DE2714253A1 - Herstellung von isoxazolo- eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidinen und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Herstellung von isoxazolo- eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidinen und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2714253A1
DE2714253A1 DE19772714253 DE2714253A DE2714253A1 DE 2714253 A1 DE2714253 A1 DE 2714253A1 DE 19772714253 DE19772714253 DE 19772714253 DE 2714253 A DE2714253 A DE 2714253A DE 2714253 A1 DE2714253 A1 DE 2714253A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
isoxazolo
dione
pyrimidine
methyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772714253
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiyasu Furukawa
Kiyohisa Kawai
Ryuji Marumoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2714253A1 publication Critical patent/DE2714253A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

27U253
Case 52826
Takeda Chemical Industries, Ltd. , Osaka (Japan)
Herstellung von Isoxazolo-[3,M-d]-pyrimidinen und sie enthaltende Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Isoxazolo-[3,4-d]-pyrimidinen, welche wertvolle Arzneimittel sind und folgender Formel entsprechen:
709843/0679
27U253
worin R1, R2 und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Aryl bedeuten.
Bezüglich der Synthese von Isoxazolo- [3,**-^] pyrimidinen wird geoffenbart, dass 5,7-Dimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,lj-d]-pyrimidine ,6-dion erhalten wird, wenn 6-Chlor-5-formyl-l,3-dimethyluracil mit Hydroxylaminhydrochlorid [vgl. Abstracts of the 96th Annual Meeting of Pharmaceutical Society of Japan, Seite 11*1 (1976)] umgesetzt wird.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines wirtschaftlich interessanten Verfahrens für die Herstellung der Verbindungen der Formel I. Ferner sollen erfindungsgemäss diese Verbindungen der Formel I als entzündungshemmende, analgetische Arzneimittel Verwendung finden. Weitere Ziele der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung und den Ansprüchen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei dieses Verfahren darin besteht, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:
709843/0679
(ID NOH
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel:
(R3CO)2O (HD
worin R3 die obige Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung der folgenden Formel:
R3C(OR4)3
worin R3 die obige Bedeutung hat und R einen niederen Alkylrest darstellt, umsetzt.
Unter Bezugnahme auf die obigen Formeln bedeuten die niederen Alkylre.te R1, R2 und R3 vorzugsweise geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl . Niedere Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, und insbesondere Methyl oder Aethyl sind besonders wünschenswert. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind 5- bis 7-gliedrige Reste, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, wobei man insbesondere Cyclohexyl bevorzugt. Bevorzugte Beispiele für die Arylgruppq sind der
709843/0679
Phe/^iphth?lkern und insbesondere der Phenylkern. Der Arylrest kann durch mindestens ein Halogenatom, vorzugsweise durch mindestens ein Chlor- oder Bromatom, substituiert sein. Insbesondere Chlorsubstituenten werden bevorzugt. Der niedere Alkylrest R4 in der obigen Formel IV ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit bis zu 6
12 3
Kohlenstoffatomen, wie er für die Reste R , R und R
genannt worden ist. Bevorzugt sind insbesondere der
Methyl- und Aethylrest.
Erfindungsgemäss lassen sich die Verbindungen der Formel I in hoher Ausbeute erhalten,· wobei, sie ge- . wünschtenfalls in der 3-Stellung des Isoxazolopyrimidinringes einen der genannten Substituenten R aufweisen
werden.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise nach den folgenden Methoden synthetisieren:
709843/0679
27Η253
1V
(CH,CO)pO
COOH
R1
il
POCl
CAnnalen der Chemie 615., 52(1958)
il
I c
CN NaOC2H5 R-N
^ 0^N" NNH2
il
709843/0679 ORIGINAL INSPECTED^
In den obigen Formeln haben R1 und R2 die gleichen Bedeutungen, wie dies weiter oben definiert worden ist. Es ist noch hervorzuheben, dass die Verbindungen der Formel II in tautomerer Form verwendet werden können ./wird eine Ausgangsverbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfindungsgemäss umgesetzt, so ist es vorteilhaft, ungefähr 2 bis 10 Moläquivalente einer Verbindung der Formel III pro Mol einer Verbindung der Formel II zu verwenden. Normalerweise ist es wünschenswert, die Umsetzung in einem Lö- ·- ' ·· · sungsmittel,· Welches an"der- Umsetzung nicht teilnimmt,·- z.B. Dioxan, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 100 bis 150 0C während ungefähr 30 Minuten bis 1 Stunde durchzuführen. Die Verbindungen
der Formel III können auch selbst als Lösungsmittel wirken.
