JP2022537285A - ベンゾイソオキサゾールスルホンアミド誘導体 - Google Patents

ベンゾイソオキサゾールスルホンアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、環Ａ、Ｒ１～Ｒ８、およびｎが本明細書において定義されている、化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。新規なベンゾイソオキサゾールスルホンアミド誘導体は、患者におけるがんなどの異常な細胞成長の処置において有用である。さらなる実施形態は、当該化合物を含有する医薬組成物、ならびに、患者における異常な細胞成長の処置において当該化合物および組成物を使用する方法に関する。【化１】TIFF2022537285000183.tif113130

Description

本発明は、ＭＹＳＴファミリーのリジンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）阻害剤として作用し、患者におけるがんなどの異常な細胞成長の処置において有用な、新規なベンゾイソオキサゾールスルホンアミド誘導体に関する。本発明はまた、当該化合物を含有する医薬組成物、ならびに、患者における異常な細胞成長の処置において当該化合物および組成物を使用する方法にも関する。
ＭＹＳＴファミリーはＫＡＴの最大のファミリーであり、酵母および哺乳動物における創始メンバー：ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、およびＴＩＰ６０にちなんで名付けられている（Ｄｅｋｋｅｒ、２０１４）。ＭＹＳＴタンパク質は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、細胞サイクルの調節、および発生を含む多くの生物学的機能を仲介する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７；Ｖｏｓｓ、２００９）。ＭＹＳＴファミリーのＫＡＴタンパク質は、ヒストンの翻訳後修飾において重要な役割を有し、したがって、真核細胞核内のクロマチン構造に対して大きな影響を有する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７）。このファミリーは現在のところ、５つの哺乳動物ＫＡＴを含んでいる：ＴＩＰ６０（ＫＡＴ５、ＨＴＡＴＩＰ、ＭＩＭ６０１４０９）、ＭＯＺ（ＫＡＴ６Ａ、ＭＩＭ６０１４０８、ＭＹＳＴ３）、ＭＯＲＦ（ＫＡＴ６ｂ、ＱＫＦ、ＭＹＳＴ４）、ＨＢＯ（ＫＡＴ７、ＨＢＯ１、ＭＹＳＴ２）、およびＭＯＦ（ＫＡＴ８、ＭＹＳＴ１）（Ｖｏｓｓ、２００９）。ＭＹＳＴファミリーのこれら５つのメンバーはヒトに存在し、ＭＹＳＴタンパク質の機能不全はがんに関連することが分かっている（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７）。ＭＹＳＴファミリーのメンバーで最も多く使用される名称は、以下の通りである。
Figure 2022537285000002
ＭＹＳＴの機能的ドメイン
ＭＹＳＴタンパク質は、ＤＮＡ結合を仲介するＩＮＧタンパク質などのアダプターを含むマルチサブユニットタンパク質複合体で機能する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７）。例えば、ＴＩＰ６０は、ＮｕＡ４多タンパク質複合体（これは、１６を超えるメンバーを包含している）に属している（Ｚｈａｎｇ、２０１７）。しかし、ＭＯＺタンパク質自体の構造内でのヘリックス－ターン－ヘリックスＤＮＡ結合モチーフについての報告もいくつかあり（Ｈｏｌｂｅｒｔ、２００７）、これは、ＤＮＡに直接結合する能力を示唆している。
ＭＹＳＴタンパク質のアセチルトランスフェラーゼ活性は、ＭＹＳＴドメイン（触媒性ドメイン）に影響される。ＭＹＳＴドメインは、他のＨＡＴで構造的に保存されているアセチル補酵素Ａ結合モチーフ、および稀なＣ２ＨＣ型ジンクフィンガーを有する（Ｖｏｓｓ、２００９）。アセチル－ＣｏＡ結合モチーフおよびジンクフィンガーを含む、高度に保存されたＭＹＳＴドメインは、この酵素ファミリーを規定する特徴であると考えられている（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７）。
ＭＹＳＴタンパク質の役割
ヒストン残基のアセチル化は通常、転写活性化に関連する。しかし、一部の場合において、転写抑制もまた、ＭＹＳＴタンパク質に起因している（Ｖｏｓｓ、２００９）。ＭＹＳＴファミリーの個々のメンバーは、以下のような広範な重要な生化学的相互作用に関与することが分かっている。
ＨＢＯ１は、よりアクセス可能なクロマチン立体構造をおそらくもたらすヒストン基質のアセチル化を介して（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７；Ｉｉｚｕｋａ、２００６）、ＤＮＡ複製の開始を正に調節する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７；Ａｇｇａｒｗａｌ、２００４；Ｄｏｙｏｎ、２００６；Ｉｉｚｕｋａ、２００６）。ＨＢＯ１はまた、がん幹細胞様細胞の増殖を促進することによって（Ｄｕｏｎｇ、２０１３）、および、ＨＢＯ１のヒストン－アセチル化活性を介して進行する、ユビキチン化を介するエストロゲン受容体α（ＥＲα）の不安定化によって（Ｉｉｚｕｋａ、２０１３）、乳がんの発症において役割を有することも分かっている。ＨＢＯ１はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）にも関係があるとされている（Ｓｈｉ、２０１５）。
ＴＩＰ６０（ＫＡＴ５）は、ＭＹＳＴファミリーの最も研究されたメンバーである。ＴＩＰ６０は、転写の調節においてだけではなく、ＤＮＡ損傷修復のプロセス、特にＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）においても重要な役割を有する（Ｇｉｌ、２０１７）。ＴＩＰ６０は、ｐ５３、ＡＴＭ、およびｃ－Ｍｙｃをアセチル化し得る。ＴＩＰ６０およびＭＯＦは、ＤＮＡ損傷の際にｐ５３のリジン１２０（Ｋ１２０）を特異的にアセチル化する（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７）。ＴＩＰ６０はまた、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の生物学にとって重要となることに関係している。ＦＯＸＰ３は、Ｔｒｅｇの発生および機能におけるマスターレギュレーターであり、ＴＩＰ６０によるＦＯＸＰ３のアセチル化がＦＯＸＰ３の活性に必須であることが示されている（Ｌｉ、２００７；Ｘｉａｏ、２０１４）。このことを明確にすることで、マウスにおいてＴＩＰ６０を条件付きで欠失させると、ＦＯＸＰ３ノックアウトマウスで見られる表現型を模倣する、ｓｃｕｒｆｙ様の致命的な自己免疫疾患が生じる（Ｘｉａｏ、２０１４）。がんでは、Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍に対する適応免疫を抑制することによって、腫瘍の進行を促進させ得る。
ＭＯＦ（「ｍａｌｅｓ ａｂｓｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ」）は、ショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）における遺伝子量補償の成分の１つとしてそもそもは同定され、機能研究および配列解析に基づいてＭＹＳＴファミリーのメンバーとして分類された（Ｓｕ、２０１６）。ヒトオルソログは、ショウジョウバエＭＯＦに対して、以下のようない顕著な類似性を示す；アセチル－ＣｏＡ結合部位、クロモドメイン（これはヒストンを結合する）、およびＣ２ＨＣ型ジンクフィンガーを有する（Ｓｕ、２０１６）。ＭＯＦは、ヒストンＨ４Ｋ１６をアセチル化するための重要な酵素であり、ＭＯＦを有する複合体は、がんに関連する様々な必須の細胞機能に関与する（Ｓｕ、２０１６）。ヒストンのアセチル化の全体的な低減の他に、哺乳動物細胞におけるＭＯＦの枯渇は、異常な遺伝子転写をもたらし得、特に、ある特定の腫瘍抑制遺伝子またはがん遺伝子の異常な発現を生じさせ、このことは、腫瘍形成におけるＭＯＦの重要な役割を示唆している（Ｓｕ、２０１６）。例えば、ＭＯＦのＫＡＴ活性は、ＭＬＬ－ＡＦ９白血病を維持するために必要であることが示されており、複数のＡＭＬサブタイプにとって重要であり得る（Ｖａｌｅｒｉｏ、２０１７）。
ＫＡＴ６Ｂ（Ｑｕｅｒｋｏｐｆ）は、胚発生の際に増殖と分化との間のバランスを調節する遺伝子の突然変異スクリーニングにおいて、最初に同定された（Ｔｈｏｍａｓ、２０００）。ＫＡＴ６Ｂ突然変異対立遺伝子についてホモ接合性のマウスは、胚発生の際の具体的には皮質前駆細胞集団の増殖および分化の両方の著しい低減の結果生じる、大脳皮質の発生の著しい欠陥を有する。ＫＡＴ６Ｂは、成体の神経幹細胞集団の維持に必要であり、ニューロンへの幹細胞の分化を調節するシステムの一部である（Ｍｅｒｓｏｎ、２００６）。ＫＡＴ６Ｂはまた、稀な形態の白血病において突然変異している（Ｖｉｚｍａｎｏｓ、２００３）。
ＭＯＺの遺伝子座は、全てのがんタイプを通して１２番目に共通して増幅される領域としてランク付けされている（Ｚａｃｋ、２０１３）。ＭＯＺは８ｐ１１－ｐ１２アンプリコン内にあり、このアンプリコンは、様々ながん、特に乳がんおよび卵巣がんにおいておよそ１０～１５％の頻度で見られる（Ｔｕｒｎｅｒ－Ｉｖｅｙ、２０１４）。ＭＯＺは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における特異的な染色体転位の試験の際に、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）の融合パートナーとしてまず同定された（Ａｖｖａｋｕｍｏｖ、２００７；Ｂｏｒｒｏｗ、１９９６）。ＭＯＺのＫＡＴ活性は、一部のリンパ腫および白血病において典型的に過剰発現しているタンパク質であるＭＥＩＳ１およびＨＯＸａ９の発現の促進に必要である。Ｂ細胞リンパ腫のＥμ－Ｍｙｃトランスジェニックモデルにおいて、ＭＯＺ＋／－ヘテロ接合マウスの生存の増大が見られ、ここで、単一のＭＯＺ対立遺伝子の欠損によって、プレＢ細胞におけるＭｅｉｓ１およびＨｏｘａ９のレベルの生物学的に関連する低減が生じる（Ｓｈｅｉｋｈ、２０１５）。
一部のＭＹＳＴの阻害剤が公知である。例えば、以下のアナカルジン酸誘導体が、ＴＩＰ６０（ＩＣ５０＝７４μＭ）およびＭＯＦ（ＩＣ５０＝４７μＭ）を阻害すると報告されている（Ｇｈｉｚｚｏｎｉ、２０１２）。
Figure 2022537285000003
他の公知の阻害剤としては、以下が含まれる（Ｚｈａｎｇ、２０１７）。
Figure 2022537285000004
がんなどの疾患における、全体としてはＫＡＴの、特にはＭＹＳＴの、明らかにされた役割を鑑みると、これらのタンパク質の新規な阻害剤が必要とされている。
以下に記載される本発明の実施形態の各々は、本明細書において記載される本発明の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができるが、当該他の実施形態は、それが組み合わされる実施形態と矛盾しないものである。さらに、本発明を記載する以下の実施形態の各々は、その範囲内で、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を構想する。したがって、「またはその薬学的に許容できる塩」という表現は、本明細書において記載される全ての化合物の記載に暗に含まれている。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022537285000005
 の化合物またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ１は、水素、または、メチルによって置換されていてもよい５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、または、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨＲ８）ｎ－（５～９員のヘテロアリール）であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、
さらに但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素であることはなく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
環Ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは９～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
Ｒ６は、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｒ７は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ８は、水素または－ＯＨであり、
ｎは、０または１である）
に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ２が水素である；Ｒ１が５員のヘテロアリールであり、Ｒ２が水素である；またはＲ１がピラゾリルであり、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が５～６員のヘテロアリールである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が５員のヘテロアリールである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨＲ８）－（５～６員のヘテロアリール）であり、Ｒ８が－ＯＨである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－（５～６員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨＲ８）－（５～６員のヘテロアリール）であり、Ｒ８が－ＯＨである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－（５～６員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨＲ８）－（５員のヘテロアリール）であり、Ｒ８が－ＯＨである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－（５員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨＲ８）－（５員のヘテロアリール）であり、Ｒ８が－ＯＨである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－（５員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－トリアゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲンもしくはＣ１～Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲンによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１～Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルによって置換された－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－（６員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨＲ８）－（６員のヘテロアリール）であり、Ｒ８が－ＯＨである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－ピリジン、－（ＣＨ２）－ピラジンまたは－（ＣＨ２）－ピリミジンである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－（５～９員のヘテロアリール）である；またはＲ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－インダゾリルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ３アルキルである；Ｒ３が水素、フルオロ、ブロモまたはメチルである；Ｒ３がフルオロである；Ｒ３がメチルである；Ｒ３が水素である；Ｒ４が水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピルまたはＣ１～Ｃ４アルコキシである；Ｒ４が水素である；Ｒ４がＣ１～Ｃ３アルコキシである；またはＲ４がメトキシである、ならびにこれらのＲ３およびＲ４の任意の組合せである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素、フルオロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピルまたはＣ１～Ｃ４アルコキシである；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ３アルコキシである；Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメトキシである；またはＲ３がフルオロであり、Ｒ４がメトキシである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ６がメトキシである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ６が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがインダニルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがテトラヒドロナフチルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがインダニルまたはテトラヒドロナフチルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがキノリニルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがベンゾオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがキノリニルまたはベンゾオキサゾリルであり、Ｒ５がメチルまたはエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
式（Ｉ）についての上記の実施形態のいずれもが、それらが矛盾しない限り、上記のあらゆる他の実施形態と組み合わせることができることが理解される。
本発明は、式（Ｉａ）
Figure 2022537285000006
 の化合物またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ１が、水素、または、メチルによって置換されていてもよい５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、または、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｎ－（５～６員のヘテロアリール）であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、
さらに但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素であることはなく、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素であり、
環Ａが、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは９～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｒ７が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシであり、
ｎが、０または１である）
に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ２が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が５員のヘテロアリールであり、Ｒ２が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１がピラゾリルであり、Ｒ２が水素である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が５～６員のヘテロアリールである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が５員のヘテロアリールである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－（５～６員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－（５～６員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－（５員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－（５員のヘテロアリール）である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－トリアゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲンもしくはＣ１～Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲンによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１～Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルによって置換された－（ＣＨ２）－ピラゾリルである；またはＲ１が水素であり、Ｒ２が－（ＣＨ２）－ピラゾリルである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素、フルオロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピルまたはＣ１～Ｃ４アルコキシである；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ３アルコキシである；またはＲ３が水素であり、Ｒ４がメトキシである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ６がメトキシである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ６が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ７が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがインダニルである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがテトラヒドロナフチルである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがインダニルまたはテトラヒドロナフチルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがキノリニルである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがベンゾオキサゾリルである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがキノリニルまたはベンゾオキサゾリルであり、Ｒ５がメチルまたはエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
式（Ｉａ）についての上記の実施形態のいずれもが、それらが矛盾しない限り、上記のあらゆる他の実施形態と組み合わせることができることが理解される。
本発明は、
Figure 2022537285000007
 の化合物またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
環Ａが、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは９～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｒ７が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシである。）
に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａが存在しないか、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＨである；Ｒ２ａが存在しないか、フルオロまたはメチルである、Ｒ２ａが存在しない；Ｒ２ａがフルオロである；またはＲ２ａがメチルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ３アルキルである；Ｒ３が水素、フルオロ、ブロモまたはメチルである、Ｒ３がフルオロである；Ｒ３がメチルである；Ｒ４が水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピルまたはＣ１～Ｃ４アルコキシである；Ｒ４が水素である；Ｒ４がＣ１～Ｃ３アルコキシである；またはＲ４がメトキシである、およびこれらのＲ３およびＲ４の任意の組合せである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４がメトキシである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素、フルオロ、ブロモ、またはメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、またはＣ１～Ｃ４アルコキシである；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ３アルコキシである；Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメトキシである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ６がメトキシである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ６が水素である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ７が水素である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７が水素である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがインダニルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがテトラヒドロナフチルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがインダニルまたはテトラヒドロナフチルであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがキノリニルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがベンゾオキサゾリルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、環Ａがキノリニルであり、Ｒ５がメチルまたはエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
式（ＩＩ）についての上記の実施形態のいずれもが、それらが矛盾しない限り、上記のあらゆる他の実施形態と組み合わせることができることが理解される。
本発明は、式（ＩＩＩ）
Figure 2022537285000008
 の化合物またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｒ７が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシである。）
に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａが存在しないか、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＨである；Ｒ２ａが存在しないか、フルオロまたはメチルである；Ｒ２ａが存在しない；Ｒ２ａがフルオロである；またはＲ２ａがメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ３アルキルである；Ｒ３が水素、フルオロ、ブロモまたはメチルである；Ｒ３がフルオロである；Ｒ３がメチルである；Ｒ４が水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピルまたはＣ１～Ｃ４アルコキシである；Ｒ４が水素である；Ｒ４がＣ１～Ｃ３アルコキシである；Ｒ４がメトキシである；またはＲ３がフルオロであり、Ｒ４がメトキシである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素、フルオロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピルまたはＣ１～Ｃ４アルコキシである；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ３アルコキシである；またはＲ３が水素であり、Ｒ４がメトキシである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
式（ＩＩＩ）についての上記の実施形態のいずれもが、それらが矛盾しない限り、上記のあらゆる他の実施形態と組み合わせることができることが理解される。
本発明は、式（ＩＶ）
Figure 2022537285000009
 の化合物またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｒ７が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシである）
に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａが存在しないか、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＨである；Ｒ２ａが存在しないか、フルオロまたはメチルである；Ｒ２ａが存在しない；Ｒ２ａがフルオロである；またはＲ２ａがメチルである、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７が水素である、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
式（ＩＶ）についての上記の実施形態のいずれもが、それらが矛盾しない限り、上記のあらゆる他の実施形態と組み合わせることができることが理解される。
本発明は、式（Ｖ）
Figure 2022537285000010
 の化合物またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘが、Ｎまたは－Ｃ（Ｈ）－であり、
Ｙが、Ｎまたは－Ｃ（Ｈ）－であり、
但し、ＸおよびＹの少なくとも一方が－Ｃ（Ｈ）－であり、
Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素、メチル、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシである。）
に関する。
本発明の一実施形態は、ＸがＮであり、Ｙが－Ｃ（Ｈ）－である、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｘが－Ｃ（Ｈ）－であり、ＹがＮである、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｘが－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｙが－Ｃ（Ｈ）－である、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａが存在しないか、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＨである；Ｒ２ａが存在しないか、フルオロまたはメチルである；Ｒ２ａが存在しない；Ｒ２ａがフルオロである；またはＲ２ａがメチルである、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が水素、フルオロ、エチル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたは－Ｏ－シクロプロピルである；Ｒ４がＣ１～Ｃ４アルコキシである；Ｒ４がメトキシである；またはＲ４が水素である、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシである、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ６がメトキシである、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ６が水素である、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシである、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素である、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
式（Ｖ）についての上記の実施形態のいずれもが、それらが矛盾しない限り、上記のあらゆる他の実施形態と組み合わせることができることが理解される。
本発明は、式（ＶＩ）
Figure 2022537285000011
 の化合物またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素であり、
Ｒ５が、水素、メチル、－ＣＨ２－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシである。）
に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａが存在しないか、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＨである；Ｒ２ａが存在しないか、フルオロまたはメチルである；Ｒ２ａが存在しない；Ｒ２ａがフルオロである；またはＲ２ａがメチルである、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が水素、フルオロまたはメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である；Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である；Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、フルオロ、エチル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたは－Ｏ－シクロプロピルである；Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１～Ｃ４アルコキシである；またはＲ３が水素であり、Ｒ４がメトキシである、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシである、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ６がメトキシである、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ６が水素である、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシである、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の一実施形態は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素である、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
式（ＶＩ）についての上記の実施形態のいずれもが、それらが矛盾しない限り、上記のあらゆる他の実施形態と組み合わせることができることが理解される。
本発明の一実施形態は、実施例１から１３３に例示される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明は、重水素で標識された、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
本発明は、がんを処置するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
本発明は、所定量の、がんの処置において効果的な、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、患者に投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法に関する。
本発明は、患者におけるがんの処置において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明は、がんを処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
本発明は、がんを処置するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、抗腫瘍剤または放射線療法との組合せに関する。
本発明は、がんを処置するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、抗腫瘍剤との組合せに関する。
本発明の一実施形態において、がんは乳がんである。
本発明の一実施形態において、がんは、ＥＲ陽性乳がんである乳がんである。
図１は、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水物（形態１）のＰＸＲＤスペクトルを示す。
本発明は、以下の、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明、および本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。本明細書において使用される専門用語は具体的な実施形態のみを記載する目的のものであり、限定することを意図したものではないことが理解される。本明細書において具体的に定義されていない限り、本明細書において使用される専門用語は、関連する技術分野において公知のその従来の意味を有することもさらに理解される。
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数形の言及を含む。例えば、「ａ」置換基には、１つまたは複数の置換基が含まれる。
