DE1059459B

DE1059459B - Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols

Info

Publication number: DE1059459B
Application number: DES54954A
Authority: DE
Inventors: Hideo Kano; Haruo Nishimura; Kazuko Ogata; Kiyoshi Nakajima
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1956-09-04
Filing date: 1957-08-31
Publication date: 1959-06-18

Description

Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer neuen Sulfonamidverbindung, nämlich des 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols, der folgenden Formel Diese Verbindung wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 3-Amino-5-methylisoxazol mit reaktionsfähigen Benzolsulfosäure-Derivaten, die in p-Stellung durch eine Aminogruppe oder einen leicht in eine Aminogruppe umwandelbaren Rest substituiert sind, in an sich bekannter Weise kondensiert und gegebenenfalls den Substituenten in p-Stellung nach bekannten Methoden in die Aminogruppe umwandelt, entsprechend dem Schema worin R ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest und R' eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe ist.
Bei der obigen Reaktion können die Reaktionsstufen A und A' ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Indessen gibt die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, durch welches allgemein der gleichmäßige Ablauf einer Reaktion erreicht werden kann, ein besonders gutes Resultat.
Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Art des angewandten Lösungsmittels durch seine Nichtreaktionsfähigkeit bestimmt. Wenn Sulfanilhalogenide als leicht reagierende Derivate der Benzolsulfosäure Anwendung finden, werden jedoch vorzugsweise basische und bzw. oder basenbildende Lösungsmittel, wie Pyridin, Picolin oder Aceton mit Natriumbicarbonat, angewandt. Wenn auch für gewöhnlich als leicht reagierende Derivate der Benzolsulfosäure Benzolsulfonylhalogenide, insbesondere das Chlorid, Verwendung finden, so können aber auch Derivate der Benzolsulfosäure mit anderen Funktionsgruppen, so z. B. der Säureester, angewandt werden. Die Stufe B folgt der Stufe A', bei welcher ein 5-Methyl-3-benzolsulfamidoisoxazol gebildet wird, das einen Substituenten R' in der p-Stellung des Benzolringes besitzt, der in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann. Als Substituent R' kommt insbesondere die Nitro-, Acylamino- oder Carbalkoxyaminogruppe in Betracht. Die Art der Reaktion in der Stufe B richtet sich nach der Natur des Substituenten R'. Wenn R' ein Acylaminorest, z. B. eine Acetaminogruppe, oder ein Carbalkoxyaminorest, z. B. eine Carbäthoxyaminogruppe, ist, so muß das Zwischenprodukt verseift werden; wenn dagegen R' eine Nitrogruppe ist, so muß das Zwischenprodukt reduziert werden. Solche Reaktion kann man wie in der chemischen Technik üblich durchführen, so z. B. eine Hydrolyse unter Erhitzen mit wäßriger Natriumhydroxydlösung oder eine Reduktion durch Behandeln mit Zinkstaub und Chlorwasserstoffsäure. Das 3-Amino-5-methylisoxa-.ol, das bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial dient, ist gleichfalls eine neue Verbindung. Man erhält dieselbe durch Hydrolyse von 5-Methylisoxazol-3-carbaminsäureäthplester, welcher durch Curtiusschen Abbau von 5-14lethylisoxazol-3-carbonsäure nach der Frerischen Methode erhalten werden kann (Chem. Abstr., 26, S. 5953 [1932]).

5-Sulfanilamidoisoxazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits aus der japanischen Patentschrift 194 658 und der USA.-Patentschrift 2 430 094 bekanntgeworden. Die Synthese von 3-Sulfanilamidoisoxazolen, in welchen der Sulfanilamidoteil an Stellung 3 des Isoxazolkerns gebunden ist, ist aber bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Das 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol hat eine hohe antibakterielle Aktivität sowohl bei den "In-vitro«- als auch bei den @?In-vivo«-Testen, und zwar ist die antibakterielle Wirkung der Verbindung in vitro ähnlich derjenigen von Sulfisoxazol, aber ihre Wirksamkeit in vitrö gegen Tuberkulose ist größer als diejenige von Sulfisoxazol. Im folgenden werden die "In-vitro«-Daten im Vergleich zu denjenigen von Sulfisoxazol aufgeführt.

3-Sulfanil-

amido-

Testorganismus 5-methyl- Sulfisoxazol

isoxazol

(mol) (mol)

