AT304573B - Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen und von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen und von deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Purin-Verbindungen.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen wird der Ausdruck"niedere"in Verbindung mit Resten, die sich vonAlkanen ableiten wie Alkyl oder Alkylen, in dem Sinn verwendet, dass darunter solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden, sofern nichts anderes ausgeführt ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, Di (nieder) alkylamino, Ar (nieder) alkylamino oder Hydroxyamino steht, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, Rg für Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl oder Aryl steht, R4 eine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl,
niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederesAlkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und R5 für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylaminooder Di (nieder) alkylamino steht, und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Pyrimidin-Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rut four Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, Di (nieder) alkylamino, Ar (nieder) alkylamino oder Hydroxyamino steht, R'Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, Reine niedere Alkylengruppe ist,
die substituiert istdurcheineodermehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, R5'für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht und X die Bedeutung von Amino, Nitro, Nitroso, Aryldiazo, Acylamino oder niederes Alkoxymethylenamino hat, mit Ameisensäure oder einem funktionellen Derivat oder einem Thiocarbonsäurederivat umsetzt, gegebenenfalls anschliessend erwärmt oder mit einer Base behandelt, wenn X für eine Aminogruppe in der Pyrimidin-Verbindung steht, oder die Pyrimidin-Verbindung, wenn X für Nitro,
Nitroso oder Aryldiazo steht, in Gegenwart von Ameisensäure reduziert und gegebenenfalls anschliessend erwärmt oder mit einer Base behandelt, oder die Pyrimidin-Verbindung, wenn X für Acylamino oder niederes Alkoxymethylenamino steht, mit einer Base be- handelt, und falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Die gemäss dem Verfahren der Erfindung hergestellten Purin-Derivate entsprechen also der obigen allgemeinen Formel (I), worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben : R 1 steht für Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy), Ar (nieder) alkoxy wie Phenyl (nieder) alkoxy (z. B. Benzyloxy, Phenäthyloxy), niederes Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio), Amino, niederes Alkylamino (z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino), Di (nieder) alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino), Ar (nieder) alkylamino wie Phenyl (nieder) alkylamino (z. B. Benzylamino, Phenäthylamino) oder Hydroxyamino.
R2 steht für Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl), Aryl wie Phenyl, niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isoprop- oxy), Ar (nieder) alkoxy wie PhenyJ (nieder) alkoxy (z. B. Benzyloxy, Phenäthyloxy) oder niederes Alkylthio (z. B.
Methylthio, Äthylthio, Propylthio). R steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl (z. B.
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B.erythronsäure], 4- (6-Mercaptopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure, 4- (6-Nieder alkylthiopurin-9-yl0-4-deoxy-D-erythronsäuren [z.B. 4-(6-Methylthiopurin-9-yl)-4-deoxy-D-
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Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden also die Purin-Verbindungen der Formel (I) gemäss dem folgenden Formelschema hergestellt :
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darin haben die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen : steht für Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl, Mercapto, niederes A lkoxy (z. B.
Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy), Ar (nieder) alkoxy wie Phenyl (nieder) alkoxy (z. B. Benzyloxy, Phenäthyloxy), niederes Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio), Amino, niederes Alkylamino (z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino), Di (nie- der) alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino), Ar (nieder) alkylamino wie Phenyl (nie- der) alkylamino (z. B. Benzylamino, Phenäthylamino), oder Hydroxyamino. R2' steht für Wasserstoff. Hologen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl), Aryl wie Phenyl, niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy), Ar (nieder) alkoxywie Phenyl(nieder)alkoxy (z.B.
Benzoyloxy, Phenäthyloxy) oder niederes Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio). R'steht für eine niedere Alkylengruppe mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Äthylen, Trimethylen, Propylen), die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl wie niederes Alkanoyl (z. B. Acetyl, Propionyl) oder Benzoyl, niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl), Ar (nieder) alkyl wie Phenyl (nieder) alkyl (z. B. Benzyl, Phenäthyl) oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden (z.
B. Propyliden, Isopropyliden) oder Ar (nieder)- alkyliden wie Phenyl (nieder) alkyliden (z. B. Benzyliden). Rg'steht für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Octyloxy, Decyloxy, Heptadecyloxy), Amino, niederes Alkylamino (z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino) oder Di (nieder) alkylamino (z. B. Dimethylamino, Di- äthylamino, Methyläthylamino). X steht für Amino, Nitro, Nitroso, Aryldiazo wie Phenyldiazo, Acylamino wie Formylamino, niederes Alkanoylamino (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino), Thioformyl- amino, Thio (nieder) alkanoylamino (z. B.
Thioacetylamino, Thiopropionylamino, Thiobutyrylamino) oder Aryl-
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oylamino (z. B. Benzoylamino, Naphthoylamino, Toluoylamino) oder niederes Alkoxymethylenamino (z. B. Methoxymethylenamino, Äthoxymethylenamino). Ril R, R , R und Rs haben jeweils die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Pyrimidin-Verbindungen der Formel (II) werden der oben angegebenen chemischen Behandlung unterworfen, wobei die genaue Behandlung in Abhängigkeit von der Bedeutung des Symbols X angepasst ist.
