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Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamidoisoxazolen Die Herstellung
von heterocyclisch substituierten Sulfanilamiden erfolgt üblicherweise durch Umsetzung
eines Sulfonsäurehalogenids, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren
Rest trägt, mit einer heterocyclischen Aminoverbindung oder durch Umsetzung der
entsprechenden heterocyclischen Halogenverbindung mit einem Sulfonamid bzw. dessen
Alkalisalz (vgl. deutsche Patentschrift 819855 sowie Am. Soc., 64, S. 2902 [1942]).
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Diese bekannten Verfahren weisen aber verschiedene Nachteile auf.
So ist z. B. die zweitgenannte Methode nicht bei allen halogensubstituierten Heterocyclen
anwendbar. Bei der erstgenannten Methode dagegen besteht die Gefahr, daß das Sulfonylhalogenid
auch mit dem Ringstickstoff reagiert und somit entweder die den gewünschten Sulfonamiden
isomeren kemsubstituierten Verbindungen entstehen oder eine Doppelsubstitution eintritt.
In manchen Fällen sind die Amino-heterocyclen nur schwache Basen, die einer direkten
Reaktion mit dem Sulfonylhalogenid nicht zugänglich sind, so daß noch eine Hilfsbase
zugesetzt werden muß, z. B. Pyridin.
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Vielfach müssen jedoch wesentlich stärkere Basen (wie Trimethylamin)
angewandt werden; hierbei entstehen meist Verbindungen, welche zwei Sulfonylreste
an der Aminogruppe tragen. Die Umwandlung dieser isomeren bzw. doppelt substituierten
Sulfonamide in die gewünschten Verbindungen erfordert besondere Maßnahmen und ist
mit dem Verlust der halben Menge an eingesetztem Sulfonylhalogenid verbunden. Im
Falle der 5-Sulfanilamidoisoxazole kommt noch hinzu, daß die als Ausgangsprodukte
benötigten Aminoisoxazole zum Teil schwer zugänglich sind.
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Es wurde nun gefunden, daß die therapeutisch interessanten 5-Sulfanilamidoisoxazole
nach einem neuen Verfahren hergestellt werden können, welches die oben geschilderten
Nachteile vermeidet und insbesondere eine gesicherte Position der Sulfonamidgruppe
am Isoxazol gewährleistet.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man in
der Methylengruppe gegebenenfalls substituierte Nl-Acylacetylsulfonamide mit Hydroxylamin
im sauren Milieu kondensiert. Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens sei
die Herstellung des 5-Sulfanilamido-3-methylisoxazols aus Sulfanilsäureacetoacetylamid
und Hydroxylamin in der folgenden Gleichung dargestellt:
X = Aminogruppe oder ein in die Aminogruppe überführbarer Rest (z. B. Nitro- oder
Acylaminogruppe).
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Die Durchführbarkeit dieser Ringschlußreaktion ist als überraschend
zu bezeichnen. Die ß-Ketoacylsulfonamide besitzen zwar zwei Sauerstoff-Funktionen,
die an sich zur Reaktion mit Hydroxylamin geeignet erscheinen.
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Es ist jedoch bekannt, daß bei derartigen Ringschlußreaktionen von
ß-Ketosäure-Derivaten im allgemeinen der an der Säuregruppe befindliche Rest (Ester-
oder Amidgruppe) abgesprengt wird; dies ist insbesondere bei sulfonamidsubstituierten
ß-Ketosäuren zu erwarten, da die Sulfonamidgruppe einen besonders leicht abspaltbaren
Substituenten einer Säuregruppe darstellt (vgl. hierzu Ber., 83, S. 555 [1950],
wonach bei der Umsetzung von Nl-Acylacetylsulfonamiden mit Phenylhydrazin nur 5-Oxypyrazole
und Sulfamide entstehen).
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Bei Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Acylacetylsulfonamide
zweckmäßig mit einem Überschuß an Hydroxylamin umgesetzt. Man arbeitet vorzugsweise
bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Die Reaktion kann mit allen
üblichen sauren Kondensationsmitteln durchgeführt werden; sie gelingt z. B. schon
bei Anwendung der üblichen Hydroxylaminsalze. Man erhält jedoch erheblich gesteigerte
Ausbeuten, wenn man ein saures Kondensationsmittel mit der Fähigkeit zur Bindung
des entstehenden Reaktionswassers verwendet; als besonders vorteilhaft hat sich
eine Mischung aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd erwiesen. Jedoch lassen sich
auch andere für die Durchführung von Kondensationsreaktionen in wasserfreiem Medium
geeignete Kondensationsmittel verwenden, wie starke wasseranziehende Säuren oder
Lewis-Säuren.
