合成。
向2-氟-6-甲氧基-4-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(B-1)及2-氟-6-甲氧基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(B-2)(約1：1)(1.13g,4.73mmol)於DMF(20mL)及H2O(3mL)中之混合物添加N-羥基乙醯胺(1.07g,14.2mmol)及K2CO3(3.9g,28.4mmol)。將混合物在60℃下攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡且形成期望產物團塊。將混合物濃縮至乾燥。使殘餘物吸收於EtOAc(30mL)中且用H2O(30mL)洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(20g SiO2,100% EtOAc)純化殘餘物，以提供呈固體形式之4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(B-3)及4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(B-4)之(約1：1)混合物(916mg，75%產率)。m/z(ESI+)258.8(M+H)+。
步驟3：根據磺醯胺形成方法A之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例02)及2,6-二
甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例03)之合成。
向4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(B-3)及4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(B-4)(約1：1)(800mg,3.1mmol)於吡啶(10.0mL)中之混合物添加2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-26)(1.1g,4.65mmol)。將混合物在120℃下攪拌2h。使反應冷卻至室溫並濃縮至乾燥。藉由急速層析(20g SiO2,1：4 MeOH/EtOAc)純化殘餘物。藉由製備型HPLC利用YMC Triart管柱(20×150mm，7μm粒徑)對材料進行再純化，利用23-63% MeCN/H2O(+0.225%甲酸)以25mL/min之流速對管柱進行溶析。藉由製備型SFC利用Diacel CHIRALCEL OD-H管柱(30×250mm，5μm粒徑)對材料進行再純化，利用45% EtOH/CO2(+0.1% NH4OH)以60mL/min之流速對管柱進行溶析，以提供呈白色固體之作為第一溶析峰之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例02)(63mg，4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.62(br.s,1H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.49(t,J=8.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.77(d,J=8.3Hz,3H),6.07(d,J=2.1Hz,1H),5.33(s,2H),3.93-3.84(m,3H),3.77(s,6H),2.15(s,3H)；m/z(ESI+)458.8(M+H)+。獲得呈白色固體之作為第二溶析峰之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例03)(33mg，2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.64(br.s,1H),7.49(t,J=8.6Hz,1H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.76(s,1H),6.66(s,1H),6.61(s,1H),6.11(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),5.41(s,2H),3.86(s,3H),3.76(s,6H),2.21(s,
3H)；m/z(ESI+)458.8(M+H)+。
下表中之實例係根據用於合成5-乙基-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例01)、2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例02)及2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例03)之方法及一般磺醯胺形成方法A至D來合成。以下實例係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。若需要，則根據業內已知之標準方法(例如SFC或HPLC)實施區域異構混合物之分離，且其係在合成順序中之任一適宜步驟中進行。
實例45：根據方案C(途徑A)之2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之製備。
向4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(2.5g,10mmol)於吡啶(8.0mL)中之懸浮液添加2-甲氧基苯-1-磺醯氯(3.17g,
15.4mmol)。將反應在120℃下攪拌1.5h。使混合物冷卻至室溫且用MeOH稀釋。過濾所得懸浮液且用MeOH(30mL)洗滌濾餅。將固體溶解於DCM(50mL)中且添加MeOH(30mL)。將DCM在真空下去除且藉由過濾收集沈澱物。藉由凍乾使濾餅乾燥，以提供呈白色固體之2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例45)(2.5g，59%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.80(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),6.30(t,J=2.0Hz,1H),5.44(s,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H)；m/z(ESI+)415.0(M+H)+。
實例45：根據方案D之2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之替代性製備。
向配備有頂置式攪拌器之100mL反應器中裝填4-甲氧基-6-(1H-吡唑
-1-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(10.00g,40.94mmol)、2-甲氧基苯磺醯氯(10.15g,49.13mmol)及乙腈(100mL)。將所得懸浮液在25℃下攪拌55分鐘。經由吸量管一次性添加二甲亞碸(0.36mL,4.09mmol)。經由注射器經15分鐘逐滴添加3,5-二甲基吡啶(14.8mL,122.82mmol)。將所得淺黃色懸浮液在25℃下攪拌18小時以達到如藉由LCMS所判斷>98%之轉化率。利用1M HCl水溶液(100mL)使反應混合物酸化，然後濃縮至約80mL(旋轉蒸發器，40℃，85毫巴)。利用額外1M HCl水溶液(40mL)處理漿液以自容器壁沖洗下，然後在20℃下攪拌2.5小時。藉由抽吸過濾收集所得沈澱物。將濾餅用水(2×50mL)洗滌，然後在真空下在35℃下乾燥48小時，得到呈固體形式之粗製2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例45)(15.2g，90%產率，藉由LCMS為98%純度)。m/z 415.1(M+H)+。
為純化粗產物，將粗製2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例45)(14.00g,33.78mmol)於二氯甲烷(210mL)中之懸浮液於40℃浴中加熱，直至獲得澄清溶液為止(10分鐘)。過濾混合物，且使濾液返回至清潔反應容器中，使用額外之二氯甲烷(70mL)來定量轉移。經2分鐘將乙酸乙酯(140mL)添加至溶液，然後將混合物攪拌2.5小時。未觀察到結晶，因此將溶液在減壓(200毫巴)下濃縮以去除二氯甲烷(體積減少約70mL)。將更多的乙酸乙酯(140mL)添加至殘餘物，且將混合物在室溫下攪拌21小時。將所得懸浮液在減壓(40℃，200毫巴)下濃縮至約280mL，然後在室溫下攪拌3小時。藉由過濾收集固體，使用額外之乙酸乙酯(70mL)沖洗反應容器及濾餅。於真空烘箱中將濾餅在35℃下乾燥23小時，得到呈固體形式之2-甲氧基-N-{4-甲氧基
-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例45)(12.0g，85%產率，藉由UPLC為97.9%純度，無單一雜質大於0.5%)。m/z 415.1(M+H)+。
為進一步純化，將2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例45)(2.0g,4.73mmol)於丙酮(80mL)中之懸浮液加熱至回流(浴溫55℃)並攪拌2小時。在混合物仍熱時，緩慢添加乙酸乙酯(30mL)，使得內部溫度保持高於45℃。將所得漿液在輕微真空下(浴溫65℃)濃縮至約30mL，然後以1℃/min之速率緩慢冷卻至20℃(約31分鐘)。藉由抽吸過濾收集所得沈澱物。將濾餅在真空下在50℃下乾燥22小時，產生呈結晶固體之2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例45)(1.825g，93%產率，藉由UPLC為99.5%純度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.14(dd,J=1.7,7.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.78(d,J=0.6Hz,1H),6.45(s,1H),6.32(t,J=2.1Hz,1H),5.38(s,2H),3.97(s,3H),3.91(s,3H)。
實例45b：根據方案C-1(途徑B)之2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺無水游離鹼(形式1)之製備。
將2-甲氧基苯-1-磺醯氯(7.6g,37mmol)置於配備有內部溫度計之2頸圓底燒瓶中。添加4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(8.18g,33.5mmol)，且在溫和加熱下將內容物溶解於吡啶(55mL,0.6M)中。在110℃之油浴溫度及101℃之內部溫度下起始加熱。加熱5h後，如藉由LCMS分析所測定，反應完成。使反應冷卻至室溫且在DCM(200mL)、6N HCl(100mL)與冰水(100mL)之間分配。將產物萃取進DCM(×3)中，且將合併之DCM萃取物用1N HCl(×3)洗滌以去除痕量之吡啶。使DCM萃取物經MgSO4乾燥且濃縮成深色油狀物。經由急速層析利用於庚烷中之40-100% EtOAc梯度進行溶析來純化該油狀物，得到4.6g產物，藉由NMR對其進行確認。藉由以下使該4.6g產物再結晶：首先在回流下溶解於CH3CN(60mL)中直至大部分固體已溶解為止。使用裝有凹槽形濾紙之預熱/熱玻璃漏斗過濾此熱溶液。此步驟去除任何無機或矽膠雜質。用少部分CH3CN洗滌濾紙，總洗滌體積加起來為10mL。於配備有攪拌棒之250mL燒杯中收集濾液。將MTBE(45mL)添加至熱濾液中且起始攪拌。攪拌30秒後，開始形成白色沈澱物。繼續在400rpm下攪拌，同時迫使溫和N2氣流穿過溶液頂部以幫助加速蒸發過程。使強制N2蒸發繼續3h直至總體積為50mL為止。過濾白色固體，用MTBE(×2)及庚烷(×2)洗滌。將白色粉末置於3英吋直徑結晶皿中，用濾紙覆蓋，且於70℃真空
烘箱中加熱48h，使用緩慢進出乾燥烘箱之N2流來幫助乾燥過程。乾燥後，獲得3.9g結晶產物，藉由NMR對其進行確認。熔點=203-204℃。C19H18N4O5S之分析計算值：C，55.06；H，4.38；N，13.52。實測值：C，55.09；H，4.41；N，13.57。
藉由粉末X射線繞射(PXRD)對上文所製備之無水結晶固體(形式1)進行進一步表徵。在裝有θ-2θ測角器及Lynxeye檢測器之Bruker A25 D8 Advance粉末X射線繞射儀上進行粉末X射線繞射分析，其中PSD窗口大小為3.3°，主索勒狹縫(soller slit)設為2.5°且將發散狹縫設為0.6mm恆定照明。X射線管電壓及安培數(amperage)分別設為40kV及40mA。在銅波長下使用0.02度之步長、0.3s之步時自3.0至40.0° 2-θ收集數據。藉由將粉末置於Si低背景腔固持器中來製備樣品。使用抹刀按壓樣品粉末以確保達成適當樣品高度。使用Bruker DIFFRAC軟體收集數據且藉由DIFFRAC EVA軟體實施分析。將所收集之PXRD圖案輸入至Bruker DIFFRAC EVA軟體中。利用該軟體之「峰搜索功能」執行峰選擇，且然後仔細檢查並校正以確保所有峰位置均已準確地指派。選擇相對強度
4.0%之峰。峰位置中±0.2° 2-θ之典型誤差適用於此數據。與此量測相關之微小誤差可由於多種因素而發生，包括：(a)樣品製備(例如樣品高度)，(b)儀器，(c)校準，(d)操作員(包括在確定峰位置時存在之彼等誤差)及(e)材料之性質(例如較佳取向及透明度誤差)。因此，峰視為具有±0.2° 2-θ之典型相關誤差。當列表中之兩個峰視為重疊時，將強度較小之峰自列表移除。亦已自峰列表移除在強度較高之毗鄰峰上作為肩部存在之峰。雖然肩部距毗鄰峰之位置可能>0.2° 2-θ，但不將其視為可與毗鄰峰辨別開。
為獲得絕對峰位置，應將粉末圖案與參考進行比對。此參考可為在
室溫下測定之相同形式之晶體結構之模擬粉末圖案或內標準品(例如二氧化矽或剛玉)。自單晶結構獲得無水2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(形式1)之模擬粉末圖案。為製備單晶，將200mg實例45b之材料溶解於CH3CN(3mL)中，同時加熱至回流。添加MTBE(2mL)，且使混合物於敞口試管中靜置48h，此使得溶劑緩慢蒸發。形成較大晶體，將其過濾且用MTBE(×2)及庚烷(×2)沖洗並在真空下乾燥。如藉由1H NMR所確認，獲得116mg(58%回收率)呈白色結晶固體之實例45b之材料。藉由偏光顯微術可視化之晶體顯示較大粒徑且為三斜形狀。經由使用作為CCDC套裝軟件之一部分的Mercury 4.1.0之計算獲得來自單晶結構之模擬粉末圖案。
2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺無水形式1(實例45a)之PXRD圖案示於圖1中。2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺無水形式1(實例45a)(2-θ°)之PXRD峰列表及相對強度數據提供於下表12中。特徵性PXRD峰位置由星號指示。
本發明之一個實施例係關於2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺無水游離鹼之結晶形式，其具有包含在13.4及18.1 °2θ±0.2 °2θ之2θ值處之峰的粉末X射線繞射圖案。
本發明之一個實施例係關於2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺無水游離鹼之結晶形式，其具有
如下粉末X射線繞射圖案：包含在13.4及18.1 °2θ±0.2 °2θ之2θ值處之峰，且進一步包含至少一個選自11.4、14.1及17.5 °2θ±0.2 °2θ之2θ值之峰。