Wird eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt, so ist es wünschenswert, ungefähr 2 bis 10 Moläquivalente einer Verbindung der Formel IV pro Mol einer Verbindung der Formel II zu verwenden. Normalerweise ist es empfehlenswert, diese Umsetzung in einem Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid, Pyridin oder Picolin, bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 100 bis
709843/0679
ORIGINAL INSPECTED
27H253 41
150 0C während ungefähr 30 Minuten bis 1 Stunde durchzuführen .fDie so erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich leicht durch übliche Trenn- und Reinigungsmassnahmen isolieren. So kann man beispielsweise das Reaktionslösungsmittel durch Destillieren entfernen und den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel Umkristallisieren. In gewissen Fällen kann man die Verbindungen der Formel I in Form von Salzen, z.B. in Form von organischen Aminsalzen, z.B. in Form des Cholinsalzes, Aethylendiaminsalzes usw., isolieren.
. ·. * ' *· "' ··" . " ■ - ·'· ·' Sofern bei ;den" nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I die Symbole R1 und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, so kann man die so anfallende Verbindung durch Alkylierung an der entsprechenden Stellung ohne weiteres in eine andere Verbindung der Formel I überführen. Als Beispiel von Aikylierungsmitteln für diesen Zweck kann man Alkylhalogenide, z.B. Methyljodid, Aethyljodid, Propyljodid, Isopropyl-
Dibromid oder Butyljodid, und Alkylsulfate, z.B. Methylsulfat oder Diäthylsulfat, nennen. Ein solches Alkylierungsmittel wird in einer Menge von ungefähr 1 bis 10 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindungen der Formel I, verwendet, wobei man diese Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B.. Natriumhydroxyd
2"5 oder Kaliumcarbonat, und normalerweise in einem Lösungs-
709843/0679
INSPECTED
27H253
mittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchführt. Diese Alkylierung erfolgt normalerweise in der Nähe der Zimmertemperatur, doch hängt dies weitgehend vom entsprechenden verwendeten Alkylierungsmittel ab. Die Reaktionsdauer liegt zwischen ungefähr 1 Stunde und
ungefähr 10 Stunden,
der Formel I
Die Isoxazolo-[3,^-d]-pyrimidine/gemäss vorliegender Erfindung besitzen entzündungshemmende und analgetische Wirkungen bei verschiedenen Säugetieren und beim Menschen, so dass diese Verbindungen ent-
• '"' zündirngshemmende, anaYge'tiscne1 Mittel gegen Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, nach der Extraktion von Zähnen eintretende Schmerzen, cervicobrachiale Syndrome, Neuralgien, Arthritis und andere Störungen darstellen.
Die entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften einiger der erfindungsgemäss erhältlichen Isoxazolo-[3,4-d]-pyrimidine der Formel I finden sich in den folgenden Tabellen 1 und 2.
709843/0679
ORfGfNTAl :lNS
Tabelle 1 Analgetische Wirkung
(An Mäusen mittels des durch Phenylchinon erzeugten Krümraungstestes)
Test
verbindung		 Orale
Dosie
rung
(mg/kg)		 Anzahl
der
Tiere		 Durchschnitt
liche Zahl
der Krümmungen
und mittlerer
Fehler		 % Abnahme
der
Krümmungen
• ...Blind- .. ;
versuch		 '-·* * ·." io;· ■: •12,7· ±2,5:·.
Ia 25 10 5,8 l 2,4 54,3
(5H =R =R =)
CH3 		50 10 5,6 ± 2,3 55,9
Ib
nl-xt2-v»
(R^-R -CH5)		 25
50		 10
10		 4,6 ± 1,2
1,0 + 0,8		 63,8*·
92,1·*
Codein-
phosphat		 25 10 3,5 ± 1,2
7098A3/0679 ORIGINAL INSPECTED
27H253
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Test- Orale Anzahl Durschnitt- % Abnahme
verbindung Dosie- der liehe Zahl der
rung Tiere der Krümmungen Krümmungen
(mg/kg) und mittlerer
i
Blind		 CH3 Ib 25 10 17 ,3 ± 2, 6 67, 1··
versuch R5=H 50 I 93, • * *
Ia Blind 12.5 10 5 ,7 ± 1, 5 54, 9"
versuch 25 10 1 ± o, 5 77, 5"
Ic 10 7 ,8 ± i, 9
10 3 ,9 ± i, O
10 13 .7 ± 1 2
f '
10
7,2 ± 1,5
: P<0,01;
P<0,001
ORIGINAL INSPECTED
709843/0679
27H253
Tabelle 2
Entzündungshemmende Wirkung (An Ratten mittels des Carragheninödems)
Test
verbindung		 Orale
Dosie
rung
(mg/kg) 		Anzahl
der
Tiere		 Volumen des
Oedems (ml)
und mittlerer
Fehler		 0,032 % Abnahme
des Oedems
Blind
versuch		 - 6 O.545 ± 0,050 -
Ia 12,5 6 0,427 ± 0f061 21,4*
(CH, *
■ s. - . · - ·■		 25 6 0,350 ± 0,017 ..35,5;
Blind
versuch		 - 6 0,512 ± 0,057 -
Ib 6,25 6 0,400 + 0,014 21,9*
R5=H 12,5 6 0,348 ± 32,0*·
*: P<0.05; * : P<0.01
Die akuten Toxizitätswerte für einige der erfindungsgemäss erhältlichen Isoxazolo-[3,Ί-d]-pyrimidine der Formel I finden sich in der nachfolgenden Tabelle 3.
