DE1227465B

DE1227465B - Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin

Info

Publication number: DE1227465B
Application number: DEG39344A
Authority: DE
Inventors: Dr Markus Zimmermann
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-12-07
Filing date: 1963-12-06
Publication date: 1966-10-27
Also published as: DK104064C; BE640916A; CH414647A; SE303750B; FR3235M; NL301454A; US3308118A; GB1012651A; ES294232A1; BR6355248D0; FI42722B; NL123285C

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche KL: 12ρ-7/01

Nummer: 1227465

Aktenzeichen: G 39344IV d/12 ρ

Anmeldetag: 6. Dezember 1963

Auslegetag: 27. Oktober 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin der Formel I

H₂N-

SO₂ — NH

das eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzt.

Zur Herstellung dieser neuen Verbindung setzt man in an sich bekannter Weise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetallsalz, einer Verbindung der allgemeinen Formel II

y ν

SO₂ — NH₂

II

in der X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare, stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel III oder IV

III

IV

in denen Y einen niederen Alkylsulfonylrest, insbesondere den Methylsulfonylrest, oder ein Chloroder Bromatom und Z® ein einwertiges Anion, insbesondere ein Chlorion, oder ein Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, um und führt nötigenfalls eine in der so erhaltenen Verbindung allenfalls vorhandene, in die Aminogruppe überführbare Gruppe durch Hydrolyse bzw. durch Reduktion in die freie Aminogruppe über.

Die Umsetzungen werden gegebenenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd, unter Erwärmen durchgeführt.

Als stickstoffhaltige, in die freie Aminogruppe überfuhrbare Reste kommen solche in Frage, die durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbar sind, z. B. Acylaminoreste, wie der Acetylaminorest, niedere Alkoxycarbonylaminoreste. der Benzyliden-Verf ahren zur Herstellung

von 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin

Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Dr. Markus Zimmermann,
Riehen, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 7. Dezember 1962 (14 454)

amino- und der p-Dimethylaminobenzylidenaminorest. Es kommen auch solche Reste in Frage, die durch Reduktion in die Aminogruppe überführbar sind, z. B. die Nitrogruppe oder substituierte Azogruppen enthaltende Reste, wie der Phenylazo- oder p-Dimethylaminophenylazo-, der Benzyloxycarbonylamino- und der Benzylidenaminorest. Ein zur Aminogruppe reduzierbarer Rest ist auch der 4-Sulfamidobenzolazorest. In diesem Fall reagiert die Ausgangsverbindung II mit 2 Molekülen eines Pyrimidinderivates der allgemeinen Formel III oder IV.

Die Hydrolyse von Verbindungen mit einem zur Aminogruppe hydrolysierbaren Rest X kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen mit Salzsäure in Dioxan oder Methanol erfolgen. Die Hydrolyse von Alkoxycarbonylaminoverbindungen findet auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels 1 η-Natronlauge bei Raumtemperatur, statt. Die Reduktion der genannten reduzierbaren.bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann allgemein auf katalytischem Wege, ζ. Β. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch andere Verfahren, wie die Reduktion von Nitrogruppen sowie Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure, in-Frage.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in der Y einen niederen Alkylsulfonylrest bedeutet, werden

609 708'400

IO

ζ. B. durch Umsetzung von 2,4-Dichlorpyrimidin oder 2,4-DibiOmpyrimidin mit 1 Mol eines Alkalimetallalkylmercaptids und Oxydation des erhaltenen 4-Alkylthio-2-chlor-(oder -brom)-pyrimidins, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, erhalten.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden z. B. durch Umsetzung von 2,4-Dichlorpyrimidin oder 2,4-Dibrompyrimidin mit 1 Mol Trimethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, hergestellt;

Das 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin eignet sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äußerliche Anwendung, z. B. zur Behandlung von Infektionen durch grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Mycobacterium tuberculosis, sowie durch gramnegative Bakterien, wie Salmonella typhi, Escherichia coli, Klebsieila pneuminiae. Es zeichnet sich durch eine hohe antibakterielle Wirkung aus, die sich, da es größtenteils unverändert ausgeschieden wird, auch auf die Harnwege erstreckt.