本發明之一個實施例係關於2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺無水游離鹼之結晶形式，其具有如下粉末X射線繞射圖案：包含在13.4及18.1 °2θ±0.2 °2θ之2θ值處之峰，且進一步包含在11.4、14.1及17.5 °2θ±0.2 °2θ之2θ值處之峰。
本發明之一個實施例係關於2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺無水游離鹼之結晶形式，其具有包含在以下2θ值處之峰的粉末X射線繞射圖案：11.4、13.4、14.1、17.5及18.1 °2θ±0.2 °2θ。
下表中之實例係根據用於合成5-乙基-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例01)、2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例02)及2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例03)之方法及一般磺醯胺形成方法C以高通量文庫形式來合成。以下實例係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
實例87：根據方案E之N-(6-{[4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺之製備。
方案E：
步驟1：6-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-胺(E-2)之合成。
向4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(E-1)(如實例01中製備，500mg，1.33mmol)及N-羥基乙醯胺(300mg,3.99mmol)於DMF(10.0mL)及H2O(2.0mL)中之溶液添加K2CO3(1.1g,7.99mmol)。將混合物在60℃下攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡。將反應混合物濃縮以去除DMF且用H2O稀釋。藉由過濾收集所得沈澱物。將濾餅在真空下乾燥。LCMS分析顯示期望產物及des-TBS副產物之混合物。將粗製固體與以200mg 4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟-6-甲氧基苯甲腈運行之平行反應合併。使合併之固體吸收於DCM(10.0mL)中。添加TBSCl(178mg,1.18mmol)、TEA(149mg,1.48mmol)及DMAP(6.0mg,0.49mol)。將反應在室溫下攪拌16h。用DCM(100mL)稀釋混合物，且相繼用H2O(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。
使有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(20g SiO2，60-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，以提供呈白色固體之6-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-胺(E-2)(280mg，34%產率，2步)。m/z(ESI+)388.9(M+H)+。
步驟2：根據磺醯胺形成方法B之N-(6-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(E-3)之合成。
向NaH(於礦物油中之60%分散液，40.1mg，1.00mmol)於THF(2.0mL)中之懸浮液添加6-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-胺(E-2)(130mg,0.335mmol)於THF(2.0mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌15min，且然後添加2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-26)(95.0mg,0.402mmol)於THF(2.0mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌17h。過濾懸浮液且濃縮至乾燥。藉由急速層析(12g SiO2，1：1 EtOAc/石油醚)純化殘餘物，以提供呈淺黃色膠狀物之N-(6-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(E3)(80mg，41%產率)。m/z(ESI+)589.1(M+H)+
步驟3：N-(6-{[4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例87)之合成。
向N-(6-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(E-3)(80.0
mg,0.16mmol)於THF(2.0mL)中之溶液添加TBAF(76.3mg,0.32mmol)。將反應溶液攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡且形成期望產物團塊。將反應濃縮至乾燥。使殘餘物吸收於EtOAc(15mL)中且用H2O(10mL)洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC利用YMC-Actus Triart C-18管柱(30×150mm，5μm粒徑)純化殘餘物，利用5-25% MeCN/H2O(0.05% NH4OH)以35mL/min之流速對管柱進行溶析，以提供呈白色固體之N-(6-{[4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例87)(4.5mg，6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(br.s,1H),7.40(br.s,2H),6.74(br.s,4H),5.35(br.s,2H),4.81(t,J=5.4Hz,1H),4.34(d,J=5.4Hz,2H),3.97-3.59(m,9H)；m/z(ESI+)475.0(M+H)+。
下表中之實例係根據用於合成N-(6-{[4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例87)之方法來合成。以下實例係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。若需要，則根據業內已知之標準方法(例如SFC或HPLC)實施區域異構混合物之分離，且其係在合成順序中之任一適宜步驟中進行。
實例90：根據方案F之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)(
2
H
2
)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之製備。
步驟1：2-氟-6-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)(
2
H
2
)甲基]苯甲腈(F-1)之合成。
向2-氟-6-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(164mg,0.703mmol)(A-1)於CD3OD(4.0mL)中之溶液添加Cs2CO3(229mg,0.703mmol)。將混合物在40℃下攪拌2h。使反應冷卻至室溫並濃縮至乾燥。藉由急速層析(24g SiO2，0-40% EtOAc/DCM)純化殘餘物，以提供呈白色固體之2-氟-6-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)(2H2)甲基]苯甲腈(F-1)(81.0
mg，49%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(d,J=1.71Hz,1H),7.47(d,J=2.32Hz,1H),6.52-6.57(m,2H),6.37(t,J=2.08Hz,1H),3.88-3.91(m,3H)；m/z(ESI+)234.2(M+H)+。
步驟2：4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)(
2
H
2
)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(F-2)之合成。
向2-氟-6-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)(2H2)甲基]苯甲腈(F-1)(81.0mg,0.35mmol)及N-羥基乙醯胺(78.2mg,1.04mmol)於MeCN(2.7mL)及D2O(0.3mL)中之懸浮液添加1,1,3,3-四甲基胍(240mg,2.08mmol)。將混合物在60℃下攪拌7h且在65℃下再攪拌2h。使反應冷卻至室溫並濃縮至乾燥。藉由急速層析(24g SiO2，60-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物，以提供呈白色固體之4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)(2H2)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(F-2)(32mg，37%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85-7.89(m,1H),7.49(d,J=1.83Hz,1H),6.70(d,J=0.86Hz,1H),6.63(d,J=0.73Hz,1H),6.30(t,J=2.08Hz,1H),5.93(s,2H),3.83-3.87(m,3H)；m/z(ESI+)247.2(M+H)+。
步驟3：根據磺醯胺形成方法A之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)(
2
H
2
)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例90)之合成。
將4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)(2H2)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(F-2)(25.0mg,0.10mmol)及2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-26)(36.0mg,0.152mmol)於吡啶中之混合物在95℃下攪拌2h。用DCM稀釋所得膠狀物且用AcOH(46μL,0.812mmol)處理。藉由急速層析(24g SiO2，70-100%
EtOAc/庚烷)直接純化混合物，以提供呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)(2H2)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例90)(37.0mg，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.60(s,1H),7.88(d,J=2.08Hz,1H),7.43-7.54(m,2H),6.84(s,1H),6.73-6.80(m,3H),6.30(t,J=2.08Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(s,6H)；m/z(ESI+)448.1(M+H)+。
下表中之實例係根據用於合成2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)(2H2)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例90)之方法來合成。以下實例係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
實例92：根據方案G之N-{5-溴-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺之製備。
步驟1：5-溴-2-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(G-1)之合成
向5-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(Int-07)(280mg,0.956mmol)於MeCN(6.4mL)中之溶液添加1H-吡唑(71.6mg,1.05mmol)及Cs2CO3(0.374mg,1.15mmol)。將混合物在室溫下攪拌6h。用EtOAc稀釋該混合物並過濾。將濾液濃縮至乾燥。藉由急速層析(40g SiO2，10-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供呈澄清油狀物之5-溴-2-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(G-1)(188mg，70%產率)，其在靜置時固化成淺黃色
固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=5.7Hz,1H),7.65(d,J=1.7Hz,1H),7.53(d,J=2.2Hz,1H),6.52(d,J=9.3Hz,1H),6.40(t,J=2.1Hz,1H),5.43(s,2H)；m/z(ESI+)280.0,282.0(M+H)+。
步驟2：5-溴-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(G-2)之合成
向5-溴-2-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(G-1)(185mg,0.66mmol)及N-羥基乙醯胺(149mg,1.98mmol)於MeCN(3.5mL)及H2O(0.35mL)中之溶液添加1,1,3,3-四甲基胍(45.9mg,0.399mmol)。將混合物在75℃下攪拌4h。將反應濃縮至乾燥。藉由急速層析(40g SiO2，30-90% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供呈白色固體之5-溴-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(G-2)(157mg，81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(s,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.55(d,J=1.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.50(s,2H),6.34(t,J=2.1Hz,1H),5.51(s,2H)；m/z(ESI+)293.0,295.0(M+H)+。
步驟3：N-{5-溴-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例92)之合成
將5-溴-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(G-2)(155mg,0.529mmol)及2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-26)(188mg,0.793mmol)於吡啶(0.31mL)中之溶液加熱至95℃，此時反應變得均質。將反應在95℃下攪拌2h，且然後濃縮至乾燥。使殘餘物吸收於最少量之DCM中且用AcOH(0.10mL,1.75mmol)處理。將混合物直接裝載至SiO2上且藉由急
