DE933340C

DE933340C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Mitteln der p-Aminobenzolsulfonamid-Reihe

Info

Publication number: DE933340C
Application number: DESCH573D
Authority: DE
Inventors: Paul Dr Diedrich; Max Dr Dohrn
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1939-11-24
Filing date: 1939-11-24
Publication date: 1955-09-22

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Mitteln der p-Aminobenzolsulfonamid-Reihe Es ist bekannt, daß Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel RS02NHX, in der R ein Benzolrest ist, der mindestens eine kerngebundene Aminogruppe oder eine darin überführbare Gruppe, zweckmäßig in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe, enthält, während X einen heterocyclischen -Substituenten mit einem Stickstoffatom im Kern wie den Pyridinrest oder Thiazolrest bedeutet, sehr wirksam sind bei Infektionen, insbesondere bei Kokkeninfektionen (britische Patentschrift 512 145, französische Patentschrift 848 175).
Es wurde nun gefunden, daß p-Aminobenzolsulfonamidabkömmlinge der allgemeinen Formel worin X einen in 2-Stellung gebundenen unsubstituierten oder einen solchen substituierten Pyrimidinrest, der als Substituenten in 4- und 6-Stellung höchstens zwei Methylgruppen aufweist, bzw. einen in 4-Stellung gebundenen 2, 6-Dimethylpyrimidinrest bedeutet, von besonderem therapeutischem Wert sind. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt nach an sich dem Fachmann bekannten Methoden, und zwar bedient man sich folgender zwei Wege: 1. Indem man etwa molare Mengen von Verbindungen von der Zusammensetzung worin R eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe, z. B. eine acylierte Aminogruppe, bedeutet, mit etwa molaren Mengen von 2-Halogenpyrimidin oder von solchen substituierten 2-Halogenpyrimidinen, die als Substituenten in 4- und 6-Stellung höchstens zwei Methylgruppen enthalten, oder von 4-Halogen-2, 6-dimethyl-pyrimidin kondensiert, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent in üblicher Weise, z. B. durch partielle Hydrolyse, in die Aminogruppe übergeführt wird, oder 2. indem man etwa molare Mengen von Sulfosäuren von der Zusammensetzung, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähige Derivate, insbesondere die entsprechenden Benzolsulfonsäurehalogenide, zweckmäßig Sulfochloride, mit etwa molaren Mengen von 2-Aminopyrimidin oder von solchen substituierten 2-Aminopyrimidinen, die als Substituenten in 4- und 6-Stellung höchstens zwei Methylgruppen aufweisen, bzw. von 4-Amino-2, 6-dimethylpyhmidin, in Gegenwart oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder die Halogenwasserstoffabspaltung fördernden Katalysatoren kondensiert, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent in üblicher Weise in die Aminogruppe übergeführt wird.
An Stelle der freien Aminoverbindungen kann man, wenn auch weniger gut, die entsprechenden Metallverbindungen dieser Amine, z. B. die Natriumverbindung od. dgl., auf die Sulfonsäurehalogenide einwirken lassen.
Als besonders geeignet haben sich Mehrstufenverfahren erwiesen, in denen Sulfohalogenide, welche eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe enthalten, zuerst mit der betreffenden aminosubstituierten Pyrimidinverbindung umgesetzt werden, worauf dann die kerngebundene Aminogruppe wieder hergestellt wird. Beispielsweise sei hier erwähnt die Umsetzung von Nitrobenzolsulfohalogeniden mit z. B. Aminopyrimidinverbindungen und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe. An Stelle der Nitrogruppen können auch andere Gruppen, die sich in die Aminogruppe überführen lassen, zugegen sein. So z. B. die Nitroso-, Azo-, Azoxy-, Hydrazo- u. dgl. Gruppe, die durch Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt werden; Halogen, welches durch Behandlung mit Ammoniak, zweckmäßig in Gegenwart von Katalysatoren, die Aminogruppe ergibt, die Acylamino- und Azomethingruppe, die zur Aminogruppe hydrolysiert werden können, oder eine Säureamid- oder Hydrazidgruppe, die nach dem - Verfahren von H o f f m a n i i, Curtius od. dgl. durch Abbau in die Aminogruppe umgewandelt werden, und andere mehr. Besonders geeignet hat sich das bereits obenerwähnte Verfahren erwiesen, nach dem man zuerst die kerngebundene Aminogruppe in eine Carboalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppe oder in eine andere Gruppe überführt, wie sie beispielsweise in der deutschen Patentschrift 556 798 genannt sind. Diese Acylgruppen können nach der Umsetzung des Sulfohalogenids mit den entsprechenden Aminoverbindungen zu Sulfonamiden leicht durch reduktive Behandlung oder durch Hydrolyse wieder abgespalten werden, ohne daß durch diese Behandlung die Sulfonamidgruppe wesentlich beeinflußt wird. In besonders vorteilhafter Weise werden die erfindungsgemäßen Sulfonamide- auch erhalten, wenn man zur Kondensation mit p-Aminobenzolsulfonhalogeniden Aminopyrimidine verwendet, wie sie nach Julius Schmidt (Berichte d. Dt. Chem. Ges., Bd. 35, S. 1577 ff.) hergestellt werden. Derartige als Ausgangsmaterialien verwendbare Aminopyrimidine entsprechen der Formel Die so hergestellten Verbindungen sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Beispiel x 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido-)4, 6-dimethylpyrimidin 26,4 g 4-Carbäthoxysulfanilsäurechlorid werden mit 12,3 g 2-Amino-4, 6-dimethylpyrimidin in 5o ccm Pyridin auf dem Wasserbad 15 Minuten auf 8o bis 9o° erwärmt. Auf Zusatz von Wasser fällt aus der Lösung ein kristalliner Niederschlag, der aus Alkohol mit Tierkohle umkristallisiert wird. Die so erhaltene Carbäthoxyverbindung vom F. i94° wird mit 2n-Natronlauge (4 Mol) i Stunde bei 8o° erwärmt, die Lösung in der Wärme mit Essigsäure angesäuert und nach einiger Zeit das ausgefällte Produkt abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Aus Alkohol, unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert, zeigt das 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethylpyrimidin den F. 198 bis 2oo°. Beispiel 2 4-(4'-Aminobenzolsulfonailüdo)-2, 6-dimethylpyrimidin 26,4 g 4-Carbäthoxysulfanilsäurechlorid werden mit 12,3 g 4-Amino-2, 6-dimethylpyrimidin (Kyanmethin) in 50 ccm Pyridin i Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird die 6fache Menge Wasser und dann Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion hinzugefügt. Die ausgefällte Carbäthoxyverbindung schmilzt, aus absolutem Alkohol umkristallisiert, bei 246°. Die so erhaltene Carbäthoxyverbindung wird, wie im Beispiel i beschrieben, in das 4-(4'-Aminobenzolsulfonamido-) 2, 6 - dimethylpyrimidin übergeführt. F. = 24o°. Beispiel 3 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidin 26,4 g 4-Carbäthoxysulfanüsäurechlorid werden mit 9,5 g 2-Iminopyrimidin und 50 ccm Pyridin i Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser versetzt und die abgeschiedene Carbäthoxyverbindung vom F. unter Zers. 237° (aus HZ O) nach Beispiel i verseift, das 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidin bildet, umkristallisiert aus Alkohol, farblose Nadeln vom F. 255 bis 256°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Mitteln der p-Aminobenzolsulfonamid-Reihe der allgemeinen Formel worin X einen in 2-Stellung gebundenen unsubstituierten oder einen solchen substituierten Pyrimidinrest, der als Substituenten in 4- und 6-Stellung höchstens zwei Methylgruppen aufweist, bzw. einen in 4-Stellung gebundenen 2, 6-Dimethylpyrimidinrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB man etwa molare Mengen eines Benzolsulfonsäureamids, das in p-Stellung einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten enthält, mit etwa molaren Mengen von 2-Halogenpyrimidin oder von solchen substituierten 2-Halogenpyrimidinen, die als Substituenten in 4- und 6-Stellung höchstens zwei Methylgruppen enthalten, oder von 4-Halogen-2, 6-dimethyl-pyrimidin kondensiert, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent in an sich üblicher Weise in eine freie Aminogruppe übergeführt wird.
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man etwa molare Mengen von Benzolsulfonsäuren, die in p-Stellung einen in eine Aminobgruppe überführbaren Substituenten enthalten, oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates einer solchen, besonders die entsprechenden Benzolsulfonsäurehalogenide, mit etwa molaren Mengen von 2-Aminopyrimidin oder von solchen substituierten 2-Aminopyrimidinen, die als Substituenten in 4- und 6-Stellung höchstens zwei Methylgruppen aufweisen, bzw. von 4-Amino-2, 6-dimethylpyrimidin in Gegenwart oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und bzw. oder die Halogenwasserstoffabspaltung fördernde Katalysatoren kondensiert, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent in an sich üblicher Weise in die freie Aminogruppe übergeführt wird. Angezogene Druckschriften: Französische Patentschriften Nr. 848 175, 843 429, 846 1g1; britische Patentschriften Nr. 512 45, 482 576; USA.-Patentschrift Nr. 2 133 787; Houben-Weyl: »Methoden d. organ. Chemie«,
3. Aufl., 1930, S. 1307 und 1308.