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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen wird der Ausdruck "niedere" in Verbindung mit Resten, die sich von Alkanen ableiten wieAlkyl oder Alkylen, in dem Sinn verwendet, dass darunter solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden, sofern nichts anderes angegeben ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen der allgemeinen Formel
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0der) alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, Di (nieder) alkylamino, Ar (nieder) alkylamino, Acylamino oder Hydroxyamino bedeutet, R2 und R3 jeweils für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy oder niederes Alkylthio stehen, R4 für einen niedrigen Alkylenrest steht, der substituiert ist mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oderAr(nieder)alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und R5 für Hydroxyl,
niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oderDi (nieder) alkylamino steht, wobei jedoch mindestens eines oder mehrere der Symbole RI, 2 und R3 für Amino oder R4 für niederes Alkylen, das substituiert ist mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt) oder R5 für Hydroxyl steht, und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine PurinVerbindung der allgemeinen Formel
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worin R'für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, Di (nieder) alkylamino, Ar (nieder) alkylamino, Acylamino oder Hydroxyamino steht, R2' und R3' jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl,
Mercapto, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy oder niederes Alkylthio bedeuten, R41 für eine niedere Alkylengruppe steht, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar(nieder)alkyliden, und R5' für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino
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jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sind durch Acyl, niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden,
oder Rst für niederes oder höheres Alkoxy oder Amino stehen, mit einer sauren oder basischen Substanz in einem wässerigen Medium behandelt, um mindestens einen der hydrolyiserbaren Substituenten der Verbindung der Formel II in den entsprechenden hydrolysiertenSubstituenten überzuführen, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden also solche Verbindungen der obigen Formel (I) hergestellt, in denen die Symbole die folgenden Bedeutungen haben : A steht für N oder N ?-0. Ri bedeutet Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Prop-
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(nieder) alkoxy wie Phenyl (nieder) alkoxy (z. B.Propylamino), Di (nieder) alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino), Ar (nieder) alkylamino wie Phenyl (nieder) alkylamino (z. B. Benzylamino, Phenäthylamino), Acylamino wie niederes Al- kanoylamino (z.
B. Acetylamino, Propionylamino, Octanoylamino) oder Benzoylamino oder Hydroxyamino: R
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und R stehen jeweils für Wasserstoff, Halogen, (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl), Aryl wie Phenyl, niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äth- oxy, Propoxy, Isopropoxy), Ar (nieder) alkoxy wie Phenyl (nieder) alkoxy (z. B. Benzyloxy, Phenäthyloxy) oder niederes Alkylthio (z.
B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio);R bedeutet eine niedere Alkylengruppe mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Äthylen, Trimethylen, Propylen) die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten
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Benzyl, Phenäthyl) oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyli- den (z. B. Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden) oder Ar(niedet)alkyliden wie Phenyl(nieder)alkyliden (z.B.
Benzyliden); rus bedeutet Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Octyloxy, Decyloxy, Heptadecyloxy), Amino, niederes Alkylamino (z. B. Methylamino, Äthylamino, Propyl- amino) oder Di (nieder) alkylamino (z. B. dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino).
Dabei stehen jedoch mindestens eines oder mehrere der Symbole R, R und Rg für eine Aminogruppe, R4 für eine niedere Alkylengruppe, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), oder R5 für Hydroxyl.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Salze wie der Metallsalze (z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze), Ammoniumsalze, Aminsalze (z. B. Dimethylaminsalz, Trimethylaminsalz) und Säureadditionssalze, d. h. die Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Tartrat, Citrat).
Spezielle Beispiele für Purin-Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung sind die folgenden Verbin- dungen :
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thronsäure,4-deoxy-D-erythronamid], N, N-Di(nieder)alkyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronamide [z.B. N, N-Diäthyl-4- (6-amino- purin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronamid],
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(6-Am9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure], 4-(6-Nieder alkylaminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-nieder alkyliden-D-erythronsäuren [z. B. 4- (6-Äthyl- aminopurin-9-yl) -4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-erythronsäure],
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amid erhitzt wird. Die andern Ausgangsverbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Purin-Verbindungen der Formel (II), worin eine oder mehrere hydrolysierbare Gruppen wie acyliertes Hydroxyl, veräthertes Hydroxyl, acyliertes Amino, veräthertes Carboxyl oder Carbamoyl vorliegen, werden mit einer sauren oder basischen Substanz in einem wässerigen Medium behandelt, um die gewünschte Purin-Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der mindestens eine der hydrolysierbaren Gruppen der Ausgangsverbindung hydrolyisert worden ist zu der entsprechenden freien Gruppe wie einer freien Hydroxylgruppe, freien Aminogruppe oder freien Carboxylgruppe.
Als hydrolysierbare Gruppen in den 2, 6 und/oder 8-Positionen der Verbindung der Formel (II) können auch Halogenatome wie Chlor oder Brom vorlie- gen, die zu Hydroxylgruppen hydrolysiert werden, wenn mit einer sauren oder basischen Substanz in einem wässerigen Medium erwärmt wird. Ebenso kann eine Aminogruppe in eine Hydroxylgruppe durch Reaktion mit salpetriger Säure übergeführt werden.
Als saure Substanz kann Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure oder eine ähnliche Verbindung verwendet werden. Beispiele für basische Substanzen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd usw. Es kann auch ein saures oder basisches Ionenaustauscherharz eingesetzt werden. Die Reaktion wird in der Regel zwischen Zim- mertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt.
In der Regel erfolgt die Hydrolyse gleichermassen bei Verwendung einer sauren oder einer basischen Substanz. Zur Überführung der im Rest R41 vorhandenen verätherten Hydroxylgruppe in die freie Hydroxylgruppe ist jedoch die Verwendung einer sauren Substanz erforderlich.
Wie oben ausgeführt, betrifft das Verfahren der Erfindung die Hydrolyse von einem oder mehreren hydrolysierbaren Substituenten, die am Purin-Kern oder in einer Seitenkette vorliegen. Im Verlaufe dieses Verfahrens können jedoch auch andere Substituenten beeinflusst werden. Beispiele für solche Beeinflussungen sind die folgenden : Umwandlung eines Halogenatoms, einer Mercaptogruppe oder einer niederen Alkylthiogruppe der Symbole R'R'oderR'in Hydroxyl oder niederes Alkoxy usw.
Die Purin-Verbindungen der Formel (I) können in ihre Salze wie Metallsalze, Ammoniumsalze, Aminsalze oder Säureadditionssalze nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden.
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verbindung ermittelt wurden, sind nachfolgend zusammengestellt.
1. Prüfmethode
Gruppen von 5 Wochen alten Ratten des Wistar-Stammes (Körpergewicht : 24 g im Durchschnitt), deren jede aus 10 Tieren bestand, wurden 3 Tage lang gefüttert unter Verwendung von Fett-Futter mit Cholesterol (2%), Cholsäure (1%), gehärtetem Öl (12go), Fischextrakt (8%) und einigen sonstigen Stoffen unter gleichzeitiger Verabreichung der Versuchs-Verbindung einmal täglich, dann über Nacht ohne Nahrung gelassen und am nächsten Morgen getötet. Die Serum-Cholesterol-Konzentration wurde nach der Methode von Zak-Henly bestimmt. Die Versuchs-Verbindung wurde in einer mit Salzsäure angesäuerten wässerigen Lösung oder einer wässerigen Suspension mit Carboxymethylcellulose verabreicht. Als Positiv-Kontrolle wurde Thyroxin in einer Dosis von 0, 05 mg je Tier oral verabreicht.
2. Prüfergebnisse
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> Serum-Cholesterol <SEP> % <SEP>
<tb> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> (mg/Ratte) <SEP> mg/dl <SEP> S. <SEP> F. <SEP> x) <SEP> Inhib.
<tb>
Intraperitoneal <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 337 <SEP> 48, <SEP> 8 <SEP> 37, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Intraperitoneal <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 338 <SEP> 24, <SEP> 9 <SEP> 37, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Oral <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 249 <SEP> 26, <SEP> 6 <SEP> 53, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Oral <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 271 <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP> 49, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Thyroxin <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 28428, <SEP> 4 <SEP> 47, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Kontrolle <SEP> 538 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP>
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Standard Fehlergrenze
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B. Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-hydroxypropyl)-purin-l-oxyd und deren Salze.
Darüber hinaus ist die Toxizität der Purin-Verbindungen (I) und deren Salze extrem niedrig. Beispielsweise
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genden Werten :
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<tb>
<tb> Tier <SEP> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> LD50 <SEP> (mg/kg)
<tb> Maus <SEP> subkutan <SEP> 2700
<tb> Ratte <SEP> intraperitoneal <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP>
<tb> Ratte <SEP> oral <SEP> 4000
<tb>
Diese Purin-Verbindungen (I) und deren nicht toxische Salze sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Atherosc1erosis nützlich.
Die Purin-Verbindungen (I) und deren nicht toxische Salze sind gegenüber Hitze und Licht stabil, und man kann sie in üblicher Weise, unter Anwendung gebräuchlicher Einheitsdosen und verarbeitet mit den konventionellen pharmazeutischen Trägersubstanzen, verabreichen und beim Menschen ihre cholesterolemische Aktivität zur Wirkung bringen. So kann man sie in Form von pharmazeutischen Zubereitungen einsetzen, in welchen sie im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial, das für enterale oder parenterale Applikation geeignet ist, vorhanden sind. Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, sowie die Verabreichung durch Injektion.
Zur Herstellung von Tabletten können die üblichen in therapeutischen EinheitsGaben benutzten Binde- und Zusammenhalt-Mittel verwendet werden. Beispiele für solche Bindemittel sind Glucose, Lactose, Gummi arabicum, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talkum. Beispiele für Zerfallmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure und Kartoffelstärke. Wenn man die Verabreichung in Form von Flüssigkeiten vornehmen will, können die üblichen flüssigen Trägersubstanzen verwendet werden.
Die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Purin-Verbindungen (I) und ihrer Salze für den Menschen variieren in weiten Grenzen, wie beispielsweise 10 bis 1000 mg/Tag für Erwachsene. Die obere Grenze wird lediglich durch den gewünschten Wirkungsgrad und ökonomische Gesichtspunkte bestimmt. Für orale Verabreichung kann man von etwa 5 bis 30 mg des therapeutischen Mittels je Einheits-Dosis verwenden.
Zum Injizieren kann man das aktive Ingredienz von 1 bis 10 mg je Einheits-Dosis einsetzen. Selbstverständlich kann die Dosis eines bestimmten pharmazeutischen Mittels beachtlich variieren, je nach dem Alter des Patienten und dem gewünschten therapeutischen Wirkungsgrad. Unter dem Ausdruck pharmazeutische Trägersubstanz sollen auch nicht therapeutische Materialien verstanden werden, die üblicherweise mit der Einheits-Dosis benutzt werden und zu denen Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallmittel und Lösung9- mittel gehören. Selbstverständlich ist es möglich, die neuen Therapeutica, d. h. die reinen Verbindungen, ohne Mitbenutzung eines pharmazeutischen Trägerstoffes, zu verabreichen.
Praktisch durchführbar derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht.
Beispiel l : A) Eine Suspension von Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-2, 3-0-diacetyl-D- ery- thronat (100 mg) in n-Natronlauge (2 ml) wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure auf PH 3 bis 4 eingestellt. Abgeschiedene Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (44 mg) F. 2790C (Zers.) erhalten wurde.
Ammoniumsalz : F. 265 bis 2670C (Zers. ).
Natriumsalz : F. 272 C (Zers.).
Additionssalz mit Salzsäure : F. 198 bis 2010C.
B) Eine Lösung von 4- (6-Benzamidopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (80 mg) in Methanol (5 ml) enthaltend metallisches Natrium (50 mg) wurde 1 h am Rückfluss erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde Methanol durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit eiger Salzsäure auf PH 3 bis 4 eingestellt. Die Wasserschicht wurde mit Äther gewaschen und stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann
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hydroxydlösung (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1, 5 h lang unter Rückfluss erhitzt, dann mit verdünnter Salzsäure auf PH 3 eingestellt und stehen gelassen.
Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, und es wurde 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (8mg) gewonnen.
F. 279 C (Zers. ).
D) Eine Lösung von 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (150 mg) in 10%iger Ameisensäure (63 ml) wurde 30 min lang auf einem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und es wurde Wasser zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es wurde 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythron- säure (130 mg) gewonnen. F. 279 C (Zers.).
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Essigsäure (10 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine geringe Menge Kohlepulver zugegeben, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, und es wurde 6-Amino-9- (3-carboxy-2, 3-dihydroxypropyl)-purin-l-oxyd (165 mg) erhalten, F. 275oC, (Zers. ).
G) Eine Suspension von 4-(6-Amino-8-mercaptopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-erythron säure (300 mg) in 10% iger Essigsäure (20 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kohlepulver behandelt und dann noch heiss filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, und man erhielt 4-(6-Amino-8-mercaptopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (220 mg). F. 265 bis 268 C (Zers. ).
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H) Ein Gemisch aus 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-benzyliden-D-erythronsäure (1,00 g) und piger Essigsäure (30 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kohlepulver behandelt und filtriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei rohe Kristalle (285 mg) von 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäu-
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: X H 20triumhydroxydlösung (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde ln-Salzsäure (5 ml) gegeben.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-ery- thronsäure (220 mg), F. 279 C (Zers. ) erhalten wurde.
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aus Methanol (10 ml) und In-Natriumhydroxyd (5 ml) wurde wie im Beispiel 1 I) beschrieben behandelt, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-erythronat (470 mg), F. 229 C (Zers.) erhalten wurde.
K) Methy1-4-(6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-threonat (200 mg) in einem Gemisch aus Methanol (4 ml) und In-Natriumhydroxyd (2 ml) wurde wie im Beispiel 1 I) beschrieben behandelt, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-threonat (105 mg), F. 2230 C (Zers.) erhalten wurde.
L) 4-(6-Hydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronamid (50 mg) in 20 /oiger Salzsäure (1 ml) wurde 20 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus 80%igem Äthanol umkristallisiert, wobei Natrium-4-(6-hydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronat (30 mg) erhalten wurde. Diese Substanz expandierte bei 100 bis 105 C und schmolz dann bei etwa 185 C.
M) 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-diacetyl-D-erythronsäure (180 mg) in In-Natriumhydroxyd (5 ml) wurde 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit In-Salzsäure (5 ml) neutralisiert und unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen eingeengt. Die ausgefällten Kristalle
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wurden durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D- erythronsäure (95 mg), F. 2790C (Zers.) erhalten wurde.
N) 4- (6-Äthylaminopurin-9-yl)-4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (0, 70 g) in 10% iger Essig- säure (50 ml) wurde 30 min lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und an Ionenaustauscherharz (Amberlite IRA-400-Warenname-) absorbiert. Das Harz wurde mit 0, 05n-Essigsäure gewaschen und mit 0, 5n-Essigsäure eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 4-(6-Äthylaminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (0,56 g) F. 242 bis 2430C (Zers.) (umkristallisiert aus wässerigem Äthanol) erhalten wurde.
0) Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-erythronat (200 mg) in Ameisensäure (5 ml) wurde wie im Beispiel 1 D) beschrieben behandelt, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (110 mg) F. 2790C (Zers. ) erhalten wurde.
P) Zu einer Suspension von Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-erythronat (200 mg) in Methanol (20 ml) wurde konz. Salzsäure (0, 5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 65 h lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Suspension eines schwachbasischen Ionenaustauscherharzes (Amberlite IR-45-Warenname-) (4, 0 g) in 50% Methanol (20 ml) versetzt, und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und die ausgefällten Kristalle wurden gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei Methyl-4- (6-aminopurin- 9-yl)-4-deoxy-D-erythronat (160 mg), F. 231 C (Zers. ) erhalten wurde.
Q) 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-threonsäure (450 mg) in 20%iger Essigsäure (30 ml) wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle gesammelt und mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-threonsäure (350 mg), F. 2970C (Zers.) erhalten wurde.
R) Eine Suspension von 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybutyramid (200 mg) in 10%iger Natronlauge wurde 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehen gelassen, mit Salzsäure auf PH 3 eingestellt und auf das halbe Volumen eingeengt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (20 mg), F. 260 bis 2610C (Zers. ) erhalten wurde.
S) Zu einer Lösung von Isoamyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-(R)-2-hydroxybutyrat (0,47 g) in Methanol wurde In-Natronlauge (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, und das Methanol wurde durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wurde mit l Obiger Salzsäure auf PH 3 eingestellt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroxybuttersäure (0,34 g),F.270 bis 271 C (Zers.) erhalten wurde (umkristallisiert aus l Öliger Essigsäure).
[cd D = + 18 (c, l ; O. ln-NaOH).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten :
T) 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von 4-f6-Acetamidopurin- 9-yl)-2-hydroxybuttersäure. F. 260 bis 2610C (Zers.).
U) 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxybutyrat. F. 260 bis 2610C (Zers.).
V) 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von 4- (6-Aminopurin- 9-yl)-2-acetoxybuttersäure. F. 260 bis 2610C (Zers.).
W) Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von Methyl-4- 6-aminopurin-9-yl)-2-acetoxybutyrat. F. 135 bis 136 C (Zers. ).
In ähnlicher Weise wurden ausserdem die folgenden Verbindungen hergestellt : 4- (2-Methylthio-6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure F. 249 C (Zers.),
4-(6-Amino-8-mercaptopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure F. 265 bis 2680C (Zers.),
4-(2-Hydroxy-6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure F. über 3000C (Zers. ),
4-(6-Hydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure, sintert bei etwa 80 C, bläht auf bei 100 bis 1050C und schmilzt dann bei etwa 1850C,
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dann bei 260 C, Isopropanol-Addukt, F. 1100C (Zers.). 4-(6-Äthylaminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure F. 242 bis 2430C (Zers.)
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(6-Diäthylaminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure,4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-L-threonsaure F. 291 bis 2930C (Zers.).
4-(6-Mercaptopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure F. 2400C (Zers.), 4-(6-Methylthiopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure, sintert bei 114oC, verfärbt sich bei etwa 2200C und
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zersetzt sich dann allmählich, 4-(Purin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure F. 2300C (Zers.), N-Äthyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronamid F. 166 bis 168 C (Zers. ), und
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und Wasser (40 ml) gelöst. Natriumnitrit (40 g) in Wasser (15 ml) wurde unter Eiskühlung innerhalb 1 h tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung und dann bei Zimmertemperatur 24 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und an einem Ionenaustauscherharz [OH Typ, IRA 400 (Warenname)] (400 ml) absorbiert.
Das Harz wurde mit Wasser gewaschen, mit 2% iger Ameisensäure eluiert, und das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4- (6-Hydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure erhalten wurde. Diese Substanz sinterte bei etwa 85 C, blähte bei 100 bis 1050C auf und schmolz dann bei etwa 185 C.
B) Ein Gemisch aus 4-(6-Chlorpurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (300 mg) und 5%iger Salzsäure (6 ml) wurde 1 h am Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wurde eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in einer geringen Menge Methanol gelöst. Dazu wurde Aceton gegeben. Das Gemisch wurde stehen gelassen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 4-(6-Hydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (100 mg) erhalten wurde. Diese Substanz sinterte bei 85 C, blähte dann bei 100 bis 105 C und schmolz bei etwa 1850C.
C) Natriumnitrit (1, 00 g) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Amino-6-hydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (1, 00 g) in 20%iger Essigsäure (60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 24 h gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst und an einem Ionenaustauscherharz [OH Typ, IRA-400 (Warenname)] (100 ml) adsorbiert. Das Harz wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen und mit 10%iger Ameisensäure eluiert. Das erste Eluat (100 ml) wurde entfernt, und das folgende Eluat (500 mg) wurde eingeengt. Eine geringe Menge Wasser wurde zum Rückstand gegeben, und die wässerige Lösung wurde stehen gelassen.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und gewaschen, wobei 4-(2,6-Dihydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (0,73 g) F. 204 bis 2060C (Zers.)
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