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Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer neuen Sulfonamidverbindung,
nämlich des 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols, der folgenden Formel
Diese Verbindung wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 3-Amino-5-methylisoxazol
mit reaktionsfähigen Benzolsulfosäure-Derivaten, die in p-Stellung durch eine Aminogruppe
oder einen leicht in eine Aminogruppe umwandelbaren Rest substituiert sind, in an
sich bekannter Weise kondensiert und gegebenenfalls den Substituenten in p-Stellung
nach bekannten Methoden in die Aminogruppe umwandelt, entsprechend dem Schema
worin R ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest und R' eine in eine Aminogruppe umwandelbare
Gruppe ist.
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Bei der obigen Reaktion können die Reaktionsstufen A und A' ohne Lösungsmittel
ausgeführt werden. Indessen gibt die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, durch
welches allgemein der gleichmäßige Ablauf einer Reaktion erreicht werden kann, ein
besonders gutes Resultat.
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Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Art des angewandten Lösungsmittels
durch seine Nichtreaktionsfähigkeit bestimmt. Wenn Sulfanilhalogenide als leicht
reagierende Derivate der Benzolsulfosäure Anwendung finden, werden jedoch vorzugsweise
basische und bzw. oder basenbildende Lösungsmittel, wie Pyridin, Picolin oder Aceton
mit Natriumbicarbonat, angewandt. Wenn auch für gewöhnlich als leicht reagierende
Derivate der Benzolsulfosäure Benzolsulfonylhalogenide, insbesondere das Chlorid,
Verwendung finden, so können aber auch Derivate der Benzolsulfosäure mit anderen
Funktionsgruppen, so z. B. der Säureester, angewandt werden. Die Stufe B folgt der
Stufe A', bei welcher ein 5-Methyl-3-benzolsulfamidoisoxazol gebildet wird, das
einen Substituenten R' in der p-Stellung des Benzolringes besitzt, der in eine Aminogruppe
umgewandelt werden kann. Als Substituent R' kommt insbesondere die Nitro-, Acylamino-
oder Carbalkoxyaminogruppe in Betracht. Die Art der Reaktion in der Stufe B richtet
sich nach der Natur des Substituenten R'. Wenn R' ein Acylaminorest, z. B. eine
Acetaminogruppe, oder ein Carbalkoxyaminorest, z. B. eine Carbäthoxyaminogruppe,
ist, so muß das Zwischenprodukt verseift werden; wenn dagegen R' eine Nitrogruppe
ist, so muß das Zwischenprodukt reduziert
werden. Solche Reaktion
kann man wie in der chemischen Technik üblich durchführen, so z. B. eine Hydrolyse
unter Erhitzen mit wäßriger Natriumhydroxydlösung oder eine Reduktion durch Behandeln
mit Zinkstaub und Chlorwasserstoffsäure. Das 3-Amino-5-methylisoxa-.ol, das bei
der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial dient, ist gleichfalls eine neue
Verbindung. Man erhält dieselbe durch Hydrolyse von 5-Methylisoxazol-3-carbaminsäureäthplester,
welcher durch Curtiusschen Abbau von 5-14lethylisoxazol-3-carbonsäure nach der Frerischen
Methode erhalten werden kann (Chem. Abstr., 26, S. 5953 [1932]).
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5-Sulfanilamidoisoxazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits
aus der japanischen Patentschrift 194 658 und der USA.-Patentschrift 2 430 094 bekanntgeworden.
Die Synthese von 3-Sulfanilamidoisoxazolen, in welchen der Sulfanilamidoteil an
Stellung 3 des Isoxazolkerns gebunden ist, ist aber bisher in der Literatur nicht
beschrieben worden. Das 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol hat eine hohe antibakterielle
Aktivität sowohl bei den "In-vitro«- als auch bei den @?In-vivo«-Testen, und zwar
ist die antibakterielle Wirkung der Verbindung in vitro ähnlich derjenigen von Sulfisoxazol,
aber ihre Wirksamkeit in vitrö gegen Tuberkulose ist größer als diejenige von Sulfisoxazol.
Im folgenden werden die "In-vitro«-Daten im Vergleich zu denjenigen von Sulfisoxazol
aufgeführt.
3-Sulfanil- |
amido- |
Testorganismus 5-methyl- Sulfisoxazol |
isoxazol |
(mol) (mol) |
Shigella dysenteriae (Shiga) 1:500 000 1:500 000 |
Shigella flexneri Variant Y.. 1:500 000 1:500 000 |
Shigella flexneri 2, 2 a ..... 1:500 000 1:500 000 |
Shigella flexneri 3, 3 a ..... 1:500 000 1:500 000 |
Shigella sonnei ............ 1:200 000 1:200 000 |
Shigella flexneri 4, 4a ..... 1:500 000 1:500 000 |
S. parathyphi A............ 1:200 000 1:200 000 |
S. parathyphi B . . . . . . . . . . . . 1:200 000 1:200 000 |
S. parathyphi C............ 1:200 000 1:200 000 |
S. typhi murium . . . . . . . . . . 1:200 000 1:200 000 |
Esch. coli communis ....... 1:200 000 1:200 000 |
Pseudomonas aeruginosa ... >10 000 >10 000 |
Kleb. pneumoniae . . . . . . . . . 1:200 000 1:100 000 |
B. subtilis, PCI 219 ....... 1:200 000 1:100 000 |
Staphylococcus aureus 209P 1: 50 000 1:100 000 |
Staphylococcus aureus |
Terashima . . . . . . . . . . . . . . 1: 20 000 1: 20 000 |
Mycobac. tuberculosis H37RV 1: 10 000 1: 2 000 |
Indessen zeigt sich beim Test "in vivo« ein klarer Unterschied zwischen beiden Verbindungen.