709843/0679
INSPECTtD
AU
Tabelle 3 Akute Toxizität
(Bei Beobachtung an Mäusen während 7 Tagen nach der „ Dosierung)
Testverbindung Orale Dosierungsmenge Sterblichkeit
(mg/kg) nach 8 Tagen
Ia 500 1/5
(R1=R2=R3=CH3)
Ib 500 1/5
-z
R^=H
Verwendet man Isoxazolo-[3,4-d]-pyrimidine der Formel I als entzündungshemmende und analgetische Arzneimittel, so lassen sie sich mit Erfolg sowohl oral als auch parenteral entweder als solche oder in Beimischung mit anderen geeigneten pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln, Füllstoffen und/oder Verdünnungsmitteln verabreichen. Man kann diese Arzneimittel in Form von Pulvern, Granulaten, Kapseln, Injektionslösungen, Suppositorien usw. anwenden. Die geeignete Dosierung hängt von Faktoren, wie die zu behandelnde Erkrankung.^
Symptome, Patienten und Verabreichungsweise, ab. Sollen 709843/0679
ORIGINAL INSPECTED 3*Τ!*?«. -->?<lr
die Verbindungen als entzündungshemmende und analgetische Arzneimittel gegen Kopfschmerzen, Dentalgia oder cervicobrachiale Syndrome bei Erwachsenen Verwendung finden, so liegen die bevorzugten Dosierungsmengen bei
pro Dosis
ungefähr 30 bis 200 mg/bei parenteraler Verabreichung
bzw. bei ungefähr 100 bis 600 mg täglich bei oraler Verabreichung.
Was die als entzündungshemmende, analgetische Arzneimittel zu verwendenden Isoxazolo-[3,^-d]-pyrimidine der Formel I angeht, so sind die bevorzugten Vertreter ' 'der Verbindung'der Formel I jene Verbindungen der For-
12 3
mel I, worin die Substituenten R , R und R" so ausgewählt sind, dass R1 einen niederen Alkylrest, R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten. Der Rest Niederalkyl wurde weiter oben bereits definiert. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R1 und R2 Methyl und/oder Aethyl bedeuten und R5 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl darstellt.
Was die physikalischen und chemischen Stabilitätswerte betrifft, so sind Verbindungen der Formel I, worin R einen niederen Alkylrest darstellt, jenen überlegen, bei welchen R^ das Wasserstoff atom darstellt.
Unter den Isoxazolo- [3,4-d]-pyrimidinen der Formel I sind die Verbindungen der folgenden Formel:
709843/0679
At
3' worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und R einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest bedeutet, neue Verbindungen, welche überdies sedative Wirkungen, antidepressive Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion bei Mensch und Säugetieren haben, Diese Verbindungen eignen sich daher als Sedative, de-•pressionshemmende Mittel', Hemmittei bezüglich der Magen- · / saftsekretion bei Angstzuständen, hysterischen Anfällen, Depressionen, gastrischen und Duodenal geschwüren und anderen Erkrankungen.
Bezüglich der obigen Formel I' kann für den durch R3' wiedergegebenen niederen Alkylrest oder Arylrest die gleiche Definition gegeben werden, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit dem Niederalkylrest bzw. Arylrest R3 geschehen ist. Alkylreste mit 2 bis 5Kohlenstoffatomen sind für den Rest R3 besonders wünschenswert. In gewissen Fällen kann man die vorgenannten Verbindungen der Formel I'· in Form von Salzen ähnlicher Natur verwenden wie jene, welche im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I genannt worden
709843/0679
ORIGINAL
-ι/-
^Ί9
27Η253
sind. In jenen Fällen, in denen Isoxazolo-[3,1W]-pyrimidine der Formel I1 als Analgetika, antidepressive Mittel und Hemmittel für die Magensaftsekretion verwendet werden, lassen sich mit Erfolg oral oder parenteral als solche oder in Beimischung mit geeigneten pharmakologisch zulässigen Trägermitteln, Füllstoffen und/oder Verdünnungsmitteln verabreichen, wobei solche Arzneimittel in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten,
Kapseln, Injektionslösungen und Suppositorien, um nur
!0 einige Beispiele zu nennen, Anwendung finden können.
