DE1470244C - 5-Sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate - Google Patents
5-Sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 5-Sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate
der allgemeinen Formel
. R
SO7NH
in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet. .
Weiterhin betrifft die Erfindung das Verfahren zur Herstellung dieser 5-Sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate,
indem man ein 5-Aminopyridazon-(6)-derivat der allgemeinen Formel
H,N
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid
umsetzt und das erhaltene 5-(p-Acylaminobenzolsulfonamido)-pyridazon-(6)-derivat
in an sich bekannter Weise hydrolysiert. ■
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 5-Aminopyridazon-(6)-derivate
sind leicht beispielsweise durch Einwirkung von Dimethylsulfat auf Pyridazon-(6)-derivate,
die in 5-Stellung durch irgendeinen in eine
Aminogruppe umwandelbaren Rest substituiert sind, und anschließende Umwandlung dieses 5-Substituenten
im entstandenen l-Methyl-pyridazon-(6) in eine 5-Aminogruppe oder durch Aminierung des
1 -Methyl-4,5-dihalogen-pyridazon-(6)-derivats und anschließende Dehalogenierung der erhaltenen Monoaminoverbindung
erhältlich.
Verbindung
4-SulfaniIamido-1,3-dimethylpyridazon-(6)
.
Sulfathiazol
Die Herstellung nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt in an sich bekannter Weise, wie sie
auch bei der Herstellung bekannter Sulfanilamidoverbindungen üblich ist. Vorzugsweise erfolgt die
Umsetzung in etwa äquimolarem Verhältnis bei einer Temperatur von etwa 15 bis 100" C, insbesondere 25
bis 60" C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels. Es ist zu empfehlen, in an sich bekannter
Weise einen Halogenwasserstoffakzeptor zuzusetzen,
ίο z.B. Pyridin. Als Lösungsmittel können Wasser,
Methanol, Äthanol, Propanol verwendet werden, jedoch ist Pyridin besonders geeignet, da es zugleich
als Halogenwasserstoffakzeptor wirkt. Das gebildete 5 - (p - Acylaminobenzolsulfonamido) - pyridazon - (6)
wird dann in an sich bekannter Weise hydrolysiert, beispielsweise mit wäßriger oder alkoholischer verdünnter
Säure oder verdünnter Alkalilauge (von beispielsweise 1 bis 40°/o). Die Hydrolyse erfolgt. beispielsweise
durch lOminutiges bis 5stündiges Er-
wärmen, zweckmäßig '/2stü'ndiges bis 1'/2stündiges
Erwärmen auf 90 bis 100" C.
Die zum Schutz der p-Aminogruppe verwendete Acylgruppe kann Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Äthoxycarbonyl, Benzoyl sein. Das Halogenatom des Sulfohalogenidteils kann Chlor oder Brom sein.
Aus J. Chem. Soc, 1948, S. 2195 bis 2199, sind entsprechende
4 - Sulfanilamido - pyridazon - (6) - derivate
bekannt. Überraschenderweise ergeben sich jedoch durch, den strukturellen Unterschied der beiden Verbindungsklassen
beträchtliche Abweichungen in der chemotherapeutischen Aktivität. Die Verbindungen
gemäß der Erfindung sind hochgradig wirksam gegen viele pathogene Mikroorganismen und können somit
in sehr geringer Dosierung verabreicht werden und sind damit den bekannten Sulfonamiden überlegen.
Im Gegensatz dazu sind die entsprechenden 4-Sulfanilamidoverbindungen
sogar dem herkömmlichen Sulfathiazol (2-Sulfanilamidothiazol) in der bakteriostatischen
Aktivität unterlegen, wie die nachfolgende
40 Tabelle I zeigt:
| Tabelle | haemolyticus _ | N; | I | Staph. | |
| Slrcp. | Synth, hrmedium |
||||
| Blut | 5000 | ||||
| 20 | 10 | ||||
| 2 | Nährboullion | ||||
| 100 | |||||
Nährboullion
10000
B. coli
Synth.
'NähriTiL'dium
'NähriTiL'dium
20
0,5
0,5
Nährboullion
500
50
50
(Die Zahlen geben die Menge in ng der Verbindung pro Milliliter Lösung an, die notwendig ist, um
das Wachstum der Organismen, zu verhindern.)
Aus der folgenden Tabelle Ia ist die wachstumshindernde Mindestkon/.entration der beiden erfindungsgemäßen
Verbindungen im Vergleich zu derjenigen von Sulfathiazol ersichtlich:
Vergleichs versuche
Wachstumsliiiidernde Mindestkon/.entration (|xg/ml)
Mikroorganismus
l,3-Diiiiethyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6) (I)
r-Melliyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)(II) . .