Durch Verabreichung der neuen Verbindung per os an Gruppen ,von zehn Mäusen, von
denen jede ein Gewicht von 17 bis 18 g hatte, und zwar in einer Menge von 1 bzw.
0,5 mg/g Körpergewicht je 2, 24, 48, 72 und 96 Stunden -nach intraperitonealer Injektion
des Hundertfachen der minimalen Letaldosis von Diplococcus pneumoniae, Type 1, wurde
ein Prozentsatz von 80 bzw. 10 % an Überlebenden festgestellt, während das bekannte
Sulfisoxazol bei einer Dosierung von 2 und 1 mg unter analogen Versuchsbedingungen
nur 50 und 011/, ergab. Bei allen unbehandelten Tieren wirkten die Injektionen innerhalb
von 2 Tagen tödlich. Bei diesem Experiment zeigte sich die neue Verbindung bei Verabreichung
per os mehr als zweimal so wirksam als Sulfisoxazol. Beispiel 1 a) Herstellung von
3-Amino-5-methylisoxazol 1,7 g 5-Methylisoxazol-3-carbaminsäureäthylester werden
auf einem siedenden Wasserbad mit 5 ccm 10°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung
8 Stunden lang erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mehrere Male mit Äther
oder Benzol extrahiert und der Extrakt zwecks Abtrennung aus dem Lösungsmittel gekühlt
und dann getrocknet. Der Rückstand wird nach einiger Zeit fest und gibt nach Umkristallisieren
aus Benzol das 3-Amino-5-methylisoxazol in prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt
61 bis 62°C.
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Elementaranalyse für die empirische Formel C,H,ON,. Errechnet
... C 48,97, H 6,16, N 28,57; gefunden .... C 49,42, H 6,50, N 28,28.
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Diese Substanz ist eine neue Verbindung und wird in ähnlicher Weise
auch durch Hydrolyse von 5-Methylisoxazol-3-carbaminsäurebenzylester (Schmelzpunkt
80 bis 81'C) erhalten.
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b) Herstellung von 3-Acetylsulfanilamido-5-methylisoxazol Man läßt
0,9 g 3-Amino-5-methylisoxazol in 5 ccm Pyridin mit 2,0 g Acetylsulfanilchlorid
unter Wärmeentwicklung reagieren. Nach ungefähr einer Stunde wird Wasser zu dem
Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden aus Alkohol
umkristallisiert. Man erhält 2,5.g 3-Acetylsulfanilamido-5-methyhsoxazol vom Schmelzpunkt
(unter Zersetzung) 220 bis 221'.C.
Elementaranalyse für die empirische Formel
C"H" 04N,S. Errechnet ... C 48,81,H 4,40, N 14,33; gefunden .... C 49,08,H 4,63,
N 14,05.
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Ein ähnliches Ergebnis erhält man durch Kondensation in einem Natriumbicarbonat-Acetonmedium.
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c) Herstellung von 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol 2 g 3-Acetylsulfanilamido-5-methylisoxazol
werden mit 10 ccm wäßriger Natriumhydroxydlösung auf dem Wasserbad 1 Stunde lang
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Essigsäure
angesäuert. Die auf diese Weise erhaltene Fällung wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 15 g 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt
167°C.
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Elementaranalyse für die empirische Formel C1oH1103N,S. Errechnet
... C 47,43, H 4,35, N 16,60; gefunden .... C 47,96, H 4,49, N 16,52.
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Diese Verbindung hat einen bitteren Geschmack. Durch Acetylierung
in Pyridinbase gibt sie die entsprechende N1,N4-Diacetylverbindung vom Schmelzpunkt
209 bis 210°C. (>>N1« und »N4« bezeichnet die 1- und 4-Stellung am Benzolkern.)
Beispiel 2 Man läßt 9,8g 3-Amino-5-methylisoxazol in 35 ccm Aceton in Gegenwart
von 5 g Natriumbicarbonat mit 12,8g p-Acetylsulfanilchlorid unter Wärmeentwicklung
reagieren. Nach etwa 3 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand
wird in 5o/oiger Natriumhydroxydlösung gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 20o/oige
Essigsäure. Die ausgefällten Kristalle werden
aus Alkohol umkristallisiert,
wobei man 11,3 g 3-p-Acetylsulfanilamido-5-methylisoxazol erhält.