·· ·· · · Die"'Dosierungsmehge hängt· beispielsweise von· der zu be- ' handelnden Krankheit, von den Symptomen, vom Patienten und von der Art der Verabreichung ab. Sollen die Verbindungen an erwachsene Menschen als Sedative oder
Hemmittel für die Magensaftsekretion zum Eindämmen von Angstgefühlen oder Magengeschwüren verabreicht werden, so liegen die bevorzugten oralen Dosierungsmengen bei ungefähr 20 bis 100 mg pro Verabreichungsdosis bzw.
bei ungefähr 60 bis 300 mg pro Tag.
Die folgenden Beispiele erläutern sowohl die
Herstellung von Ausgangsverbindungen als auch die Herstellung der angestrebten Endverbindungen. Die Erfindung sei hingegen keineswegs auf diese Beispiele eingeschränkt. In der folgenden Beschreibung bedeuten durchwegs "kg", "g", "mg", "mm", "mu", "ml" bzw. lloC" "Kilogramm",
709843/0679
OWGlNAL
27H253
Weise gelangt man zu einem blassgelben OeI. Dieses OeI wird in Methanol gelöst und in einem Kühlschrank stehen gelassen, worauf sich Nadeln abscheiden. Diese Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Aethanol gewaschen. Auf diese Weise erhält man 6,9 g l-Methyl-3-
cyclohexylbarbitursäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 8l bis 82 0C.
Elementaranalyse für C 11 H 16°3N2:
ber. : C = 58,91; H = 7,19; N = 12,49; gef. : C = 58,77; H = 7,31J; N = 12,08. "lÖ '■'"■' · ' (c) 35*g' l-Nethyl-Vcyclohexylbarbitursäure"' werden mit 15 ml Wasser vermischt und dieses Gemisch alsdann mit 150 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde zum Sieden erhitzt, worauf man in Eiswasser giesst. Dabei entstehen 35 g (Trockengewicht) gelbe Kristalle. Diese Kristalle werden in wenig Chloroform gelöst und auf einer Kieselgelsäule (400 g) chromatographiert. Die erste Fraktion wird gesammelt und zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise wird man 14 g l-Methyl-3-cyclohexyl-6-chloruracil in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 132 bis 133 0C erhalten.
Elementaranalyse für C^H^O^^l: ber. : Cl = 14,61;
gef. : Cl = 15,01.
709843/0679
"Gramm", "Milligramm", "Millimeter", "Millimikron", "Milliliter" bzw. "Grad Celsius", während "Smp." bzw. "ber." die Abkürzungen für den "Schmelzpunkt" bzw. "berechnet" bedeuten.
Beispiel A
l-Methyl-3-cyclohexyl-6-hydroxyaminouracil
(a) In 500 ml Aethylather werden 57 g Methy1-isocyanat gelöst, worauf man tropfenweise 99 g Cyclohexylamin hinzugibt. Dadurch entstehen Kristalle, welche
ΙΟ " mit Aethe'r gewaschen werden. Arbeitet man in der soeben beschriebenen Weise, so erhält man 105 g N-Methyl-N1-cyclohexylharnstoff vom Smp. l60 bis 161 0C. Elementaranalyse für C0H, /-0N0:
■■■■■!■IM I Il -IWI I Q JLO fc
ber. : C = 6l,5O; H = 10,32; N = 17,93; gef. : C = 61,67; H = 10,73; N = 17,51^.
(b) In 15 ml Essigsäure löst man unter Erhitzen 5 g N-Methyl-Nl-cyclohexylharnstoff zusammen mit 5 g Malonsäure. Dann werden bei 70 "C tropfenweise innerhalb von 30 Minuten 15 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben.
. Das Gemisch wird dann anschliessend während 2 Stunden auf 80 bis 90 0C erhitzt, worauf man mit 5 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten auf 70 0C erhitzt und hierauf zur Trockne eingeengt. Auf diese
709843/0679
χ 27U253
45L
(d) Ein Gemisch von 7 g l-Methyl-3-cyclohexyl-6-chloruracil, 18 g Natriumacetat (Trihydrat), 7 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 100 ml Methyl-cellosolve wird während 1 Stunde zum Sieden erhitzt,und nach dem Erkalten werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird eingeengt und aus einer Mischung von Wasser und Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1J g l-Methyl^-cyclohexyl-öhydroxyaminouracil vom Smp. 153 bis 155 0C. Elementaranalyse für C 11 H 17°3N3:
' Ver.: C =' 55,21; ' H =' 7,16; N = l?,-56;' ' · " ' ■" gef.: C = 55,Ό; H = 7,53; N = 17,24.