Beispielsweise wird die Pyrimidin-Verbindung der Formel (II), wenn X für Amino steht, mit Ameisensäure oder einem funktionellen Derivat davon wie Formamid, niederes Alkylformat, N, N-Di (nieder) alkylformamid, niederes Alkylorthoformat, niederes Alkylformimidat, Natriumdithioformat oder Formamidin umgesetztund falls erforderlich, anschliessend erwärmt oder mit einer Base behandelt. Die Hauptreaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt, falls erforderlich, in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Äthanol. Falls gewünscht kann ein Kondensationsmittel wie Salzsäure, Essigsäureanhydrid, Natriumalkoxyd oder Phosphoroxychlorid in Abhängigkeit von der Art des Reagenzes angewendet werden.
Die anschliessende Behandlung mit einer Base wie einem Alka-
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tertiärem Amin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperazin, Pyridin) wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Wasser oder wässerigem Alkohol durchgeführt.
Eine Pyrimidin-Verbindung der Formel (II), worin X für Amino steht, kann auch mit einem Thiocarbonsäurederivat wie Thiophosgen, Thioharnstoff, Natriumxanthogenat, Kaliumxanthogenat, Schwefelkohlenstoff, Dimethylthiocarbonat, Diäthylthiocarbonatoderl, l'- (Thiocarbonsäure)-diimidazol umgesetzt werden. Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol oder Propanol bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt, falls erfor-
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B.Salzsäure, Essigsäure), die Kombination eines Metalles (z. B. Natrium, amalgamiertes Natrium, amalgamertes Aluminium, Zink, Eisen) mit Wasser oder einem Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol), ein Sulfid (z. B. Ammoniumsulfid, Ammoniumhydrosulfid, Natriumsulfid, Natriumpolysulfid, Natriumhydrosulfid, Schwefelwasserstoff), Natriumdithionit oder Natriumbisulfit, Phenylhydrazin oder Hydrazin, die Kombination von Titantrichlorid mit Salzsäure, die Kombination von Hydrojodsäure mit Hypophosphorsäure, die elektrolytische Reduktion oder ein ähnliches Verfahren angewendet werden.
Besonders bevorzugt ist die katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators wie Platin, Platinoxyd, Palladium, Palladiumoxyd, Palladium-Kohle, PalladiumBariumsulfat, Palladium-Bariumcarbonat, Palladium-Silicagel, Rhodium, Iridium, Ruthenium, Nickeloxyd, Raneynickel, Raneykobalt, reduktives Eisen, Raneyeisen, reduktives Kupfer, Raneykupfer, Ullmannkupfer oder Zink. Die Reduktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels und des Katalysators ausgewählt wird. Als Base für die nachfolgende Behandlung kann ein Alkalimetallhydroxyd (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd), Erdalkalimetallhydroxyd (z. B. Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd), Alkalimetallalkoxyd (z. B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd), tert.
Amin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperazin, Pyridin) usw. verwendet werden. In diesem Fall wird die Behandlung in der Regel in einem Lösungsmittel wie Wasser oder wässerigem Alkohol durchgeführt.
Die Pyrimidin-Verbindung der Formel (II), worin X für Acylamino oder niederes Alkoxymethylenamino steht, wird beispielsweise erwärmt oder mit einer Base behandelt. Das Erwärmen wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd) durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Wasser-abspaltenden Mittels (z. B. Essigsäureanhydrid). Als Base seien beispielsweise genannt Alkalimetallhydroxyde (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd), Erdalkalimetallhydroxyde (z. B. Ca1ciumhydro - xyd, Magnesiumhydroxyd) Alkalimetallalkoxyde (z. B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd), tert. Amine (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperazin, Pyridin), Ammoniak usw.
Die Behandlung mit der Base wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol oder wässerigem Alkohol durchgeführt.
Im Verlauf dieser verschiedenen Arbeitsweisen können eine oder mehrere der Substituenten, die durch die Symbole R', R', R 'und Rg'dargestellt werden, beeinflusst werden. Beispiele für solche Beeinflussungen sind folgende : Umwandlung des durch R'oder R'dargestellten Halogenatoms in Hydroxyl, niederes Alkoxy oder Mercapto ; Umwandlung der acylierten oder veresterten Hydroxylgruppe in dem Rest R'in eine freie Hydroxylgruppe ; Umwandlung der niederen Alkoxy- oder Aminogruppe, die durch das Symbol R dargestellt wird, in eine freie Hydroxylgruppe, usw.
Die als Ausgangsverbindung dienenden Pyrimidin-Verbindungen der Formel (II) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird die 4- (5-Amino-6-chlor-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-
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haltenen 4- (6-Amino-5-nitro-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-2,3-O-isopropyliden-D-erythronsäure in Gegenwart von Ameisensäure hergestellt. Andere Ausgangsverbindungen können in ähnlicher Weise hergestelltwerden.
Zusätzlich zu dem vorstehend erläuterten Verfahren können die Verbindungen der Formel (1), die so erhalten wurden, andern an sich bekannten Verfahren zur Umwandlung von Substituenten des Purin-Kernes unterworfen werden. Beispielsweise können das oder die Chloratome, die in 2-und/oder 6-Stellung vorliegen, durch Umsetzung mit Harnstoff in einem Lösungsmittel und anschliessende Behandlung mit einem Alkali in Mercaptogruppen übergeführt werden. Das oder die Chloratome in 2-und/oder 6-Stellungen können durch Umsetzung mit einem niederen Alkoxyd eines Alkalimetalles (z. B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd) in niedere Alkoxygruppen übergeführt werden. In 2-und/oder 6-Stellung stehende Mercaptogruppen können durch Umsetzung mit niederen Alkylhalogeniden (z. B.