本明細書において記載される発明は、適切には、本明細書において具体的には開示されていない何らかの要素の不存在下で実施され得る。したがって、例えば、本明細書における各場合において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」のいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えてよい。
利便性のために、限定はしないが、Ａｃ（アセチル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ブチルリチウム）、ＣＮ（シアノ）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、ＤＣＭ（ジクロロメタンまたは塩化メチレン）、アセトン－ｄ６（重水素化アセトン）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、メタノール－ｄ４（重水素化メタノール）、Ｄ２Ｏ（重水素化水）、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ｄｐｐｆ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｐｐｐ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、Ｅｔ（エチル）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＡｃ（酢酸メチル）、Ｍｓ（メタンスルホニル）、ＭｓＣｌ（メタンスルホニルクロリド）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、Ｎ／Ｄ（未判定）、ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）、ＮａＯｔＰｎ（ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム（ＩＩ））、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、Ｐｅｔ．エーテル（石油エーテル）、Ｐｈ（フェニル）、２－ＰｒＯＨ（イソプロパノール、２－プロパニル）、ｔ－Ｂｕ（ｔｅｒｔ－ブチル）、ＴＢＡＦ（テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＭＧ（テトラメチルグアニジン）、ＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）、およびＸ－Ｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）を含む、多くの化学的部分および化合物が、周知の略記を使用して表されている。
さらに、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを指し、ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーを指し、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量解析を指し、そしてＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーである。
他の略記：ｒｔまたはＲｔ（保持時間）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ＲＴ（室温）、ａｑ．（水性）、ｓａｔｄ．（飽和）、ｅｑまたはｅｑ．（当量）。
用語「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子、すなわちフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、直鎖状または分枝鎖状の部分を有する、ある特定の実施形態においては１から６個、または１から３個の炭素原子を有する、飽和した一価炭化水素ラジカルを指す。用語「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の部分を有する、１から４個の炭素原子を有するアルキルラジカルを指す。用語「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、その定義に、用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」を含む。アルキル基の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子に単結合しているアルキルラジカルを指す。分子へのアルコキシラジカルの結合点は、酸素原子を介している。アルコキシラジカルは、アルキル－Ｏ－と示すことができる。用語「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」および「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、直鎖状または分枝鎖状の部分を有する、１から４個の炭素原子および１から３個の炭素原子をそれぞれ有するアルコキシラジカルを指す。アルコキシ基としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびそれに類するものが含まれる。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、芳香族炭化水素に由来する環状基を指す。用語「Ｃ６～Ｃ１０アリール」は、６から１０個の炭素原子を有する。このような基の例としては、限定はしないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。用語「アリール」にはまた、芳香環が１つまたは複数の環と縮合している、縮合多環芳香環系も含まれる。例としては、限定はしないが、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントラシル、および２－アントラシルが含まれる。また、用語「アリール」の範囲には、本明細書において使用されるように、ラジカルまたは結合点が芳香環上にある、インダニル（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）またはテトラヒドロナフチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフチルとしても公知である）におけるような、芳香環が１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も含まれる。
本明細書において使用される用語「ヘテロ環」は、環状炭素原子の少なくとも１つが酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されている、アリール基に由来する基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、芳香族の単環式または二環式ヘテロ環に由来する基を、および特に二環式ヘテロ環に関しては、芳香族または非芳香族ヘテロ環がフェニル基に縮合しているベンゾ縮合複素環基を指す。本明細書において使用される場合、用語「５員のヘテロアリール」は全部で５個の原子をその環系に有し、用語「５～６員のヘテロアリール」は全部で５または６個の原子をその環系に有し、そして用語「５～９員のヘテロアリール」は全部で５、６、７、８、または９個の原子をその環系に有する。さらに、「５員のヘテロアリール」基、「５～６員のヘテロアリール」基、および「５～９員のヘテロアリール基の各々は、その環系が２つの隣接した酸素原子を有さないという条件で、窒素および酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。例としては、限定はしないが、ピラゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。本明細書において使用される場合、用語「９～１０員のヘテロアリール」は、全部で９または１０原子をその環系に有し、また、その環系が２つの隣接した酸素原子を有さないという条件で、窒素および酸素からそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する。
本発明に従った「９～１０員のヘテロアリール」の例としては、限定はしないが、以下が含まれる。
Figure 2022537285000012
Figure 2022537285000013
用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、このような用語が適用される疾患、障害、もしくは状態、またはこのような疾患、障害、もしくは状態の１つもしくは複数の症候を逆転させる、軽減する、進行を阻害する、または予防することを意味する。用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、直前で定義した通りの「処置すること」を行う行為を指す。
用語「組合せ」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、一定用量の組合せ、または、同一のもしくは異なる投与経路に従って断続的に、同時に、もしくは連続的に投与される薬剤の組合せを意味する。本明細書において使用される場合、「有効」量は、単独でまたは他の薬剤もしくは物質と組み合わせて、単回用量としてのまたは複数回投与レジメンに従った、疾患の症候の重症度の低下、無疾患症候期の頻度および期間の増大、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは能力障害の予防をもたらすために十分な量の、物質、薬剤、化合物、または組成物の量を指す。当業者であれば、患者のサイズ、患者の症候の重症度、および選択された特定の組合せ、組成物、または投与経路などの因子に基づいて、このような量を決定することができる。患者または対象は、処置を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物であり得る。一実施形態において、患者はヒトである。
別段の指示がない限り、本発明に係る化合物についての本明細書における全ての言及は、その塩、溶媒和物、水和物、および複合体への言及、ならびに、その多形、立体異性体、および同位体標識されたバージョンを含む、その塩の溶媒和物、水和物、および複合体への言及を含む。
本明細書において開示されている実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で示されるものに同一の、同位体標識された化合物を含むが、実際は、１つまたは複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または原子質量数と異なる原子質量または原子質量数を有する原子によって置換されている。本明細書において開示されている実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、限定はしないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれ得る。一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物に組み込むことができる同位体は、２Ｈである。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する本明細書において記載される化合物および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の実施形態の範囲内である。本明細書において開示されている実施形態のある特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ同位体、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体が、これらの調製の容易性および検出能力を理由に、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの、より重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性、例えば、増大したインビボでの半減期または低減した必要投与量を理由に、ある特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、一部の状況において好ましい場合がある。本明細書において開示されている実施形態の同位体標識された化合物は、入手が容易な同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに使用することによって、スキームおよび／または以下の実施例において開示されている手順を行うことによって一般に調製することができる。一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、重水素標識されている。
一部の実施形態は、本明細書において記載される化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本明細書において記載される塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な塩を形成することができる。本明細書において記載されるこのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒の酸付加塩、例えば、薬理学的に許容できる陰イオンを有する塩、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸性ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、シトレート、酸性シトレート、タルトレート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルクロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、およびパモエート［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）］塩を形成するものである。塩基性部分、例えばアミノ基を含む、本明細書において記載される化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。
酸および塩基の半塩、例えばヘミスルフェート塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
適切な塩の概説としては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本明細書において記載される化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。
用語「溶媒和物」は、本明細書において記載される化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために、本明細書において使用される。
本明細書において記載される化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在し得る。したがって、一部の実施形態は、本明細書において記載される化合物の水和物および溶媒和物に関する。溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度に関係なく、明確に定義された化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合には、水／溶媒の含有量は湿度および乾燥条件に依存する。このようなケースでは、非化学量論が基準となる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書において使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。本発明に従った薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯである、水和物および溶媒和物が含まれる。
クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に薬剤および宿主が化学量論量または非化学量論量で存在する薬剤－宿主包含複合体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれる。化学量論量または非化学量論量で存在し得る２つ以上の有機および／または無機成分を含有する薬剤の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、またはイオン化されていなくてもよい。このような複合体の概説については、その開示の全体が参照よって本明細書に組み込まれる、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
本発明はまた、本明細書において提供される式の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体が薬理学的活性をほとんど有さないまたは有さない可能性がある本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断によって、本発明に係る化合物に変換され得る。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ． １４， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７ （Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
本発明に従ったプロドラッグは、例えば、本発明に係る化合物に存在する適切な官能基を、例えば、その開示の全体が参照よって本明細書に組み込まれる、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されている「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置換することによって、生産することができる。
本発明に従ったプロドラッグの一部の非限定的な例としては、以下が含まれる：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）を有する場合、そのエステル、例えば、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルでの水素の置換、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルまたはリン酸エーテル基での水素の置換、および
（ｉｉｉ）化合物が第１級または第２級アミノ官能基（－ＮＨ２、またはＲがＨではない－ＮＨＲ）を有する場合、そのアミド、例えば、適切に代謝不安定な基、例えばアミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネートなどでの一方または両方の水素の置換。
前述の例および他のプロドラッグタイプの例に従った置換基のさらなる例は、前述の参考文献で見ることができる。最後に、ある特定の本発明に係る化合物は、それ自体が、本発明に係る他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
本明細書において記載される式の化合物の代謝産物、すなわち、薬剤を投与するとインビボで形成される化合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
１つまたは複数の不斉炭素原子を有する本明細書において記載される化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本明細書において記載される化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を有する場合、幾何学的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。低いエネルギー障壁を介して構造異性体が相互変換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えばイミノ基、ケト基、もしくはオキシム基を有する本明細書において記載される化合物ではプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。単一の化合物は、２つ以上のタイプの異性を示し得る。
本明細書において記載される実施形態の化合物は、全ての立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）、ならびに本明細書において記載される化合物の全ての光学異性体（例えばＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにラセミ、ジアステレオマー、およびこのような異性体の他の混合物を含む。全ての立体異性体が本発明の特許請求の範囲に包含されるが、当業者には、特定の立体異性体が好ましい場合があることが認識されよう。
一部の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体、ならびにこれらの混合物を含む、いくつかの互変異性体形態で存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中での互変異性のセットの混合物として存在する。固体形態では、通常は１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記載されていても、本発明の実施形態には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
本発明の実施形態はまた、本明細書において記載される化合物のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離し得る化合物を指す。
２つ以上のタイプの異性を示す化合物を含む、本明細書において記載される化合物の全ての立体異性体形態、幾何異性体形態、および互変異性体形態、ならびにこれらの１つまたは複数からなる混合物が、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別晶析によって分離することができる。
個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技術としては、例えばキラルの高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくはＳＦＣを使用する、適切な光学的に純粋な前駆体からの、またはラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）分割からのキラル合成が含まれる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学的に活性な化合物、例えばアルコールと、または、本明細書において記載される化合物が酸性もしくは塩基性部分を有するケースでは１－フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と、反応させてもよい。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶析によって分離することができ、また、ジアステレオ異性体の一方または両方は、当業者に周知の手段によって、対応する純粋なエナンチオマーに変換される。
本明細書において使用される「異常な細胞成長」または「がん」は、別段の指示がない限り、正常な調節メカニズムに依存しない細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）を指す。これとしては、（１）突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍、（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖するあらゆる腫瘍、（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、（６）異常なシグナル伝達メカニズム、代謝メカニズム、エピジェネティックメカニズム、および転写メカニズムによって増殖するあらゆる腫瘍、ならびに（７）異常なシグナル伝達メカニズム、代謝メカニズム、エピジェネティックメカニズム、および転写メカニズムが生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞の、異常な成長が含まれる。
利便性のために、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む、ある特定の周知の略記が本明細書において使用され得る。
さらなる実施形態は、患者における異常な細胞成長を処置する方法に関する。さらなる実施形態は、所定量の、異常な細胞成長の処置において効果的な本明細書において記載される化合物を患者に投与することを含む、患者における異常な細胞成長を処置する方法に関する。
他の実施形態において、異常な細胞成長はがんである。
一部の実施形態において、がんは、肺がん、中皮腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頚部のがん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、肝臓癌、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、血液悪性腫瘍、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、膠芽腫、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの２つ以上の組合せからなる群から選択される。
さらなる実施形態は、患者における固形腫瘍を処置する方法に関する。一部の実施形態は、所定量の、固形腫瘍の処置において効果的な本明細書において記載される化合物を患者に投与することを含む、患者における固形腫瘍の処置に関する。
一実施形態において、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、黒色腫、内分泌腺、子宮、精巣、または膀胱の固形腫瘍である。
一実施形態において、固形腫瘍は、乳房、肺、前立腺、膵臓、または卵巣の固形腫瘍である。
一実施形態において、がんは乳がんである。
一実施形態において、乳がんはＥＲ＋乳がんである。
一実施形態において、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
一実施形態において、乳がんは、局所的に進行しているかまたは転移性のＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
一実施形態において、肺がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、肺がんは、局所的に進行しているかまたは転移性の非小細胞肺がんである。
一実施形態において、前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がんである。
一実施形態において、前立腺がんは、局所的に進行しているかまたは転移性の去勢抵抗性前立腺がんである。
さらなる実施形態は、患者における血液腫瘍を処置する方法に関する。一部の実施形態は、所定量の、血液腫瘍の処置において効果的な本明細書において記載される化合物を患者に投与することを含む、患者における血液腫瘍の処置に関する。
一実施形態において、血液腫瘍は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。
一実施形態において、血液腫瘍は、白血病またはリンパ腫である。
さらなる実施形態は、所定量の、がんの処置において効果的な本明細書において記載される化合物を患者に投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法に関する。
一実施形態において、がんは、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、黒色腫、内分泌腺、子宮、精巣、膀胱、または血液のがんである。
一実施形態において、がんは、乳房、肺、前立腺、膵臓、卵巣、または血液のがんである。
一実施形態において、がんは、乳房、肺、前立腺、膵臓、または卵巣のがんである。
一実施形態において、がんは乳がんである。
一実施形態において、乳がんはＥＲ＋乳がんである。
一実施形態において、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
一実施形態において、乳がんは、局所的に進行しているかまたは転移性のＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
一実施形態において、肺がんは非小細胞肺がんである。
一実施形態において、肺がんは、局所的に進行しているかまたは転移性の非小細胞肺がんである。
一実施形態において、前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がんである。
一実施形態において、前立腺がんは、局所的に進行しているかまたは転移性の去勢抵抗性前立腺がんである。
一実施形態において、がんは血液のがんである。
一実施形態において、血液腫瘍は、白血病またはリンパ腫である。
さらなる実施形態は、所定量の、がんの処置において効果的な本明細書において記載される化合物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線照射、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて患者に投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法に関する。
さらなる実施形態は、所定量の、がんの処置において効果的な本明細書において記載される化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、患者におけるがんを処置するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態は、所定量の、がんの処置において効果的な本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、患者、特にヒトにおけるがんを処置する方法に関する。この方法の一実施形態において、がんとしては、限定はしないが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頚部のがん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せが含まれる。一実施形態において、本方法は、所定量の、前記がん固形腫瘍の処置において効果的な本明細書において記載される化合物を患者に投与することを含む。好ましい一実施形態において、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌腺、子宮、精巣、および膀胱のがんである。
前記方法の別の実施形態において、前記がんは、限定はしないが乾癬、良性の前立腺肥大、または再狭窄を含む、良性の増殖性疾患である。
一部の実施形態は、所定量の、がんの処置において効果的な本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて患者に投与することを含む、前記患者におけるがんを処置する方法に関する。
さらなる実施形態は、所定量の、がんの処置において効果的な本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む、患者、特にヒトにおけるがんを処置するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態において、がんとしては、限定はしないが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頚部のがん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せが含まれる。前記医薬組成物の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、限定はしないが乾癬、良性の前立腺肥大、または再狭窄を含む、良性の増殖性疾患である。
さらなる実施形態は、所定量の、がんの処置において効果的な本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせて患者に投与することを含む、前記患者におけるがんを処置する方法に関する。一部の実施形態は、異常な細胞成長の処置において効果的な本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは水和物、および有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される別の抗腫瘍剤を含む、異常な細胞成長を処置するための医薬組成物を検討する。
またさらなる実施形態は、所定量の、前記障害の処置において効果的な上記で定義した本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、上記で列挙した１つまたは複数の抗腫瘍剤と組み合わせてヒトを含む患者に投与することを含む、前記患者における血管新生に関連する障害を処置する方法に関する。このような障害としては、黒色腫などのがん性腫瘍；加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症による網膜血管新生などの眼の障害；関節リウマチ；骨粗しょう症、パジェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨に転移した腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド処置によって誘発された骨粗しょう症などの骨量減少障害；冠状動脈再狭窄；ならびに、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・バーグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．）、ボルデテラ・パーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、およびＡ群連鎖球菌から選択される微生物病原体に関連する感染を含む、ある特定の微生物感染が含まれる。
一部の実施形態は、所定量の、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは水和物を、所定量の、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害剤（例えば、細胞の成長、分化、および生存の基本的なプロセスを支配する制御分子が細胞内での連絡に使用していた手段を阻害する）、ならびに抗増殖薬から選択される１つまたは複数の物質と組み合わせて含み、これらの量が、合わせると前記異常な細胞成長の処置において効果的である、患者におけるがんを処置する方法（および処置するための医薬組成物）に関する。
ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生薬は、本明細書において記載される方法および医薬組成物において、本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用することができる。
チロシンキナーゼ阻害剤もまた、本明細書において記載される化合物と組み合わせることができる。
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばスーテントおよびアキシチニブもまた、本明細書において記載される化合物と組み合わせることができる。
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、本明細書において記載される化合物と組み合わせて投与することができる。スチレン誘導体などの様々な他の化合物もまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されており、また、一部のチロシンキナーゼ阻害剤は、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
ＰＩ３Ｋアルファ阻害剤またはＰＩ３Ｋベータ阻害剤などのＰＩ３Ｋ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
ラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤の哺乳動物標的は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
ＣＤＫ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
ＭＥＫ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
ＰＡＲＰ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
ＪＡＫ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ－１）のアンタゴニストは、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）のアンタゴニストは、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。
本明細書において記載される化合物と共に使用することができる他の抗増殖薬としては、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれる。
本明細書において記載される化合物はまた、限定はしないが、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強させ得る薬剤、およびＣＴＬＡ４を遮断し得る他の薬剤；ならびに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖薬、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを含む、異常な細胞成長またはがんの処置において有用な他の薬剤と共に使用することができる。
本明細書において記載される化合物は、単一の治療法として適用することができるか、または、１つもしくは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、例えば有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、インターカレーション抗生物質、酵素、および抗ホルモン剤から選択される抗腫瘍物質を伴っていてよい。
本明細書において記載される化合物は、単独で、または様々な抗がん剤もしくは支持療法薬の１つもしくは複数と組み合わせて使用することができる。例えば、本明細書において記載される化合物は、細胞傷害剤と共に使用することができる。一部の実施形態はまた、本明細書において記載される化合物とホルモン治療との併用も検討する。さらに、一部の実施形態は、単独の、または１つもしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、もしくはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせた、本明細書において記載される化合物を提供する。このような同席療法は、処置の個々の成分の同時の、連続的な、または別個の投与によって行うことができる。