Beispiel B
1-Methyl-6-hydroxyaminouracil
' Ein Gemisch von 2 g l-Methyl-6-aminouracil,
2 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 30 ml Methyl-cellosolve wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben . Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese V/eise werden 1,5 g der oben erwähnten Verbindung in Form von blassgelben Kristallen' vom Smp.
709843/0679
S-
2Ί7 bis 250 0C (unter Zersetzung) erhalten. Elementaranalyse für C5H7O5N5: . ber. : C = 38,22; H = 4,49; N = 26»7i; gef. : C = 38,57; H = 4,21; N = 26,38.
Beispiele C bis I
Arbeitet man in analoger Weise wie im obigen Beispiel B nach dem folgenden Reaktionsschema:
NHpOHvHC1 -
1 2
worin R und R die weiter oben angegebenen Bedeutungen
haben, so gelangt man zu den in der folgenden Tabelle wiedergegebenen Verbindungen.
709843/0679
Beispiel R
JtV
Tabelle
27U253
Smp. (0C)
CH,
125 - 129
243 - 245 (Zers.)
i-C,H7
202 - 205
-Cl
CH,
190 - 192
C2H5
CH-
205 - 227 195 - 200
CH.
247 - 250
Beispiel 1
3,5,7-Trimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,tl-dl-pyrimidin-4 ,6-dion
1 g l^-Dimethyl-ö-hydroxyaminouracil wird während 1 Stunde mit 10 ml Essigsäureanhydrid bei I1JO 0C zum Sieden erhitzt, worauf man in noch heissem Zustande
die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat 709843/Q679
27H253 Αϊ
wird zur Trockne eingeengt, wobei man 0,7 g der oben erwähnten Verbindung in Form von farblosen Nadeln erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt diese Verbindung bei 200 bis 202 0C. Elementaranalyse für CgH-C5N5:
ber.: C = ^9,23; H = 4,65; N = 21,53; gef.: C = 18,77; H = 4,i»2; N = 22,08. Ultraviolettabsorptionsspektrum (HpO):
" Beispiel 2
3-Phenyl-5,7-dimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,4-d]-pyrimidin-4,6-dion
In 10 ml Dioxan löst man 0,5 g 1,3-Dimethyl-
mit 6-hydroxyaminouracil. Diese Lösung wird A g Benzoesäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird während 1J Stunden bei 120 0C zum Sieden erhitzt, worauf das Dioxan abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit 20 ml Aether versetzt, und die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. Dann wird mit Aether gewaschen. Auf diese Weise erhält man 0,35 g der oben erwähnten Verbindung. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt diese Verbindung bei 195 bis 196 0C.
709843/0679
INSPECTED
' \t 27H253
Elementaranalyse für ^yfiyft-py ber.: C = 60,69; H = 4,31; N = 16,31; gef.: C = 60,33; H = 4,16; N = 16,46. Ultraviolettabsorptionsspektrum (MeOH): λ max 282 mj,
Beispiel 3
3-Isopropy1-5,T-dimethyl-^H,7H-JSOXaZQlO- [3,^-d]-pyrimidin-4,6-dion
Ein Gemisch von 5 g l,3-Dimethyl-6-hydroxyaminouracil, 30'ml Xylol und 10 ml Isobuttersäurean-· hydrid wird in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 zur Umsetzung gebracht, wobei man 3,2 g der oben erwähnten Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 106 0C erhält.
Elementaranalyse für cioH13°3N3:
ber.: C = 53,80; H = 5,87; N = 18,83; gef.: C = 53,21; H = 5,66; N = 18,93·
Beispiele k bis 10
Arbeitet man in analoger Weise wie im obigen Beispiel 1 oder 3 unter Zugrundelegung der folgenden Reaktionsfolge:
709843/0679
Y,
I .
NOH
27U253
(R3CO)2O R2 Ν
so gelangt man zu den in der Tabelle 5 aufgezählten Verbindungen:
R1 Tabelle 5 r5 Smp. (0C)
Beispiel CH, R2 C2H5 102
4 CH5 CH, Xi-C5H7 43 - 44
5 C2H5 CH,
? 		192 - 194
6 CH5 H CH,
3 		126 - 127
7 H -O CH, 260
8 CH5 CH, CH,
5 		259
9 C2H5 H n-C4H9 129 - 130
10 H Beispiel 11
5,7-Dimethyl-5H,7H-isoxazo] -pyrimidin-1 ,6-
10-[3,M^]
dion
Ein Gemisch von 2 g l^-
7098A3/0679
ORfGlNAL INSPECTED
■/'if
27H253
aminouracil, 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Orthoameisensäureäthylester wird während 1 Stunde bei 160 0C zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der entstandene Rückstand wird mit Aethanol versetzt, worauf die entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt werden. Durch Umkristallisieren aus heissem Wasser erhält man 1,0 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Prismen vom Smp. 170 bis 171 0C. Elementaranalyse für C7H7O^N,:
ber.: C = 46,4l; H = 3,90; N = 23,20; gef.:· C = 46,48; H = 3,79; N = 23,30.