Es kann gegebenenfalls in Form seiner Salze, z. B. als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalz, oder als Salz mit organischen Basen, wie Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylaminoäthanol, Morpholin, Äthylendiamin, Aminoäthanol, Diäthylamin, Diäthanolamin oder Triäthanolamin, die neutral bis schwach alkalisch reagieren und zum Teil in Wasser löslich sind, Verwendung finden, beispielsweise als wäßrige Lösungen zu Injektionen.

Das 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin (I) zeigt im Vergleich zum 2-Methoxy-4-sulfanilamidopyrimidin

(V) in dem wie folgt durchgeführten Inkorporationstest gegenüber den Bakterienstämmen Pseudomonas pyocyanea und Klebsiella pneumoniae eine bedeutend stärkere bakteriostatische Aktivität.

p-Aminobenzoesäurefreier Mueller-Hin ton-Agar (Difco) wird verflüssigt und die in Dimethylformamid gelösten Testsubstanzen dem Nährmedium in abgestuften Mengen beigemischt und in Petrischalen gegossen. Pro Bakterienstamm wird je ein Sechstel der Nährbodenoberfläche mit der öse beimpft. Die Bestimmung der minimalen Konzentration erfolgt nach 24 Stunden Bebrütung bei 37°C (»Zentralblatt für Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionskrankheiten und Hygiene«, I Orig. 180, 1960, S. 327 bis 334). Das Verfahrensprodukt unterscheidet sich ferner in dem wie folgt durchgeführten Diffusionstest vorteilhaft von der Vergleichsverbindung, indem die Hemmwirkung des Verfahrensproduktes gegenüber den beiden gram negativen Stämmen Klebsiella pneumoniae und Salmonella typhi bedeutend stärker ist als die Hemm wirkung der Vergleichsverbindung; auch gegenüber Staphylococcus aureus konnte eine bessere Hemmwirkung festgestellt werden.

Sterile Filterstreifen (5 · 85 mm) werden in eine l^ü/oige Testsubstanzlösung eingetaucht und nach Verdunsten des Lösungsmittels (Dimethylformamid) auf Mueller-Hinton-Platten aufgelegt. Nach etwa 16stündiger Diffusionszeit werden die Platten senkrecht zum Filterstreifen mit Testkeimen beimpft. Nach 24 Stunden Bebrütung bei 37°C erfolgt die Ablesung der Hemmzonen (»Pathologia et Microbiologia«, Bd. 26, 1963, S. 108 bis 123).

Ergebnisse a) Inkorporationstest

Verbindung

Minimale hemmende Konzentration in ppm

Staphylococcus aureus
NCTC 7447

Pseudomonas pyocyanea
NCTC 1999

Candida albicans
NCTC 417

Klebsiella pneumoniae
NCTC 7242

Salmonella typhi
NCTC 8384

100
1000

>1000 >1000 33
100

10
10

	Staphylococcus aureus " NCTC 7447	b	Diffusionstest	Klebsiella pneumoniae NCTC 7242	Salmonella typhi NCTC 8384
Ver bindung	>55 55	Pseudomonas pyocyanea NCTC 1999	Hemmzone in mm Candida albicans NCTC 417	42 30	>55 46
I V		0 0

Zur Bestimmung der tödlichen Dosis 50 (DL50) Für die unter a) beschriebene Herstellung der

werden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen Ausgangsverbindungen wird ein Schutz nicht be-

peroral verabreicht und die Resultate wie üblich aus- 55 gehrt.

gewertet. Beispiel 1

7,5 g 2,4-Dichlorpyrimidin werden zu einer Suspension von 23,3 g Sulfanilamid-Natrium in 60 ml destil-60 liertem Dimethylformamid gegeben und gerührt, während die Badtemperatur innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf 60° gebracht wird. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch 10 Stunden gerührt und anschließend Die Toxizitäten der verglichenen Verbindungen das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der sind von gleicher Größenordnung. 65 Rückstand wird in 70 ml Wasser gelöst und die

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung Lösung mit festem Kohlendioxyd auf den pH-Wert 7 der neuen Verbindungen näher erläutern. Die bis 8 eingestellt. Überschüssiges Sulfanilamid wird Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. abfiltriert und das Filtrat mit 5 η-Salzsäure auf den

Ergebnisse	Verbindung-	DL511 Maus peroral
I	> 5000 mg/kg > 5000 mg/kg
V

pH-Wert 4 bis 5 eingestellt. Der anfänglich schmierige Niederschlag des Reaktionsproduktes kristallisiert beim Kühlen. Nach Umkristallisation aus Äthanol zeigt das erhaltene 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin einen Zersetzungspunkt von 210° (nach Eintauchen des Röhrchens bei etwa 205° [Ausbeute: 29%]). Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel G Merck) ergibt sich mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 4 : 1 als Fließmittel ein R_F-Wert von 0,16.

Beispiel 2

a) 7,5 g 2,4-Dichlorpyrimidin werden in 75 ml absolutem Äther gelöst und unter Eiskühlung gerührt. Eine Lösung von 3,2 g Trimethylamin in 20 ml wasserfreiem Benzol wird zugetropft und das Ganze 2 Stunden bei Eiskühlung gerührt. Darauf wird das quaternäre Salz abgesaugt und mit etwas Äther gewaschen (Ausbeute: 6,7%).

b) 3,88 g Sulfanilamid-Natrium werden in 7 ml Dimethylacetamid suspendiert und unter Eiskühlung gerührt. In diese Suspension werden 2,1 g des unter

a) erhaltenen quaternären Salzes eingestreut. Dann wird bei 20° 20 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser resultiert eine klare Lösung, der festes Kohlendioxyd bis zu dem pH-Wert 8 zugefügt wird. Es wird etwa 1 Stunde mit Eis gekühlt und dann das überschüssige Sulfanilamid abfiltriert. Das Filtrat wird mit 2 η-Salzsäure auf den pH-Wert 4 bis 5 eingestellt, einige Stunden gekühlt und dann das Reaktionsprodukt abgesaugt. Der Rückstand wird z. B. durch Umkristallisation gereinigt und ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin identisch (Ausbeute: 14%). Das Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel G Merck; Chloroform—Methanol im Verhältnis von 4 : 1) liefert einen RF-Wert von 0,16.

Beispiel 3

7,5 g 2,4-Dichlorpyrimidin werden mit 28,3 g N⁴-Acetylsulfanilamid-Natrium in 80 ml trockenem Dimethylformamid 15 Stunden auf 50° erhitzt und gerührt. Die Reaktionstemperatur wird sodann auf 90° erhöht und nach 4 Stunden das Lösungsmittel unter Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser gerührt und mit festem Kohlendioxyd auf den pH-Wert 7 bis 8 eingestellt, überschüssiges N⁴-Acetylsulfanilamid wird abfiltriert und das Filtrat mit 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert, worauf ein schmieriger Niederschlag ausfällt. Dieser wird in 50 ml Alkohol gelöst und die Lösung mit 20 ml Wasser verdünnt. Beim Stehen fällt das kristalline 2-Chlor-4-(N⁴-acetylsulfanilamido)-pyrimidin aus (Ausbeute: 61%). Es sintert stark bei 120°, wird bei höherer Temperatur wieder fest und schmilzt bei 210 bis 215° unter Gelbfärbung und Gasentwicklung. Eine durch Acetylierung des Produkts von Beispiel 1 gewonnene Substanzprobe sowie die Mischung beider Substanzen zeigen dasselbe Verhalten beim Schmelzen.

Die Verseifung des N⁴-Acetylderivates wird mit einem Gemisch von wäßriger konzentrierter Salzsäure und Dioxan (1 : 10) unter Erhitzen auf 80 bis 90° in 1 bis 2 Stunden durchgeführt. Darauf wird unter Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 2 η-Salzsäure gut durchgemischt und abgesaugt. Das Filtrat wird mit 2 n-Natronkmge auf den pH-Wert 4 bis 5 eingestellt und der Niederschlag mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrirnidin (Ausbeute: 12 bis 15%) zeigt im DünnschichtchiOmatogramm entsprechend dem Beispiel 1 den für diese Substanz charakteristischen Fleck mit dem RF-Wert 0,16.

An Stelle des N⁴-Acetylsulfanilamid-Natriums kann man N⁴ - Methoxycafbonylsulfanilamid - Natrium umsetzen und erhält das 2-Chlor-4-(N⁴-methoxycarbonylsulfanilamido) - pyrimidin (Ausbeute: 27%).

Das N⁴-Methoxycarbonylderivat wird mit lOprozen tiger Natronlauge 15 Stunden bei 20 stehengelassen und dann mit 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert 8 eingestellt. Das Gemisch wird im Eisbad 1 Stunde gekühlt, abgesaugt und das Filtrat auf den pH-Wert 4 eingestellt. Das ausgeschiedene, rohe Verseifungsprodukt zeigt den erwarteten RF-Wert von 0,16 im Dünnschichtchromatogramm. Durch wiederholte Kristallisation aus Äthanol wird reines 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin erhalten (Ausbeute: 12 bis 15%).

Beispiel 4

24,7 g p-Nitrobenzolsulfonamid-Natrium werden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird gerührt, im Eisbad gekühlt und mit 7,5 g 2,4-Dichlorpyrimidin versetzt. Es wird mindestens 24 Stunden bei 20 bis 25° und dann noch einige Stunden bei 60° gerührt. Das Lösungsmittel wird bei etwa 0,1 Torr abdestilliert und der ölige Rückstand mit 150 ml Wasser verrieben. Die Mischung wird mit festem Kohlendioxyd auf den pH-Wert 8 eingestellt, im Eisbad gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure (1 : 1) bis auf den pH-Wert 5 angesäuert, mit Eis gekühlt und filtriert. Nach Kristallisation aus 250 ml Alkohol und 14stündigem Trocknen bei 80° unter 0,1 Torr schmilzt das 2-Chlor-4 - ρ - nitrobenzolsulfonamidopyrimidin bei 217 bis 218° (Ausbeute: 42%).

6,7 g der so erhaltenen Nitroverbindung werden in 100 ml Dioxan gelöst und bei 15 bis 20^: bei Normaldruck in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 60 ml Acetonitril und 60 ml Wasser umkristallisiert und zeigt darauf dieselben Charakteristiken (Schmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramm) wie das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt (Ausbeute: 53%).

Die Nitroverbindung kann statt mit Raney-Nickel auch mit Eisen und Salzsäure (Bechamps-Methode) reduziert werden, wobei das 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin in einer Ausbeute von 62% erhalten wird.

Beispiel 5

a) 0,46 g Natrium werden in 10 ml trockenem Methanol gelöst und diese Lösung mit Methylmerkaptan gesättigt. Die erhaltene Natriummerkaptidlösung wird zwischen 15 und 20° unter Rühren zu einer Suspension von 2,98 g 2,4-Dichlorpyrimidin in 10 ml trockenem Methanol zugetropft. Nach 2stündigem Stehen bei 20^c wird unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird viermal mit Hexan ausgekocht und aus Hexan umkristallisiert. Das 2-Chlor-4-methylthiopyrimidin schmilzt bei 69 bis 70 (Ausbeute: 44%).

8 g der so erhaltenen Verbindung werden zwischen 8 bis 10° in 114 ml einer 10%igen Peressigsäurelösung in Eisessig eingestreut. Die Reaktion ist leicht exotherm. Nachdem die Temperatur auf 20° gestiegen ist, wird 3 Minuten auf 80° erhitzt. Darauf wird das Gemisch unter Vakuum bis auf einige Milliliter eingeengt, 40 ml Wasser zugefügt und erneut unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Gemisch aus Kristallen und öligen Bestandteilen wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat ge- ίο trocknet und aus Hexan umkristallisiert. Das Sulfon schmilzt bei 84 bis 86° (Ausbeute: 38%).

b) 3 g des so erhaltenen 2-Chlor-4-methylsulfonylpyrimidins werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und bei 20° unter Rühren 6,65 g Sulfanilamid-Natrium eingestreut. Es entsteht nach und nach eine gelbe, trübe Lösung, die nach 18 Stunden mit 100 ml Wasser verdünnt wird. Durch Zugabe von 2 n-Salzsäure wird der pH-Wert auf 3 bis 4 eingestellt und nach einer halben Stunde der entstandene Niederschlag abgesaugt. Nach einer Kristallisation aus Äthanol—Wasser schmilzt das Produkt bei 210° unter Zersetzung (Ausbeute: 45%).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-4-sulfanilamidopyrimidin der Formel I

H₂N

SO₂-NH

in an sich bekannter Weise ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel

• SO₂ — NH₂

in der X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel III oder IV

in denen Y einen niederen Alkylsulfonylrest, ein Chlor- oder Bromatom und Z® ein einwertiges Anion oder ein Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, umsetzt und eine in der so erhaltenen Verbindung allenfalls vorhandene, in die Aminogruppe überführbare Gruppe durch Hydrolyse bzw. durch Reduktion in die freie Aminogruppe überführt.

dadurch gekennzeichnet, daß man In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 933 340.