Shigella dysenteriae (Shiga) 1:500 000 1:500 000

Shigella flexneri Variant Y.. 1:500 000 1:500 000

Shigella flexneri 2, 2 a ..... 1:500 000 1:500 000

Shigella flexneri 3, 3 a ..... 1:500 000 1:500 000

Shigella sonnei ............ 1:200 000 1:200 000

Shigella flexneri 4, 4a ..... 1:500 000 1:500 000

S. parathyphi A............ 1:200 000 1:200 000

S. parathyphi B . . . . . . . . . . . . 1:200 000 1:200 000

S. parathyphi C............ 1:200 000 1:200 000

S. typhi murium . . . . . . . . . . 1:200 000 1:200 000

Esch. coli communis ....... 1:200 000 1:200 000

Pseudomonas aeruginosa ... >10 000 >10 000

Kleb. pneumoniae . . . . . . . . . 1:200 000 1:100 000

B. subtilis, PCI 219 ....... 1:200 000 1:100 000

Staphylococcus aureus 209P 1: 50 000 1:100 000

Staphylococcus aureus

Terashima . . . . . . . . . . . . . . 1: 20 000 1: 20 000

Mycobac. tuberculosis H37RV 1: 10 000 1: 2 000

Indessen zeigt sich beim Test "in vivo« ein klarer Unterschied zwischen beiden Verbindungen. Durch Verabreichung der neuen Verbindung per os an Gruppen ,von zehn Mäusen, von denen jede ein Gewicht von 17 bis 18 g hatte, und zwar in einer Menge von 1 bzw. 0,5 mg/g Körpergewicht je 2, 24, 48, 72 und 96 Stunden -nach intraperitonealer Injektion des Hundertfachen der minimalen Letaldosis von Diplococcus pneumoniae, Type 1, wurde ein Prozentsatz von 80 bzw. 10 % an Überlebenden festgestellt, während das bekannte Sulfisoxazol bei einer Dosierung von 2 und 1 mg unter analogen Versuchsbedingungen nur 50 und 011/, ergab. Bei allen unbehandelten Tieren wirkten die Injektionen innerhalb von 2 Tagen tödlich. Bei diesem Experiment zeigte sich die neue Verbindung bei Verabreichung per os mehr als zweimal so wirksam als Sulfisoxazol. Beispiel 1 a) Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol 1,7 g 5-Methylisoxazol-3-carbaminsäureäthylester werden auf einem siedenden Wasserbad mit 5 ccm 10°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung 8 Stunden lang erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mehrere Male mit Äther oder Benzol extrahiert und der Extrakt zwecks Abtrennung aus dem Lösungsmittel gekühlt und dann getrocknet. Der Rückstand wird nach einiger Zeit fest und gibt nach Umkristallisieren aus Benzol das 3-Amino-5-methylisoxazol in prismatischen Kristallen vom Schmelzpunkt 61 bis 62°C.

Elementaranalyse für die empirische Formel C,H,ON,. Errechnet ... C 48,97, H 6,16, N 28,57; gefunden .... C 49,42, H 6,50, N 28,28.
Diese Substanz ist eine neue Verbindung und wird in ähnlicher Weise auch durch Hydrolyse von 5-Methylisoxazol-3-carbaminsäurebenzylester (Schmelzpunkt 80 bis 81'C) erhalten.
b) Herstellung von 3-Acetylsulfanilamido-5-methylisoxazol Man läßt 0,9 g 3-Amino-5-methylisoxazol in 5 ccm Pyridin mit 2,0 g Acetylsulfanilchlorid unter Wärmeentwicklung reagieren. Nach ungefähr einer Stunde wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 2,5.g 3-Acetylsulfanilamido-5-methyhsoxazol vom Schmelzpunkt (unter Zersetzung) 220 bis 221'.C. Elementaranalyse für die empirische Formel C"H" 04N,S. Errechnet ... C 48,81,H 4,40, N 14,33; gefunden .... C 49,08,H 4,63, N 14,05.
Ein ähnliches Ergebnis erhält man durch Kondensation in einem Natriumbicarbonat-Acetonmedium.
c) Herstellung von 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol 2 g 3-Acetylsulfanilamido-5-methylisoxazol werden mit 10 ccm wäßriger Natriumhydroxydlösung auf dem Wasserbad 1 Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Essigsäure angesäuert. Die auf diese Weise erhaltene Fällung wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 15 g 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 167°C.
Elementaranalyse für die empirische Formel C1oH1103N,S. Errechnet ... C 47,43, H 4,35, N 16,60; gefunden .... C 47,96, H 4,49, N 16,52.
Diese Verbindung hat einen bitteren Geschmack. Durch Acetylierung in Pyridinbase gibt sie die entsprechende N1,N4-Diacetylverbindung vom Schmelzpunkt 209 bis 210°C. (>>N1« und »N4« bezeichnet die 1- und 4-Stellung am Benzolkern.) Beispiel 2 Man läßt 9,8g 3-Amino-5-methylisoxazol in 35 ccm Aceton in Gegenwart von 5 g Natriumbicarbonat mit 12,8g p-Acetylsulfanilchlorid unter Wärmeentwicklung reagieren. Nach etwa 3 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 5o/oiger Natriumhydroxydlösung gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 20o/oige Essigsäure. Die ausgefällten Kristalle werden aus Alkohol umkristallisiert, wobei man 11,3 g 3-p-Acetylsulfanilamido-5-methylisoxazol erhält.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methvlisoxazols von der Formel dadurch gekennzeichnet, daB man das 3-Amino-5-methylisoxazol von der Formel , mit reaktionsfähigen Benzolsulfosäurederivaten, die in p-Stellung durch eine Aminogruppe oder einen leicht in eine Aminogruppe umwandelbaren Rest substituiert sind, in an sich bekannter Weise kondensiert, und gegebenenfalls den Substituenten in p-Stellung nach bekannten Methoden in die Aminogruppe umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man als in p-Stellung substituierte Benzolsulfosäurederivate reaktionsfähige Derivate der p-Acylamino-benzolsulfosäure anwendet und den p-Substituenten der erhaltenen Benzolsulfonamidderivate durch Verseifung in die Aminogruppe überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähige Benzolsulfosäurederivate deren Halogenide, insbesondere Chloride, anwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daB man die Kondensation in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daB man die Kondensation in Pyridin durchführt.