Methylchlorid, Methyljodid, Äthylchlorid) in Gegenwart einer Base in niedere Alkylthiogruppen übergeführt werden.
Die so erhaltenen Purin-Verbindungen der Formel (I) können in ihre Salze, wie Metallsalze, Ammoniumsalze, Aminsalze und Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise übergeführt werden.
Die Purin-Verbindungen (I) und deren Salze haben allgemein ausgesprochene chloresterolemische Aktivität. Die Prüfergebnisse, die an 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure als Standard-Verbindung ermittelt wurden, sind nachstehend zusammengestellt.
1. Prüfmethode
Gruppen von 5 Wochen alten Ratten des Wistar-Stammes (Körpergewicht : 74 g im Durchschnitt), deren je-
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Verbindung wurde in einer mit Salzsäure angesäuerten wässerigen Lösung oder einer wässerigen Suspension mit Carboxymethylcellulose verabreicht. Als Positiv-Kontrolle wurde Thyroxin in einer Dosis von 0, 05 mg je Tier oral verabreicht.
2. Prüfergebnisse
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> Serum-Cholesterol <SEP> %
<tb> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> mg/Ratte <SEP> mg/dl <SEP> S. <SEP> F. <SEP> x) <SEP> Inhib.
<tb>
Intraperitoneal <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 337 <SEP> 48, <SEP> 8 <SEP> 37, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Intraperitoneal <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 338 <SEP> i <SEP> 24, <SEP> 9 <SEP> 37,2
<tb> Oral <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 249 <SEP> 26, <SEP> 6 <SEP> 53, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Oral <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 271 <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP> 49,6
<tb> Thyroxin <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 284 <SEP> 28, <SEP> 4 <SEP> 47,2
<tb> Kontrolle <SEP> 538 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
x) Standard Fehlergrenze Andere Verbindungen [z.B. Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronat, Äthyl-4-(6-amino-
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4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronamid, 4- (6-BenzoyIamino-(6-Hydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure, und ihre Salze haben eine ähnliche Wirkung.
Darüber hinaus ist die Toxizität der Purin-Verbindungen (I) und deren Salze extrem niedrig. Beispielsweise liegt die akute Toxizität von 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure bei Ratten und Mäusen bei folgenden Werten :
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<tb>
<tb> Tier <SEP> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> LD <SEP> (mg/kg)
<tb> Maus <SEP> subkutan <SEP> 2700
<tb> Ratte <SEP> intraperitoneal <SEP> 1000-2000
<tb> Ratte <SEP> oral <SEP> 4000
<tb>
Diese Purin-Verbindungen (I) und deren nicht toxische Salze sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Atherosclerosis nützlich.
Die Purin-Verbindungen (I) und deren nicht toxische Salze sind gegenüber Hitze und Licht stabil, und man kann sie in üblicher Weise, unter Anwendung gebräuchlicher Einheitsdosen und verarbeitet mit den konventionellen pharmazeutischen Trägersubstanzen, verabreichen und beim Menschen ihre cholesterolemische Aktivität zur Wirkung bringen. So kann man sie in Form von pharmazeutischen Zubereitungen einsetzen, in welchen sie im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial, das für enterale oder parenterale Applikation geeignet ist, vorhanden sind. Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, sowie die Verabreichung durch Injektion.
Zur Herstellung von Tabletten können die üblichen in therapeut- schen Einheits-Gaben benutzten Binde- und Zusammenhalt-Mittel verwendet werden. Beispiele für solche Bindemittel sind Glucose, Lactose, Gummi arabicum, Gelatine, Mannit, Stärkereste, Magnesiumtrisilikat und Talkum. Beispiele für Zerfallmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure und Kartoffelstärke. Wenn man die Verabreichung in Form von Flüssigkeiten vornehmen will, können die üblichen flüssigen Trägersub - stanzen verwendet werden.
Die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Purin-Verbindungen (I) und ihrer Salze für den Menschen variieren in weiten Grenzen, wie beispielsweise 10 bis 1000 mg/Tag für Erwachsene. Die obere Grenze wird lediglich durch den gewünschten Wirkungsgrad und ökonomische Gesichtspunkte bestimmt. Für orale Verabreichung kann man von etwa 5 bis 30 mg des therapeutischen Mittels je Einheits-Dosis verwenden. Zum Injizieren kann man das aktive Ingredienz von 1 bis 10 mg je Einheits-Dosis einsetzen. Selbstverständlich kann die Dosis eines bestimmten pharmazeutischen Mittels beachtlich variieren, je nach dem Alter des Patienten und dem gewünschten therapeutischen Wirkungsgrad.
Unter dem Ausdruck pharmazeutische Trägersubstanz sollen auch nicht therapeutische Materialien verstanden werden, die üblicherweise mit der Einheits-Dosis benutzt werden und zu denen Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallmittel und Lösungsmittel gehören. Selbstverständlich ist es möglich, die neuen Therapeutica, d. h. die reinen Verbindungen, ohne Mitbenutzung eines pharmazeutischen Trägerstoffes, zu verabreichen.
Praktisch durchführbar derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht.
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Cellosolve (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 min unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wurde mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf PH 3 eingestellt. Sich abscheidende Kristalle
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(120 mg) in 90%iger Ameisensäure (3 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Ameisensäure durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck erneut verdampft.
Eine geringe Menge Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, und es wurden
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thronsäure (0, 50 g) in n-Natriumhydroxyd (5 ml) wurde 10 min lang auf einem Wasserbad mit siedendem Wasser erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch n-Chlorwasserstoffsäure (5 ml) zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen, und man erhielt 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (0, 34 g).
F. 2790 C (Zers.).
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Die zuvor hergestellte 4- (6-Aminopurin-9-yl) -4-deoxy-D-erythronsäure wurde als die Substanz identifiziert, die neuerlich aus Lentinus edodes wie folgt isoliert wurde :
Lentinus edodes (10 kg) wurden zerrieben, und es wurde 80% iges wässeriges Methanol (20 l) dazugegeben.
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Das Gemisch wurde 3 h lang unter Rückfluss extrahiert, und dabei wurde die wirksame Substanz ausgezogen.
Diese Arbeitsweise wurde zweimal wiederholt. Die so erhaltenen Extrakte wurden zusammengegeben, unter vermindertem Druck auf 6 l konzentriert, und dann wurde Äther dazugegeben. Nachdem die Ätherlösung ausrei- chend durchgeschüttelt worden war, wurde die wässerige Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Wasser (20 l) verdünnt, und dann wurde durch ein stark saures Ionenaustauscherharz hindurchgeleitet. Das Harz wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 2% Ammoniakwasser eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wobei ein braunes Pulver (60 g) erhalten wurde. Das Pulver wurde in Wasser (400 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch ein stark saures Ionenaustauscherharz hindurchgeleitet.
Das Harz wurde mit Wasser gewaschen und dann nach und nach mit In-bis 4n-Chlorwasserstoffsäurelösung eluiert.
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lyophilisiert, und dabei wurde ein weisses Pulver erhalten. Das Pulver wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde erneut durch ein stark saures Ionenaustauscherharz hindurchgeleitet. Das Harz wurde mit Wasser gewaschen und graduell mit In-bis 4n-Chlorwasserstoffsäure eluiert. Die Fraktionen, die ein Maximum bei 260 rnp in dem UV-Spektrum aufwiesen, wurden zusammengegeben und lyophilisiert, und es wurde ein weisses Pulver erhalten. Das Pulver wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde erneut durch ein stark saures Ionenaustauscherharz hindurchgeleitet. Das Harz wurde mit 2% Ammoniakwasser eluiert, und das Eluat wurde lyophilisiert, wobei ein gelblich-weisses Pulver erhalten wurde.
Das Pulver wurde in 0, 1 M-Pyridinacetat-Puffer gelöst. Die Lösung wurde durch ein stark saures Ionenaustauscherharz, welches mit 0, 1 M-Pyridinacetat-Puffer vorbehandelt war, geleitet. Das Harz wurde mit 0,1 M-Pyridinacetat-Puffer anschliessend eluiert. Das Eluat wurde in Fraktionen von 25 ml aufgeteilt. Die Fraktionen, die ein Maximum bei 260 mJ1 in dem UV-Spektrum aufwiesen,
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um-(200 mg) in einem Gemisch aus 98% Ameisensäure (1 ml) und Formamid (1 ml) wurde 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Äthanol zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wurde mit Kohle-Pulver behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde kondensiert, und es wurde zu dem Rückstand Methanolzugegeben.
Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, und es wurde 4- (6-Aminopurin-9-yl)-
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in ln-Salzsäure (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Äthanol wurde zum öligen Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde stehen gelassen. Die auskristallisierten Kristalle wurden ge-
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(380 mg) F. 198 bis 2010C erhalten wurde.
Die wie oben beschrieben hergestellte 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (500 mg) wurde in 30% igem Ammoniak (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und das Kon-
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erythronsäure (810 mg) in Triäthylorthoformiat (25 ml) wurde tropfenweise konz. Salzsäure (0, 36 ml) zuge- geben. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck kondensiert, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Isopropyläther gelöst.
Durch Reiben an der Innenseite des Reaktionsbehälters ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und es wurde 4- (6-Chlorpurin-9-yl) -4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (640 mg)
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E) Eine Lösung von 4- (5-Amino-6-chlor-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythron- säure (700 mg) in 90% iger Ameisensäure (15 ml) wurde bei 100 C 2 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10% Natriumhydroxydlösung (3 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Wasserbad 15 min lang erhitzt, und nach dem Abkühlen wurde mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das resultierende Gemisch wurde durch eine ein stark saures Ionenaustauscherharz (40 ml) enthaltende Säule geleitet.