速層析(40g SiO2，35-100% MeOAc/庚烷)進行純化，以提供呈白色固體之N-{5-溴-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例92)(221mg，84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),8.39(s,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.54(d,J=1.3Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),6.34(t,J=2.1Hz,1H),5.52(s,2H),3.75(s,6H)；m/z(ESI+)493.0,495.0(M+H)+。
下表中之實例係根據用於合成N-{5-溴-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例92)之方法來合成。以下實例係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。若需要，則根據業內已知之標準方法(例如SFC或HPLC)實施區域異構混合物之分離，且其係在合成順序中之任一適宜步驟中進行。
實例95：根據方案H之N-{4-乙基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺之製備。
方案H：
步驟1：2-溴-6-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(H-1)之合成
將2-溴-4-(溴甲基)-6-氟苯甲腈(Int-08)(459mg,1.57mmol)、1H-吡唑(159mg,2.34mmol)及Cs2CO3(767mg)於2-Me-THF(3.1mL)中之懸浮液在室溫下攪拌5.5h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡。使混合物在H2O(5mL)與EtOAc(20mL)之間分配。用EtOAc(20mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(40g SiO2，0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供呈黃色油狀物之2-溴-6-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(H-1)(295mg，66%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.28(s,1H),6.92(d,J=8.9Hz,1H),6.38(t,J=2.1Hz,1H),5.36(s,2H)；m/z(ESI+)280.0,282.0(M+H)+。
步驟2：2-乙基-6-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(H-2)之合成
將裝填有2-溴-6-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(H-1)(79.3mg,0.283mmol)、乙基三氟硼酸鉀(60.0mg,0.441mmol)、K2CO3(108mg,0.778mmol)及甲烷磺酸根基(三-第三丁基膦基)(2"胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(P(t-Bu)3 Pd(7.9mg,0.014mmol)之微波小瓶密封，抽真空且用N2回填。添加PhMe(0.60mL)及去離子H2O(0.30mL)，且將混合物在100℃下攪拌5h。LCMS分析顯示形成期望產物團塊。使混合物在飽和NH4Cl水溶液(10mL)與EtOAc(15mL)之間分配。用EtOAc(15mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(12g SiO2，0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，以提供呈灰白色固體之2-乙基-6-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(H-2)(43.1mg，66%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.76(d,J=9.2Hz,1H),6.36(t,J=2.1Hz,1H),5.36(s,2H),2.85(q,J=7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)；m/z(APCI+)230.1(M+H)+。
步驟3：4-乙基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(H-3)之合成
向2-乙基-6-氟-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(H-2)(40.6mg,0.177mmol)及N-羥基乙醯胺(43.9mg,0.585mg)於MeCN(1.0mL)及H2O(0.1mL)中之溶液添加1,1,3,3-四甲基胍(120mg,1.0mmol)。將混合物在75℃下攪拌24h。將該混合物濃縮至乾燥且藉由急速層析(12g SiO2，0-100%
EtOAc/庚烷)進行純化，以提供4-乙基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(H-3)(13.2mg，31%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.87(s,1H),6.34(t,J=2.0Hz,1H),5.44(s,2H),4.35(br.s,2H),2.93(q,J=7.6Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)；m/z(APCI+)243.1(M+H)+。
步驟4：N-{4-乙基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例95)之合成
將4-乙基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(H-3)(13.2mg,0.055mmol)及2.6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-26)(21.3mg,0.090mmol)於吡啶(0.15mL)中之懸浮液在95℃下攪拌3h。LCMS分析顯示起始材料已耗盡。將反應濃縮至乾燥且藉由急速層析(4g SiO2，0-100% EtOAc/庚烷)進行純化，以提供呈白色固體之N-{4-乙基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例95)(12.0mg，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.14(s,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.20(br.s,1H),7.06(br.s,1H),6.79(br.d,J=7.8Hz,2H),6.29(t,J=2.1Hz,1H),5.46(s,2H),3.77(br.s,6H),3.07(q,J=7.5Hz,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H)；m/z(APCI+)443.1(M+H)+。
下表中之實例係根據用於合成N-{4-乙基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例95)之方法來合成。以下實例係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
實例97：根據方案J之5-環丙基-2-甲氧基-N-{6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之製備。
方案J：
步驟1：5-溴-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(J-2)之合成
在0℃下向5-溴-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(J-1)(如實例01中製備，700mg，1.42mmol)、PPh3(930mg,3.55mmol)及(3,5-二甲氧基苯基)甲醇(358mg,2.13mmol)於2-Me-THF(30mL)中之溶液逐滴添加DIAD(574mg,2.84mmol)。將溶液攪拌16h以提供淺黃色懸浮液。過濾該懸浮液，且將濾液濃縮至乾燥。藉由急速層析(40g SiO2，1：2石油醚/EtOAc)純化殘餘物，以提供呈白色固體之5-溴-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(J-2)(200mg，22%產率)。
步驟2：5-環丙基-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(J-3)之合成
向5-溴-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(J-2)(200mg,0.311mmol)於CPME(10.0mL)及H2O(1.0mL)中之溶液添加環丙基三氟硼酸鉀(138mg,0.932mmol)、Pd(OAc)2(14.0mg,0.062mmol)、K2CO3(172mg,1.24mmol)及X-Phos(44.4mg,0.093mmol)。將混合物抽真空並用N2(3×)回填，且然後在N2氣氛下在100℃下攪拌16h。使反應冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)稀釋並過濾。將濾液濃縮至乾燥。藉由急速層析(20g SiO2,EtOAc)純化殘餘物，以提供呈白色固體之5-環丙基-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(J-3)(100mg，53%產率)。m/z(ESI+)605.3(M+H)+。
步驟3：5-環丙基-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例97)之合成
向5-環丙基-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(J-3)(100mg,0.165mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液添加TFA(2.0mL)。將混合物攪拌1h，且然後濃縮至乾燥。藉由急速層析(12g SiO2,1：10 MeOH/EtOAc)純化殘餘物。藉由製備型HPLC利用Phenomenex Gemini-NX管柱(150×30mm，5μm粒徑)對材料進行再純化，利用2-42% MeCN/H2O(+0.05% NH4OH)以30mL/min之流速對管柱進行溶析，以提供呈白色固體之5-環丙基-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例97)(50mg，67%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)
δ 10.10(br s,1H),7.88(d,J=1.9Hz,1H),7.51(dd,J=1.6,11.0Hz,2H),7.27(br.d,J=6.8Hz,1H),7.05(br.d,J=8.9Hz,1H),6.82(br.s,1H),6.72(br.s,1H),6.30(t,J=1.9Hz,1H),5.44(s,2H),3.83(s,2H),3.90(br.d,J=8.3Hz,1H),3.73(s,2H),3.76-3.67(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.04-0.78(m,2H),0.70-0.42(m,2H)。m/z(ESI+)454.8(M+H)+。
實例98：根據方案K之N-(6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺[或2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺]之製備。
方案K：
步驟1：4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(A-1)自14b之替代性合成
將1H-吡唑(2.0g,29.6mmol)及NaH(於礦物油中之60% w/w分散液，1.5g，37.1mmol)於DMF(520mL)中之溶液在0℃下攪拌1h。然後添加4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(14b)(6.0g,24.7mmol)於DMF(80mL)中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌過夜。用水使反應淬滅且用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=6/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(A-1)(2.4g,42%)。m/z 232.0[M+H]+。
步驟2：使用第三丁醇鉀之6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-胺(A-2)之替代性合成
在室溫下向乙醯氧肟酸(3.7g,49.5mmol)於無水DMF(150mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(5.6g,49.5mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1h。然後添加4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(A-1)(3.8g,16.5mmol)且在60℃下繼續攪拌4h。添加水且用EtOAc萃取混合物。使合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-胺(A-2)(2.1g,53%)。m/z 245.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(dd,J=1.6,0.4Hz,1H),7.50(dd,J=1.6,0.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.62(s,1H),6.30(t,J=2.1Hz,1H),5.93(s,2H),5.41(s,2H),3.86(s,3H)。
步驟3：N-(6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(實例98)之合成
在微波輻照下將6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-胺(A-2)(50mg,0.205mmol)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(Int-26)(73mg,0.308mmol)於吡啶(1mL)中之混合物在120℃下加熱2h(批次1)。