本明細書において記載される化合物は、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生物学的応答調節物質と共に使用することができる。この点に関して、以下は、本明細書において記載される化合物と共に使用することができる第２の薬剤の実施例の非限定的な列挙である。
一部の実施形態はまた、本明細書において先に規定された通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤もしくは担体をともなって含む、医薬組成物に関する。
さらなる実施形態は、本明細書において先に規定された通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、医薬組成物に関する。
上記の治療的使用では、投与される量は、当然のことながら、利用する化合物、投与態様、所望の処置、および対象の障害で変化する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の１日投与量は、１ｍｇから１グラム、１ｍｇから２５０ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、１ｍｇから５０ｍｇ、１ｍｇから２５ｍｇ、および１ｍｇから１０ｍｇの範囲内であり得る。
本発明の実施形態はまた、持続放出組成物も包含する。
本明細書において記載される化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または輸液を含む）、局所投与、および直腸投与が含まれる。
活性化合物は、単一の治療法として適用され得るか、または、１つもしくは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５－フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア、もしくは、例えば、Ｎ－（５－［Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イルメチル）－Ｎ－メチルアミノ］－２－テノイル）－Ｌ－グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗剤の１つ；増殖因子阻害剤；細胞サイクル阻害剤；インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、もしくは、例えば、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’－シアノ－３－（４－フルオロフェニルスルホニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－３’－（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択される抗腫瘍物質を伴ってもよい。このような同席療法は、処置の個々の成分の同時の、連続的な、または別個の投与によって行うことができる。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、無菌の溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンとして非経口注射に、軟膏剤もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適した形態であり得る。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態であり得る。医薬組成物には、従来の薬学的担体または賦形剤、および活性成分としての本明細書において記載される化合物が含まれる。さらに、医薬組成物には、他の薬剤または医薬剤、担体、アジュバントなどが含まれ得る。
典型的な非経口投与形態としては、無菌水溶液、例えば水性プロピレングリコール溶液またはデキストロース溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。このような投与形態は、必要に応じて適切に緩衝することができる。
適切な薬学的担体としては、不活性の希釈剤または充填剤、水、および様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、必要に応じて、香料、結合剤、賦形剤、およびそれに類するものなどの、さらなる成分を含有し得る。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、およびある特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、また、ショ糖、ゼラチン、およびアカシアなどの結合剤と共に利用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤が、錠剤化の目的で有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物もまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルで利用することができる。好ましい材料としては、したがって、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、これらの中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香料、着色料または色素、および必要に応じて、乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。
以下で提供される実施例および調製物は、本明細書において記載される化合物およびこのような化合物を調製する方法をさらに説明し、例証する。本明細書において記載される実施形態の範囲が以下の実施例および調製物によって限定されることは全くない。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。
示される実施例において、塩形態が、ＨＰＬＣに基づくクロマトグラフィー精製の際の移動相添加物の結果、時として単離された。これらのケースでは、ホルメート、トリフルオロアセテート、およびアセテートなどの塩が単離され、さらなる処理を行わずに試験された。当業者であれば標準的な方法論（例えば、イオン交換カラムを使用すること、または弱塩基水溶液を使用して単純な塩基抽出を行うこと）によって遊離塩基形態を確認できることが、認識されよう。
全体として、本明細書において記載される化合物は、化学分野において公知のプロセスによって、特に本明細書に含まれる記載に照らして、調製することができる。本明細書において記載される化合物を製造するためのある特定のプロセスは、実施形態のさらなる特徴として提供され、以下および実験の節で提供される反応スキームにおいて例示される。
以下の実施例は、単に本発明を例示するために提供され、本明細書に記載される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
一般的な実験の詳細
別途記述しない限り、以下の一般化が適用される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ Ｐｌｕｓ（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）上に記録した。シグナルの多重度は、以下の省略形によって指定される：ｓ、一重；ｄ、二重；ｔ、三重；ｑ、四重；ｐ、五重；ｓｅｐｔ、七重；ｄｄ、二重の二重；ｄｔ、三重の二重；ｔｔ、三重の三重；ｂｒ、ブロード；ｍ、多重。全ての観測カップリング定数、Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。交換可能なプロトンは、常に観察されるわけではない。ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ ＵＰＬＣ／ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００（ＬＣＭＳ－Ａ）、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５アライアンス、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄまたは質量指向性ＨＰＬＣ－ＭＳのいずれかを使用して生成された。塩素同位体は、３５Ｃｌとして報告され、臭素同位体は７９Ｂｒもしくは８１Ｂｒのいずれか、または７９Ｂｒ／８１Ｂｒの両方として報告される。
代表的なＬＣＭＳ法は以下に提供される：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣ、ポンプ：
１２００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｇ１３１１Ａ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙポンプ、オートサンプラー：１２００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｇ１３２９Ａ Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｔｅｄ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、検出器：１２００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｇ１３１４Ｂ可変波長検出器。
ＬＣ条件：逆相ＨＰＬＣ分析、カラム：Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ ５０×４．６ｍｍ、１００Å、カラム温度：３０℃、注入容量：５μＬ、溶媒Ａ：水０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ ０．１％ギ酸、勾配：１０分かけて５～１００％溶媒Ｂ、検出：２５４ｎｍまたは２１４ｎｍ。
ＭＳ条件：イオン源：Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ、イオンモード：マルチモード－ＥＳ、乾燥ガス温度：３００℃、気化温度：２００℃、キャピラリー電圧（Ｖ）：２０００（ポジティブ）、キャピラリー電圧（Ｖ）：４０００（陰性）、スキャン範囲：１００～１０００、ステップサイズ：０．１秒、獲得時間：１０分。
ＬＣＭＳ法Ａ（ＬＣＭＳ－Ａ）：ＬＣモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００、ポンプタイプ：バイナリーポンプ、検出器タイプ：ＤＡＤ、ＭＳモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１１０Ａ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ、ＬＣ条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ、カラム温度：３０℃、波長の獲得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ、移動相：Ａ：０．０７％ＨＣＯＯＨ水性溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ；ＭＳ条件：ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ－）、ＭＳ範囲：５０～９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／ｍｉｎ、ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３．５ｋＶ。
勾配表：
Figure 2022537285000014
試料の調製：
試料を、約０．１１～１ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールに溶解した後、０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過した（注入容量：１～１０μＬ）。
一般的方法：
別途記述しない限り、スキームＩ～ＶＩにおける変数は、本明細書で定義されるものと同じ意味を有する。
Figure 2022537285000015
スキームＩに例示されるように、Ｉ型の化合物を、適切な溶媒（ＭｅＣＮなど）中、有効な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下でＩＩ型の化合物で処理して、ＩＩＩ型の化合物を提供することができる。ＩＩＩ型の化合物を、適切な溶媒混合物（ＤＭＦ／Ｈ２Ｏなど）中、有効な塩基（Ｋ２ＣＯ３または１，１，３，３－テトラメチルグアニジンなど）の存在下でＮ－ヒドロキシアセトアミドで処理することによってＩＶ型の化合物に変換することができる。ＩＶ型の化合物を、原液のまま、または適切な溶媒（ＴＨＦもしくはＤＭＦなど）中、有効な塩基（ピリジン、ＮａＨ、もしくはＮａＯｔＰｎなど）の存在下でＶ型の化合物で処理して、式（Ａ）の化合物を提供することができる。一部の例では、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ型または式（Ａ）の化合物は、当業界で公知の条件を使用する合成順序における追加のステップによって付加または除去することができる、保護基を含有してもよい（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１またはＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、１０ Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）。全てのステップにおける化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣなどの標準的な技術によって精製することができる。変数Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書における実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲に定義される通りである。
Figure 2022537285000016
スキームＩＩに例示されるように、ＶＩ型の化合物を、適切な溶媒（ＣＤ３ＯＤなど）中、有効な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）で処理することによって重水素化して、ＶＩＩ型の化合物を提供することができる。ＶＩＩ型の化合物を、適切な溶媒混合物（ＭｅＣＮ／Ｄ２Ｏなど）中、有効な塩基（１，１，３，３－テトラメチルグアニジンなど）の存在下でＮ－ヒドロキシアセトアミドで処理することによってＶＩＩＩ型の化合物に変換することができる。ＶＩＩＩ型の化合物を、原液のまま、有効な塩基（ピリジンなど）の存在下でＶ型の化合物で処理して、式（Ｂ）の化合物を提供することができる。全てのステップにおける化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣなどの標準的な技術によって精製することができる。変数Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書における実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲に定義される通りである。
Figure 2022537285000017
スキームＩＩＩに例示されるように、ＩＸ型の化合物を、適切な溶媒（ＭｅＣＮなど）中、有効な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾールで処理することによってＸ型の化合物に変換することができる。Ｘ型の化合物を、原液のまま、有効な塩基（ピリジンなど）の存在下でＶ型の化合物で処理して、式（Ｃ）の化合物を提供することができる。全てのステップにおける化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣなどの標準的な技術によって精製することができる。変数Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書における実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲に定義される通りである。
Figure 2022537285000018
 スキームＩＶに例示されるように、適切な脱離基（－Ｂｒまたは－ＳＯ２ＣＨ３など）を持つＸＩ型の化合物を、適切な溶媒（ＭｅＣＮなど）中、有効な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で１Ｈ－ピラゾールで処理することによってＶＩ型の化合物に変換することができる。ＶＩ型の化合物を、適切な溶媒混合物（ＤＭＦ／Ｈ２Ｏなど）中、有効な塩基（１，１，３，３－テトラメチルグアニジンなど）の存在下でＮ－ヒドロキシアセトアミドで処理することによってＸ型の化合物に変換することができる。Ｘ型の化合物を、原液のまま、適切な塩基（ピリジンなど）の存在下でＶ型の化合物で処理して、式（Ｃ）の化合物を提供することができる。全てのステップにおける化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣなどの標準的な技術によって精製することができる。変数Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書における実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲に定義される通りである。
Figure 2022537285000019
スキームＶに例示されるように、ＸＩＩ型の化合物を、適切な溶媒（ＭｅＣＮなど）中、有効な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で適切に置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾールで処理することによってＸＩＩＩ型の化合物に変換することができる。ＸＩＩＩ型の化合物を、適切な溶媒混合物（ＰｈＭｅ／Ｈ２Ｏなど）中、有効な触媒（メタンスルホナト（トリ－ｔ－ブチルホスフィノ）（２’’アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）など）の存在下、鈴木クロスカップリング条件下でＸＩＶ型の化合物に変換することができる。ＸＩＶ型の化合物を、適切な溶媒混合物（ＤＭＦ／Ｈ２Ｏなど）中、有効な塩基（１，１，３，３－テトラメチルグアニジンなど）の存在下でＮ－ヒドロキシアセトアミドで処理することによってＸＶ型の化合物に変換することができる。ＸＶ型の化合物を、原液のまま、適切な塩基（ピリジンなど）の存在下でＶ型の化合物で処理して、式（Ｄ）の化合物を提供することができる。全てのステップにおける化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣなどの標準的な技術によって精製することができる。変数Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書における実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲に定義される通りである。
Figure 2022537285000020
スキームＶＩに例示されるように、ＸＶＩ型の化合物を、適切な溶媒（２－Ｍｅ－ＴＨＦなど）中、光延反応条件（ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ）下、（３，５－ジメトキシフェニル）メタノールで処理することによってＸＶＩＩ型の化合物に変換することができる。ＸＶＩＩ型の化合物を、適切な溶媒（ＣＰＭＥ／Ｈ２Ｏなど）中、有効な触媒／リガンドの組合せ（Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓなど）の存在下、鈴木クロスカップリング条件下でＸＶＩＩＩ型の化合物に変換することができる。ＸＶＩＩ型の化合物を、適切な溶媒（ＤＣＭなど）中、有効な酸（ＴＦＡなど）で処理することによって式（Ｃ）の化合物に変換することができる。全てのステップにおける化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣなどの標準的な技術によって精製することができる。変数Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書における実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲に定義される通りである。
中間体の合成：
スキーム１による２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）の調製
Figure 2022537285000021
Figure 2022537285000022
ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１ｂ）の合成
ＴＨＦ（２１０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（１ａ）（４０．０ｇ、１８３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で一部ずつ、ＮａＯＭｅ（１１．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：４のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、出発材料の消費が示された。混合物を、分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製したところ、白色の固体として４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１ｂ）（１５．７ｇ、５２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s,
1H), 3.98 (s, 3H).
ステップ２：メチル４－シアノ－３－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１ｃ）の合成
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１ｂ）（１５．７ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０．７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７６６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＯの雰囲気下、８０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：４のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、出発材料の消費が示された。反応物を、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、１：４ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製したところ、黄色の固体としてメチル４－シアノ－３－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１ｃ）（１０．０ｇ、７０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91
(s, 3H).
ステップ３：２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル４－シアノ－３－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１ｃ）（９．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で一部ずつＬｉＢＨ４（２．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物塊の形成と共に出発材料の消費が示された。反応物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、褐色の油として２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）（７．９ｇ、９６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, J=10.0 Hz, 1H),
4.58 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
以下の表中の中間体を、２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）の合成のために使用される方法に従って調製した。以下の中間体を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000023
スキーム２による２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）の代替的な調製
Figure 2022537285000024
Figure 2022537285000025
ステップ１：２，６－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２ｂ）の合成
無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（２ａ）（２１．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中、約３℃（内部）に冷却した。固体ＮａＢＨ４（５×１ｇのペレット、５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、わずかなガス発生を引き起こした。混合物を氷水浴冷却しながら２時間にわたって撹拌した後、脱イオンＨ２Ｏを滴下しながら添加することによって（５分にわたって１００ｍＬ）、同じ温度でクエンチした。水性ＨＣｌ（２．０Ｎ、３０分にわたって５０ｍＬ）を、温度を１０℃未満（内部）に維持しながら、ゆっくりと添加した。溶液を真空下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水性残留物を分液漏斗に移したところ、粘着性の白色固体が残った。水性相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を、塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をヘプタンで磨砕し、濾過し、真空下で乾燥したところ、自由流動性の白色固体として２，６－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２ｂ）（２１．３ｇ、９８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J=9.3 Hz, 2H), 5.69 (br. s, 1H),
4.60 (br. s, 2H).
ステップ２：２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）の合成
無水ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２ｂ）（２１．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトニトリル浴を用いて－４０℃（内部）に冷却した。ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中の５．０Ｍ、１００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗添加によって１０分にわたって添加した。添加が完了した後、冷却浴を除去した。混合物を室温まで自然に温め、さらに８時間撹拌した。反応混合物を０℃（内部）に冷却し、ＨＣｌ（２．０Ｎ、２００ｍＬ）を滴下添加したところ、ｐＨ約５～６の溶液が得られた。混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水性溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を、塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。混合物を、ロータリーエバポレーター（浴温度は約３５℃）上で約１５０ｍＬまで濃縮し、得られたスラリーを室温まで冷却させた。固体を、濾過によって収集した。濾過ケーキを、ヘプタンで洗浄した（２×）。濾液およびヘプタン洗浄液をさらに濃縮したところ、第２作の固体が得られ、これを濾過によって収集した。合わせた固体を真空下で乾燥したところ、淡黄色の固体として２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）（１８．６ｇ、８２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 6.79 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.76
(s, 2H), 3.97 (s, 3H).
以下の表中の中間体を、２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）の合成のために使用される方法に従って調製した。以下の中間体を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000026
スキーム３による２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０６）の調製
Figure 2022537285000027
Figure 2022537285000028
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（５．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（３ａ）の溶液を、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏの滴下添加（５分かけて２５ｍＬ）によってクエンチした。内部温度を１０℃未満に維持しながら、希ＨＣｌ（２Ｎ、１３ｍＬ）を添加した。溶液を真空下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタンで磨砕し、乾燥したところ、黄色の固体として２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０６）（４．２ｇ、８２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J=7.9, 6.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,
J=10.6, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.55 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.60
(d, J=5.7 Hz, 2H).
スキーム４による５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０７）の調製
Figure 2022537285000029
Figure 2022537285000030
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル（４ａ）（１．０１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（７０１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１０１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した後、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製したところ、白色の固体として（Ｉｎｔ－０７）（８４７ｍｇ、８４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.9 Hz,
1H), 4.54 (s, 2H).
以下の表中の中間体を、5－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０７）の合成のために使用される方法に従って調製した。以下の中間体を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000031
スキーム５による（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）メチルメタンスルホン酸（Ｉｎｔ－０９）の調製
Figure 2022537285000032
Figure 2022537285000033
ステップ１：２，５－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５ｂ）の合成
ＥｔＯＨ（５．０ｍL）中の２，５－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（５a）（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴を用いて０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（６．０Ｎ、０．３２ｍＬ）の添加によって同じ温度でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、白色の固体として２，５－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５ｂ）（２０２ｍｇ、８０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=5.62, 8.80 Hz, 1H), 7.30 (dd,
J=4.89, 8.56 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H).
ステップ２：（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）メチルメタンスルホン酸（Ｉｎｔ－０９）の合成
ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の２，５－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５ｂ）（９１５ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した後、ＴＥＡ（８７１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６４９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物をＳｉＯ２上に直接ローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製したところ、透明な油として（４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）メチルメタンスルホン酸（Ｉｎｔ－０９）（１．１５ｇ、８６％収率）が得られ、これは静置したところ固体化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.39 (m, 2H), 5.34 - 5.32 (m, 2H),
3.14 (s, 3H).
以下の表中の中間体を、（4－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル）メチルメタンスルホン酸（Ｉｎｔ－０９）の合成のために使用される方法に従って調製した。以下の中間体を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000034
スキーム６による２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－１１）の調製
Figure 2022537285000035
Figure 2022537285000036
ステップ１：メチル４－シアノ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸（６ｂ）の合成
１００ｍＬのステンレススチール製容器中、ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリル（６ａ）（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。容器を、ＣＯを用いて４バールに加圧し、５５℃で２０時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～５５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製したところ、白色の固体としてメチル４－シアノ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸（６ｂ）（７１６ｍｇ、７９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.1 Hz,
1H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
ステップ２：２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－１１）の合成
ＴＨＦ（１８．４ｍＬ）中のメチル４－シアノ－５－フルオロ－２－メチル安息香酸（６ｂ）（７１０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１２０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分撹拌した後、氷浴を用いて冷却した。混合物を、ＨＣｌ（６．０Ｎ、０．６０ｍＬ）を用いて注意深くクエンチした。ＴＨＦを真空下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃと、１：１のＨ２Ｏ／飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製したところ、白色の固体として２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルベンゾニトリル（Ｉｎｔ－１１）（４９５ｍｇ、８２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 4.74 (d, J=5.5 Hz,
2H), 2.26 (s, 3H), 1.84 (t, J=5.5 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3)
δ -110.29 (dd, J=5.7, 10.3 Hz).
スキーム７による（３－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル）メタノール（Ｉｎｔ－１２）の調製
Figure 2022537285000037
Figure 2022537285000038
ステップ１：（２，３，５－トリフルオロフェニル）メタノール（７ｂ）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，３，５－トリフルオロベンズアルデヒド（７ａ）（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で一部ずつＮａＢＨ４（４６８ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費が示された。反応物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチし、濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製したところ、無色の油として（２，３，５－トリフルオロフェニル）メタノール（７ｂ）（７４０ｍｇ、４１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H),
4.81 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.91 (t, J=6.1 Hz, 1H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）［（２，３，５－トリフルオロフェニル）メトキシ］シラン（７ｃ）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２，３，５－トリフルオロフェニル）メタノール（７ｂ）（７４０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２７．９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６３９ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（８９４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料の消費が示された。混合物を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製したところ、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）［（２，３，５－トリフルオロフェニル）メトキシ］シラン（７ｃ）（１．１ｇ、８７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 1H),
4.79 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
ステップ３：４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（７ｄ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中の０．０７Ｍ、２０．０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）［（２，３，５－トリフルオロフェニル）メトキシ］シラン（７ｃ）（３００ｍｇ、１．０９）の溶液で５分かけて滴下処理した。混合物を－７０℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｐ－トリルスルホニルシアニド（２１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液で１０分かけて滴下処理した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６０ｍＬ）との間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１～１０：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。合わせた生成物含有画分を、Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈａｌｌｅ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって再精製し、これを２５ｍＬ／ｍｉｎの流速で７０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０４％ＮＨ４ＯＨ、＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出したところ、黄色の油として４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（７ｄ）（１５０ｍｇ、４６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 7.02 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 0.81
(s, 9H), 0.00 (s, 6H).
ステップ４：４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３，６－ジフルオロ－２－メトキシベンゾニトリル（７ｅ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（７ｄ）（１５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＭｅ（７１．７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、黄色の油として未精製の４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３，６－ジフルオロ－２－メトキシベンゾニトリル（７ｅ）（１５０ｍｇ、９６％収率）が得られ、これをさらに精製することなく獲得した。
ステップ５：（３－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル）メタノール（Ｉｎｔ－１２）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の未精製の４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３，６－ジフルオロ－２－メトキシベンゾニトリル（７ｅ）（１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（１０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、流速２５ｍＬ／ｍｉｎで５～３５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ Ｈ２Ｏ（＋０．０４％ＮＨ４ＯＨ、＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出したところ、白色の固体として（３－アミノ－５－フルオロ－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル）メタノール（Ｉｎｔ－１２）（２ステップにわたって２５ｍｇ、２４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.47
(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H); m/z (ESI+) 213.1
(M+H)+.
スキーム８による１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）の調製
Figure 2022537285000039
Figure 2022537285000040
ＤＣＭ中の１Ｈ－ピラゾール（８ａ）（３３．０ｇ、４８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３．６ｍｇ、７２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりとＭｓＣｌ（７３．９ｇ、６４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分、次いで、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、出発材料の消費が示された。反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を分離した。水性層を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３００ｍＬ）および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、淡黄色の油として１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）（６４ｇ、９０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m,
1H), 6.46 (dd, J=1.6, 2.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
以下の表中の中間体を、１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）の合成のために使用される方法に従って調製した。以下の中間体を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。示される場合、位置異性体混合物を、さらに分離することなく単離した。
Figure 2022537285000041
スキーム９による４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１７）の調製
Figure 2022537285000042
Figure 2022537285000043
ステップ１：４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール（９ｂ）の合成
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（９ａ）（５００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（８４５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７７４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３１．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物塊の形成と共に出発材料の消費が示された。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、および塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール（９ｂ）（１．０ｇ、９２％収率）が得られ、これをさらに精製することなく獲得した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１７）の合成
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール（９ｂ）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６１９ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、氷水浴を用いて０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（３．８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、０℃で２時間および室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物塊の形成と共に出発材料の消費が示された。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１７）（１．１ｇ、８０％収率）が得られ、これをさらに精製することなく獲得した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の表中の中間体を、４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１７）の合成のために使用される方法に従って調製した。以下の中間体を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。示される場合、位置異性体混合物を、さらに分離することなく単離した。
Figure 2022537285000044
スキーム１０による２，４，６－トリメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－１９）の調製
Figure 2022537285000045
Figure 2022537285000046
クロロ硫酸（１５．０ｍＬ）を－１０℃に冷却し、１，３，５－トリメトキシベンゼン（１０ａ）（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、一部ずつ添加した。混合物を、－１０℃で１５分撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、出発材料の消費が示された。氷水上に注意深く注ぐことによって反応物をクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製したところ、固体として２，４，６－トリメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－１９）（１．８ｇ、６０％収率）が得られ、これをさらに精製することなく獲得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.12 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.89 (s, 3H).
以下の表中の中間体を、２，４，６－トリメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－１９）の合成のために使用される方法に従って調製した。以下の中間体を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000047
スキーム１１による２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２１）の調製
Figure 2022537285000048
Figure 2022537285000049
クロロ硫酸（２６．０ｍＬ）を０℃に冷却し、１－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１１ａ）（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。氷水上に注意深く注ぐことによって反応物をクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、黄色の油として２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２１）（２．６ｇ、８６％収率）が得られ、これをさらに精製することなく獲得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.4,
9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
スキーム１２による２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－スルホニルクロリドおよび３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２２）の調製
Figure 2022537285000050
Figure 2022537285000051
ＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）と、クロロ硫酸（１．０ｍＬ）との混合物を－１０℃に冷却し、６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（１２ａ）（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、－１０℃で１５分撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、出発材料の消費が示された。氷水上に注意深く注ぐことによって反応物をクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製したところ、淡黄色の粘着物質として２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－スルホニルクロリドおよび３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２２）（約１：１の混合物、６００ｍｇ、３７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92
(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.23 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.91 -
2.63 (m, 6H), 1.88 - 1.69 (m, 8H).
以下の表中の中間体を、２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－スルホニルクロリドおよび３－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２２）の合成のために使用される方法に従って調製した。以下の中間体を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000052
スキーム１３による４－シクロプロピル－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２４）の調製
Figure 2022537285000053
Figure 2022537285000054
石油エーテル（１５．０ｍＬ）中の（１３ａ）（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７４８１～７４８５）およびＴＭＥＤＡ（７１７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で冷却した後、温度を５℃未満（内部）に維持しながら、添加漏斗によりｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．５ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃で２０分撹拌した後、ドライアイス／アセトン浴を用いて－７０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＳＯ２（５．４ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液（－６５℃）を、温度を－６０℃未満（内部）に維持しながら、ゆっくりと添加した。淡黄色の反応混合物を１０℃にゆっくりと加温した。得られた固体を、濾過により収集し、無水Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾過ケーキをヘキサン（３０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を０℃に冷却した。冷却した懸濁液に、ヘキサン（２０ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（７５７ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を３℃未満（内部）に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、０℃で１８時間撹拌した。溶液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、白色の固体として４－シクロプロピル－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２４）（８５６ｍｇ、５５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.32 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 1.93 (tt,
J=5.0, 8.3 Hz, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H).
スキーム１４による４－メトキシ－６－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ｉｎｔ－２５）の調製
Figure 2022537285000055
Figure 2022537285000056
ステップ１：４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１４ｂ）の合成
アセトニトリル（４００ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）（８．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１８．７ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（１１．８ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で２時間加熱した。水および過剰のＮａ２ＳＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製したところ、白色の固体として表題の化合物（９．７ｇ、９１％）が得られ、これを次のステップにおいて直接使用した。
ステップ２：２－フルオロ－６－メトキシ－４－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（１４ｃ）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１４ｂ）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１４ｂ）（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を使用して反応スケールをそれに従って拡大し、２つのバッチを合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製したところ、黄色の固体として表題の化合物（３８０ｍｇ、６３％）が得られた。ｍ／ｚ ２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－メトキシ－６－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ｉｎｔ－２５）の合成
０℃の無水ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシアセトアミド（２３８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３５７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分撹拌した。次いで、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（１４ｃ）（２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製したところ、黄色の固体として表題の化合物（１５０ｍｇ、５５％）が得られた。m/z 259.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 1H),
6.76 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
スキーム１５による２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）の調製
Figure 2022537285000057
Figure 2022537285000058
ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）中の１，３－ジメトキシベンゼン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（４．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、内部反応温度を５℃より下に保持しながら、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１６．０ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分撹拌した後、－７８℃に冷却し、ＳＯ２ガスで２０分泡立てた。次いで、混合物を１０℃にゆっくりと温め、得られた沈降物を濾過により収集し、無水ジエチルエーテルで洗浄した。固体をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却し、ｎ－ヘキサン（２０ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を３℃より下に保持しながら滴下添加した。次いで、混合物を０℃で１時間撹拌し、固体を濾過により収集し、冷ｎ－ヘキサンで洗浄した。次いで、固体を、ジエチルエーテルと水との間に分配し、層を分離し、水性層をジエチルエーテルでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、白色固体として表題の化合物（４．０ｇ、４７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.4 Hz,
2H), 3.97 (s, 6H).
方法ＡＡによるＮ－（６－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ－２７）の調製
Figure 2022537285000059
方法ＡＡ：
Figure 2022537285000060
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３当量）を滴下添加し、混合物を－７８℃で３０分撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のスルホニルクロリド（１．５当量）の溶液を滴下添加し、混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製したところ、表題の化合物が得られた。上記条件に対する変化は、直下の表に注記されている。
Figure 2022537285000061
スキーム１６による７－ブロモ－５－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ｉｎｔ－２８）の調製
Figure 2022537285000062
Figure 2022537285000063
ステップ１：３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル安息香酸（１６ａ）の合成
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルベンゼン（１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（５．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２５．６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。過剰の固体ＣＯ２（ドライアイス）を添加し、－７８℃で３時間、撹拌を継続した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、褐色の固体として表題の化合物（１２．３ｇ、１００％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ ２３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイルクロリド（１６ｂ）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル安息香酸（１６ａ）（１２．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）の溶液に、Ｎ２下、ＲＴで、塩化オキサリル（１３．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したところ、褐色の固体として表題の化合物（１４．０ｇ、１００％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ３：３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（１６ｃ）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイルクロリド（１６ｂ）（１４．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０％水性水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×３）、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、褐色の固体として表題の化合物（１２．０ｇ、９７％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ ２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリル（１６ｄ）の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（１６ｃ）（１０．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ×５）、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、褐色の固体として表題の化合物（５．０ｇ、５４％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ ２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：７－ブロモ－５－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ｉｎｔ－２８）の合成
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシアセトアミド（５．２７ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（７．８８ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で１時間撹拌した。次いで、３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾニトリル（１６ｄ）（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（６００ｍＬ×４）、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製したところ、黄色の固体として表題の化合物（２．８ｇ、５２％）が得られた。ｍ／ｚ ２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法ＡＢによるＮ－（７－ブロモ－５－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ－２９）の調製
Figure 2022537285000064
方法ＡＢ：
Figure 2022537285000065
ピリジン（２ｍＬ）中のアミン（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化スルホニル（１．５当量）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより精製したところ、表題の化合物が得られた。上記条件に対する変化は、直下の表に注記されている。
Figure 2022537285000066
スルホンアミド形成法：
Figure 2022537285000067
方法Ａ：
ピリジン（ｃ＝０．１Ｍ）中のＩＶ型の化合物（１．０当量）の溶液に、Ｖ型の化合物（１．２当量）を添加した。混合物を、８０～１２０℃の温度で加熱しながら約３～１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固し、当業者には公知の標準的な方法によって精製したところ、式（Ａ）の化合物が得られた。
方法Ｂ：
ＴＨＦ（ｃ＝０．１５Ｍ）中のＮａＨ（ミネラルオイル中の６０％分散物、３．０当量）の懸濁液に、０℃で、１：１のＴＨＦ／ＤＭＦ（ｃ＝０．１５Ｍ）またはＴＨＦ（ｃ＝０．１５Ｍ）中のＩＶ型の化合物（１．０当量）の溶液を滴下添加した。２：１のＴＨＦ／ＤＭＦ（ｃ＝０．１５Ｍ）またはＴＨＦ（ｃ＝０．１５Ｍ）中のＶ型の化合物（１．３当量）の溶液を、同じ温度で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固し、当業者には公知の標準的な方法によって精製したところ、式（Ａ）の化合物が得られた。
方法Ｃ：
ＴＨＦ（ｃ＝０．３Ｍ）中のＩＶ型の化合物（１．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＰｎ（ＰｈＭｅ中の４０％、１．０当量）およびＴＨＦ（ｃ＝０．３Ｍ）中のＶ型の化合物（１．０当量）の溶液を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固し、当業者には公知の標準的な方法によって精製したところ、式（Ａ）の化合物が得られた。
方法Ｄ：
ＡＣＮ（ｃ＝０．２Ｍ）中のＩＶ型の化合物（１．０当量）およびＶ型の化合物（１．２当量）の溶液に、ＡＣＮ中のＤＭＳＯの０．０５Ｍ溶液（ＩＶ型の化合物１ｍｍｏｌあたり１．０ｍＬ／ｍｍｏｌの化合物、０．０５当量のＤＭＳＯ）、次いで、３，５－ルチジン（３．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮乾固し、当業者には公知の標準的な方法によって精製したところ、式（Ａ）の化合物が得られた。
実施例の調製
実施例０１：スキームＡによる５－エチル－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000068
Figure 2022537285000069
ステップ１：２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）の合成
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）（７．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）（６．２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費が示された。反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製したところ、黄色の固体として２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）（７．０ｇ、７８％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）（７．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（６．８ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）により、出発材料の消費が示された。反応混合物を濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈降物を、濾過によって収集した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥したところ、４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（６．０ｇ）が得られた。上記濾液を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、さらなるバッチの４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（０．５ｇ）が得られた。２バッチの生成物を合わせ、真空下で乾燥したところ、黄色の固体として４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（６．５ｇ、８８％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.3 Hz,
1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.31 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.78 (m, 2H),
5.52 - 5.31 (m, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 3H). m/z (ESI+) 244.8 (M+H)+.
ステップ３：スルホンアミド形成法Ａによる５－エチル－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０１）の合成
ピリジン（２．５ｍＬ）中の４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（１．２３ｇ、５．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、５－エチル－２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．５４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物塊の形成と共に出発材料の消費が示された。反応物は、冷却時に固体化した。固体を、ＤＣＭおよびＡｃＯＨ（１．４ｍＬ）中に最小量のＭｅＯＨと共に溶解した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、１０～７０％ＭｅＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。表題の化合物を含有する純粋な画分を収集した。不純物画分を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、１０～７０％ＭｅＯＡｃ／ヘプタン）により再精製した。純粋な画分を、以前に単離した純粋な画分と合わせ、濃縮したところ、白色の固体が得られた。固体をＭｅＯＡｃ中に懸濁し、１時間にわたって還流し、室温まで冷却させた。得られた固体を、濾過によって収集し、真空下で乾燥したところ、白色の固体として５－エチル－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０１）（１．４ｇ、６３％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62
(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.10
(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.43 (s,
2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.59 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.5 Hz,
3H); m/z (ESI+) 443.1 (M+H)+.
実施例０２：スキームＢによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000070
実施例０３：スキームＢによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000071
Figure 2022537285000072
ステップ１：２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｂ－１）および２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｂ－２）の合成
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の１－（メタンスルホニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾールおよび１－（メタンスルホニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１５）の混合物（約１：１）に、２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物塊の形成と共に出発材料の消費が示された。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製したところ、黄色の粘着物質として２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｂ－１）および２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｂ－２）の混合物（約１：１）（１．１３ｇ、８４％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｂ－３）および４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｂ－４）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｂ－１）および２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｂ－２）の混合物（約１：１）（１．１３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（１．０７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物塊の形成と共に出発材料の消費が示された。混合物を、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に取り、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製したところ、固体として４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｂ－３）および４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｂ－４）の混合物（約１：１）（９１６ｍｇ、７５％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：スルホンアミド形成法Ａによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０２）および２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０３）の合成
ピリジン（１０．０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｂ－３）および４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｂ－４）の混合物（約１：１）（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（１．１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、１：４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。材料を、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔカラム（２０×１５０ｍｍ、７μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより再精製し、これを２５ｍＬ／ｍｉｎの流速で２３～６３％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．２２５％ギ酸）を用いて溶出した。材料を、Ｄｉａｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＳＦＣにより再精製し、これを６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で４５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて溶出したところ、白色の固体として、第１の溶出ピークとして２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０２）（６３ｍｇ、４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (br. s, 1H), 7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H),
7.49 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 3H), 6.07 (d, J=2.1
Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.15 (s, 3H);
m/z (ESI+) 458.8 (M+H)+.
２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０３）（３３ｍｇ、２％収率）は、白色の固体として第２の溶出ピークとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (br. s, 1H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 1H),
7.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.61 (s, 1H),
6.11 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.21
(s, 3H); m/z (ESI+) 458.8 (M+H)+.
以下の表中の実施例を、５－エチル－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０１）、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０２）、および２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例３）の合成に使用される方法ならびに一般的なスルホンアミド形成法Ａ～Ｄに従って合成した。以下の実施例を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。必要に応じて、位置異性体混合物の分離を、ＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当業界で公知の標準的な方法の下で実行し、合成順序における任意の好適なステップにおいて行った。
Figure 2022537285000073
Figure 2022537285000074
Figure 2022537285000075
Figure 2022537285000076
Figure 2022537285000077
Figure 2022537285000078
Figure 2022537285000079
Figure 2022537285000080
Figure 2022537285000081
Figure 2022537285000082
Figure 2022537285000083
Figure 2022537285000084
Figure 2022537285000085
Figure 2022537285000086
Figure 2022537285000087
Figure 2022537285000088
実施例４５：スキームＣ（経路Ａ）による２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000089
Figure 2022537285000090
ピリジン（８．０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（３．１７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。ＤＣＭを真空下で除去し、沈降物を濾過によって収集した。濾過ケーキを凍結乾燥によって乾燥したところ、白色の固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例４５）（２．５ｇ、５９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H),
7.80 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19
(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.30 (t,
J=2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); m/z (ESI+) 415.0
(M+H)+.
実施例４５：スキームＤによる２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの代替的調製
Figure 2022537285000091
Figure 2022537285000092
オーバーヘッドスターラーを備えた１００ｍＬのリアクターに、４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（１０．００ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）、２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．１５ｇ、４９．１３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を、２５℃で５５分撹拌した。ピペットにより、ジメチルスルホキシド（０．３６ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を、一部ずつ添加した。シリンジにより、３，５－ルチジン（１４．８ｍＬ、１２２．８２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下しながら添加した。得られた明黄色の懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌したところ、ＬＣＭＳによって判定した場合、９８％を超える転換率に達した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で酸性化した後、約８０ｍＬまで濃縮した（回転式蒸発装置、４０℃、８５ｍｂａｒ）。スラリーを、さらに１ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で処理して、容器の壁をすすいだ後、２０℃で２．５時間撹拌した。得られた沈降物を、吸引濾過によって収集した。濾過ケーキを水（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、３５℃で４８時間、真空下で乾燥したところ、固体として未精製の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例４５）（１５．２ｇ、９０％収率、ＬＣＭＳによる純度９８％）が得られた。ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
粗生成物を精製するために、ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中の未精製の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例４５）（１４．００ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで（１０分間）、４０℃の浴中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を、清潔な反応容器に戻して、追加のジクロロメタン（７０ｍＬ）を使用して、移動を定量した。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を２分かけて溶液に添加した後、混合物を２．５時間撹拌した。結晶化は観察されなかったので、溶液を減圧下（２００ｍｂａｒ）で濃縮して、ジクロロメタンを除去した（容量は約７０ｍＬ減少した）。さらに酢酸エチル（１４０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を室温で２１時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下（４０℃、２００ｍｂａｒ）で約２８０ｍＬまで濃縮した後、室温で３時間撹拌した。固体を濾過により収集し、さらなる酢酸エチル（７０ｍＬ）を使用して反応容器および濾過ケーキをすすいだ。濾過ケーキを３５℃で２３時間、真空オーブン中で乾燥したところ、固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例４５）（１２．０ｇ、８５％収率、ＵＰＬＣによる純度９７．９％、０．５％より大きい単一の不純物なし）が得られた。ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
さらに精製するために、アセトン（８０ｍＬ）中の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例４５）（２．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、撹拌しながら２時間、加熱還流した（浴温度５５℃）。混合物をさらに加熱しながら、酢酸エチル（３０ｍＬ）を、内部温度が４５℃より上に維持されるように、ゆっくりと添加した。得られたスラリーを、軽度の減圧下（浴温度６５℃）で約３０ｍＬに濃縮した後、１℃／ｍｉｎの速度で２０℃にゆっくりと冷却した（約３１分）。得られた沈降物を、吸引濾過によって収集した。濾過ケーキを５０℃で２２時間、真空下で乾燥したところ、結晶固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例４５）（１．８２５ｇ、９３％収率、ＵＰＬＣによる９９．５％純度）が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H),
7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d,
J=0.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s,
3H), 3.91 (s, 3H).
実施例４５ｂ：スキームＣ－１（経路Ｂ）による２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水遊離塩基（形態１）の調製
Figure 2022537285000093
Figure 2022537285000094
２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（７．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、内部温度計を装備した２首丸底フラスコに入れた。４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（８．１８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を穏やかに加熱しながらピリジン（５５ｍＬ、０．６Ｍ）中に溶解した。１１０℃の油浴温度および１０１℃の内部温度で加熱を開始した。５時間の加熱後、ＬＣＭＳ分析によって決定されるように反応は完了した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および氷水（１００ｍＬ）の間に分配した。生成物をＤＣＭ中に抽出し（３回）、合わせたＤＣＭ抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し（３回）、微量のピリジンを除去した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、黒色の油に濃縮した。ヘプタン中の４０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって油を精製したところ、４．６ｇの生成物が得られ、これをＮＭＲによって確認した。４．６ｇの生成物を、固体の多くが溶解されるまで、最初に還流下でＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解することによって再結晶化させた。この熱い溶液を、溝付きの濾紙を固定した、予め加熱した／熱いガラス漏斗を使用して濾過した。このステップは、無機性またはシリカゲル不純物を除去するものである。濾紙を、合計１０ｍＬの総洗浄容量のＣＨ３ＣＮで少量ずつ洗浄した。濾液を、撹拌バーを備えた２５０ｍＬビーカー中に収集した。ＭＴＢＥ（４５ｍＬ）を熱い濾液に添加し、撹拌を開始した。３０秒の撹拌後、白色の沈降物が形成し始めた。Ｎ２ガスの穏やかな流れを溶液の上にわたって強制しながら、４００ｒｐｍで撹拌を継続して、蒸発プロセスの速度を上昇させるのを補助した。強制Ｎ２蒸発を、総量が５０ｍＬになるまで３時間にわたって継続した。白色の固体を、ＭＴＢＥ（２回）およびヘプタン（２回）で濾過洗浄した。白色の粉末を３インチ直径の結晶皿に入れ、濾紙の小片で覆い、乾燥プロセスを補助するために乾燥オーブンの内外でＮ２のゆっくりとした流れを使用して７０℃の真空オーブン中で４８時間加熱した。乾燥後、３．９ｇの結晶生成物が得られ、これをＮＭＲによって確認した。融点＝２０３～２０４℃。分析。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ、５５．０６；Ｈ、４．３８；Ｎ、１３．５２。実測値：Ｃ、５５．０９；Ｈ、４．４１；Ｎ、１３．５７。
無水物（形態１）として上記のように調製された結晶固体を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によってさらに特性評価した。粉末Ｘ線回折分析を、シータ－２シータゴニオメーター、および３．３°のＰＳＤウィンドウサイズを有するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ａ２５ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ－Ｒａｙ回折計上で行い、プライマリーソーラースリットを２．５°に設定し、発散スリットを０．６ｍｍの連続照明に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、０．０２°のステップサイズ、３．０から４０．０°の２－シータの０．３秒のステップ時間を使用してＣｏｐｐｅｒ波長で収集した。Ｓｉ低バックグラウンドキャビティホルダーに粉末を入れることにより、試料を調製した。試料粉末を、スパーテルを使用して圧迫して、適切な試料の高さが達成されるのを確実にした。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣソフトウェアを使用して収集し、分析を、ＤＩＦＦＲＡＣ ＥＶＡソフトウェアによって実施した。収集されたＰＸＲＤパターンを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ ＥＶＡソフトウェアにインポートした。ピーク選択を、ソフトウェアの「ピーク検索機能」を使用して実行した後、注意深くチェックし、全てのピーク位置が正確に割り当てられたことを確実にするために補正した。４．０％以上の相対強度を示すピークを選択した。ピーク位置における±０．２°の２－シータの典型的な誤差をこのデータに適用する。この測定値と関連する小さい誤差は、（ａ）試料調製（例えば、試料の高さ）、（ｂ）機器、（ｃ）較正、（ｄ）オペレーター（ピーク位置を決定する場合に存在する誤差を含む）、および（ｅ）材料の性質（例えば、好ましい配向および透明度の誤差）を含む種々の因子のため生じ得る。したがって、ピークは、±０．２°の２－シータの典型的な関連誤差を有すると考えられる。一覧中の２つのピークが低強度のピークと重複すると考えられる場合、一覧から除去した。より高い強度の隣接ピーク上にショルダーとして存在するピークも、ピーク一覧から除去した。ショルダーは、隣接ピークの位置から０．２°を超える２－シータであってよいが、それらは隣接ピークと識別可能であるとは考えられない。
絶対ピーク位置を得るために、粉末パターンを、参照に対して整列させるべきである。これは、室温で溶解された同じ形態の結晶構造に由来するシミュレートされた粉末パターン、または内部標準、例えば、シリカもしくはコランダムであってもよい。２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水物（形態１）のシミュレートされた粉末パターンを、単一の結晶構造から取得した。単一結晶を調製するために、実施例４５ｂの材料２００ｍｇを、加熱還流しながらＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中に溶解した。ＭＴＢＥ（２ｍＬ）を添加し、混合物を、空気に対して開かれた試験管に入れて４８時間置いて、溶媒をゆっくりと蒸発させた。形成された大きな結晶を濾過し、ＭＴＢＥ（２回）およびヘプタン（２回）ですすぎ、真空下で乾燥させた。１１６ｍｇ（５８％回収率）の実施例４５ｂの材料が結晶として得られ、白色の固体を１Ｈ ＮＭＲによって確認した。偏光顕微鏡によって可視化された結晶は、大きな粒径を示し、形状は三斜晶系であった。単一結晶構造からシミュレートされた粉末パターンを、ＣＣＤＣ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｓｕｉｔｅの一部であるＭｅｒｃｕｒｙ ４．１．０を使用する計算によって取得した。
２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド形態１無水物（実施例４５ａ）のＰＸＲＤパターンを、図１に示す。２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水物形態１（実施例４５ａ）（２－シータ°）に関するＰＸＲＤピーク一覧および相対強度データを、以下の表１２に提供する。特徴的なＰＸＲＤピーク位置を、アスタリスクで示す。
Figure 2022537285000095
本発明の一実施形態は、１３．４および１８．１°の２θ±０．２°の２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水遊離塩基の結晶形態に関する。
本発明の一実施形態は、１３．４および１８．１°の２θ±０．２°の２θの２θ値にピークを含み、１１．４、１４．１および１７．５°の２θ±０．２°の２θの２θ値から選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水遊離塩基の結晶形態に関する。
本発明の一実施形態は、１３．４および１８．１°の２θ±０．２°の２θの２θ値にピークを含み、１１．４、１４．１および１７．５°の２θ±０．２°の２θの２θ値にピークをさらに含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水遊離塩基の結晶形態に関する。
本発明の一実施形態は、１１．４、１３．４、１４．１、１７．５および１８．１°の２θ±０．２°の２θの２θ値にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水遊離塩基の結晶形態に関する。
以下の表中の実施例を、５－エチル－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０１）、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０２）、および２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例３）の合成に使用される方法ならびに一般的なスルホンアミド形成法Ｃに従って、高効率ライブラリー形式で合成した。以下の実施例を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000096
Figure 2022537285000097
Figure 2022537285000098
Figure 2022537285000099
Figure 2022537285000100
Figure 2022537285000101
Figure 2022537285000102
Figure 2022537285000103
Figure 2022537285000104
Figure 2022537285000105
Figure 2022537285000106
Figure 2022537285000107
Figure 2022537285000108
Figure 2022537285000109
実施例８７：スキームＥによるＮ－（６－｛［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000110
Figure 2022537285000111
ステップ１：６－｛［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｅ－２）の合成
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の４－｛［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ｅ－１）（実施例０１のように調製、５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（３００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費が示された。反応混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた沈降物を、濾過によって収集した。濾過ケーキを、真空下で乾燥した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物と、ｄｅｓ－ＴＢＳ副生成物との混合物が示された。粗固体を、２００ｍｇの４－｛［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリルを用いて平行して実行した反応物と合わせた。合わせた固体を、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に取った。ＴＢＳＣｌ（１７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６．０ｍｇ、０．４９ｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、６０～７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製したところ、白色の固体として６－｛［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｅ－２）（２８０ｍｇ、２ステップにわたって３４％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：スルホンアミド形成法ＢによるＮ－（６－｛［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｅ－３）の合成
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（ミネラルオイル中の６０％分散物、４０．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６－｛［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｅ－２）（１３０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１５分撹拌した後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（９５．０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製したところ、淡黄色の粘着物質としてＮ－（６－｛［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｅ３）（８０ｍｇ、４１％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：Ｎ－（６－｛［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例８７）の合成
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ－（６－｛［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｅ－３）（８０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（７６．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物塊の形成と共に出発材料の消費が示された。反応物を、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取り、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８カラム（３０×１５０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、これを３５ｍＬ／ｍｉｎの流速で５～２５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）を用いて溶出したところ、白色の固体としてＮ－（６－｛［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例８７）（４．５ｍｇ、６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (br. s, 1H), 7.40 (br. s, 2H), 6.74
(br. s, 4H), 5.35 (br. s, 2H), 4.81 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J=5.4 Hz, 2H),
3.97 - 3.59 (m, 9H); m/z (ESI+) 475.0 (M+H)+.
以下の表中の実施例を、Ｎ－（６－｛［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例８７）の合成のために使用される方法に従って合成した。以下の実施例を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。必要に応じて、位置異性体混合物の分離を、ＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当業界で公知の標準的な方法の下で実行し、合成順序における任意の好適なステップにおいて行った。
Figure 2022537285000112
実施例９０：スキームＦによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000113
Figure 2022537285000114
ステップ１：２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］ベンゾニトリル（Ｆ－１）の合成
ＣＤ３ＯＤ（４．０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（１６４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）（Ａ－１）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製したところ、白色の固体として２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］ベンゾニトリル（Ｆ－１）（８１．０ｍｇ、４９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J=1.71 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.32
Hz, 1H), 6.52 - 6.57 (m, 2H), 6.37 (t, J=2.08 Hz, 1H), 3.88 - 3.91 (m,
3H); m/z (ESI+) 234.2 (M+H)+.
ステップ２：４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｆ－２）の合成
ＭｅＣＮ（２．７ｍＬ）およびＤ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］ベンゾニトリル（Ｆ－１）（８１．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（７８．２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（２４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で７時間、６５℃でさらに２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、６０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製したところ、白色の固体として４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｆ－２）（３２ｍｇ、３７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.89 (m, 1H), 7.49 (d, J=1.83 Hz,
1H), 6.70 (d, J=0.86 Hz, 1H), 6.63 (d, J=0.73 Hz, 1H), 6.30 (t, J=2.08 Hz, 1H),
5.93 (s, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 3H); m/z (ESI+) 247.2 (M+H)+.
ステップ３：スルホンアミド形成法Ａによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９０）の合成
ピリジン中の４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｆ－２）（２５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（３６．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。得られた粘着物質をＤＣＭで希釈し、ＡｃＯＨ（４６μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、７０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により直接精製したところ、白色固体として２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９０）（３７．０ｍｇ、８２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.08 Hz, 1H),
7.43 - 7.54 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 3H), 6.30 (t, J=2.08 Hz,
1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H); m/z (ESI+) 448.1 (M+H)+.
以下の表中の実施例を、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２Ｈ２）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９０）の合成のために使用される方法に従って合成した。以下の実施例を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000115
実施例９２：スキームＧによるＮ－｛５－ブロモ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000116
Figure 2022537285000117
ステップ１：５－ブロモ－２－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｇ－１）の合成
ＭｅＣＮ（６．４ｍＬ）中の５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０７）（２８０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール（７１．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製したところ、透明な油として５－ブロモ－２－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｇ－１）（１８８ｍｇ、７０％収率）が得られ、これを静置したところ、淡黄色の固体に固体化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz,
1H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.40 (t, J=2.1 Hz, 1H),
5.43 (s, 2H); m/z (ESI+) 280.0, 282.0 (M+H)+.
ステップ２：５－ブロモ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｇ－２）の合成
ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｇ－１）（１８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（１４９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（４５．９ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７５℃で４時間撹拌した。反応物を、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、３０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製したところ、白色の固体として５－ブロモ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｇ－２）（１５７ｍｇ、８１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.55
(d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.34 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.51 (s,
2H); m/z (ESI+) 293.0, 295.0 (M+H)+.
ステップ３：Ｎ－｛５－ブロモ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９２）の合成
ピリジン（０．３１ｍＬ）中の５－ブロモ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｇ－２）（１５５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（１８８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃に加熱し、その時点で反応物は均一になった。反応物を９５℃で２時間撹拌した後、濃縮乾固した。残留物を、最小量のＤＣＭ中に取り、ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＳｉＯ２上に直接ローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、３５～１００％ＭｅＯＡｃ／ヘプタン）により精製したところ、白色の固体としてＮ－｛５－ブロモ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９２）（２２１ｍｇ、８４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d,
J=2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H),
6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.75 (s,
6H); m/z (ESI+) 493.0, 495.0 (M+H)+.
以下の表中の実施例を、Ｎ－｛５－ブロモ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９２）の合成のために使用される方法に従って合成した。以下の実施例を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。必要に応じて、位置異性体混合物の分離を、ＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当業界で公知の標準的な方法の下で実行し、合成順序における任意の好適なステップにおいて行った。
Figure 2022537285000118
実施例９５：スキームＨによるＮ－｛４－エチル－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000119
Figure 2022537285000120
ステップ１：２－ブロモ－６－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｈ－１）の合成
２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－６－フルオロベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０８）（４５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（１５９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７６７ｍｇ）の懸濁液を、室温で５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費が示された。混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製したところ、黄色の油として２－ブロモ－６－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｈ－１）（２９５ｍｇ、６６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.3 Hz,
1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.38 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.36 (s,
2H); m/z (ESI+) 280.0, 282.0 (M+H)+.
ステップ２：２－エチル－６－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｈ－２）の合成
２－ブロモ－６－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｈ－１）（７９．３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、エチルトリフルオロホウ酸カリウム（６０．０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（トリ－ｔ－ブチルホスフィノ）（２’’アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３Ｐｄ（７．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルを密封し、減圧し、Ｎ２で埋め戻した。ＰｈＭＥ（０．６０ｍＬ）および脱イオンＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物塊の形成が示された。混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製したところ、灰白色の固体として２－エチル－６－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｈ－２）（４３．１ｍｇ、６６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.2 Hz,
1H), 6.92 (s, 1H), 6.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.36 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.36 (s,
2H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI+) 230.1
(M+H)+.
ステップ３：４－エチル－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｈ－３）の合成
ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の２－エチル－６－フルオロ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｈ－２）（４０．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（４３．９ｍｇ、０．５８５ｍｇ）の溶液に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製したところ、４－エチル－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｈ－３）（１３．２ｍｇ、３１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz,
1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.34 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.35
(br. s, 2H), 2.93 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI+)
243.1 (M+H)+.
ステップ４：Ｎ－｛４－エチル－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９５）の合成
ピリジン（０．１５ｍＬ）中の４－エチル－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｈ－３）（１３．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（２１．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費が示された。反応物を、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製したところ、白色の固体としてＮ－｛４－エチル－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９５）（１２．０ｍｇ、５０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.57
- 7.50 (m, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20 (br. s, 1H), 7.06 (br. s, 1H),
6.79 (br. d, J=7.8 Hz, 2H), 6.29 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.77 (br. s,
6H), 3.07 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H); m/z (APCI+) 443.1
(M+H)+.
以下の表中の実施例を、Ｎ－｛４－エチル－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９５）の合成のために使用される方法に従って合成した。以下の実施例を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000121
実施例９７：スキームＪによる５－シクロプロピル－２－メトキシ－Ｎ－｛６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000122
Figure 2022537285000123
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｊ－２）の合成
０℃の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｊ－１）（実施例０１に記載のように調製、７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９３０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、および（３，５－ジメトキシフェニル）メタノール（３５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（５７４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。溶液を１６時間撹拌したところ、淡黄色の懸濁液が得られた。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、１：２石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製したところ、白色の固体として５－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｊ－２）（２００ｍｇ、２２％収率）が得られた。
ステップ２：５－シクロプロピル－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｊ－３）の合成
ＣＰＭＥ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｊ－２）（２００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＸ－Ｐｈｏｓ（４４．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧し、Ｎ２で埋め戻して（３回）、次いで、Ｎ２の雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製したところ、白色の固体として５－シクロプロピル－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｊ－３）（１００ｍｇ、５３％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）６０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５－シクロプロピル－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９７）の合成
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｊ－３）（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１：１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。材料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸカラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって再精製し、これを３０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２～４２％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ）を用いて溶出したところ、白色の固体として５－シクロプロピル－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９７）（５０ｍｇ、６７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br s, 1H), 7.88 (d, J=1.9 Hz, 1H),
7.51 (dd, J=1.6, 11.0 Hz, 2H), 7.27 (br. d, J=6.8 Hz, 1H), 7.05 (br. d, J=8.9
Hz, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 6.30 (t, J=1.9 Hz, 1H), 5.44 (s,
2H), 3.83 (s, 2H), 3.90 (br. d, J=8.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m,
1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.04 - 0.78 (m, 2H), 0.70 - 0.42 (m, 2H). m/z
(ESI+) 454.8 (M+H)+.
実施例９８：スキームＫによるＮ－（６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド［または２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド］の調製
Figure 2022537285000124
Figure 2022537285000125
ステップ１：１４ｂからの４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）の代替的合成
ＤＭＦ（５２０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（ミネラルオイル中の６０％ｗ／ｗ分散物、１．５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１４ｂ）（６．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製したところ、黄色の固体として４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）（２．４ｇ、４２％）が得られた。ｍ／ｚ ２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用する６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の代替的合成
ＲＴの無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（３．７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）（３．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で４時間継続した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製したところ、黄色の固体として６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（２．１ｇ、５３％）が得られた。m/z 245.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.87 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H),
7.50 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz,
1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
ステップ３：Ｎ－（６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例９８）の合成
ピリジン（１ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（７３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２時間、１２０℃で加熱した（バッチ１）。
ピリジン（５ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（７４６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２時間、１２０℃で加熱した（バッチ２）。
この反応を、正確に同じ規模でもう１回繰り返した（バッチ３）。
ピリジン（４ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（５０９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２時間、１２０℃で加熱した（バッチ４）。
４つの反応混合物を合わせ、水で希釈し、２Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製したところ、白色の固体としてＮ－（６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例９８）（１．０７ｇ、４３％）が得られた。m/z 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.58 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.0
Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.44
(s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H).