Die Säure wurde mit Wasser ge-
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waschen, bis das Eluat neutral war. und danach wurde mit 2% Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei leicht
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Triäthylorthoformiat (200 ml) wurde konz. Salzsäure (3 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 24 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch, aus dem unlösliche Substanz entfernt worden war, wurde unter vermindertem Druck kondensiert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben, und unlösliche Kristalle wurden abfiltriert, wobei 4-(6-Chlorpurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure erhalten wurde.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck kondensiert, und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat hinzugegeben. Unlös- liche Substanz wurde abfiltriert, und man erhielt die gleiche Substanz. Die Gesamtausbeute betrug 6, 71 g.
Diese Substanz wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Isopropanol-Addukt erhalten wurde. F. 110 C (Zers.).
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<tb>
<tb> + <SEP> 340UV-Spektrum <SEP> : <SEP> #0,1n-Hcl <SEP> 265 <SEP> m <SEP> (#=9000), <SEP> #H2O <SEP> 266 <SEP> m <SEP> (#=8800),
<tb> max
<tb> #0,1n-NaOH <SEP> 265 <SEP> m <SEP> (#=9200).
<tb> max
<tb>
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<tb>
<tb>
(2-MeUV-Spektrum: <SEP> #max <SEP> 0,1n-HCl <SEP> 220 <SEP> m <SEP> (#=17900),
<tb> #0,1n-HCl <SEP> 270 <SEP> m <SEP> (#=15000),
<tb> max
<tb> . <SEP> 2 <SEP> 234 <SEP> mp <SEP> (E <SEP> =21500), <SEP>
<tb> max
<tb> #max <SEP> H2O <SEP> 276,5 <SEP> m <SEP> (# <SEP> = <SEP> 13800),
<tb> #0,1n-NaOH <SEP> 234,5 <SEP> m <SEP> (#=23100),
<tb> max
<tb> #0,1n-NaOH <SEP> 277 <SEP> m <SEP> (#=15000).
<tb> max
<tb>
H) Eine Lösung von 4-(5-Acetamido-6-amino-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (1,5 g) in n-Natriumhydroxyd-Lösung (15 ml) wurde 1, 5 h lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Man liess das Reaktionsgemisch zum Abkühlen stehen, neutralisierte mit n-Salzsäure, und dann wurde unter vermindertem Druck auf 1/3 des Volumens kondensiert.
Abgeschiedene Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und anschliessend mit Methanol gewaschen, und es wurde 4- (6-Amino-8-methylpurin-9-yl)-4-deoxy- 2,3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (0, 7 g) gewonnen. F. 2650C (Zers.).
I) Zu einer Lösung von 4-(5,6-Diamino-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (960 mg) in einer Äthanollösung (20 ml) von metallischem Natrium (180 mg) wurde Schwefelkohlenstoff t1 mi hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang unter Rückfluss erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Eine geringe Menge an Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die wässerige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf PH 3 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, und es wurde 4-(6-Amino-8-mercapto-9H-purin-9-yl)- 4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (650 mg) gewonnen. F. 2030C (Zers.).
J) Eine Lösung von 4-(2-Chlor-5,6-diamino-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (1, 1 g) in Ameisensäure (5 ml) wurde 3 h am Rückfluss erhitzt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. n-Natronlauge (14 ml) wurde zum Rückstand gegeben und 7 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure auf PH 2,5 eingestellt.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Kohlepulver entfärbt und aus Wasser umkristallisiert, wobei
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EMI8.7
<tb>
<tb> (2-HyUV-Spektrum: <SEP> #max <SEP> H2O <SEP> 245,5 <SEP> m <SEP> (#=6200), <SEP> 289,5 <SEP> m <SEP> (#=10900),
<tb> #max <SEP> 0,1n-HCl <SEP> 234,5 <SEP> m <SEP> (#=5500), <SEP> 283 <SEP> m <SEP> (#=13400),
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
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Ameisensäure (5 ml) wurde zu n-Natronlauge (14 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 7 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure auf PH 2, 5 eingestellt.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Kohle entfärbt und aus Wasser umkristallisiert, wobei 4- (2-Hy- droxy-6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (670 mg), F. über 3000C (Zers. ) erhalten wurde.
L) Ein Gemisch aus 4- (5, 6-Diamino-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-2, 3-0-isopropyliden-D-erythronsäure (0, 5 g) und Harnstoff (0, 41 g) wurde auf einem Ölbad 25 min lang bei 170 bis 1800C erhitzt und dann mit einer geringen Menge an 95% gem Äthanol gewaschen. Der überschüssige Harnstoff wurde entfernt, und die unlösliche Substanz wurde in einer geringen Menge an Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit 10% iger Salzsäure auf PH 3 eingestellt, und es schieden sich Kristalle ab. Diese Kristalle wurden durch Filtration ge-
EMI9.2
M) Eine Lösung von 4-(5-Amino-6-chlor-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-D-erythronsäure (1,0 g) in piger Ameisensäure (10 ml) wurde am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Der Rückstand wurde aus Isopropanol und dann aus Äthanol umkristallisiert, wo-
EMI9.3
100 bis 1050C auf und schmolz dann bei etwa 1850C.
N) Zu einer Lösung von 4-(5-Amino-6-hydroxy-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-D-erythronsäurethydrochlorid (560 mg) in Ameisensäure (10 ml) wurde Natriumformat (150 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Ameisensäure abdestilliert. Der Rückstand wurde in In-Natriumhydroxyd (6 ml) gelöst, und die Lösung wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsge-
EMI9.4
5n-Ameisensäure0) Ein Gemisch aus Methyl-4- (5, 6-diamino-4-pyrimidinylamino) -4-deoxy-D-erythronat (0, 27 g) in Formamid (2,0 ml) wurde 20 min lang in einem Ölbad auf 1600C erhitzt. Das Formamid wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) unter Erhitzen gelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck
EMI9.5
Methylcellosolve (5 ml) wurde Formamidinacetat (160 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 20 min lang auf 140 C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und der Rückstand wurde in 50% gem Äthanol (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde das schwachbasische Ionenaustauscherharz (2, 0 g) gegeben, und das Gemisch wurde etwa 1 h lang gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt,
EMI9.6
(6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-ery-Q) Ein Gemisch aus 4-(5-Formamido-6-amino-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-D-erythronsäure (0,06 g) und Formamid (2, Oml) wurde 20 min lang in einem Ölbad auf 1600C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Methanol ge-
EMI9.7
S) 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure, F. 260 bis 2610C (Zers. ) wurde erhalten durch Erwär- men von 4-(6-Formamido-6-amino-4-pyrimidinylamino)-2-hydroxybuttersäure in Gegenwart von Natriumhy- droxyd und anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches mit Salzsäure.
T) 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure, F. 260 bis 2610C (Zers. ) wurde erhalten durch Erwärmen von 4-(5-Acetamido-6-amino-4-pyrimidinylamino)-2-hydroxybuttersäure in Gegenwart von Natriumhydroxyd und anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches mit Salzsäure.
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen gewonnen: Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-
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propyliden-D-erythronsäure (3,13 g) in piger Ameisensäure (45 ml) wurden 10% Palladium-Kohle (0, 4 g) gegeben, und das Gemisch wurde der katalytischen Hydrierung unterworfen. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde der Katalysator abfiltriert, und die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurde eine geringe Menge an Wasser zugegeben, und die sich abscheidenden Kristalle wurden abfiltriert.
Diese Kristalle wurden mit Methanol gewaschen, und es wurden säulenförmige Kristalle (2,37 g) von 4-(6-Amino-5-formamido-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-D-erythronsäure erhalten. F. 1900 C (Zers. ). Eine Lösung von 4-(6-Amino-5-formamido-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-D-erythronsäure (0,50 g) in n-Natriumhydroxyd (5 ml) wurde auf einem siedenden Wasserbad 10 min lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde n-Salzsäure (5 ml) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und danach mit Methanol gewaschen, und man erhielt 4- (6-Aminopurin-
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-4-deoxy-D-erythronsäure (0, 34 g).Ammoniumsalz : F. 265 bis 2670C (Zers. ), Natriumsalz : F. 2720C (Zers. ), HCl-Additionssalz: F. 198 bis 201 C.
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in Wasser (5 ml) hinzugegeben.
Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von n-Natriumhydroxyd (10 ml) alkalisch gemacht, und dann wurde die Lösung 10 min lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines Volumens kondensiert und dann abkühlen gelassen. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und es wurde Natrium-4- (6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronat (0, 12 g) gewonnen. Diese Substanz wurde in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde auf pH 3 eingestellt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert.
Dabei wurde 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure gewonnen. F. 2790C (Zers.).
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(2-Amino-5-nitro-6-hydroxy-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-2, 3-0-isopropyli-wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge zu Wasser aufgelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 0, 5n-Natriumhydroxydlösung (90 ml) gelöst,
<Desc/Clms Page number 11>
und die Lösung wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck auf etwa 1/3 des Volumens konzentriert. Das Konzentrat wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann stehen gelassen.
Abgeschiedene Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Dabei wurde 4- (2-Amino-6-hydroxypurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (1, 45 g) gewonnen. F. 2230C (Zers. ).
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<tb>
<tb>
UV-Spektrum <SEP> : <SEP> 2 <SEP> 253 <SEP> m <SEP> (#=12000), <SEP> #2 <SEP> 270 <SEP> m <SEP> (=9100),
<tb> max <SEP> max <SEP>
<tb> #max <SEP> 0,5n-NaOH <SEP> 270 <SEP> m <SEP> (#=10600),
<tb> #0,5n-HCl <SEP> 225 <SEP> m <SEP> (#=12000), <SEP> #0,5n-HCl <SEP> 280 <SEP> m <SEP> (#=7900).
<tb>
Max <SEP> Max <SEP>
<tb>
D) Eine Lösung von Äthyl-4- (5-nitro-6-amino-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-2, 3-0-dibenzoyl-L-threonat (2, 5 g) in 90%iger Ameisensäure (40 ml) wurde der katalytischen Hydrierung in Anwesenheit von PalladiumKohle bei Zimmertemperatur unterworfen, und danach wurde die Palladium-Kohle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck kondensiert, und es wurde n-Natriumhydroxydlösung (45 ml) und Äthanol (45 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wurde mit l Öliger Salzsäure auf PH 3 eingestellt.
Abgeschiedene Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen, und es wurde 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-L-threoninsäure (0,54 g) gewonnen. F. 291 bis 2930C (Zers. ) (umkristallisiert aus l Öliger Essigsäure).
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<tb>
<tb> 00 <SEP> (CUV-Spektrum: <SEP> #maxH2O <SEP> 262 <SEP> m <SEP> (#=14600), <SEP> #max <SEP> 0,5n-HCl <SEP> 260 <SEP> m <SEP> (#=14200),
<tb> #max <SEP> 0,5n-NaOH <SEP> 262,5 <SEP> m <SEP> (#=14500).
<tb>
E) Eine Lösuing von 4-(5-Nitro-6-methoxy-4-pyrimidinylamino)-4-deoxy-D-erythronsäure (2,4 g) in 90% iger Ameisensäure (60 ml) wurde der katalytischen Hydrierung in Anwesenheit von Palladiumschwarz (5 00 mg) unterzogen, und danach wurde das Palladiumschwarz abfiltriert. Das Filtrat wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, danach wurde die Ameisensäure unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde n-Natriumhydroxydlösung (25 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Ab-
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neutral war. Das Eluat mit O. Sn-Ameisensäure wurde unter Rückflussrin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure war. Diese Substanz sinterte bei etwa 85 C, expandierte bei 100 bis 1050C und schmolz dann um 1850C.
F) Zu einer Lösung von 4-(5-Nitro-6-amino-4-pyrimidinylamino)-3-hydroxy-DL-buttersäure (2,0 g) in 90% igerAmeisensäure (30 ml) wurde 5% Palladium-Kohle (200 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Normaldruck katalytisch hydriert. Nachdem die Aufnahme an Wasserstoffgas aufgehört hatte, wurde Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde 30 min lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Um die Ameisensäure zu entfernen, wurde dieses Verfahren des Lösens des Rückstandes in Wasser und der Destillation des Lösungsmittels dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde in n-Natriumhydroxyd-Lösung (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde 30 min lang auf einem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reak-
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G) Eine Lösung von 4-(5-Nitro-6-pyrimidinylamino-4-deoxy-D-erythronsäure (2,73 g) in 90% iger Ameisensäure (50 ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladiumkohle (0, 25 g) unter Normaldruck katalytisch hydriert.
Nachdem die Aufnahme an Wasserstoffgas aufgehört hatte, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt, und die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Um die Ameisensäure zu entfernen, wurde dieses Verfahren des Lösens des Rückstandes und der Destillation des Lösungsmittels zweimal wiederholt.
Zum Rückstand wurde n-Natriumhydroxyd (50 ml) gegeben, und die Lösung wurde 20 min lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde n-Salzsäure (50 ml) zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dabei wurde 4- (6-Amino- purin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (2, 02 g) F. 2790C (Zers.) erhalten.
H) Eine Lösung von 4-(5-Nitro-6-amino-4-pyrimidinylamino)-2-hydroxybuttersäure (1,0 g) in 90% iger Ameisensäure (10 ml) wurde in Gegenwart von 5% iger Palladiumkohle (50 mg) katalytisch hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde 40 min lang am Rückfluss erhitzt und dann konzentriert. Zum zurückbleibenden Öl wurde n-Natriumhydroxyd (15 ml) gegeben, und das Gemisch
<Desc/Clms Page number 12>
wurde 20 min auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde stehen gelassen und anschliessend mit lomiger Salzsäure auf PH 3 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2hydroxybuttersäure (0,72 g) F. 260 bis 2610C (Zers. ) (umkristallisiert aus 10% piger Essigsäure) erhalten wurde.
I) Eine Lösung von 4-(5-Nitro-6-amino-4-pyrimidinylamino)-2(R)-hydroxybuttersäure (0,50 g) in 90% iger Ameisensäure (10 ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladiumkohle (50 mg) katalytisch hydriert. NachBeendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde 40 min am Rückfluss erhitzt und eingeengt. Zum Rückstand wurde n-Natriumhydroxyd (7 ml) gegeben, und das Gemisch wurde auf einem siedenden Wasserbad 20 min erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure auf PH 3 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei4- (6-Aminopurin-9-yl)-2- (R)- 2-hydroxybuttersäure (60, 43 g), F. 267 bis 2690C (Zers. ) (umkristallisiert aus 10%iger Essigsäure) erhalten wurde.
[0 : ] D = + 150C (c, 1 ; 0, ln-NaOH).
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Beispiel 3 : A) 4-(6-Chlorpurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (1,89 g) wurde mit Thioharnstoff (530 mg) in Äthanol (70 ml) 3 h am Rückfluss umgesetzt. Zum Reaktionsgemisch wurde n-Natronlauge (15 ml)
EMI12.2
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<tb>
<tb>
Die <SEP> aUV-Spektrum <SEP> : <SEP> #max <SEP> H2O <SEP> 226,5 <SEP> m <SEP> (#=9400), <SEP> 322 <SEP> m <SEP> (#=25900);
<tb> #max <SEP> H2O <SEP> 225 <SEP> m <SEP> (#=10100), <SEP> 324 <SEP> m <SEP> (#=22200);
<tb> #max <SEP> 0,1n-NaOH <SEP> 232,5 <SEP> m <SEP> (#=14300), <SEP> 310,5 <SEP> m <SEP> (#=22400).
<tb>
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und eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und weiter zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit heissem Methanol extrahiert, und die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 4- (6-Methylthiopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (1,22 g) F. 210 C (Zers.) erhalten wurde.
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<tb>
<tb>
UV-Spektrum <SEP> : <SEP> #max <SEP> H2O <SEP> 221 <SEP> m <SEP> (#=11300), <SEP> 287 <SEP> m <SEP> (#17500), <SEP> 293 <SEP> m <SEP> (#=17400);
<tb> #max <SEP> 0,1n-HCl <SEP> 222,5 <SEP> m <SEP> (#=10500), <SEP> 295,5 <SEP> m <SEP> (#=15700);
<tb> #max <SEP> 0,1n-NaOOH <SEP> 223 <SEP> m <SEP> (#=10600), <SEP> 287 <SEP> m <SEP> (#=17100), <SEP> 293 <SEP> m <SEP> (#=17000).
<tb>
EMI12.6
trium (85 mg) in absolutem Methanol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h am Rückfluss erhitzt, und das ausgefallene Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt. Das Methanol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus 99% igem Äthanol umkristallisiert, wobei Nadeln von Natrium-4-(6-methoxypurin- 9-yl)-4-deoxy-D-erythronat erhalten wurden.
Diese Substanz bildete Blasen bei 168 bis 170 C und verfärbte sich bei 220 bis 2300C unter Blasenbildung..
UV-Spektrum : 2 252 mil. max
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen der allgemeinen Formel EMI13.1 worin Ri für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, Di (nieder) alkylamino, Ar (nieder) alkylamino oder Hydroxyamino steht, R 2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, R für Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl oder Aryl steht, R eine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt),die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und R für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederesAlkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht, und von derenSalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyrimidin-Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.2 worin R'für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, Di (nieder) alkylamino, Ar (nieder) alkylamino oder Hydroxyamino steht, R' Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy oder niederes A lkylthio bedeutet,R'eine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C -A tom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, R5 f für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht und X die Bedeutung von Amino, Nitro, Nitroso, Aryldiazo, Acylamino oder niederes Alkoxymethylenamino hat, mit Ameisensäure oder einem funktionellen Derivat oder einem Thiocarbonsäurederivat umsetzt, gegebenenfalls anschliessend erwärmt oder mit einer Base behandelt,wenn X für eine Aminogruppe in der Pyrimidin-Verbindung steht, oder die Pyrimidin-Verbindung, wenn X für Nitro, Nitroso oder Aryldiazo steht, in Gegenwart von Ameisensäure reduziert und gegebenenfalls anschliessend erwärmt oder mit einer Base behandelt, oder die PyrimidinVerbindung, wenn X für Acylamino oder niederes Alkoxymethylenamino steht, mit einer Base behandelt, und falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Purin-Verbindung, in der Rl und/oder R für Chlor steht, mit einem niederen Alkoxyd eines Alkalimetalles umsetzt, wobei die Reste Rl und/oder R in niedere Alkoxygruppen übergeführt werden.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassdie Purin-Verbindung, in der R und/oder R2 für Chlor steht, mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel umgesetzt und anschliessend mit Alkali behandelt wird, um die Reste Rl und/oder R in Mercaptogruppen überzuführen.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Purin-Verbindung, in der R und/oder Ri für eine Mercaptogruppe stehen, mit einem niederen Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei die Reste Rl und/oder Ri in niedere Alkylthiogruppen übergeführt werden.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyrimidin-Verbindung der Formel (II), worin X für-NH steht, R'Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino bedeutet, R'für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio steht, R'eine niedere <Desc/Clms Page number 14> Alkylengruppe ist, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt,durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und Rul four Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht, mit Ameisensäure oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt und falls erforderlich anschliessend erwärmt oder mit einer Base behandelt, wobei eine Purin-Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, Rg für Wasserstoff steht, R4 eine niedere Alkylengruppe ist,die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und Rs für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht.EMI14.1 niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, Reine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und Rus'four Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht, mit Ameisensäure, Formamid oder Natriumdithioformat umsetzt und, falls erforderlich anschliessend erwärmt oder mit einer Base behandelt, wobei eine Purin-Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R für-NH steht, R Wasserstoff,Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, R Wasserstoff bedeutet, R4 eine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und Rs für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyrimidin-Verbindung EMI14.2 die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder)- alkyliden und Rst für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder)- alkylamino steht und X Nitro, Nitroso oder Aryldiazo bedeutet, in Gegenwart von Ameisensäure reduziert und, falls erforderlich, anschliessend erwärmt oder mit einer Base behandelt, wobei man eine Purin-Verbindung der Formel (I) erhält, worin R. für Wasserstoff,Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, R für Wasserstoff steht, R4 eine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl und R für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyrimidin-Verbindung der Formel (II), worin Ri t für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederesAlkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht, R'Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, R'eine niedere Alkylengruppe ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden,und Rul four Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht und X Acylamino oder niederes Alkoxymethylenamino bedeutet, erwärmt oder mit einer Base behandelt, wobei eine Purin-Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamin steht, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio bedeutet, R für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl steht, R4 eine niedere Alkylen- <Desc/Clms Page number 15> gruppe ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen (wobei jedoch keine Hydroxylgruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt),die geschützt sein können durch Acyloder Ar (nieder) alkyl, oder, wenn an der Alkylengruppe ein Paar Hydroxylgruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und R5 für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht.
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1969
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