在微波輻照下將6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-胺(A-2)(500mg,2.1mmol)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(Int-26)(746mg,3.2mmol)於吡啶(5mL)中之混合物在120℃下加熱2h(批次2)。以完全相同之規模將此反應再重複一次(批次3)。
在微波輻照下將6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-胺(A-2)(350mg,1.4mmol)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(Int-26)(509mg,2.2mmol)於吡啶(4mL)中之混合物在120℃下加熱2h(批次4)。
將四個反應混合物合併，用水稀釋，利用2M HCl水溶液調整至pH 5-6且用EtOAc(300mL×3)萃取。使合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(實例98)(1.07g,43%)。m/z 445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.58(s,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),6.83(s,1H),6.76(m,3H),6.30(s,1H),5.44(s,2H),3.87(s,3H),3.76(s,6H)。
實例98：根據方案L之2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之替代性製備。
步驟1：使用1,1,3,3-四甲基胍之4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)之替代性合成。
將2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲腈(A-1)(15.43g,66.7mmol)、N-羥基乙醯胺(15.0g,200mmol)及1,1,3,3-TMG(46.1g,400mmol)於乙腈(270mL)及去離子水(30mL)中之懸浮液加熱至60℃持續7小時。在真空下去除乙腈，且使殘餘之濃稠油狀物在乙酸乙酯(300mL)與去離子水(250mL)之間分配。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水層。將所有有機層合併且用飽和NaCl水溶液洗滌。在有機層中開始形成一些固體，因此添加甲醇(約10mL)並加熱懸浮液直至均質為止。在冷卻至室溫後，使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得淺黃色固體懸浮於乙酸乙酯(125mL)中且短暫加熱至回流。使懸浮液冷卻至室溫，藉由過濾收集所得固體，且用庚烷沖洗濾餅。將濾液及庚烷沖洗液濃縮至乾燥，將殘餘固體懸浮於乙酸乙酯(15mL)中，將懸浮液短暫加熱至回流，且如前所述收集第二批沈澱物。將合併之沈澱物批料在真空下乾燥，得到呈淺黃色粉末之4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(11.86g,48.6mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.62(s,1H),6.30(t,J=2.1Hz,1H),5.93(s,2H),5.41(s,2H),3.86(s,3H)。LCMS：[M+H]+ 245。
步驟2：2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例98)之合成
將4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(A-2)(9.5g,39mmol)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(Int-26)(12.1g,51.1mmol)於吡啶(20mL)中之混合物加熱至內部97℃持續1小時。在冷卻至50℃後，將溶液傾倒至含有碎冰(200g)及6N HCl(100mL)之燒瓶中。將反應燒瓶用二氯甲
烷沖洗以定量轉移。用二氯甲烷(4×100mL)萃取所得水性混合物。將合併之有機萃取物用去離子水及飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮成黃色泡沫狀物。將乙酸甲酯(50mL)添加至泡沫狀物且將懸浮液在室溫下攪拌1小時。藉由抽吸過濾收集固體且用庚烷沖洗。在真空下乾燥後，獲得呈橙色-淺棕色固體之粗製2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例98)(16.1g,95%)。使粗製固體與乙酸甲酯一起再研磨兩次未去除橙色，故將粗產物於溫熱二氯甲烷中研磨，使其冷卻至室溫並過濾，得到乳白色固體。藉由層析(330g二氧化矽管柱，利用於庚烷中之60-100%乙酸乙酯進行溶析)進一步純化二氯甲烷母液，得到白色固體。將來自DCM研磨及DCM濾液層析之固體合併，於回流中之乙酸甲酯中攪拌，且經2小時冷卻至室溫。藉由抽吸過濾收集所得固體且於100℃真空烘箱乾燥過夜，得到經純化之呈灰白色粉末之2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例98)(15.3g,89%)。
將如上文所闡述製備之三批實例98(總計54.3g)合併，懸浮於乙酸甲酯(250mL)中，且加熱至回流持續1小時。在自加熱浴中移除後，隨著混合物冷卻至室溫，繼續攪拌4小時。藉由過濾收集所得沈澱物並用庚烷沖洗。使固體在真空下在室溫下乾燥2小時，然後於130℃真空烘箱中進一步乾燥16小時，得到呈灰白色固體之2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例98)(53.55g,99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.60(s,1H),7.88(d,J=1.7Hz,1H),7.45-7.52(m,2H),6.83(s,1H),6.77(d,J=8.4Hz,3H),6.30(t,J=2.1Hz,1H),5.44(s,2H),3.87(s,3H),3.76(s,6H)。LCMS：[M+H]+ 445。
C20H20N4O6S之分析計算值：C，54.05；H，4.54；N，12.61；S，7.21。實測值：C，53.91；H，4.58；N，12.51；S，7.09。
實例99：根據方法AC之N-(6-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-3-甲基喹啉-8-磺醯胺之製備。
實例100：根據方法AC之2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-6-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯并[d]異
唑-3-基)苯磺醯胺之製備。
向胺(0.2mmol,1.0eq.)於吡啶(2mL)中之溶液添加磺醯氯(1.5eq.)，且在微波輻照下將混合物在120℃下加熱2h。使該混合物在水與EtOAc之間分配，分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到標題化合物。上述條件之變化已在表18中註明。
實例101：根據方案M之2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]異
唑-3-基)苯磺醯胺之製備。
向N-(6-溴-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(Int-27)(40mg,0.09mmol)於1,4-二
烷(8mL)及水(2mL)中之溶液添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸(80mg,0.631mmol)、Na2CO3(100mg,0.948mmol)及Pd(PPh3)4(37mg,0.032mmol)，且將混合物在回流下在N2氣氛
下加熱過夜。利用1M HCl水溶液將混合物調整至pH 4-5，用EtOAc稀釋且用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(DCM/MeOH=50/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(22mg,55%)。m/z 445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.52(s,1H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.50(t,J=8.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.05(s,1H),6.78(d,J=8.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),3.78(s,6H)。
實例102：根據方案N之2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]異
唑-3-基)苯磺醯胺之製備。
向N-(7-溴-5-甲基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(Int-29)(50mg,0.117mmol)於1,4-二
烷(8mL)及水(2mL)中之溶液添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸(22mg,0.176mmol)、Na2CO3(50mg,0.468mmol)及Pd(dppf)Cl2(9mg,0.012mmol)，且將混合物在回流下在N2氣氛下加熱過夜。利用1M HCl水溶液將混合物調整至pH 5，用水稀釋且用
EtOAc(30mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(24mg,48%)。m/z 429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.55(s,1H),7.49-7.22(m,2H),6.67(d,J=8.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.69(s,6H),2.39(s,3H).38(s,1H),7.05(s,1H),6.78(d,J=8.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),3.78(s,6H)。
實例103：根據方案O之3-羥基-2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之製備。
實例104：根據方案O之2-羥基-6-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺之製備。
實例105：根據方案O之N-{6-[(4-羥基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺之製備。
向500mL艾氏燒瓶(Erlenmeyer flask)中添加HPLC級H2O(27.2mL)、磷酸鉀緩衝水溶液(1.0M,4.0mL,pH 7.5)、MgCl2水溶液(165mM,0.8mL)、地塞米松(dexamethasone)誘導之雄性大鼠肝微粒體(4.0mL,20mg/mL,Xenotech)及2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺溶液(如實例98中製備，5mM於MeCN中，0.20mL，1.0μmol)。添加新鮮製備之NADPH水溶液(4.0mL,13mM)開始培育。使未加蓋之艾氏燒瓶於維持在37℃之水浴中振盪1.5h。藉由添加MeCN(40mL)使培育混合物淬滅，之後以約1700g離心5min。於真空離心機中使上清液部分地蒸發。用MeCN(0.5mL)、純淨甲酸(0.5
mL)及去離子H2O處理剩餘溶液，以提供約50mL之最終體積。使溶液在約40,000g下經受離心30min。使用JASCO PU-1580 HPLC幫浦，以0.8mL/min之流速經約60min使上清液吸附至Zorbax Polaris C18-A HPLC管柱(250×4.6mm，5μm粒徑)上。將該HPLC管柱轉移至Thermo LTQ Velos質譜儀，該質譜儀與包含四元幫浦、自動進樣器及光電二極體陣列UV/vis檢測器之Waters Acquity UHPLC儀器相配合。施加MeCN/H2O(+0.1%甲酸)梯度以分離所關注產物。在穿過PDA檢測器後，溶析液以大約15：1之比率分離，其中較大部分進入流份收集器且較小部分進入質譜儀。每20s收集流份，且藉由UHPLC-UV-HRMS，使用Thermo Orbitrap Elite高解析度離子阱質譜儀與具有CTC Analytics Leap自動注射器(Thermo-Fisher)之Thermo Accela UHPLC及二極體陣列UV/vis檢測器相配合對含有所關注峰之彼等流份進行分析。將樣品注射(10μL)至維持在45℃之Phenomenex Kinetex C18 UHPLC管柱(50×2.1mm，1.7μm粒徑)上，利用MeCN/H2O(+0.1%甲酸)梯度以0.4mL/min之流速對管柱進行溶析。在UHPLC-UV-HRMS分析之後，將流份合併，且藉由真空離心去除溶劑。藉由NMR光譜法對乾燥樣品進行分析，且藉由使用Topspin V3.2內之ERETIC2函數，針對於DMSO-d 6 中之5.0mM苯甲酸標準溶液之1H NMR光譜進行外部校正來量化。獲得作為第一溶析峰之N-{6-[(4-羥基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例105)(0.028μmol，3%產率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.45(s,1H),7.38(m,1H),7.32(s,1H),7.06(s,1H),6.70(m,3H),6.63(s,1H),5.22(s,2H),3.86(s,3H),3.69(s,6H)。(C20H21N4O7S)之HRMS(ESI-TOF)計算值[M+H]+ m/z=461.1125，實測值461.1121(-0.45
ppm)。獲得作為第二溶析峰之3-羥基-2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例103)(0.072μmol，7%產率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.33(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.76-6.68(m,2H),6.31(t,J=2.3Hz,1H),5.44(s,2H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.65(s,3H)。(C20H21N4O7S)之HRMS(ESI-TOF)計算值[M+H]+ m/z=461.1125，實測值461.1123(-0.25ppm)。獲得作為第三溶析峰之2-羥基-6-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例104)(0.19μmol，19%產率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.50(s,1H),7.13(m,1H),6.63(s,1H),6.53(m,2H),6.40(d,J=8.1Hz,2H),6.30(s,1H),5.41(s,2H),3.83(s,3H),3.72(s,3H)。(C19H19N4O6S)之HRMS(ESI-TOF)計算值[M+H]+ 431.1020，實測值431.1017(-0.28ppm)。
實例106：根據方案P之N-{6-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺之製備。
實例107：根據方案P之2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(吡啶-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺之製備。
步驟1：N-{6-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(實例106)之合成：
使N-(6-溴-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(Int-27)(628mg,1.42mmol)於無水THF(20mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加n-BuLi(1.20mL，2.5M於己烷中，3.00mmol)。將所得漿液在-78℃下攪拌1h。然後，逐滴添加吡啶-2-醛(187mg,1.75mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。將所得反應混合物在-78℃下攪拌1h。添加額外之於1mL無水THF中之吡啶-2-醛(75mg,0.71mmol)。使所得反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌18h。利用HOAc(0.5mL)使反應淬滅。使經淬滅之反應混合物在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間分配。將有機相分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且經由急速層析利用於庚烷中之0-100% EtOAc梯度、然後於EtOAc中之0-20% 2-PrOH進行溶析來純化，得到呈固體形式之N-{6-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-
基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(實例106)(247mg,37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,J=4.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.82(t,J=7.7Hz,1H),7.42-7.33(m,3H),7.10(s,1H),6.85(s,1H),6.58(d,J=8.4Hz,2H),5.99(s,1H),4.01(s,3H),3.88(s,6H)。m/z 472.2[M+H]。
步驟2：N-(6-(氯(吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(P-1)之合成：
向N-{6-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(實例106)(113mg,0.240mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液添加SOCl2(0.20mL,2.7mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3h。去除溶劑，且使所得殘餘物在EtOAc(50mL)與飽和NaHCO3水溶液(50mL)之間分配。將有機相分離，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到N-(6-(氯(吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(P-1)(78mg，66%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(br.d,J=4.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.75(dt,J=1.7,7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.37(t,J=8.5Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.10(s,1H),6.82(s,1H),6.57(d,J=8.6Hz,2H),6.17(s,1H),4.00(s,3H),3.87(s,6H)，缺少磺醯胺NH；m/z 490.1[M+H]+。
步驟3：2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(吡啶-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例107)之合成：
向N-(6-(氯(吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲
氧基苯磺醯胺(P-1)(75mg,0.153mmol)於HOAc(5mL)中之溶液添加鋅粉(69mg,1.1mmol)，且將溶液加熱至60℃。在60℃下3h後，反應完成。使反應冷卻至室溫且小心地用飽和NaHCO3中和。用EtOAc(2×50mL)萃取有機物且使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮至乾燥且經由急速層析利用於庚烷中之0-100% EtOAc梯度、之後於EtOAc中之0-20% 2-PrOH進行溶析來純化。濃縮純流份得到呈固體形式之2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(吡啶-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例107)(38mg，55%，2步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(br.s,1H),8.23(s,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=8.5Hz,1H),7.19(br.d,J=6.6Hz,2H),6.89(s,1H),6.64-6.53(m,3H),4.23(s,2H),3.98(s,3H),3.87(s,6H)。m/z 456.3[M+H]。
實例108：根據方案Q之N-{6-[(S*)-羥基(1,3-
唑-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺之製備。
實例109：根據方案Q之N-{6-[(R*)-羥基(1,3-
唑-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺之製備。
實例110：根據方案Q之2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(1,3-
唑-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺之製備。
方案Q：
步驟1：N-(6-溴-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(Q-1)之合成
在0℃下向N-(6-溴-4-甲氧基苯并[d]異
唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(Int-27)(15g,34mmol)於THF(300mL)中之溶液逐滴添加2,4-二甲氧基苄醇(8.54g,50.8mmol)、PPh3(22.2g,84.6mmol)及DIAD(13.7g,67.7mmol)。使反應溶液升溫至室溫且將其攪拌16h。用EtOAc(300mL)稀釋反應混合物，用水(150mL)、鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液及再次鹽水洗滌。使有機相經硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑在減壓下去除以得到混合物，藉由急速層析利用於石油醚中之60%-70% EtOAc進行溶析來純化該混合物，得到粗產物及一些剩餘之三苯基氧化膦。使粗製固體自MeOH再結晶，得到呈白色固體之N-(6-溴-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-N-[(2,4-
二甲氧基苯基)甲基]-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(Q-1)(8.0g，40%產率)。
步驟2：外消旋-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-{6-[羥基(1,3-
唑-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(Q-2)之合成
在-78℃下在氬氣氛下向N-(6-溴-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(Q-1)(500mg 0.843mmol)於THF(9.5mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(0.506mL，於己烷中之2.5M溶液，1.26mmol)。在-78℃下30min後，添加作為於THF(0.5mL)中之溶液之
唑-2-甲醛(123mg 1.26mmol)。使反應緩慢升溫至室溫並攪拌16h。將反應混合物傾倒至飽和NH4Cl水溶液(20mL)中。用兩份EtOAc(2×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之萃取物，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析利用100% EtOAc進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之外消旋-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-{6-[羥基(1,3-
唑-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(Q-2)(150mg，29%產率)。
步驟3：N-{6-[(S*)-羥基(1,3-
唑-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(實例108)及N-{6-[(R*)-羥基(1,3-
唑-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(實例109)之合成
將外消旋-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-{6-[羥基(1,3-
唑-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(Q-2)(150
mg0.245mmol)於TFA(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2h。觀察到粉色溶液，且將反應混合物在真空中濃縮。藉由急速層析利用EtOAc/MeOH 10：1溶析對殘餘物進行預純化以得到實例108及109之外消旋混合物，使該混合物經受手性SFC純化。使用Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3um管柱利用由CO2(A)及含有0.05% DEA之乙醇(B)組成之移動相使該等化合物彼此分離。在4min內5%至40%之B梯度溶析且保持40% B達2.5min，然後5%之B達1.5min。在手性SFC分離之後，獲得20mg之每一產物。峰1=實例108 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=0.6Hz,1H),7.45(br.t,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=0.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.86(s,1H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=5.1Hz,1H),5.93(d,J=5.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(s,6H)，缺少磺醯胺NH峰；m/z 462.0(M+H)+。峰2=實例109 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=0.6Hz,1H),7.50(t,J=8.5Hz,1H),7.13-7.26(m,2H),6.90(s,1H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=5.4Hz,1H),5.95(d,J=5.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.78(s,6H)，缺少磺醯胺NH峰；m/z 462.0(M+H)+。
步驟4及5：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1,3-
唑-2-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(Q-3)之合成
在室溫下向外消旋-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-{6-[羥基(1,3-
唑-2-基)甲基]-4-甲氧基-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(Q-2)(150mg 0.245mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加亞硫醯氯(290mg 2.44mmol)。將溶液攪拌1h，同時形成淺黃色溶液。藉由TLC反應完成，且用水(20mL)使混合物淬滅並用DCM(20mL)萃取。使有機層經
Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到二級氯化物(150mg，黃色油狀物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。在室溫下向該二級氯化物(150mg,0.238mmol)於HOAc(5mL)中之溶液添加鋅粉(467mg 7.14mmol)。將反應在室溫下攪拌1h。藉由TLC反應完成，且用EtOAc(50mL)稀釋混合物並過濾。使用飽和Na2CO3水溶液將濾液調整至pH 7-8。使有機層經Na2SO4乾燥並濃縮以得到殘餘物，藉由急速層析純化該殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1,3-
唑-2-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(Q-3)(80mg)。
步驟6：2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(1,3-
唑-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例110)之合成
將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1,3-
唑-2-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(Q-3)(80mg 0.13mmol)於TFA(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1h。將反應濃縮且藉由急速層析利用EtOAc/MeOH 10：1進行溶析來預純化。藉由製備型HPLC對所獲得之粗產物進行進一步純化，且將純流份冷凍並凍乾以得到10mg產物，如藉由1H NMR所測定，其仍污染有雜質。經由製備型TLC對此樣品進行進一步純化，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(1,3-
唑-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例110)(5mg，8.4%產率)。m/z 446.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.87(s,1H),7.43(t,J=8.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.92(s,1H),6.72(d,J=8.5Hz,3H),4.34-4.11(m,2H),4.00(s,3H),3.81(s,7H)。
實例111：根據方案R之2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(吡嗪-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺之製備。
步驟1：2-氟-4-[羥基(吡嗪-2-基)甲基]-6-甲氧基苯甲腈(R-2)之合成。
250mL三頸圓底燒瓶配備有溫度計、攪拌棒及氮入口。向燒瓶中裝填4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈(1b)(4.00g,17.4mmol)及100mL無水THF。利用隔膜塞將燒瓶封蓋，用氮氣氛吹掃且冷卻至-20℃(冰/MeOH浴)。逐滴添加iPrMgCl-LiCl(17.5mL,1.3M,22.8mmol)，同時維持溫度低於-15℃。將所得混合物在-20℃下攪拌1h。然後，添加作為於20mL無水THF中之溶液之吡嗪-2-甲醛(2.95g,1.57mmol)，同時維持溫度低於-10℃。將所得反應在-10℃下攪拌1h，且然後利用4N HCl(10mL)淬滅。使經淬滅之反應混合物在EtOAc(200mL)與水(200mL)之間分配。分離有機相，且用EtOAc(1×100mL)再次萃取水相。使合併之有機相經Na2SO4乾燥，濃縮至乾燥且經由急速層析使用於庚烷中之20-100%
EtOAc梯度進行純化，得到呈膠狀物之2-氟-4-[羥基(吡嗪-2-基)甲基]-6-甲氧基苯甲腈(R-2)(2.6g，58%產率)。m/z 260.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=0.7Hz,1H),8.56-8.50(m,2H),6.93(s,1H),6.87(d,J=9.2Hz,1H),5.88(s,1H),4.57(br.s,1H),3.94(s,3H)。
步驟2至4：2-氟-6-甲氧基-4-[(吡嗪-2-基)甲基]苯甲腈(R-3)之合成。
在0℃下向2-氟-4-[羥基(吡嗪-2-基)甲基]-6-甲氧基苯甲腈(R-2)(145mg,0.559mmol)及Et3N(0.120mL,0.861mmol)於無水THF(10mL)中之溶液添加甲磺醯氯(0.050mL,0.64mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌30min。將反應混合物用DCM(30mL)稀釋，用水(1×30mL)及飽和NaHCO3水溶液(1×30mL)洗滌。使萃取物經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。材料不經進一步純化即用於下一步驟中。將粗製甲磺酸酯(173mg,0.513mmol)及LiBr(137mg,1.58mmol)於無水DMF(4mL)中之混合物在室溫下攪拌16h。使反應混合物在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間分配。分離有機相，用水(1×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。使用於庚烷中之0-100% EtOAc梯度完成經由急速層析之純化，得到72mg(44%)之二級溴化物。將二級溴化物(43mg,0.13mmol)及鋅粉(90mg,1.4mmol)在80℃下於HOAc(2mL)中攪拌8h。在冷卻至室溫後，用EtOAc(50mL)稀釋反應且用飽和NaHCO3水溶液(50mL)小心地洗滌。然後將有機層用鹽水(1×50mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。在濃縮至乾燥後，經由急速層析利用於庚烷中之0-100% EtOAc梯度進行溶析來純化粗產物，得到10mg(31%)之2-氟-6-甲氧基-4-[(吡嗪-2-基)甲基]苯甲腈(R-3)(10mg，31%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(br.s,3H),6.74
-6.69(m,2H),4.18(s,2H),3.94(s,3H)；m/z 244.0(M+H)+。
步驟5至6：2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(吡嗪-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例111)之合成。
向2-氟-6-甲氧基-4-[(吡嗪-2-基)甲基]苯甲腈(R-3)(178mg,0.732mmol)及N-羥基乙醯胺(165mg,2.20mmol)於CH3CN(5mL)及水(0.5mL)中之混合物添加1,1,3,3-四甲基胍(0.55mL,4.4mmol)。將所得反應混合物在60℃下攪拌16h且然後冷卻至室溫。去除溶劑，且使所得殘餘物在EtOAc與水之間分配。將有機相分離，且用EtOAc(50mL)第二次萃取水相。使合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮至乾燥且經由急速層析利用於庚烷中之40-100% EtOAc梯度進行溶析來純化。此得到82mg(44%)呈油狀物之胺中間體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.68(d,J=1.1Hz,1H),8.60-8.55(m,1H),8.51(d,J=2.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.69(s,1H),5.87(br.s,2H),4.22(s,2H),3.88(s,3H)；m/z 257.1(M+H)+。將來自上述反應之胺(73mg,0.28mmol)用2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-26)(100mg,0.43mmol)及吡啶(2mL)處理。將反應混合物在110℃下攪拌3h。然後，添加額外之2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(Int-26)(50mg,0.21mmol)且繼續在110℃下再加熱1h。在冷卻至室溫後，使反應混合物在乙酸乙酯(20mL)與2N HCl(20mL)之間分配。將有機相分離，經Na2SO4乾燥且經由急速層析利用於庚烷中之20-100% EtOAc梯度、之後於EtOAc中之0-20% 2-PrOH之第二梯度進行溶析來純化，得到呈固體形式之2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(吡嗪-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例111)(44mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.50(s,
1H),8.68(d,J=1.0Hz,1H),8.58-8.53(m,1H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),7.49(t,J=8.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),4.25(s,2H),3.89(s,3H),3.77(s,6H)；m/z 456.8(M+H)+。
下表中之實例係根據用於合成2,6-二甲氧基-N-[4-甲氧基-6-(吡嗪-2-基甲基)-1,2-苯并
唑-3-基]苯磺醯胺(實例111)之方法來合成。以下實例係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。若需要，則根據業內已知之標準方法(例如SFC或HPLC)實施區域異構混合物之分離，且其係在合成順序中之任一適宜步驟中進行。
實例128：根據方案S之N-{5-氟-4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺之製備。
步驟1：4-(苄基胺基)-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-1)之合成。
將苄胺(38.0mL,347mmol)、2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(51.0g,232mmol)及三乙胺(161mL,1160mmol)於DMSO(500mL)中之溶液在100℃下加熱18小時。在冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠層析(利用5/1石油醚/乙酸乙酯進行溶析)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之4-(苄基胺基)-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-1)(41g，57%產率)。LCMS m/z 308.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.43-7.20(m,6H),4.74(br s,1H),4.63(br s,2H),3.97-3.80(m,6H)。
步驟2：4-胺基-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-2)之合成。
將4-(苄基胺基)-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-1)(41g,133mmol)於甲醇(500mL)中之溶液用Pd/C(7.0g)處理且在50℃下在氫下(45psi)攪拌48小時。經由Celite®墊過濾懸浮液，且將濾液濃縮，得到呈灰白色固體之4-胺基-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-2)(28.0g，96%產率)。LCMS m/z 217.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.27(dd,J=6.3,11.6Hz,1H),6.21(s,2H),3.77(d,J=1.1Hz,6H)。
步驟3：4-氰基-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-3)之合成
使4-胺基-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-2)(28.0g,129mmol)
及氰化銅(I)(34.6g,387mmol)於CH3CN(1L)中之懸浮液升溫至65℃。逐滴添加亞硝酸異戊酯(22.7g 193mmol)，且將反應在65℃下攪拌1h。藉由LCMS進行分析顯示一些起始材料剩餘，且添加額外之亞硝酸異戊酯(15.1g 129mmol)。將反應在65℃下加熱18h。在冷卻至室溫後，用EtOAc(200mL)稀釋反應並過濾。將濾液濃縮，且經由急速層析利用於庚烷中之0-50% EtOAc梯度進行溶析來純化，得到呈黃色固體之4-氰基-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-3)(14.0g，47%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.36(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),4.21(d,J=3.1Hz,3H),3.97(s,3H)。
步驟4：3,6-二氟-4-(羥基甲基)-2-甲氧基苯甲腈(S-4)之合成
在0℃下向4-氰基-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(S-3)(14g62mmol)於THF(400mL)中之溶液緩慢添加LiBH4(20g,92mmol)。在添加完成後，使反應升溫至室溫且然後加熱至50℃持續2h。在冷卻至室溫後，藉由緩慢添加H2O(100mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc(2×300mL)萃取有機物。將合併之有機萃取物用鹽水及飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。去除溶劑後，獲得呈黃色固體之3,6-二氟-4-(羥基甲基)-2-甲氧基苯甲腈(S-4)(10g,81%)。此材料不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.06(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.17(d,J=3.3Hz,3H),2.48(br s,1H)。
步驟5：3,6-二氟-2-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(S-5)之合成
向3,6-二氟-4-(羥基甲基)-2-甲氧基苯甲腈(S-4)(10g,50mmol)及1-(甲磺醯基)-1H-吡唑(Int-13)(8.8g,60mmol)於CH3CN(500mL)中之溶液添加Cs2CO3(24.5g,75.3mmol)，在70℃下攪拌2h。藉由LCMS之分析顯示起始材料已耗盡。使反應冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮後，藉由急速層析利用於石油醚中之20-50% EtOAc梯度進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之3,6-二氟-2-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(S-5)(8.4g，67%產率)。LCMS m/z 250.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.62-7.40(m,1H),6.76(dd,J=5.0,9.1Hz,1H),6.33(t,J=2.1Hz,1H),5.49(d,J=1.1Hz,2H),4.13(d,J=3.2Hz,3H)。
步驟6：5-氟-4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(S-6)之合成
向3,6-二氟-2-甲氧基-4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲腈(S-5)(8.4g,34mmol)及N-羥基乙醯胺(7.6g,100mmol)於CH3CN(400mL)及水(80mL)中之溶液緩慢添加1,1,3,3-四甲基胍(23g,200mmol)。將混合物在60℃下加熱16h。使該混合物冷卻且濃縮以去除CH3CN。黃色固體自溶液沈澱出，將其用水洗滌且然後用10% EtOAc於石油醚中之混合物洗滌。過濾所得淺黃色固體，得到呈淺黃色固體之5-氟-4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(S-6)(6.1g，69%產率)。LCMS m/z 262.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.35(t,J=2.1Hz,1H),5.31(s,2H),2.23(tt,J=5.1,8.4Hz,1H),1.20-1.14(m,2H),0.81
-0.73(m,2H)。
步驟7：N-{5-氟-4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例128)之合成
向5-氟-4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-胺(S-6)(6.1g,23mmol)於吡啶(100mL)中之溶液添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯(Int-26)(6.1g,26mmol)，且將所得混合物在70℃下攪拌18h。濃縮該混合物且藉由急速層析利用於DCM中之10% MeOH進行溶析來純化，得到呈黃色固體之粗製實例128(8g)。使黃色固體於CH3CN(100mL)中之懸浮液回流10min。大部分固體保留。因此，以100mL增量添加額外之CH3CN(500mL)直至固體完全溶解為止。使溶液冷卻5min且在劇烈攪拌下添加MTBE(400mL)。白色固體開始形成，並將混合物濃縮至1/3體積且將溶液在20℃下劇烈攪拌18h。藉由過濾收集沈澱物，用庚烷洗滌且在真空下乾燥，得到3.2g(30%)呈白色固體之實例128。將濾液濃縮，得到4.7g呈黃色固體之粗製實例128，如下文所闡述對其進行進一步純化。藉由急速層析利用於DCM中之0-20% EtOAc梯度進行溶析對該4.7g進行再純化，得到3克白色固體，將其溶解於CH3CN(10mL)及MTBE(25mL)中。攪拌無色溶液直至其變渾濁且白色固體沈澱出為止。藉由過濾收集該白色固體且用MTBE(3×5mL)洗滌。將此批次之白色固體與3.2g批次合併，且將合併之固體懸浮於CH3CN(30mL)中且然後加熱至溶解。逐漸添加MTBE(60mL)，且白色固體自溶液沈澱出。使混合物冷卻至室溫且濃縮至總體積為30mL。藉由過濾收集所得白色固體且用MTBE(3×10mL)洗滌，於真空烘箱中在60℃下乾燥6h，得到呈白色固體之N-{5-氟-4-甲氧基-6-
[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例128)(5.3g，49%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(br.s,1H),7.86(br.s,1H),7.59-7.43(m,2H),6.90(br.d,J=3.3Hz,1H),6.78(br.d,J=8.5Hz,2H),6.31(br.s,1H),5.50(br.s,2H),4.04(br.s,3H),3.76(s,6H)；m/z 463.0[M+H]+。
下表中之實例係根據用於合成N-{5-氟-4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例128)、N-{4-乙基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯胺(實例95)、5-乙基-2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例01)、2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例02)及2,6-二甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并
唑-3-基}苯-1-磺醯胺(實例03)之方法及一般磺醯胺形成方法A至D來合成。以下實例係用熟習此項技術者將能夠意識到之對所例示程序之非關鍵性改變或取代來合成。
生物分析部分1
KAT分析方案：
A. 化合物製備
1.用固體材料於100% DMSO中製備10mM原液
2.於100% DMSO中3倍連續稀釋10mM、1mM或0.1mM化合物原液以用於11點劑量反應
B. 試劑製備
1.製備含有10mM Tris HCL pH 8.0、2.5mM NaCl、0.5mM EDTA、0.005% BSG及0.02% Tween-20之1×分析緩衝液
2.於分析緩衝液中將組織蛋白肽(CPC Scientific)及AcCoA(Sigma)一起稀釋至2×。
3.於分析緩衝液中將KAT酶稀釋至2×。
C. 酶反應
1.於20ul分析反應體積中之每一KAT分析之最終反應條件：
i. KAT5 25nM、1uM AcCoA、2uM H4 1-21肽，30分鐘反應
ii. KAT6A 15nM、1uM AcCoA、2uM H3 1-21肽，45分鐘反應
iii. KAT6B 25nM、1uM AcCoA、2uM H3 1-21肽，60分鐘反應
iv. KAT7 12.5nM、1uM AcCoA、2uM H3 1-21肽，45分鐘反應
v. KAT8 15nM、1uM AcCoA、2uM H3 1-21肽，45分鐘反應
2.將0.5ul經稀釋之化合物添加至分析板(384孔V形底聚丙烯板)，或對於對照孔而言添加0.5ul DMSO。
3.將10ul 2×組織蛋白肽/2×AcCoA混合物添加至分析板。
4.將10ul 2×酶添加至分析板。
5.在指示時間後，添加2ul 5%甲酸終止反應
6.使用自組裝單層解吸/離子化飛行時間質譜法分析每一反應(Mrksich,Milan(2008)Mass Spectrometry of Self-Assembled Monolayers：A New Tool for Molecular Surface Science ACS Nano 2008 2(1),7-18；SAMDI Tech,Inc.(Chicago,IL))。
7.分別測定KAT5在M.W.2561[受質+H]+及2603[產物+H]+下之受質及產物峰二者之曲線下面積(AUC)，其中公差為+/- 1Da
8.分別測定KAT6A、KAT6B、KAT7及KAT8在M.W.2723[受質+H]+及2765[產物+H]+下之受質及產物峰二者之曲線下面積(AUC)，其中公差為+/- 1Da。
9.藉由AUC產物/(AUC受質+AUC產物)計算轉化為產物之百分比。
D. 數據分析
1.藉由使用Pfizer專屬曲線擬合軟體將每一抑制劑濃度下之轉化%擬合至4參數IC50方程式來確定IC50值。
2.藉由使用Pfizer專屬曲線擬合軟體將每一抑制劑濃度下之轉化%擬合至緊密結合競爭性抑制劑之Morrison方程式來確定Ki值。
材料
使用桿狀病毒表現系統表現KAT酶且在Pfizer,La Jolla純化。組織蛋白H3(1-21)肽(ARTKQTARKSTGGKAPRKQLA,SEQ ID NO：3)及組織蛋白H4(1-21)肽(SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKV,SEQ ID NO：4)係購自CPC Scientific(Sunnyvale,CA)。乙醯基輔酶A係購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。所有其他生物化學試劑均係購自Sigma-Aldrich或ThermoFisher Scientific(Waltham,MA)。
KAT反應
在室溫下於含有1μM AcCoA、2μM組織蛋白肽、10mM Tris HCL pH 8.0、2.5mM NaCl、0.5mM EDTA、0.005% BSG及0.02% Tween-20之分析緩衝液中實施KAT分析。將10ul 2×組織蛋白肽/AcCoA混合物添加至含有0.5ul於100%二甲亞碸(DMSO)中連續稀釋之測試化合物之384孔V形底聚丙烯分析板。為起始反應，將10ul 2×酶溶液添加至分析板。在30-60分鐘後，添加2ul 5%甲酸終止KAT分析。所有分析均使用組織蛋白H3(1-21)肽，KAT5分析除外，該分析使用組織蛋白H4(1-21)肽。每一KAT之最終酶濃度如下：KAT5，25nM；KAT6A，15nM；KAT6B，25nM；KAT7，12.5nM；KAT8 15nM。使用自組裝單層解吸/離子化飛行時間質譜法分析每一反應(Mrksich,Milan(2008)Mass Spectrometry of Self-Assembled Monolayers：A New Tool for Molecular Surface Science
ACS Nano 2008 2(1),7-18；SAMDI Tech,Inc.(Chicago,IL))。
數據處理及分析
分別測定KAT5在M.W.2561[受質+H]+及2603[產物+H]+下之受質及產物峰二者之曲線下面積(AUC)，其中公差為+/- 1Da。分別測定KAT6A、KAT6B、KAT7及KAT8在M.W.2723[受質+H]+及2765[產物+H]+下之受質及產物峰二者之曲線下面積(AUC)，其中公差為+/- 1Da。藉由AUC產物/(AUC受質+AUC產物)計算轉化為產物之百分比。藉由使用Pfizer專屬曲線擬合軟體將每一抑制劑濃度下之轉化%擬合至4參數IC50方程式來確定IC50值。藉由使用Pfizer專屬曲線擬合軟體將每一抑制劑濃度下之轉化%擬合至緊密結合競爭性抑制劑之Morrison方程式來確定Ki值。
KAT6a及KAT6b Ki提供於表21中，且KAT5、KAT7及KAT8 Ki提供於下表22中。
生物分析部分2
蛋白質製備
KAT5
分子生物學：由GenScript USA Inc(Piscataway,New Jersey,USA)合成編碼人類KAT5同種型之胺基酸殘基2至461(Uniprot Q92993-2)之密
碼子最佳化之DNA序列(以供在大腸桿菌(Escherichia coli)中表現)。將此DNA序列連接至經修飾之pET43a大腸桿菌表現載體中，該載體經設計以編碼N末端六組胺酸標籤，之後為煙草蝕紋病毒蛋白酶(TEV)裂解位點及KAT5序列。所產生之蛋白質序列列示於下文中(SEQ ID NO：5)。
蛋白質表現：為產生重組KAT5蛋白，將表現質體轉化至大腸桿菌BL21 DE3菌株中且在37℃下於補充有100μg/mL胺苄青黴素及50μM鋅之1L體積之超級培養液(Terrific broth,TB)中振盪生長，直至OD600達到0.8為止。將培養物轉移至18℃且藉由添加異丙基β-D-1-硫基半乳糖吡喃醣苷至最終濃度為0.5mM來誘導蛋白質表現，且使培養物再振盪過夜16小時。在表現後，使細胞培養物以5000×g離心20min且將細胞糰粒在-20℃下冷凍儲存。
蛋白質純化：藉由使用每1g細胞6mL緩衝液之比率，使細胞糰粒
(25g濕重)於溶解緩衝液(50mM Hepes pH 7.4、500mM NaCl、5mM咪唑、5%[v/v]甘油、0.1%[w/v]CHAPS、2mM 2-巰基乙醇、3mM MgCl2、0.5mg/mL溶菌酶、benzonase內核酸酶[EMD Millipore]、1mM PMSF、無EDTA之全蛋白酶抑制劑錠劑[Roche])中解凍來起始蛋白質純化。使用Misonix液體處理器(6×30秒脈衝，振幅60[70瓦特])，藉由音波處理使細胞進一步溶解，且然後在4℃下以48,000×g離心。將上清液(細胞溶解物)與經Q緩衝液(20mM Hepes pH 7.4、1M NaCl)預平衡之20mL Q-Sepharose FF樹脂(GE Healthcare)混合。然後使來自Q-Sepharose FF之未結合部分與經IMAC洗滌緩衝液(20mM hepes pH 7.4、500mM NaCl、35mM咪唑)預平衡之5mL cOmplete His標籤純化樹脂(Roche)一起培育。利用IMAC洗滌緩衝液洗滌該樹脂，且利用IMAC溶析緩衝液(20mM hepes pH 7.4、500mM NaCl、300mM咪唑)溶析所結合之KAT5。使用串聯之2×HiPrep 26/10脫鹽管柱(GE Healthcare)，將IMAC溶析之蛋白質立即脫鹽至儲存緩衝液(50mM檸檬酸鈉pH 6.5、500mM NaCl、5%[v/v]甘油)中。藉由使脫鹽蛋白質穿過於儲存緩衝液中預平衡之HiLoad 26/60 Superdex 75管柱對其進行進一步純化。最後，使用Amicon Ultra離心過濾器單元(Utra-15 MWCO 10kDa)將KAT5蛋白濃縮至1.5mg/mL，於液氮中急凍且於-70℃冷凍器中儲存。
KAT6A
分子生物學：藉由PCR擴增編碼人類KAT6A之胺基酸殘基507至778(Uniprot Q92794-1)之DNA序列且將其連接至經修飾之pET大腸桿菌表現載體中，該表現載體經設計以編碼NusA溶解性標籤，之後為六組胺酸標
籤及煙草蝕紋病毒蛋白酶(TEV)裂解位點以及KAT6A序列。所產生之蛋白質序列列示於下文中(SEQ ID NO：6)。
蛋白質表現：為產生重組KAT6A蛋白，將表現質體轉化至大腸桿菌BL21 DE3菌株中且在37℃下於補充有100μg/mL胺苄青黴素之1L體積之超級培養液(TB)中振盪生長，直至OD600達到0.8為止。將培養物轉移至18℃且藉由添加異丙基β-D-1-硫基半乳糖吡喃醣苷至最終濃度為0.5mM
來誘導蛋白質表現，且使培養物再振盪過夜16小時。在表現後，使細胞培養物以5000×g離心20min且將細胞糰粒在-20℃下冷凍儲存。
蛋白質純化：藉由使用每1g細胞5mL緩衝液之比率，使細胞糰粒(40g濕重)於溶解緩衝液(25mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、5mM DTT、0.01%[v/v]Triton-X 100、5%[v/v]甘油、2mM MgCl2、10mM咪唑、0.5mg/mL溶菌酶、benzonase內核酸酶[EMD Millipore]、1mM PMSF、無EDTA之全蛋白酶抑制劑錠劑[Roche])中解凍來起始蛋白質純化。藉由使細胞穿過冰冷卻之Avestin C5細胞破碎機3次(在15000psi下)使其進一步溶解，且然後在4℃下以48,000×g離心。經由5μm過濾器過濾上清液(細胞溶解物)，且使用Profinia親和層析純化系統(Bio-Rad)，將其施加至經IMAC洗滌緩衝液(25mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、5mM DTT、0.01%[v/v]Triton-X 100、5%[v/v]甘油、20mM咪唑)預平衡之5mL HiTrap IMAC Sepharose FF管柱(GE Healthcare)上。然後利用IMAC洗滌緩衝液洗滌IMAC管柱，且利用IMAC溶析緩衝液(25mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、5%[v/v]甘油、5mM DTT、250mM咪唑)溶析所結合之KAT6A蛋白。藉由使IMAC溶析之蛋白質穿過於儲存緩衝液(25mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、5mM DTT、5%[v/v]甘油)中預平衡之HiLoad 26/60 Superdex 200管柱對其進行進一步純化。最後，使用Amicon Ultra離心過濾器單元(Utra-15 MWCO 10kDa)將KAT6A蛋白濃縮至
1mg/mL，於液氮中急凍且於-70℃冷凍器中儲存。
KAT7
分子生物學：由GenScript USA Inc(Piscataway,New Jersey,USA)
合成編碼人類KAT7之胺基酸殘基325至611(Uniprot O95251-1)之密碼子最佳化之DNA序列。將此DNA序列連接至經修飾之pET43a大腸桿菌表現載體中，該載體經設計以編碼N末端六組胺酸標籤，之後為煙草蝕紋病毒蛋白酶(TEV)裂解位點及KAT7序列。所產生之蛋白質序列列示於下文中(SEQ ID NO：7)。
蛋白質表現：為產生重組KAT7蛋白，將表現質體轉化至大腸桿菌BL21 DE3 RIL菌株中且在37℃下於補充有100μg/mL胺苄青黴素及50μM鋅之1L體積之超級培養液(TB)中振盪生長，直至OD600達到0.8為止。將培養物轉移至18℃且藉由添加異丙基β-D-1-硫基半乳糖吡喃醣苷至最終濃度為0.5mM來誘導蛋白質表現，且使培養物再振盪過夜16小時。在表現後，使細胞培養物以5000×g離心20min且將細胞糰粒在-20℃下冷凍儲存。
蛋白質純化：藉由使用每1g細胞10mL緩衝液之比率，使細胞糰粒(10g濕重)於溶解緩衝液(50mM Hepes pH 7.5、300mM NaCl、5mM DTT、5mM咪唑、0.05%[v/v]Brij 35、10%[v/v]甘油、3mM MgCl2、0.5mg/mL溶菌酶、benzonase內核酸酶[EMD Millipore]、1mM PMSF、
無EDTA之全蛋白酶抑制劑錠劑[Roche])中解凍來起始蛋白質純化。使用Misonix液體處理器(6×30秒脈衝，振幅60[70瓦特])，藉由音波處理使細胞進一步溶解，且然後在4℃下以48,000×g離心。使上清液(細胞溶解物)與經IMAC洗滌緩衝液1(25mM Hepes pH 7.5、800mM NaCl、5mM咪唑、10%[v/v]甘油、5mM DTT、0.01%[v/v]Brij 35、50mM精胺酸、50mM麩胺酸)預平衡之1mL cOmplete His標籤純化樹脂(Roche)一起培育。利用IMAC洗滌緩衝液1及IMAC洗滌緩衝液2(25mM hepes pH 7.5、300mM NaCl、20mM咪唑、10%[v/v]甘油、5mM DTT、0.01%[v/v]Brij 35、50mM精胺酸、50mM麩胺酸)依序洗滌該樹脂。利用IMAC溶析緩衝液(25mM hepes pH 7.5、200mM NaCl、500mM咪唑、10%[v/v]甘油、5mM DTT 0.01%[v/v]Brij 35、50mM精胺酸、50mM麩胺酸)溶析所結合之KAT7蛋白。將溶析蛋白質直接收集至4體積之脫鹽緩衝液(50mM檸檬酸鈉pH 6.5、200mM NaCl、0.01%[v/v]Brij 35、10%[v/v]甘油、5mM DTT)中，以使最終咪唑濃度為100mM。使用串聯之2×HiPrep 26/10脫鹽管柱(GE Healthcare)，將IMAC溶析之蛋白質立即脫鹽至脫鹽緩衝液中。藉由使脫鹽蛋白質穿過於儲存緩衝液(50mM檸檬酸鈉pH 6.5、200mM NaCl、10%[v/v]甘油、5mM DTT)中預平衡之HiLoad 26/60 Superdex 75管柱對其進行進一步純化。最後，使用Amicon Ultra離心過濾器單元(Utra-15 MWCO 10kDa)將KAT7蛋白濃縮至3.5mg/mL，於液氮中急凍且於-70℃冷凍器中儲存。
乙醯基轉移酶生物化學分析
為測定測試化合物對KAT酶活性之抑制，於384孔低體積分析板中以
8μL之體積進行分析反應。於分析緩衝液(100mM Tris-HCl、pH 7.8、15mM NaCl、1mM EDTA、0.01% Tween-20、1mM二硫蘇糖醇及0.01% m/v雞蛋清白蛋白)中實施反應。
利用1μM乙醯基輔酶A、100nM藉由有限生物素化標記之全長重組組織蛋白(KAT6A、KAT7：H3.1、KAT5)、分別10/5/8/40/20nM之KAT5/KAT6A/KAT7酶及乙醯基-離胺酸特異性抗體(H3.1：Cell Signaling Technology,H4：Abcam)設置反應。於DMSO中製備測試化合物之11點稀釋系列；使用針頭(pin tool)將100nL體積轉移至含有受質之分析板中，之後添加酶以起始反應。在同一板上包括陽性(無化合物，僅DMSO)及陰性(省去AcCoA)對照反應，且其接受與化合物處理孔相同量之DMSO。在添加所有試劑後，將板用黏合密封件密封且在室溫下培育90min。然後添加額外4μL之含有AlphaScreen®蛋白質A受體珠粒及鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒(PerkinElmer,Waltham,MA)之分析緩衝液至最終濃度為8μg/mL。在培育2小時後，使用EnVision 2103多標記讀板儀(PerkinElmer)以HTS AlphaScreen®模式讀板。藉由以下自原始讀數獲得IC50值：計算同一板上每一反應相對於對照之抑制百分比(I%)(I%=(I-CN)/(CP-CN)，其中CN/CP分別係陰性/陽性反應之平均值)，然後將I%數據對化合物濃度[I]擬合至I%=(A+((B-A)/(1+((C/[I])^D))))，其中A係下部漸近線，B係上部漸近線，C係IC50值，且D係斜率。
結果示於下表23中：
組織蛋白H3離胺酸23乙醯化生物標記物分析
在以下分析中測試化合物抑制組織蛋白H3K23標記物乙醯化之能力：於96孔光學品質組織培養板中將細胞系U2OS以9,000個細胞/孔之密度接種於RPMI培養基及10%胎牛血清中，且使其在標準培養條件(37攝氏度，5% CO2)下黏附24小時。在此段時間結束時，將培養基吸出。將於DMSO中製備之化合物稀釋液添加至培養基，其中保留陰性對照孔僅用DMSO處理且100%抑制陽性對照接受10μM濃度之強效抑制劑化合物(例如cas 2055397-28-7，苯甲酸,3-氟-5-(2-吡啶基)-,2-[(2-氟苯基)磺醯基]醯肼)(Baell,J.,Nguyen,H.N.,Leaver,D.J.,Cleary,B.L.,Lagiakos,H.R.,Sheikh,B.N.,Thomas.T.J.,Aryl sulfonohydrazides,WO2016198507A1,2016)，且將200μL轉移至細胞。培育24小時後，利用於PBS中之3.7%甲醛將細胞在室溫下固定20分鐘，用含有0.1% Tween 20之磷酸鹽緩衝鹽水洗滌(5×5分鐘)，且用含有0.1% TritonX100之Odyssey封阻緩衝液(LI-COR,Lincoln,NE)封阻。添加於含有0.1% Tween 20之Odyssey封阻緩衝
液中之抗H3K23ac特異性抗體(Abcam ab177275)，且在4攝氏度下培育16小時。在洗滌(如上文)後，添加標記有Alexa647染料(LifeTechnologies)及Hoechst 33342(1μg/mL,SigmaAldrich)之二級抗體以培育1小時。如前洗滌板且在PerkinElmer Phenix高內涵成像平臺上讀取。使用Columbus影像分析管線，藉由Hoechst 33342染色定位個別細胞核，且自同一區域中之Alexa647相關強度計算乙醯化程度。將所得平均強度/細胞直接轉化成相對於同一板上之對照之抑制百分比，且針對四參數對數模型擬合數據以確定50%抑制性濃度(IC50)。
結果示於下表24中：
組織蛋白H3離胺酸14乙醯化生物標記物分析
在以下分析中測試化合物抑制組織蛋白H3離胺酸14標記物乙醯化之能力：於384孔光學品質組織培養板中將細胞系U2OS以3,000個細胞/孔之密度接種於補充有10%胎牛血清及10mM Hepes之RPMI培養基中。使細胞在標準培養條件(37攝氏度，5% CO2)下黏附24小時。在此段時間結束時，用無血清培養基洗滌細胞。將於DMSO中製備之化合物稀釋液添加至
無血清培養基，其中保留陰性對照孔僅用DMSO處理且100%抑制陽性對照接受10μM濃度之強效抑制劑化合物(例如(Z)-4-氟-N-((3-羥基苯基)磺醯基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-碳醯腙酸)。培育24小時後，利用於PBS中之4%甲醛將細胞在室溫下固定15分鐘，用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌且用含有0.2% TritonX100及2% BSA之封阻緩衝液封阻。添加於封阻緩衝液中之抗H3K14ac特異性抗體(Cell Signalling Technologies)，且在4攝氏度下培育過夜。在洗滌後，添加標記有AlexaFluor 488染料(ThermoFisher)及Hoechst 33342(1μg/mL,Life Technologies)之二級抗體以在室溫下培育2小時。洗滌板且在PerkinElmer Opera HCS高內涵成像平臺上讀取。使用Columbus影像分析管線，藉由Hoechst 33342染色定位個別細胞核，且自同一區域中之AlexaFluor 488相關強度計算乙醯化程度。將所得平均強度/細胞轉化成相對於同一板上之對照之抑制百分比，且針對四參數對數模型擬合數據以確定50%抑制性濃度(IC50)。
結果示於下表25中：
H2A.Z離胺酸7乙醯化生物標記物分析
在以下分析中測試化合物抑制組織蛋白H2A.Z離胺酸7乙醯化標記物
之能力：於384孔光學品質組織培養板中將細胞系U2OS以3,000個細胞/孔之密度接種於補充有10%胎牛血清及10mM Hepes之RPMI培養基中。使細胞在標準培養條件(37攝氏度，5% CO2)下黏附24小時。在此段時間結束時，用無血清培養基洗滌細胞。將於DMSO中製備之化合物稀釋液添加至無血清培養基，其中保留陰性對照孔僅用DMSO處理且100%抑制陽性對照接受30μM濃度之強效抑制劑化合物7-碘-N-(2-(
唑-2-基)-2-苯基乙基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-甲醯胺1,1-二氧化物之鏡像異構物1，其係2018年8月31日提出申請之共同待決申請案GB1713962.7之化合物146。培育24小時後，利用於PBS中之4%甲醛將細胞在室溫下固定15分鐘，用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌且用含有0.2% TritonX100及2% BSA之封阻緩衝液封阻。添加於封阻緩衝液中之抗H2A.ZK7ac特異性抗體(Abcam)，且在4攝氏度下培育過夜。在洗滌後，添加標記有AlexaFluor 488染料(ThermoFisher)及Hoechst 33342(1μg/mL,Life Technologies)之二級抗體以在室溫下培育2小時。洗滌板且在PerkinElmer Opera HCS高內涵成像平臺上讀取。使用Columbus影像分析管線，藉由Hoechst 33342染色定位個別細胞核，且自同一區域中之AlexaFluor 488相關強度計算乙醯化程度。將所得平均強度/細胞轉化成相對於同一板上之對照之抑制百分比，且針對四參數對數模型擬合數據以確定50%抑制性濃度(IC50)。
結果示於下表26中：
參考文獻
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Claims (37)
- 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，
- 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有式(II)
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基、喹啉基、苯并唑基、二氫茚基或四氫萘基。
- 如請求項3之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有式(III)
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有式(IV)
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基，R6係甲氧基，且R7係氫。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基，R6係氫，且R7係氫。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其具有式(VI)
- 如請求項2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在、氟、甲基、-CH2OH或-OH。
- 如請求項2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R2a係不存在。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、鹵素或C1-C3烷基。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R3係氫、氟、溴或甲基。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R4係氫、氟、甲基、乙基、環丙基、-O-環丙基或C1-C4烷氧基。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R4係氫。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R4係C1-C3烷氧基。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R4係甲氧基。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氫。
- 如請求項9之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基且R6係甲氧基。
- 如請求項9之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中R5係甲氧基且R6係氫。
- 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為
- 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為
- 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為
- 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其為2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并唑-3-基}苯-1-磺醯胺。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項2至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
- 一種如請求項2至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
- 如請求項27或28之用途，其中該癌症係乳癌。
- 如請求項27或28之用途，其中該癌症係ER陽性乳癌。
- 如請求項27或28之用途，其中該藥劑係與抗腫瘤劑或與放射療法之組合使用。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物與抗腫瘤劑之組合，其用於治療癌症。
- 一種如請求項2至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗腫瘤劑之組合，其用於治療癌症。
- 如請求項32或33之組合，其中該癌症係乳癌。
- 如請求項34之組合，其中該乳癌係ER陽性乳癌。
- 一種2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并唑-3-基}苯-1-磺醯胺無水物之結晶形式，其具有包含在以下2θ值處之峰的粉末X射線繞射圖案：13.4及18.1 °2θ±0.2 °2θ。
- 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其為2-甲氧基-N-{4-甲氧基-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-1,2-苯并唑-3-基}苯-1-磺醯胺之醫藥上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
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