実施例９８：スキームＬによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの代替的調製
Figure 2022537285000126
Figure 2022537285000127
ステップ１：１，１，３，３－テトラメチルグアニジンを使用した４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の代替的合成
アセトニトリル（２７０ｍＬ）および脱イオン水（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）ベンゾニトリル（Ａ－１）（１５．４３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（１５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、および１，１，３，３－ＴＭＧ（４６．１ｇ、４００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃に７時間加熱した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留する高粘度の油を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と脱イオン水（２５０ｍＬ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層中でいくらかの固体が形成し始めたため、メタノール（約１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を均一になるまで加熱した。室温に冷却した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色の固体を、酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に懸濁し、手短に加熱還流した。懸濁液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって収集し、濾過ケーキをヘプタンですすいだ。濾液およびヘプタン洗浄液を濃縮乾固し、残留固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を手短に加熱還流し、２回目の沈降物を以前のように収集した。合わせた沈降物を真空下で乾燥したところ、淡黄色の粉末として４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（１１．８６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.2 Hz,
1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s,
2H), 3.86 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 245.
ステップ２：２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９８）の合成
ピリジン（２０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（９．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（１２．１ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、内部９７℃にて１時間加熱した。５０℃に冷却した後、溶液を、砕氷（２００ｇ）および６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を含有するフラスコ中に注ぎ入れた。反応フラスコをジクロロメタンですすいで、移動を定量した。得られた水性混合物を、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、脱イオン水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、黄色の気泡に濃縮した。酢酸メチル（５０ｍＬ）を気泡に添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を吸引濾過によって収集し、ヘプタンですすいだ。真空下で乾燥した後、赤茶色の固体として、未精製の２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例９８）（１６．１ｇ、９５％）が得られた。粗固体を酢酸メチルでさらに２回磨砕したところ、橙色は除去されなかったため、粗生成物を、温めたジクロロメタン中で磨砕し、室温に冷却させ、濾過したところ、クリーム色の白色固体が得られた。ジクロロメタン母液を、クロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム、ヘプタン中の６０～１００％酢酸エチルで溶出）によってさらに精製したところ、白色の固体が得られた。ＤＣＭ磨砕物と、ＤＣＭ濾液のクロマトグラフィーとの両方に由来する固体を合わせ、還流酢酸メチル中で撹拌し、２時間かけて室温に冷却した。得られた固体を吸引濾過によって収集し、１００℃の真空オーブン中で一晩乾燥したところ、灰白色の粉末として精製した２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例９８）（１５．３ｇ、８９％）が得られた。
上記のように調製された、３バッチの実施例９８（合計５４．３ｇ）を合わせ、酢酸メチル（２５０ｍＬ）中に懸濁し、１時間加熱還流した。加熱浴から取り出した後、撹拌を４時間継続し、混合物を室温に冷却した。得られた沈降物を濾過によって収集し、ヘプタンですすいだ。固体を室温で２時間、真空下で乾燥した後、１３０℃の真空オーブン中で１６時間、さらに乾燥したところ、灰白色の固体として、２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例９８）（５３．５５ｇ、９９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.7 Hz, 1H),
7.45-7.52 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.30 (t, J=2.1 Hz,
1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H). LCMS: [M+H]+ 445. 元素分析:C20H20N4O6Sの計算値: C, 54.05; H, 4.54; N, 12.61; S, 7.21. 実測値: C, 53.91; H, 4.58; N, 12.51; S, 7.09.
実施例９９：方法ＡＣによるＮ－（６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－メチルキノリン－８－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000128
実施例１００：方法ＡＣによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－６－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000129
方法ＡＣ：
Figure 2022537285000130
ピリジン（２ｍＬ）中のアミン（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化スルホニル（１．５当量）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより精製したところ、表題の化合物が得られた。上記条件に対する変化は、表１８に注記されている。
Figure 2022537285000131
Figure 2022537285000132
実施例１０１：スキームＭによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000133
Figure 2022537285000134
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ－２７）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で一晩加熱還流した。混合物を、１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製したところ、白色の固体として表題の化合物（２２ｍｇ、５５％）が得られた。m/z 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),
8.05 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 6H).
実施例１０２：スキームＮによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－（５－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000135
Figure 2022537285000136
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ－（７－ブロモ－５－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ－２９）（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で一晩加熱還流した。混合物を、１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ５に調整し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製したところ、白色の固体として表題の化合物（２４ｍｇ、４８％）が得られた。m/z 429.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),
7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.22 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.69
(s, 6H), 2.39 (s, 3H).38 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.98
(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 6H).
実施例１０３：スキームＯによる３－ヒドロキシ－２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000137
実施例１０４：スキームＯによる２－ヒドロキシ－６－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000138
実施例１０５：スキームＯによるＮ－｛６－［（４－（ヒドロキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000139
Figure 2022537285000140
５００ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに、ＨＰＬＣ等級のＨ２Ｏ（２７．２ｍＬ）、水性リン酸カリウム緩衝剤（１．０Ｍ、４．０ｍＬ、ｐＨ７．５）、水性ＭｇＣｌ２（１６５ｍＭ、０．８ｍＬ）、デキサメタゾン誘導性雄ラット肝臓ミクロソーム（４．０ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）および２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの溶液（実施例９８に記載のように調製、ＭｅＣＮ中の５ｍＭ、０．２０ｍＬ、１．０μｍｏｌ）を添加した。インキュベーションを、ＮＡＤＰＨの新鮮に調製された水性溶液（４．０ｍＬ、１３ｍＭ）の添加と共に開始した。フタをしていないＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコを、３７℃に維持した水浴中で１．５時間振とうした。ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）を添加した後、約１７００ｇで５分遠心分離することにより、インキュベーション混合物をクエンチした。上清を、真空遠心分離機中で部分的に蒸発させた。残存する溶液を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、原液のままのギ酸（０．５ｍＬ）および脱イオンＨ２Ｏで処理したところ、約５０ｍＬの最終容量が得られた。この溶液を約４０，０００ｇで３０分、遠心分離にかけた。上清を、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で約６０分かけてＪＡＳＣＯ ＰＵ－１５８０ ＨＰＬＣポンプを使用して、Ｚｏｒｂａｘ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８－Ａ ＨＰＬＣカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒径）上に吸着させた。ＨＰＬＣカラムを、クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイＵＶ／ｖｉｓ検出器から構成されるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＨＰＬＣ機器と一列にあるＴｈｅｒｍｏ ＬＴＱ Ｖｅｌｏｓ質量分析計に移した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）の勾配を適用して、目的の生成物を分離した。ＰＤＡ検出器を通した後、溶離液を約１５：１の比で分割し、多い方の部分を画分収集器に入れ、少ない方の部分を質量分析計に入れた。画分を２０秒毎に収集し、目的のピークを含有する画分を、ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｌｅａｐオートインジェクター（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ）と共にＴｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ ＵＨＰＬＣおよびダイオードアレイＵＶ／ｖｉｓ検出器と一列にあるＴｈｅｒｍｏ Ｏｒｂｉｔｒａｐ Ｅｌｉｔｅ高分解能イオン捕捉質量分析計を使用するＵＨＰＬＣ－ＵＶ－ＨＲＭＳにより分析した。試料を、４５℃に維持したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ＵＨＰＬＣカラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）上に注入し（１０μＬ）、０．４ｍＬ／ｍｉｎの流速でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）勾配を用いて溶出した。ＵＨＰＬＣ－ＵＶ－ＨＲＭＳ分析後、画分をプールし、溶媒を真空遠心分離によって除去した。乾燥した試料を、ＮＭＲ分光法により分析し、Ｔｏｐｓｐｉｎ Ｖ３．２内のＥＲＥＴＩＣ２機能を使用してＤＭＳＯ－ｄ６中の５．０ｍＭ安息香酸標準溶液の１Ｈ ＮＭＲスペクトルに対する外部較正により定量した。Ｎ－｛６－［（４－（ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１０５）（０．０２８μｍｏｌ、３％収率）が、第１の溶出ピークとして得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H),
7.06 (s, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s,
6H). HRMS (ESI-TOF) (C20H21N4O7S)の計算値[M+H]+ m/z = 461.1125, 実測値 461.1121 (-0.45 ppm).
３－ヒドロキシ－２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１０３）（０．０７２μｍ、７％収率）が、第２の溶出ピークとして得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50
(s, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 6.31 (t,
J=2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
HRMS (ESI-TOF) (C20H21N4O7S)の計算値[M+H]+ m/z = 461.1125, 実測値 461.1123 (-0.25 ppm).
２－ヒドロキシ－６－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１０４）（０．１９μｍｏｌ、１９％収率）が、第３の溶出ピークとして得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.13 (m, 1H),
6.63 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.40 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.41 (s, 2H),
3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). HRMS (ESI-TOF) (C19H19N4O6S)の計算値[M+H]+ 431.1020, 実測値 431.1017 (-0.28 ppm).
実施例１０６：スキームＰによるＮ－｛６－［ヒドロキシ（ピリジン－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000141
実施例１０７：スキームＰによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000142
Figure 2022537285000143
ステップ１：Ｎ－｛６－［ヒドロキシ（ピリジン－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）の合成：
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ－２７）（６２８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５ １．２０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。得られたスラリーを、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のピリジン－２－アルデヒド（１８７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下しながら添加した。得られた反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。１ｍＬ無水ＴＨＦ中の追加のピリジン－２－アルデヒド（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、室温で１８時間撹拌した。反応物を、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）でクエンチした。クエンチされた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％の２－ＰｒＯＨの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、固体（２４７ｍｇ、３７％）としてＮ－｛６－［ヒドロキシ（ピリジン－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82
(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (d,
J=8.4 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 6H). m/z 472.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（６－（クロロ（ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐ－１）の合成：
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－｛６－［ヒドロキシ（ピリジン－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例１０６）（１１３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮したところ、Ｎ－（６－（クロロ（ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐ－１）（７８ｍｇ、６６％収率）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br. d, J=4.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H),
7.75 (dt, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H),
7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.17
(s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), スルホンアミドのNHが不明; m/z 490.1
[M+H]+.
ステップ３：２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１０７）の合成：
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中のＮ－（６－（クロロ（ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐ－１）（７５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。６０℃で３時間後、反応が完了した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く中和した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固し、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％の２－ＰｒＯＨの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮したところ、固体として２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１０７）（３８ｍｇ、２ステップにわたって５５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br. s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (t,
J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (br. d, J=6.6 Hz, 2H), 6.89 (s,
1H), 6.64 - 6.53 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 6H). m/z 456.3
[M+H].
実施例１０８：スキームＱによるＮ－｛６－［（Ｓ＊）－ヒドロキシ（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000144
実施例１０９：スキームＱによるＮ－｛６－［（Ｒ＊）－ヒドロキシ（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000145
実施例１１０：スキームＱによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000146
Figure 2022537285000147
ステップ１：Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－１）の合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）および２，４－ジメトキシベンジルアルコール（８．５４ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２２．２ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）中のＮ－（６－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ－２７）（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１３．７ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。反応溶液を室温に温め、１６時間撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、塩水、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で再度洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、混合物が得られ、これを、石油エーテル中の６０％～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、いくらかのトリフェニルホスフィンオキシドが残存する粗生成物が得られた。粗固体を、ＭｅＯＨから再結晶化させたところ、白色の固体としてＮ－（６－ブロモ－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－１）（８．０ｇ、４０％収率）が得られた。
ステップ２：ｒａｃ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－｛６－［ヒドロキシ（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－２）の合成
ＴＨＦ（９．５ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－１）（５００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液０．５０６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。－７８℃で３０分後、オキサゾール－２－カルバルデヒド（１２３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物を室温にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層を、２部のＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、１００％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、黄色の粘着物質としてｒａｃ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－｛６－［ヒドロキシ（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－２）（１５０ｍｇ、２９％収率）が得られた。
ステップ３：Ｎ－｛６－［（Ｓ＊）－ヒドロキシ（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例１０８）およびＮ－｛６－［（Ｒ＊）－ヒドロキシ（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例１０９）の合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－｛６－［ヒドロキシ（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－２）（１５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ピンク色の溶液が観察され、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより予備精製したところ、実施例１０８と実施例１０９とのラセミ混合物が得られ、これをキラルＳＦＣ精製に提出した。ＣＯ２（Ａ）および０．０５％ＤＥＡを含むエタノール（Ｂ）からなる移動相を含むＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍカラムを使用して、化合物を互いに分離した。４分で５％から４０％までのＢにより勾配溶出し、４０％のＢで２．５分、次いで、５％のＢで１．５分保持した。キラルＳＦＣ分離の後、２０ｍｇの各生成物が得られた。ピーク１＝実施例１０８1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.45 (br. t, J=8.4
Hz, 1H), 7.18 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz,
2H), 6.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s,
6H), スルホンアミドのNHピークが不明; m/z 462.0 (M+H)+.
ピーク２＝実施例１０９1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 2H),
6.90 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J=5.3
Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), スルホンアミドのNHピークが不明; m/z 462.0
(M+H)+.
ステップ４および５：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－３）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－｛６－［ヒドロキシ（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－２）（１５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２９０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。淡黄色の溶液が形成される間、溶液を１時間撹拌した。反応をＴＬＣにより完了させ、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、第２塩化物（１５０ｍｇ、黄色の油）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の第２塩化物（１５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（４６７ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌させた。反応をＴＬＣにより完了させ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を使用してｐＨ７～８に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮したところ、残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、黄色の油としてＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－３）（８０ｍｇ）が得られた。
ステップ６：２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１１０）の合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｑ－３）（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより予備精製した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、純粋な画分を凍結し、凍結乾燥したところ、１Ｈ ＮＭＲにより決定した場合、不純物が依然として夾雑した１０ｍｇの生成物が得られた。この試料を、分取ＴＬＣによりさらに精製したところ、白色の固体として２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１１０）（５ｍｇ、８．４％収率）が得られた。m/z 446.0 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.14
(s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 3H), 4.34 - 4.11 (m, 2H), 4.00 (s,
3H), 3.81 (s, 7H).
実施例１１１：スキームＲによる２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（ピラジン－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2022537285000148
Figure 2022537285000149
ステップ１：２－フルオロ－４－［ヒドロキシ（ピラジン－２－イル）メチル］－６－メトキシベンゾニトリル（Ｒ－２）の合成
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、温度計、撹拌バー、および窒素注入口を装備させた。そのフラスコに、４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１ｂ）（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および１００ｍＬの無水ＴＨＦを充填した。フラスコを、セプタムストッパーでフタをし、窒素雰囲気でフラッシュし、－２０℃に冷却した（氷／ＭｅＯＨ浴）。温度を－１５℃より下に維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３Ｍの１７．５ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、－２０℃で１時間撹拌した。次いで、温度を－１０℃より下に維持しながら、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液として、ピラジン－２－カルボキシアルデヒド（２．９５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、－１０℃で１時間撹拌した後、４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。クエンチされた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（１×１００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、ヘプタン中の２０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、粘着物質として２－フルオロ－４－［ヒドロキシ（ピラジン－２－イル）メチル］－６－メトキシベンゾニトリル（Ｒ－２）（２．６ｇ、５８％収率）が得られた。m/z 260.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.67 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.56
- 8.50 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.57 (br.
s, 1H), 3.94 (s, 3H).
ステップ２～４：２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（ピラジン－２－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｒ－３）の合成
０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－［ヒドロキシ（ピラジン－２－イル）メチル）］－６－メトキシベンゾニトリル（Ｒ－２）（１４５ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２０ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０５０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、３０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１×３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。材料を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の粗メシレート（１７３ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（１３７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、水（１×５０ｍＬ）および塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して達成したところ、７２ｍｇ（４４％）の第２臭化物が得られた。第２臭化物（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中、８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で注意深く洗浄した。次いで、有機層を、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮乾固した後、粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（ピラジン－２－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｒ－３）（１０ｍｇ、３１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br. s, 3H), 6.74 - 6.69 (m, 2H),
4.18 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); m/z 244.0 (M+H)+.
ステップ５～６：２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（ピラジン－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１１１）の合成
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（ピラジン－２－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｒ－３）（１７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（１６５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（０．５５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を除去し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、ヘプタン中の４０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、油として８２ｍｇ（４４％）のアミン中間体が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.55 (m,
1H), 8.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.87 (br. s, 2H), 4.22
(s, 2H), 3.88 (s, 3H); m/z 257.1 (M+H)+.
上記反応に由来するアミン（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで、追加の２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃での加熱をさらに１時間継続した。室温に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ヘプタン中の２０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％の２－ＰｒＯＨの第２の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、固体として２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（ピラジン－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１１１）（４４ｍｇ、３４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.58
- 8.53 (m, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H),
6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 6H);
m/z 456.8 (M+H)+.
以下の表中の実施例を、２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（ピラジン－２－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１１１）の合成のために使用される方法に従って合成した。以下の実施例を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。必要に応じて、位置異性体混合物の分離を、ＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当業界で公知の標準的な方法の下で実行し、合成順序における任意の好適なステップにおいて行った。
Figure 2022537285000150
Figure 2022537285000151
Figure 2022537285000152
Figure 2022537285000153
Figure 2022537285000154
Figure 2022537285000155
Figure 2022537285000156
実施例１２８：スキームＳによるＮ－｛５-フルオロ－４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミドの調製
Figure 2022537285000157
Figure 2022537285000158
ステップ１：メチル４－（ベンジルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－１）の合成
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中のベンジルアミン（３８．０ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）、メチル２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシ安息香酸（５１．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６１ｍＬ、１１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出する）により精製したところ、明黄色の油としてメチル４－（ベンジルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－１）（４１ｇ、５７％収率）が得られた。LCMS m/z 308.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.20 (m, 6H), 4.74 (br s, 1H), 4.63 (br s, 2H), 3.97 - 3.80
(m, 6H).
ステップ２：メチル４－アミノ－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－２）の合成
メタノール（５００ｍＬ）中のメチル４－（ベンジルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－１）（４１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（７．０ｇ）で処理し、水素下（４５ｐｓｉ）、５０℃で４８時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮したところ、灰白色の固体としてメチル４－アミノ－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－２）（２８．０ｇ、９６％収率）が得られた。LCMS m/z 217.9 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 7.27 (dd, J=6.3, 11.6 Hz,
1H), 6.21 (s, 2H), 3.77 (d, J=1.1 Hz, 6H).
ステップ３：メチル４－シアノ－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－３）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中のメチル４－アミノ－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－２）（２８．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（３４．６ｇ、３８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃に温めた。亜硝酸イソアミル（２２．７ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を６５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによる分析により、一部の出発材料が残存することが示され、追加の亜硝酸イソアミル（１５．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタン中の０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、黄色の固体としてメチル４－シアノ－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－３）（１４．０ｇ、４７％収率）が得られた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (dd, J=4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J=3.1 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H).
ステップ４：３，６－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシベンゾニトリル（Ｓ－４）の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル４－シアノ－２，５－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（Ｓ－３）（１４ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を室温に温めた後、５０℃まで２時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、反応混合物をクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、黄色の固体として３，６－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシベンゾニトリル（Ｓ－４）（１０ｇ、８１％）が得られた。この材料を、さらに精製することなく次のステップに取った。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.17 (d, J=3.3 Hz, 3H),
2.48 (br s, 1H).
ステップ５：３，６－ジフルオロ－２－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｓ－５）の合成
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の３，６－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシベンゾニトリル（Ｓ－４）（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）（８．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．５ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによる分析により、出発材料が消費されたことが示された。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した後、残留物を、石油エーテル中の２０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、黄色の粘着物質として３，６－ジフルオロ－２－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｓ－５）（８．４ｇ、６７％収率）が得られた。LCMS m/z 250.0 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62
- 7.40 (m, 1H), 6.76 (dd, J=5.0, 9.1 Hz, 1H), 6.33 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.49 (d,
J=1.1 Hz, 2H), 4.13 (d, J=3.2 Hz, 3H).
ステップ６：５-フルオロ－４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｓ－６）の合成
ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の３，６－ジフルオロ－２－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｓ－５）（８．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（２３ｇ、２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を、６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去した。黄色の固体が溶液から沈降し、これを水、次いで、石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃの混合物で洗浄した。得られた淡黄色の固体を濾過したところ、淡黄色の固体として５-フルオロ－４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｓ－６）（６．１ｇ、６９％収率）が得られた。LCMS m/z 262.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.2 Hz,
1H), 6.50 (s, 1H), 6.35 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.23 (tt, J=5.1, 8.4
Hz, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 2H).
ステップ７：Ｎ－｛５-フルオロ－４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１２８）の合成
ピリジン（１００ｍＬ）中の５-フルオロ－４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ｓ－６）（６．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（６．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、黄色の固体として未精製の実施例１２８（８ｇ）が得られた。ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の黄色の固体の懸濁液を、１０分還流した。多くの固体が残存した。そこで、追加のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）を、固体が完全に溶解するまで、１００ｍＬの増分で添加した。溶液を、５分冷却し、激しく撹拌しながらＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を添加した。白色の固体が形成し始め、混合物を１／３容量に濃縮し、溶液を２０℃で１８時間、激しく撹拌した。沈降物を濾過により収集し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥したところ、白色の固体として３．２ｇ（３０％）の実施例１２８が得られた。濾液を濃縮したところ、黄色の固体として４．７ｇの未精製の実施例１２８が得られ、以下に記載のようにさらに精製した。この４．７ｇを、ＤＣＭ中の０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより再精製したところ、３グラムの白色の固体が得られ、これをＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２５ｍＬ）に溶解した。無色の溶液を、それが濁り、白色の固体が沈降するまで撹拌した。白色の固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）で洗浄した。このバッチの白色の固体を、３．２ｇのバッチと合わせ、合わせた固体をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中に懸濁した後、加熱して溶解させた。ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を徐々に添加したところ、溶液から白色の固体が沈降した。混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの総量に濃縮した。得られた白色の固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、６０℃で６時間乾燥したところ、白色の固体としてＮ－｛５-フルオロ－４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１２８）（５．３ｇ、４９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (br. s, 1H), 7.86 (br. s, 1H), 7.59
- 7.43 (m, 2H), 6.90 (br. d, J=3.3 Hz, 1H), 6.78 (br. d, J=8.5 Hz, 2H), 6.31
(br. s, 1H), 5.50 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 3H), 3.76 (s, 6H); m/z 463.0 [M+H]+.
以下の表中の実施例を、Ｎ－｛５-フルオロ－４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例１２８）、Ｎ－｛４－エチル－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝－２，６－ジメトキシベンゼン－１－スルホンアミド（実施例９５）、５－エチル－２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０１）、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０２）、および２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例０３）の合成のために使用される方法、ならびに一般的なスルホンアミド形成法Ａ～Ｄに従って合成した。以下の実施例を、当業者であれば実現できる例示された手順に大きな変化または置換を加えることなく合成した。
Figure 2022537285000159
Figure 2022537285000160
生物学的アッセイ第１節
ＫＡＴアッセイのプロトコル：
Ａ．化合物の調製
１．固形材料から１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液を調製する。
２． １０ｍＭ、１ｍＭ、または０．１ｍＭの化合物ストックを１００％ＤＭＳＯ中で３倍連続希釈して、１１ポイントの用量反応を得る。
Ｂ．試薬の調製
１． １０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣＬ（ｐＨ８．０）、２．５ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％ＢＳＧ、および０．０２％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有する１×アッセイバッファーを調製する。
２．ヒストンペプチド（ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＡｃＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ）を共にアッセイバッファー中に２倍に希釈する。
３．ＫＡＴ酵素をアッセイバッファー中に２倍に希釈する。
Ｃ．酵素反応
１． ２０ｕｌのアッセイ反応容積での各ＫＡＴアッセイの最終反応条件：
ｉ．ＫＡＴ５ ２５ｎＭ、１ｕＭのＡｃＣｏＡ、２ｕＭのＨ４ １－２１ペプチド、３０分間の反応
ｉｉ．ＫＡＴ６Ａ １５ｎＭ、１ｕＭのＡｃＣｏＡ、２ｕＭのＨ３ １－２１ペプチド、４５分間の反応
ｉｉｉ．ＫＡＴ６Ｂ ２５ｎＭ、１ｕＭのＡｃＣｏＡ、２ｕＭのＨ３ １－２１ペプチド、６０分間の反応
ｉｖ．ＫＡＴ７ １２．５ｎＭ、１ｕＭのＡｃＣｏＡ、２ｕＭのＨ３ １－２１ペプチド、４５分間の反応
ｖ．ＫＡＴ８ １５ｎＭ、１ｕＭのＡｃＣｏＡ、２ｕＭのＨ３ １－２１ペプチド、４５分間の反応
２． ０．５ｕｌの希釈化合物をアッセイプレート（３８４ウェルのＶ底ポリプロピレンプレート）に添加する、または０．５ｕｌのＤＭＳＯを対照ウェルに添加する。
３． １０ｕｌの２×ヒストンペプチド／２×ＡｃＣｏＡ混合物をアッセイプレートに添加する。
４． １０ｕｌの２×酵素をアッセイプレートに添加する。
５． ２ｕｌの５％ギ酸を添加して、指定の時間後に反応を停止する。
６．自己組織化単分子膜脱離／飛行時間型イオン化質量解析を使用して各反応物を解析した（Ｍｒｋｓｉｃｈ， Ｍｉｌａｎ （２００８） Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｏｆ Ｓｅｌｆ－Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ： Ａ Ｎｅｗ Ｔｏｏｌ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＡＣＳ Ｎａｎｏ ２００８ ２ （１）、７～１８、ＳＡＭＤＩ Ｔｅｃｈ， Ｉｎｃ． （Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ））。
７．基質ピークおよび生成物ピークの両方の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＫＡＴ５では、＋／－１Ｄａ耐性でそれぞれＭ．Ｗ．２５６１［基質＋Ｈ］＋および２６０３［生成物＋Ｈ］＋で決定した。
８．基質ピークおよび生成物ピークの両方の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＫＡＴ７、およびＫＡＴ８では、＋／－１Ｄａ耐性でそれぞれＭ．Ｗ．２７２３［基質＋Ｈ］＋および２７６５［生成物＋Ｈ］＋で決定した。
９．生成物への変換パーセントを、ＡＵＣ生成物／（ＡＵＣ基質＋ＡＵＣ生成物）によって計算した。
Ｄ．データ解析
１．Ｐｆｉｚｅｒ所有の曲線当てはめソフトウェアを使用して各阻害剤濃度での変換％を４パラメータＩＣ５０方程式に当てはめることによって、ＩＣ５０値を決定した。
２．Ｐｆｉｚｅｒ所有の曲線当てはめソフトウェアを使用して各阻害剤濃度での変換％を強結合競合阻害剤についてのモリソン方程式に当てはめることによって、Ｋｉ値を決定した。
材料
ＫＡＴ酵素を、バキュロウイルス発現系を使用して発現させ、ラホヤ所在のＰｆｉｚｅｒで精製した。ヒストンＨ３（１－２１）ペプチド（ＡＲＴＫＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ、配列番号３）およびヒストンＨ４（１－２１）ペプチド（ＳＧＲＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡＫＲＨＲＫＶ、配列番号４）は、ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。アセチル補酵素Ａは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。全ての他の生化学的試薬は、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈまたはＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から購入した。
ＫＡＴ反応
ＫＡＴアッセイを、１μＭのＡｃＣｏＡ、２μＭのヒストンペプチド、１０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣＬ（ｐＨ８．０）、２．５ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％ＢＳＧ、および０．０２％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するアッセイバッファー中で、室温で行った。１０ｕｌの２×ヒストンペプチド／ＡｃＣｏＡミックスを、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の連続希釈した試験化合物０．５ｕｌを有する３８４ウェルのＶ底ポリプロピレンアッセイプレートに添加した。反応を開始させるために、１０ｕｌの２×酵素溶液をアッセイプレートに添加した。３０～６０分後、２ｕｌの５％ギ酸を添加して、ＫＡＴアッセイを停止させた。ＫＡＴ５アッセイでヒストンＨ４（１－２１）ペプチドを使用したことを除いて、全てのアッセイでヒストンＨ３（１－２１）ペプチドを使用した。各ＫＡＴの最終酵素濃度は以下の通りであった：ＫＡＴ５は２５ｎＭ、ＫＡＴ６Ａは１５ｎＭ、ＫＡＴ６Ｂは２５ｎＭ、ＫＡＴ７は１２．５ｎＭ、ＫＡＴ８は１５ｎＭ。自己組織化単分子膜脱離／飛行時間型イオン化質量解析を使用して、各反応物を解析した（Ｍｒｋｓｉｃｈ， Ｍｉｌａｎ （２００８） Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｏｆ Ｓｅｌｆ－Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ： Ａ Ｎｅｗ Ｔｏｏｌ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＡＣＳ Ｎａｎｏ ２００８ ２ （１）、７～１８、ＳＡＭＤＩ Ｔｅｃｈ， Ｉｎｃ． （Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ））。
データの処理および解析
基質ピークおよび生成物ピークの両方の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＫＡＴ５では、＋／－１Ｄａ耐性でそれぞれＭ．Ｗ．２５６１［基質＋Ｈ］＋および２６０３［生成物＋Ｈ］＋で決定した。基質ピークおよび生成物ピークの両方の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＫＡＴ７、およびＫＡＴ８では、＋／－１Ｄａ耐性でそれぞれＭ．Ｗ．２７２３［基質＋Ｈ］＋および２７６５［生成物＋Ｈ］＋で決定した。生成物への変換パーセントを、ＡＵＣ生成物／（ＡＵＣ基質＋ＡＵＣ生成物）によって計算した。Ｐｆｉｚｅｒ所有の曲線当てはめソフトウェアを使用して各阻害剤濃度での変換％を４パラメータＩＣ５０方程式に当てはめることによって、ＩＣ５０値を決定した。Ｐｆｉｚｅｒ所有の曲線当てはめソフトウェアを使用して各阻害剤濃度での変換％を強結合競合阻害剤についてのモリソン方程式に当てはめることによって、Ｋｉ値を決定した。
ＫＡＴ６ａおよびＫＡＴ６ｂのＫｉを表２１に示し、ＫＡＴ５、ＫＡＴ７、およびＫＡＴ８のＫｉを以下の表２２に示す。
Figure 2022537285000161
Figure 2022537285000162
Figure 2022537285000163
Figure 2022537285000164
Figure 2022537285000165
Figure 2022537285000166
Figure 2022537285000167
Figure 2022537285000168
Figure 2022537285000169
Figure 2022537285000170
生物学的アッセイ第２節
タンパク質の調製
ＫＡＴ５
分子生物学：ヒトＫＡＴ５アイソフォームのアミノ酸残基２から４６１（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９２９９３－２）をコードするコドン最適化されたＤＮＡ配列（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）における発現のため）が、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ Ｉｎｃ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）によって合成された。これを、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグと、その後に続くタバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）切断部位およびＫＡＴ５配列をコードするように設計された、修飾されたｐＥＴ４３ａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に列挙する（配列番号５）。
ＭＧＨＨＨＨＨＨＧＴＥＮＬＹＦＱＧＳＡＥＶＧＥＩＩＥＧＣＲＬＰＶＬＲＲＮＱＤＮＥＤＥＷＰＬＡＥＩＬＳＶＫＤＩＳＧＲＫＬＦＹＶＨＹＩＤＦＮＫＲＬＤＥＷＶＴＨＥＲＬＤＬＫＫＩＱＦＰＫＫＥＡＫＴＰＴＫＮＧＬＰＧＳＲＰＧＳＰＥＲＥＶＫＲＫＶＥＶＶＳＰＡＴＰＶＰＳＥＴＡＰＡＳＶＦＰＱＮＧＡＡＲＲＡＶＡＡＱＰＧＲＫＲＫＳＮＣＬＧＴＤＥＤＳＱＤＳＳＤＧＩＰＳＡＰＲＭＴＧＳＬＶＳＤＲＳＨＤＤＩＶＴＲＭＫＮＩＥＣＩＥＬＧＲＨＲＬＫＰＷＹＦＳＰＹＰＱＥＬＴＴＬＰＶＬＹＬＣＥＦＣＬＫＹＧＲＳＬＫＣＬＱＲＨＬＴＫＣＤＬＲＨＰＰＧＮＥＩＹＲＫＧＴＩＳＦＦＥＩＤＧＲＫＮＫＳＹＳＱＮＬＣＬＬＡＫＣＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＴＤＰＦＬＦＹＶＭＴＥＹＤＣＫＧＦＨＩＶＧＹＦＳＫＥＫＥＳＴＥＤＹＮＶＡＣＩＬＴＬＰＰＹＱＲＲＧＹＧＫＬＬＩＥＦＳＹＥＬＳＫＶＥＧＫＴＧＴＰＥＫＰＬＳＤＬＧＬＬＳＹＲＳＹＷＳＱＴＩＬＥＩＬＭＧＬＫＳＥＳＧＥＲＰＱＩＴＩＮＥＩＳＥＩＴＳＩＫＫＥＤＶＩＳＴＬＱＹＬＮＬＩＮＹＹＫＧＱＹＩＬＴＬＳＥＤＩＶＤＧＨＥＲＡＭＬＫＲＬＬＲＩＤＳＫＣＬＨＦＴＰＫＤＷＳＫＲＧＫＷＡＳ＊
タンパク質の発現：組換えＫＡＴ５タンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ ＤＥ３株に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび５０μＭの亜鉛を添加した１Ｌ容積のＴｅｒｒｉｆｉｃ培養液（ＴＢ）中で、ＯＤ６００が０．８に達するまで、振とうしながら３７℃で成長させた。培養物を１８℃に移し、イソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシドを最終濃度０．５ｍＭまで添加することによってタンパク質発現を誘発し、そして、培養物を一晩、さらに１６時間振とうした。発現の後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間遠心分離し、細胞ペレットを－２０℃で冷凍保存した。
タンパク質の精製：細胞１ｇ当たり６ｍＬのバッファーの比率を使用して溶解バッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、０．１％［ｗ／ｖ］ＣＨＡＰＳ、２ｍＭの２－メルカプトエタノール、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤タブレットＥＤＴＡフリー［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（２５ｇ湿潤重量）を解凍することによって、タンパク質の精製を開始した。Ｍｉｓｏｎｉｘリキッドプロセッサー（６×３０秒のパルス、振幅６０［７０ワット］）を使用した超音波処理によって細胞をさらに溶解し、次いで、４８０００×ｇ、４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を、Ｑバッファー（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ＭのＮａＣｌ）で前平衡化した２０ｍＬのＱ－セファロースＦＦ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と混合した。Ｑ－セファロースＦＦの未結合画分を次いで、ＩＭＡＣ洗浄バッファー（２０ｍＭのｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭのＮａＣｌ、３５ｍＭのイミダゾール）で前平衡化した５ｍＬのｃＯｍｐｌｅｔｅ Ｈｉｓ－Ｔａｇ精製樹脂（Ｒｏｃｈｅ）とインキュベートした。樹脂をＩＭＡＣ洗浄バッファーで洗浄し、結合したＫＡＴ５をＩＭＡＣ溶出バッファー（２０ｍＭのｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭのＮａＣｌ、３００ｍＭのイミダゾール）で溶出した。ＩＭＡＣ溶出したタンパク質を、２×ＨｉＰｒｅｐ ２６／１０脱塩カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を順次使用して、保存バッファー（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ（ｐＨ６．５）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール）中ですぐに脱塩した。脱塩したタンパク質を、保存バッファー中で前平衡化したＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５カラムを通すことによって、さらに精製した。最後に、ＫＡＴ５タンパク質を、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心分離フィルターユニット（Ｕｔｒａ－１５ ＭＷＣＯ １０ｋＤａ）を使用して１．５ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、液体窒素中で急速冷凍し、そして－７０℃の冷凍庫で保存した。
ＫＡＴ６Ａ
分子生物学：ヒトＫＡＴ６Ａのアミノ酸残基５０７から７７８（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９２７９４－１）をコードするＤＮＡ配列をＰＣＲによって増幅し、ＮｕｓＡ溶解度タグと、その後に続くヘキサヒスチジンタグおよびタバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）切断部位ならびにＫＡＴ６Ａ配列をコードするように設計された、修飾されたｐＥＴ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に列挙する（配列番号６）。
ＭＮＫＥＩＬＡＶＶＥＡＶＳＮＥＫＡＬＰＲＥＫＩＦＥＡＬＥＳＡＬＡＴＡＴＫＫＫＹＥＱＥＩＤＶＲＶＱＩＤＲＫＳＧＤＦＤＴＦＲＲＷＬＶＶＤＥＶＴＱＰＴＫＥＩＴＬＥＡＡＲＹＥＤＥＳＬＮＬＧＤＹＶＥＤＱＩＥＳＶＴＦＤＲＩＴＴＱＴＡＫＱＶＩＶＱＫＶＲＥＡＥＲＡＭＶＶＤＱＦＲＥＨＥＧＥＩＩＴＧＶＶＫＫＶＮＲＤＮＩＳＬＤＬＧＮＮＡＥＡＶＩＬＲＥＤＭＬＰＲＥＮＦＲＰＧＤＲＶＲＧＶＬＹＳＶＲＰＥＡＲＧＡＱＬＦＶＴＲＳＫＰＥＭＬＩＥＬＦＲＩＥＶＰＥＩＧＥＥＶＩＥＩＫＡＡＡＲＤＰＧＳＲＡＫＩＡＶＫＴＮＤＫＲＩＤＰＶＧＡＣＶＧＭＲＧＡＲＶＱＡＶＳＴＥＬＧＧＥＲＩＤＩＶＬＷＤＤＮＰＡＱＦＶＩＮＡＭＡＰＡＤＶＡＳＩＶＶＤＥＤＫＨＴＭＤＩＡＶＥＡＧＮＬＡＱＡＩＧＲＮＧＱＮＶＲＬＡＳＱＬＳＧＷＥＬＮＶＭＴＶＤＤＬＱＡＫＨＱＡＥＡＨＡＡＩＤＴＦＴＫＹＬＤＩＤＥＤＦＡＴＶＬＶＥＥＧＦＳＴＬＥＥＬＡＹＶＰＭＫＥＬＬＥＩＥＧＬＤＥＰＴＶＥＡＬＲＥＲＡＫＮＡＬＡＴＩＡＱＡＱＥＥＳＬＧＤＮＫＰＡＤＤＬＬＮＬＥＧＶＤＲＤＬＡＦＫＬＡＡＲＧＶＣＴＬＥＤＬＡＥＱＧＩＤＤＬＡＤＩＥＧＬＴＤＥＫＡＧＡＬＩＭＡＡＲＮＩＣＷＦＧＤＥＡＴＳＧＳＧＨＨＨＨＨＨＳＡＧＥＮＬＹＦＱＧＡＭＧＲＣＰＳＶＩＥＦＧＫＹＥＩＨＴＷＹＳＳＰＹＰＱＥＹＳＲＬＰＫＬＹＬＣＥＦＣＬＫＹＭＫＳＲＴＩＬＱＱＨＭＫＫＣＧＷＦＨＰＰＶＮＥＩＹＲＫＮＮＩＳＶＦＥＶＤＧＮＶＳＴＩＹＣＱＮＬＣＬＬＡＫＬＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＶＥＰＦＬＦＹＶＬＴＱＮＤＶＫＧＣＨＬＶＧＹＦＳＫＥＫＨＣＱＱＫＹＮＶＳＣＩＭＩＬＰＱＹＱＲＫＧＹＧＲＦＬＩＤＦＳＹＬＬＳＫＲＥＧＱＡＧＳＰＥＫＰＬＳＤＬＧＲＬＳＹＭＡＹＷＫＳＶＩＬＥＣＬＹＨＱＮＤＫＱＩＳＩＫＫＬＳＫＬＴＧＩＣＰＱＤＩＴＳＴＬＨＨＬＲＭＬＤＦＲＳＤＱＦＶＩＩＲＲＥＫＬＩＱＤＨＭＡＫＬＱＬＮＬＲＰＶＤＶＤＰＥＣＬＲＷＴＰ
タンパク質の発現：組換えＫＡＴ６Ａタンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ ＤＥ３株に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを添加した１Ｌ容積のＴｅｒｒｉｆｉｃ培養液（ＴＢ）中で、ＯＤ６００が０．８に達するまで、振とうしながら３７℃で成長させた。培養物を１８℃に移し、イソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシドを最終濃度０．５ｍＭまで添加することによってタンパク質発現を誘発し、そして、培養物を一晩、さらに１６時間振とうした。発現の後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間遠心分離し、細胞ペレットを－２０℃で冷凍保存した。
タンパク質の精製：細胞１ｇ当たり５ｍＬのバッファーの比率を使用して溶解バッファー（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのイミダゾール、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤タブレットＥＤＴＡフリー［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（４０ｇ湿潤重量）を解凍することによって、タンパク質の精製を開始した。氷冷したＡｖｅｓｔｉｎ Ｃ５細胞粉砕器を３回通す（１５０００ｐｓｉ）ことによって細胞をさらに溶解し、次いで、４８０００×ｇ、４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を、５μｍのフィルターを通して濾過し、Ｐｒｏｆｉｎｉａアフィニティークロマトグラフィー精製系（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して、ＩＭＡＣ洗浄バッファー（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、２０ｍＭのイミダゾール）で前平衡化した５ｍＬのＨｉＴｒａｐ ＩＭＡＣセファロースＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にアプライした。ＩＭＡＣカラムを次いでＩＭＡＣ洗浄バッファーで洗浄し、結合したＫＡＴ６Ａタンパク質をＩＭＡＣ溶出バッファー（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、２５０ｍＭのイミダゾール）で溶出した。ＩＭＡＣ溶出したタンパク質を、保存バッファー（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、５％［ｖ／ｖ］グリセロール）中で前平衡化したＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラムを通すことによって、さらに精製した。最後に、ＫＡＴ６Ａタンパク質を、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心分離フィルターユニット（Ｕｔｒａ－１５ ＭＷＣＯ １０ｋＤａ）を使用して≦１ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、液体窒素中で急速冷凍し、そして－７０℃の冷凍庫で保存した。
ＫＡＴ７
分子生物学：ヒトＫＡＴ７のアミノ酸残基３２５から６１１（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｏ９５２５１－１）をコードする、コドン最適化されたＤＮＡ配列は、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ Ｉｎｃ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）によって合成された。これを、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグと、その後に続くタバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）切断部位およびＫＡＴ７配列をコードするように設計された、修飾されたｐＥＴ４３ａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクターにライゲーションした。得られたタンパク質配列を以下に列挙する（配列番号７）。
ＭＧＨＨＨＨＨＨＧＴＥＮＬＹＦＱＧＳＲＬＱＧＱＩＴＥＧＳＮＭＩＫＴＩＡＦＧＲＹＥＬＤＴＷＹＨＳＰＹＰＥＥＹＡＲＬＧＲＬＹＭＣＥＦＣＬＫＹＭＫＳＱＴＩＬＲＲＨＭＡＫＣＶＷＫＨＰＰＧＤＥＩＹＲＫＧＳＩＳＶＦＥＶＤＧＫＫＮＫＩＹＣＱＮＬＣＬＬＡＫＬＦＬＤＨＫＴＬＹＹＤＶＥＰＦＬＦＹＶＭＴＥＡＤＮＴＧＣＨＬＩＧＹＦＳＫＥＫＮＳＦＬＮＹＮＶＳＣＩＬＴＭＰＱＹＭＲＱＧＹＧＫＭＬＩＤＦＳＹＬＬＳＫＶＥＥＫＶＧＳＰＥＲＰＬＳＤＬＧＬＩＳＹＲＳＹＷＫＥＶＬＬＲＹＬＨＮＦＱＧＫＥＩＳＩＫＥＩＳＱＥＴＡＶＮＰＶＤＩＶＳＴＬＱＡＬＱＭＬＫＹＷＫＧＫＨＬＶＬＫＲＱＤＬＩＤＥＷＩＡＫＥＡＫＲＳＮＳＮＫＴＭＤＰＳＣＬＫＷＴＰＰＫＧＴＡＳ
タンパク質の発現：組換えＫＡＴ７タンパク質を生成するために、発現プラスミドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ ＤＥ３ ＲＩＬ株に形質転換し、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび５０μＭの亜鉛を添加した１Ｌ容積のＴｅｒｒｉｆｉｃ培養液（ＴＢ）中で、ＯＤ６００が０．８に達するまで、振とうしながら３７℃で成長させた。培養物を１８℃に移し、イソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシドを最終濃度０．５ｍＭまで添加することによってタンパク質発現を誘発し、そして、培養物を一晩、さらに１６時間振とうした。発現の後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間遠心分離し、細胞ペレットを－２０℃で冷凍保存した。
タンパク質の精製：細胞１ｇ当たり１０ｍＬのバッファーの比率を使用して溶解バッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのイミダゾール、０．０５％［ｖ／ｖ］Ｂｒｉｊ ３５、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤タブレットＥＤＴＡフリー［Ｒｏｃｈｅ］）中で細胞ペレット（１０ｇ湿潤重量）を解凍することによって、タンパク質の精製を開始した。Ｍｉｓｏｎｉｘリキッドプロセッサー（６×３０秒のパルス、振幅６０［７０ワット］）を使用した超音波処理によって細胞をさらに溶解し、次いで、４８０００×ｇ、４℃で遠心分離した。上清（細胞溶解物）を、ＩＭＡＣ洗浄バッファー１（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、８００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］Ｂｒｉｊ ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で前平衡化した１ｍＬのｃＯｍｐｌｅｔｅ Ｈｉｓ－Ｔａｇ精製樹脂（Ｒｏｃｈｅ）とインキュベートした。樹脂を、ＩＭＡＣ洗浄バッファー１およびＩＭＡＣ洗浄バッファー２（２５ｍＭのｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％［ｖ／ｖ］Ｂｒｉｊ ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で連続的に洗浄した。結合したＫＡＴ７タンパク質をＩＭＡＣ溶出バッファー（２５ｍＭのｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭのＮａＣｌ、５００ｍＭのイミダゾール、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ０．０１％［ｖ／ｖ］Ｂｒｉｊ ３５、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのグルタミン酸）で溶出した。溶出タンパク質を、４倍容積のＤｅｓａｌｔバッファー（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ（ｐＨ６．５）、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％［ｖ／ｖ］Ｂｒｉｊ ３５、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ）中に直接回収して、最終イミダゾール濃度を１００ｍＭとした。ＩＭＡＣ溶出したタンパク質を、２×ＨｉＰｒｅｐ ２６／１０脱塩カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を順次使用して、Ｄｅｓａｌｔバッファー中ですぐに脱塩した。脱塩したタンパク質を、保存バッファー（５０ｍＭのクエン酸Ｎａ（ｐＨ６．５）、２００ｍＭのＮａＣｌ、１０％［ｖ／ｖ］グリセロール、５ｍＭのＤＴＴ）中で前平衡化したＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５カラムを通すことによって、さらに精製した。最後に、ＫＡＴ７タンパク質を、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心分離フィルターユニット（Ｕｔｒａ－１５ ＭＷＣＯ １０ｋＤａ）を使用して３．５ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、液体窒素中で急速冷凍し、そして－７０℃の冷凍庫で保存した。
アセチルトランスフェラーゼ生化学的アッセイ
試験化合物によるＫＡＴ酵素活性の阻害を決定するために、３８４ウェルの低容積アッセイプレートにおいて８μＬの容積でアッセイ反応を行った。反応は、アッセイバッファー（１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭのジチオスレイトール、および０．０１％ｍ／ｖのニワトリ卵白アルブミン）中で行った。
反応は、１μＭのアセチル補酵素Ａ、限定されたビオチン化（ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ７：Ｈ３．１、ＫＡＴ５）によって標識された１００ｎＭの完全長組換えヒストン、それぞれ１０／５／８／４０／２０ｎＭのＫＡＴ５／ＫＡＴ６Ａ／ＫＡＴ７酵素、およびアセチル－リジン特異的抗体（Ｈ３．１：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｈ４：Ａｂｃａｍ）を備えていた。試験化合物の１１ポイントの連続希釈物をＤＭＳＯ中に調製した。１００ｎＬの容積を、ピンツールを使用して、基質を含有するアッセイプレートに移し、その後、酵素を添加して反応を開始させた。ポジティブ（化合物なし、ＤＭＳＯのみ）および陰性対照反応物（ＡｃＣｏＡを省いた）を同一のプレートに含め、化合物処理ウェルと等量のＤＭＳＯを添加した。全ての試薬を添加した後、プレートを粘着シールで密封し、９０分間、室温でインキュベートした。さらに４μＬの、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）タンパク質Ａアクセプタービーズおよびストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を８μｇ／ｍＬの最終濃度まで含有するアッセイバッファーを、次いで添加した。２時間インキュベーションした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０３マルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をＨＴＳ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）モードで使用して、プレートを読み取った。同一プレート上の対照と比較した各反応物の阻害パーセント（％Ｉ）（％Ｉ＝（Ｉ－ＣＮ）／（ＣＰ－ＣＮ）、式中、ＣＮ／ＣＰはそれぞれ負の／正の反応の平均である）を計算することによって、生の読み取りからＩＣ５０値を得、次いで、化合物濃度に対する％Ｉのデータ［Ｉ］を％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））（式中、Ａは下方の漸近線であり、Ｂは上方の漸近線であり、ＣはＩＣ５０値であり、そしてＤは傾きである）に当てはめる。
結果を以下の表２３に示す。
Figure 2022537285000171
ヒストンＨ３リジン２３アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、以下のアッセイにおいてヒストンＨ３Ｋ２３マーカーのアセチル化を阻害するそれらの能力について試験した。
細胞系Ｕ２ＯＳを、ＲＰＭＩ培地および１０％ウシ胎児血清中で、９６ウェルの光学品質の組織培養プレートにおいてウェル当たり９０００個細胞の密度で播種し、標準的な培養条件下で（摂氏３７度、５％ＣＯ２）２４時間接着させた。この期間の最後に、培地を吸引した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を培地に添加し、陰性対照ウェルはＤＭＳＯのみでの処理のために保存し、１００％阻害陽性対照には１０μＭ濃度の強力阻害剤化合物（例えば、ｃａｓ２０５５３９７－２８－７、安息香酸、３－フルオロ－５－（２－ピリジニル）－、２－［（２－フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジド）（Ｂａｅｌｌ， Ｊ．、Ｎｇｕｙｅｎ， Ｈ．Ｎ．、Ｌｅａｖｅｒ， Ｄ．Ｊ．、Ｃｌｅａｒｙ， Ｂ．Ｌ．、Ｌａｇｉａｋｏｓ， Ｈ．Ｒ．、Ｓｈｅｉｋｈ， Ｂ．Ｎ．、Ｔｈｏｍａｓ． Ｔ．Ｊ．、Ａｒｙｌ ｓｕｌｆｏｎｏｈｙｄｒａｚｉｄｅｓ、ＷＯ２０１６１９８５０７Ａ１、２０１６）を添加し、２００μＬを細胞に移入した。２４時間インキュベーションした後、細胞を、ＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒドで２０分間、室温で固定し、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するリン酸緩衝溶液で洗浄し（５×５分）、そして０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロックバッファー（ＬＩ－ＣＯＲ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）でブロックした。０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロックバッファー中の抗Ｈ３Ｋ２３ａｃ特異的抗体（Ａｂｃａｍ ａｂ１７７２７５）を添加し、摂氏４度で１６時間インキュベートした。洗浄した後（上記のように）、Ａｌｅｘａ６４７色素（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（１μｇ／ｍＬ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）で標識した二次抗体を添加して、１時間インキュベートした。プレートを先と同じように洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｈｅｎｉｘハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核の位置をＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２染色によって決定し、アセチル化のレベルを、同じ区域におけるＡｌｅｘａ６４７に関連する強度から計算した。得られた細胞当たりの平均強度を、同一プレート上の対照と比較した阻害パーセントに直接変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
結果を以下の表２４に示す。
Figure 2022537285000172
ヒストンＨ３リジン１４アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、以下のアッセイにおいてヒストンＨ３リジン１４マーカーのアセチル化を阻害するそれらの能力について試験した。
細胞系Ｕ２ＯＳを、１０％ウシ胎児血清および１０ｍＭのＨｅｐｅｓを添加したＲＰＭＩ培地中で、３８４ウェルの光学品質の組織培養プレートにおいてウェル当たり３０００個細胞の密度で播種した。細胞を標準的な培養条件下で（摂氏３７度、５％ＣＯ２）２４時間接着させた。この期間の最後に、細胞を無血清培地で洗浄した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を無血清培地に添加し、陰性対照ウェルはＤＭＳＯのみでの処理のために保存し、そして１００％阻害陽性対照には１０μＭ濃度の強力阻害剤化合物（例えば、（Ｚ）－４－フルオロ－Ｎ－（（３－ヒドロキシフェニル）スルホニル）－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボヒドラゾン酸）を添加した。２４時間インキュベーションした後、細胞を、ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで１５分間、室温で固定し、リン酸緩衝溶液で洗浄し、そして０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ１００および２％ＢＳＡを含有するブロックバッファーでブロックした。ブロックバッファー中の抗Ｈ３Ｋ１４ａｃ特異的抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、摂氏４度で一晩インキュベートした。洗浄した後、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（１μｇ／ｍＬ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識した二次抗体を添加して、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｏｐｅｒａ ＨＣＳハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核の位置をＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２染色によって決定し、アセチル化のレベルを、同じ区域におけるＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８に関連する強度から計算した。得られた細胞当たりの平均強度を、同一プレート上の対照と比較した阻害パーセントに変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
結果を以下の表２５に示す。
Figure 2022537285000173
Ｈ２Ａ．Ｚリジン７アセチル化バイオマーカーアッセイ
化合物を、以下のアッセイにおいてヒストンＨ２Ａ．Ｚリジン７アセチル化マーカーを阻害するそれらの能力について試験した。
細胞系Ｕ２ＯＳを、１０％ウシ胎児血清および１０ｍＭのＨｅｐｅｓを添加したＲＰＭＩ培地中で、３８４ウェルの光学品質の組織培養プレートにおいてウェル当たり３０００個細胞の密度で播種した。細胞を標準的な培養条件下で（摂氏３７度、５％ＣＯ２）２４時間接着させた。この期間の最後に、細胞を無血清培地で洗浄した。ＤＭＳＯ中で調製した化合物希釈物を無血清培地に添加し、陰性対照ウェルはＤＭＳＯのみでの処理のために保存し、そして１００％阻害陽性対照には、３０μＭ濃度の、２０１８年８月３１日に出願された同時係属中の出願ＧＢ１７１３９６２．７の化合物１４６である７－ヨード－Ｎ－（２－（オキサゾール－２－イル）－２－フェニルエチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシドの強力阻害剤化合物エナンチオマー１を添加した。２４時間インキュベーションした後、細胞を、ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで１５分間、室温で固定し、リン酸緩衝溶液で洗浄し、そして０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ１００および２％ＢＳＡを含有するブロックバッファーでブロックした。ブロックバッファー中の抗Ｈ２Ａ．ＺＫ７ａｃ特異的抗体（Ａｂｃａｍ）を添加し、摂氏４度で一晩インキュベートした。洗浄した後、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（１μｇ／ｍＬ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識した二次抗体を添加して、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｏｐｅｒａ ＨＣＳハイコンテントイメージングプラットフォームで読み取った。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ画像解析パイプラインを使用して、個々の核の位置をＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２染色によって決定し、アセチル化のレベルを、同じ区域におけるＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８に関連する強度から計算した。得られた細胞当たりの平均強度を、同一プレート上の対照と比較した阻害パーセントに変換し、データを４パラメータロジスティックモデルに対して当てはめて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
結果を以下の表２６に示す。
Figure 2022537285000174
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Claims (34)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022537285000175
     の化合物またはその薬学的に許容できる塩
    （式中、
    Ｒ１は、水素、または、メチルによって置換されていてもよい５～６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、または、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨもしくは－ＯＨによって置換されていてもよい－（ＣＨＲ８）ｎ－（５～９員のヘテロアリール）であり、
    但し、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、
    さらに但し、Ｒ１およびＲ２の両方が水素であることはなく、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
    環Ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは９～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ５は、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
    Ｒ６は、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
    Ｒ７は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシであり、
    Ｒ８は、水素または－ＯＨであり、
    ｎは、０または１である）。
  2. Ｒ１が５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ１が水素であり、Ｒ２が５～６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. 式（ＩＩ）
    Figure 2022537285000176
     （式中、
    Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
    環Ａが、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは９～１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
    Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
    Ｒ７が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシである）
    を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
  5. 環Ａが、フェニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  6. 環Ａがフェニルである、請求項５に記載の化合物または塩。
  7. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2022537285000177
     （式中、
    Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
    Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
    Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
    Ｒ７が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシである）
    を有する、請求項１または４に記載の化合物または塩。
  8. 式（ＩＶ）
    Figure 2022537285000178
     （式中、
    Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
    Ｒ５が、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｏ－シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり、
    Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシであり、
    Ｒ７が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはメトキシである）
    を有する、請求項１、４、または７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  11. 式（ＶＩ）
    Figure 2022537285000179
     （式中、
    Ｒ２ａが、存在しないか、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨであり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、または－Ｏ－シクロプロピルであり、
    但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素であり、
    Ｒ５が、水素、メチル、－ＣＨ２－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
    Ｒ６が、水素、フルオロ、メチル、－ＯＨ、またはメトキシである）
    を有する、請求項１、４、または７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  12. Ｒ２ａが、存在しないか、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  13. Ｒ２ａが存在しない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ３が、水素、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ３が、水素、フルオロ、ブロモ、またはメチルである、請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ４が、水素、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、またはＣ１～Ｃ４アルコキシである、請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  17. Ｒ４が水素である、請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  18. Ｒ４がＣ１～Ｃ３アルコキシである、請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  19. Ｒ４がメトキシである、請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  20. Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素である、請求項１から７または１１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  21. Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシである、請求項１１から２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  22. Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が水素である、請求項１１から２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  23. Figure 2022537285000180
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  24. Figure 2022537285000181
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  25. Figure 2022537285000182
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  26. 請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  27. がんの処置において効果的な所定量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法。
  28. がんが乳がんである、請求項２７に記載の方法。
  29. がんが、ＥＲ陽性乳がんである、請求項２７に記載の方法。
  30. がんを処置するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、抗腫瘍剤または放射線療法との組合せ。
  31. がんを処置するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、抗腫瘍剤との組合せ。
  32. がんが乳がんである、請求項３０または３１に記載の組合せ。
  33. 乳がんが、ＥＲ陽性乳がんである、請求項３２に記載の組合せ。
  34. ２θ値：１３．４および１８．１°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水遊離塩基。
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