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Voraussetzung fur die Durchführbarkeit der Reaktion ist nur, daß die
sauren Kondensationsmittel eine ausreichende
Löslichkeit für beide
Reaktionspartner besitzen oder diese durch Zufügung eines geeigneten inerten Lösungsmittels
erlangen.
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Die für das Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsprodukte
zur Anwendung gelangenden N1-Acylacetylsulfonamide sind bis auf die in Ber., 83,
S. 556 (1950), beschriebenen Vertreter neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzung
der Sulfonamidalkalisalze mit B-Iietocarbonsäurephenylestern in Analogie zu dem
in der deutschen Patentschrift 926 491 für die Herstellung von Sl-Acylsulfonamiden
beschriebenen Verfahren erhalten werden. Für die Acetoacetylsulfonamide steht außerdem
die Diketenmethode zur Verfügung (vgl. Ber., 83, S. 558 [1950').
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Die Ringschlußreaktion gemäß vorliegender Erfindung kann sowohl mit
den freien Nl-Acylacetylsulfanilamiden durchgeführt werden als auch mit solchen
Benzolsulfonamiden, welche in p-Stellung einen nachträglich in die Aminogruppe überführbaren
Rest (Nitro- bzw. Acylaminogruppe, insbesondere Acetyl- und Carboxyäthylaminogruppe)
tragen. Wegen der leichten Verseifbarkeit der Ketocarbonsäure-Sulfonamid-Bindung
ist es jedoch vorteilhaft, die - technisch wohl meist verwendete -Acylaminogruppe
erst nach erfolgter Ringbildung in die freie Aminogruppe zu verwandeln.
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Das erfindungsgemäße neue Verfahren soll an Hand der nachstehenden
Beispiele erläutert werden.
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Beispiel 1 5-Sulfanilamido-3-methylisoxazol 70 ccm wasserfreie Phosphorsäure
werden bei Zimmertemperatur mit 32,8 g Hydroxylaminsulfat versetzt.
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Nach 20 Minuten fügt man 30 g Acetylsulfanilsäureacetoacetylamid zu
und rührt 1 Stunde bei 15°C. Dann werden 14,2 g Phosphorpentoxyd zugegeben (ohne
Kühlung). Man rührt die Reaktionsmischung noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur und
läßt sie über Nacht stehen.
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Nun arbeitet man wie folgt auf: Das Reaktionsgemisch wird in 60 ccm
Wasser eingetragen und mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Das ausgefallene
5-Acetylsulfanilamido-3-methylisoxazol wird aus Sodalösung umgefällt und aus Alkohol
umkristallisiert; F. 198"C. Ausbeute: 12,7 g (43 ole der Theorie, unter Berücksichtigung
des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials 75%).
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Die Verseifung wird durch Erhitzen mittels 3 Mol 4n-Natronlauge auf
dem Dampfbad bewirkt. Aus dem Verseifungsgemisch kann das 5-Sulfanilamido-3-methylisoxazol
mit verdünnter Salzsäure ausgefällt werden; F. 162 bis 165"C. Ausbeute 90 0/, der
Theorie.
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Beispiel 2 Die folgenden 5-Sulfanilamidoisoxazole können in analoger
Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden:
| Ausbeute |
| 5-Sulfanilamido- | | F. F. der Acetyl- |
| isoxazol F. Verbindung a) Kondensation Bemerkungen |
| b) Verseifung |
| 3,4-Dimethyl- 193 bis 1950 C 210"C a) 650/o F. des Acetylsulfanilsäure-(methyl- |
| b) 920/o acetoacetyl)-amids: 198° C |
| 3-Phenyl- 170 bis 173°C 222"C a) 70°/0 Reaktionstemperatur
40 bis 50°C; F. |
| b) 880!o des Acetylsulfanilsäure-benzoyl- |
| acetylamids: bis 1690 C |
| 3-Methyl-4-phenyl 178 bis 180"C 190 bis 1920 C a) 65% F. des
Acetylsulfanilsäure-(phenyl- |
| b) 91 0/o acetoacetyl)-amids: 188 bis 190°C |