Ultraviolettabsorptionsspektrum:
MeOH
\MeOH 234, 260 (Schulter) mu.
niet X /
Beispiel 12
3,5,7-Trimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,4-d]-pyrimidin-4,6-dion
Ein Gemisch von 5 g l,3-Dimethyl-6-hydroxyaminouracil, 100 ml Dimethylacetamid und 20 ml Orthoessigsäureäthylester wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 umgesetzt, wobei man zu 2 g der oben erwähnten Verbindung gelangt. Die Mischschmelzpunktsbestimmung dieses Produktes zeigt im Vergleich mit der Verbindung von Beispiel 1 keine Schmelzpunktöerniedrigung.
709843/0679
27H253
Beispiel 13
- [3,*<-α] -pyrimidin-
l\ ,6-dion
Ein Gemisch von 2 g 1-Phenyl-3-methyl-6-hydroxy- aminouracil, 100 ml Dimethylformamid und 10 ml Ortho- ameisensäureäthylester wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 zur Umsetzung gebracht, wobei man 0,93 g der oben erwähnten Verbindung vom Smp. 219 bis 221 0C erhält .
Elementaranalyse für C12H_O,N,:
ber.: C = 59,26; H = 3,73; N =17,28;" gef.: C = 58,85; H = 3,51; N = 17,06.
Beispiele Ik bis 22
Arbeitet man in analoger Weise wie im obigen Beispiel 11 unter Anwendung der folgenden Reaktion: 0
0 R->
aSVs
Γ >
NOH
so gelangt man zu den in der folgenden Tabelle 6 aufgezählten Verbindungen.
709843/0679
10
Beispiel
15 16
17
18
20
" 21
22
CH3 C2H5
CH,
Tabelle
C2H5 CH3
OH
H H
-Cl
CH.
Smp. (0C)
H 91 - 93
H 106 - 107
H-C3H7 43 - 44
H 193 - 195
H 162 - 165
H 233 - 235
H 201 - 203
H •187 - 189
179 - 181
Beispiel
7-Cyclohexyl-5-methyl-5H17H-isoxazolo-[3>^~d]-pyrimidin- 4,6-dion
In 50 ml Dimethylformamid wird 1 g 7-Cyclohexyl-5H,7H-isoxazolo-[3j^-d]-pyrimidin-^,6-dion, welches nach den Angaben von Beispiel 18 erhalten worden ist, gelöst, worauf man 800 mg Kaliumcarbonat und 1 ml Methyl- jodid hinzugibt. Das Gemisch wird anschliessend während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Fil'trat wird
709843/0679
27U253
zur Trockne eingeengt und das Konzentrat in Chloroform gelöst. Nachdem die unlöslichen Bestandteile abfiltriert worden sind, wird das Chloroform durch Destillation entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Wasser und Aethanol umkristallisiert. In der obigen Weise gelangt man zu 0,8 g der oben erwähnten Verbindung in Form von blassweissen Plättchen vom Smp. 191* bis 197 0C. Elementar analyse für C12H1 ,.0-,N ·.
ber.: C = 57,82; H = 6,07; N = 16,86; gef.: C = 57,61; H = 5,87; N = 16,71.
Beispiel 2k
5-Aethyl-7-methyl-5H,7H-isoxazolo-[3,1<-d]-pyrimidin- *J,6-dion
In 50 ml Dimethylformamid werden 2 g 7-Methyl-5H,7H-isoxazolo-[3,^-d]-pyrimidin-4,6-dion, welches nach den Angaben von Beispiel 19 erhalten worden ist, gelöst, worauf man 1,6 g Kaliumcarbonat und 2 ml Aethyljodid hinzugibt. Darauf erfolgen die Umsetzung und die Nachbehandlung in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 23, wobei man zu 0,9 g der oben erwähnten Verbindung in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 87 bis 88 0C gelangt.
ORIGINAL INSPECTED
7098A3/0679
-jf- 27U253
Elementaranalyse für CgHgO^N^:
ber.: C = ^9,23; H = 1,65; N = 21,53; gef.: C = H9,25; H = 4,62; N = 21,36.