Siilfalhia/ol
r-Melliyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)(II) . .
Siilfalhia/ol
| Streptococcus (iruppe Λ |
Staphylococcus aurcus |
| 25,00 | 1 2,50 |
| • 6,25 | Γ2,5Ο |
| 25,00 | 12,50 |
iseherichia
coli
coli
25,00
12,50
100,00
Weiterhin sind l^-Dimethyl-S-sulfaniiamido-pyridazon-(6)
= (I) und l-Mcthyl-5-sulfanilamido-pyridazon-(6)
= (II) gemäß der Erfindung den bekannten Mitteln3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol(SIM),4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin
(SDM), 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin (SMP), l-Phenyl-5-sul-
fanilamidopyrazol (SP) und 5-Sulfanilamido-3,4-dimethylisoxazol (SI) überlegen, wie sich aus Tabelle II
(antimikrobische Aktivität in vitro), Tabelle III (antimikrobische
Aktivität in vivo) und Tabelle IV (akute Toxizität bei oraler Verabreichung an Mäusen)
ergibt.
Tabelle II
Wachstumshindernde Mindestkonzentration ((ig/ml)
Wachstumshindernde Mindestkonzentration ((ig/ml)
Untersuchte Stämme
Staphylococcus 209 b .........
Escherichia coli ο III
Salmonella typhi.58
Salmonella paratyphi 1015 ..... Salmonella schottmiielleri 8006
Shigella flexneri 2a '...-..
Klebsieila pneumoniae
Proteus vulgaris K-S ...:..... Streptococcus group A Typ I .. Diplococcus pneumoniae Typ I
B.C.G.
12,5 25 50 3.13*
25
6,25 100
0,39 25
6,25 50
Verbindung
II
SDM
SDM
CD50
mg/kg/Tag p. o. (P = 0,05)*)
5 Tage lang
Streptococcus group Λ Typ I
1 bis 5
7,7 (2,8 bis 21,6) 19,7 (13,2 bis 29,4)
Diplococcus pneumoniae Typ I
100 bis
100 bis
1000 bis 5000
| Verbindung | LD50 (g/kg) |
| I .... | 1,07 |
| II ..--.. ....... | 5,0 bis 10,0 2,65 1,75 |
| SI M | 10,0 bis 20,0 . 9,75 |
| SMP ...; | 2,25 ; |
| SDM | |
| SI .................. | |
| SP | |
Die Versuche wurden an Gruppen von je fünf
Mäusen, dd-Stamm, männlich, durchgeführt. Bei oraler Verabreichung wird mit den 5-Sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivaten
in kürzerer Zeit die maximale Blutkonzentration erreicht, die Blutkonzentration
hält länger an und die Inaktivierung im Blut ist gering. Die Verbindungen gemäß der Erfin-12,5
12,5
25
3,13
6,25
1,56
3,13
6,25
1,56
25
0,2
6,25
6,25
6,25
0,2
6,25
6,25
6,25
SI
6,25
200
50
3,13
6,25
6,25
50
3,13
6,25
6,25
200 .
0,39
25
6,25
0,39
25
6,25
100
SDM
6,25 50 50
1,56 .
6,25
3,13 100
0,78 25
6,25 100
SMP
.12,5 200 25
1,56 12;5 3,13 100 0,39 25
6,25 200
35
40
*) P = 0,05 bedeutet, daß die Wahrscheinlichkeit, daß die CD50-Werte,außerhalb
der in Klammern angegebenen Werte liegen, nur
5% beträgt, . '
Die Versuche wurden an Gruppen Von je zehn Mäusen (ICR-Mäuse,· vier Wochen alt), dd-Stamm,
männlich, durchgeführt.
dung haben also eine gute Depotwirkung. Die folgenden Tabellen V, Va und VI zeigen die Heilwirkung
bei Streptokokken- und Diplokokken-Infektionen an Mäusen bei oraler Verabreichung von Verbindungen
gemäß der Erfindung im Vergleich zu bekannten Sulfonamidverbindungen. Die Verbindungen wurden
täglich einmal an fünf aufeinanderfolgenden Tagen vei abreicht.
Tabelle V
(Streptococcus A I)
(Streptococcus A I)
55
6o
| mg/kg/Tag | überlebende/ | % überlebende | |
| 0 | Zahl der Versuchstiere |
nach 14 Tagen | |
| Kontrolle | 1 | 0/50 | 0 |
| I .. ... | 5 | 0/10 | 0 |
| 10 | ■ / . .5/5 |
100 | |
| 1 | 10/10 | 100 . . | |
| SDM ... | 5 | 4/30 | . 13,3 |
| 10 | 12/50 | 24 | |
| 1 | 13/50 | 26 ; | |
| SMP ... | 5 ■ | 3/30 | 10 |
| 10 | 17/50 | 34 ,. | |
| 5 | 28/40 | 70 | |
| SP | 10 | 1/20 | 5 . |
| 25 | : 4/20 | 20 | |
| SIM .... | 100 | 6/30 . | 20 |
| 50 | 4/10 | 40 | |
| SI | 100 | 3/K) | 30 |
| 19/40 | 47,5 | ||
Hs wurden für die Verbindung SDM außer den CD50-Werten auch noch die notwendige Basis ermittelt,
die erforderlich ist, um alle Versuchstiere am Leben zu erhalten. Dies zeigt Tabelle Va: .
SDM
(mg/kg/Tag)
25
50
100
250
% llberlebendc
nach I4 Tagen
63,3 70 70 100
Tabelle VI
(Diplococcus pneumoniae I)
(Diplococcus pneumoniae I)
| mg/kg/Tag | Überlebende/ Zahl der Versuchstiere |
% überlebende nach 14 Tagen |
|
| Kontrolle | 0 | ' 0/50 | 0 |
| I | 100 500 |
0/10 10/10 |
0 100 |
| 100 500 |
0/10 9/30 |
0 30 |
|
| SDM .... | .100 500 |
1/10 5/20 |
10 25 |
| SMP .... | 250 500 |
0/10 0/10 |
0 0 |
| SP . . | 100 500 |
1/10 3/30 |
10 10 |
| 250 500 |
0/10 1/10 |
0 10 |
|
| SIM | |||
| SI | |||
Analyse: C12H14O3N4S.
Berechnet ... C 48,98, H 4.80, N 19,04"/,,:
gefunden .... C 49,32, H 5,07, N 19,16"/,,.
gefunden .... C 49,32, H 5,07, N 19,16"/,,.
B e i s ρ i c 1 2
l-Methyl-5-sulfanilamido-pyrfdazon-(6)
l-Methyl-5-sulfanilamido-pyrfdazon-(6)
2,5 g l-Mcthyl-5-aminopyridazon-(6) wurden in 30 ml trockenem Pyridin suspendiert, und 5,2 g p-Acetylaminobenzolsulfochlorid
wurden tropfenweise unter Rühren in der Kälte zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen
und dann in Eiswasser gegossen. Dann wurden 20 ml 1 η-Natronlauge zugesetzt. Das Pyridin wurde unter
vermindertem Druck abdestillicrt, und die abgeschiedenen hellgelben Kristalle wurden gesammelt. Ausbeute=
5,4g: F. = 281" C. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 40 ml 10"/()iger Natronlauge gelöst,
und die Lösung wurde 3/4 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäure neutralisiert, wobei sich ein weißer, fester Niederschlag
bildete, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es ergaben sich 4,6 g 1-Methyl-5-sulfanilamidopyridazon-(6)
vom F. = 246 bis 248"C. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man
2,4 g farblose Nadeln vom F. = 230 bis 231"C.
Analyse: CnHi2O1N4S.
Berechnet ... C 47,14, H 4,32, N 20,89"/,,;
gefunden .... C 47.36, H 4,39, N 21,21%.
gefunden .... C 47.36, H 4,39, N 21,21%.
Claims (2)
1.5-Sulfanilamido-pyridazon-(6)-derivate der allgemeinen
Formel ■
15
20
3°
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
l,3-Dimethyl-5-suIfanilamido-pyridazon-(6)
3,3 g l,3-Dimethyl-5-aminopyridazon-(6) wurden in 40 ml trockenem Pyridin suspendiert, und 6.2 g (das
1,1 fache der stöchiomctrischen Menge) p-Acetylaminobenzolsulfochlorid
wurden unter Rühren tropfenweise in der Kälte zugesetzt. Die erhaltene Lösungwurde
über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung
in Eiswasser gegossen, und es wurden 13 ml 2n-Natronlauge zugegeben. Die Lösung wurde unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100 ml 2n-Natronlauge versetzt, die erhaltene
Mischung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde sie mit Holzkohle versetzt
und filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der dadurch ausgefällte Niederschlag
wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. F. = 200 bis 201 "C Ausbeute
= 403 g (62%). Umkristallisieren aus Äthanol ergab farblose Schuppen vom F. = 200 bis 20 Γ C. <»
H, N-
SO1NH
in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein 5-Aminopyridazon-(6)-derival der allgemeinen Formel
H,N
N
f
CH3
f
CH3
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid
umsetzt und das erhaltene 5-(p-Acylaminobenzolsulfonamido)-pyridazon-(6)-derivat
in an sich bekannter Weise hydrolysiert..
Family
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