Beispiel 25
5-Aethyl-3,7-dimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,4-d]-pyrimidin- 4,6-dion
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 24 unter Behandlung des gemäss Beispiel 9 erhaltenen 3,7-Dimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,4-d]-pyrimidin-4,6-dions, so erhält man die oben erwähnte Verbindung in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 103 bis 1OÜ 0P
Elementaranalyse für CgH.,0,N-:
ber.: C = 51,67; H = 5,30; N = 20,09; gef.: C = 51,50; H = 5,08; N = 20,00.
Beispiel 26
7-Aethyl-3»5-dimethyl-5H,7H-JSOXaZOlO-[3,4-d]-4,6-dion
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel 23 unter Verwendung des gemäss Beispiel 6 erhaltenen 7-Aethyl-3-methyl-5H,7H-isoxazolo- [3,4-d]-
pyrimidin-4,6-dions, so erhält man die oben erwähnte
709843/0679
ORIGINAL INSPECTED
27U253
Verbindung in Form von farblosen Kristallen vom Smp,
88 bis 89 0C.
Elementaranalyse für C9H11O5N3:
ber.: C = 51,67; H = 5,30; N = 20,09;
gef.: C = 51,21»; H = 5,06; N = 20,35.
Beispiel 27
Die Zusammensetzung von Tabletten, welche als entzündungshemmende, analgetisch wirkende Arzneimittel dienen, kann die folgende sein:
(1) 3,5,7-Trimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,i<-d]-pyrimidin-4,6-dion 30 mg
(2) Lactose 35 mg
(3) Maisstärke 3^,5 mg
(4) Magnesiumstearat 0,5 mg
100 mg
Die Herstellung solcher Tabletten kann wie folgt geschehen. 22,5 mg Maisstärke werden mit der Verbindung (1) und der Verbindung (2) gründlich vermischt und die Mischung mit einer aus 7 mg Maisstärke hergestellten Paste granuliert. Dieses granulierte Gemisch wird mit der Verbindung (4) zusammen mit 5 mg Mais-
709843/0679
27H253
stärke versetzt und das ganze Material unter Druck zu Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm geformt.
709843/0679

Claims (1)

  1. Ansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolo-
    [3,^-d]-pyrimidinen der folgenden Formel:
    ,2
    06
    12 ~*i worin R , R und R Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Aryl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:
    1 2 worin R und R die obigen Bedeutungen haben, mit einer
    Verbindung der folgenden Formel: (R3CO)2O
    worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung der folgenden Formel:
    R^C(OR ),
    70984370679
    ■κ-
    27U253
    worin R5 die obige Bedeutung hat und R Niederalkyl bedeutet, umsetzt.
    2) Entzündungshemmendes, analgetisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es (A) als Wirksubstanz mindestens eines der Isoxazolo-[3,1-d]-pyrimidine der Formel:
    (D
    worin R1, R2 und R3· Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Aryl bedeuten,und (B) ein pharmazeutisch zulässiges Trägermaterial dafür enthält.
    3) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R3 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.
    H) Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekenn-
    19 3
    zeichnet, dass R und R Niederalkyl und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.
    5) Präparat nach Anspruch 1I, dadurch gekennzeichnet, dass R und R Methyl oder Aethyl und R Wasserstoff bedeuten.
    6) Präparat nach Anspruch 1I, dadurch gekenn-.
    709843/0679
    zeichnet, dass R1, R2 und R3 Methyl oder Aethyl bedeuten,
    7) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz das 5,7-Dimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,i-dl-pyrimidin-JJ,6-dion ist.
    8) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz das 5,7-Diäthyl-5H,7H-isoxazolo-[^,ll-dl-pyrimidin-il ,6-dion ist.
    9) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz das 7-Aethyl-5-methyl-5H,7H-isoxazolo-[3,1I-d]-pyrimidine, 6-dion ist.
    10) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz das 5-Aethyl-7-methyl-5H,7H-isoxazolo-[3,1^d]-pyrimidin-4,6-dion ist.
    11) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz das 5-Methyl-7-phenyl-5H,7H-isoxazolo-[3,1Hd]-pyrimidin-H,6-dion ist.
    12) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz das 3,5,7-Trimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,i-dl-pyrimidin-1»,6-dion ist.
    13) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz das 5-Aethyl-3,7-dimethyl-5H,7H-isoxazolo-[3,1<-d]-pyriinidin-4J6-dion ist.
    11) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz das 7-Aethyl-3>5-di-
    709843/0679
    methyl-5H,7H-isoxazolo-^3,4-d7-pyrimidin-4,6-dion ist. "\5J Verbindungen der folgenden Formel
    • 1 2 P/L
    worin R und R Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Aryl und R Niederalkyl oder Aryl bedeuten.
    16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekenn-
    12 3'
    zeichnet, daß R , R und R Niederalkyl bedeuten.
    17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekenn-
    19 3'
    zeichnet, daß R , R und R Methyl und/oder Äthyl bedeuten.
    18. 3,5,7-Trimethyl-5H,7H-isoxazolo^3,4-d7-pyrimidin-4,6-dion.
    19 . 5-Äthyl-3 ,7-dimethyl-5H, 7H-isoxazolo,/3 , 4-d7-pyrimidin-4,6-dion.
    2o. 7-Äthyl-3,5-dimethyl-5H,7H-isoxazolo/3,4-d7-pyrimidin-4,6-dion.
    709843/0679
DE19772714253 1976-04-05 1977-03-31 Herstellung von isoxazolo- eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidinen und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2714253A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP51038419A JPS6029398B2 (ja) 1976-04-05 1976-04-05 イソオキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2714253A1 true DE2714253A1 (de) 1977-10-27

Family

ID=12524781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772714253 Withdrawn DE2714253A1 (de) 1976-04-05 1977-03-31 Herstellung von isoxazolo- eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidinen und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4129654A (de)
JP (1) JPS6029398B2 (de)
AU (1) AU507964B2 (de)
BE (1) BE853215A (de)
CA (1) CA1082701A (de)
CH (1) CH631715A5 (de)
DE (1) DE2714253A1 (de)
DK (1) DK148577A (de)
FR (1) FR2375237A1 (de)
GB (1) GB1547053A (de)
NL (1) NL7703676A (de)
SE (1) SE7703284L (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58152890A (ja) * 1982-03-08 1983-09-10 Takeda Chem Ind Ltd イソキサゾロピリミジン誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517008A (en) * 1968-04-05 1970-06-23 American Home Prod 1-alkyl-6-substituted isoxazolo(3,4-d)pyrimidin-3(1h)-ones
US3679682A (en) * 1970-04-23 1972-07-25 Fmc Corp CERTAIN 5H-ISOXAZOLO{8 5,4-d{9 PYRIMIDIN-4-ONES
BE790010A (fr) * 1971-10-15 1973-04-12 Fmc Corp Herbicides nouveaux
BE790008A (fr) * 1971-10-15 1973-04-12 Fmc Corp Nouveaux composes herbicides
US3778438A (en) * 1972-05-30 1973-12-11 Sandoz Ag 4-amino-isoxazolo(5,4-d)pyrimidines and nitrates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU507964B2 (en) 1980-03-06
FR2375237A1 (fr) 1978-07-21
JPS6029398B2 (ja) 1985-07-10
DK148577A (da) 1977-10-06
AU2397777A (en) 1978-10-12
CA1082701A (en) 1980-07-29
NL7703676A (nl) 1977-10-07
JPS52139091A (en) 1977-11-19
US4129654A (en) 1978-12-12
CH631715A5 (de) 1982-08-31
GB1547053A (en) 1979-06-06
FR2375237B1 (de) 1981-06-19
SE7703284L (sv) 1977-10-06
BE853215A (fr) 1977-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2345064C3 (de) 4-Amino-2-&lt;l,2r3,4-tetrahydroisochinolin-2 yl)-chinazolinderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE69000467T2 (de) Bis-aza-bicyclische anxiolytica und antidepressiva.
DE2818676A1 (de) Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE1795769B2 (de) 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2504565A1 (de) Neue derivate von 1h-imidazo(4,5-c) pyridin-7-carboxylsaeuren und -saeureestern
DE2136950A1 (de) Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran
DE3442035A1 (de) 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DD158776A5 (de) Verfahren zur herstellung von di-oder triesubstituiertenxanthinen
DE2604748A1 (de) Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen
CH640230A5 (de) Substituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben.
EP0124893A2 (de) Neue Pyrimidonderivate
EP0012822B1 (de) Neue 3,4-disubstituierte 2-Phenylimino-imidazolidine, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2714253A1 (de) Herstellung von isoxazolo- eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidinen und sie enthaltende arzneimittel
DE2038035A1 (de) 2-Amino-pyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidin-4(3H)on-Derivate
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DD141158A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen arylaminoimidazolinderivaten
DE2949395A1 (de) Verwendung von substituierten chinazolinen zur behandlung von hochdruck und bradykardie sowie als kardiotone wirkstoffe
DE2917997A1 (de) Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2259471A1 (de) Neue 6-aza-3h-1,4-benzodiazepine
EP0113911B1 (de) Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
AT304573B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen und von deren Salzen
CH655115A5 (de) Substituierte aethenylderivate von 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidin und verfahren zur herstellung derselben.
DE1745780C3 (de) l-Sulfonyläthyl^-methyl-S-nitroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3121137A1 (de) Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung&#34;

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination