DD158776A5 - Verfahren zur herstellung von di-oder triesubstituiertenxanthinen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von di- oder trisubstituierten Xanthinen mit neuroleptischen Eigenschaften fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Xanthine mit einem sedierenden und angstloesenden Effekt. Erfindungsgemaess werden Xanthine der Formel oder ihre physiologisch vertraeglichen Salze hergestellt. In der Formel bedeuten: R tief 1 Alkyl in C tief 1-C tief 4, Isoalkyl in C tief 3-C tief 4, CH tief 2-(Alkenyl in C tief 2-C tief 3) oder CH tief 2-(Isoalkenyl in C tief 3), R tief 3 Alkyl in C tief 3- C tief 5, Isoalkyl in C tief 3-C tief 5, CH tief 2-(Alkenyl in C tief 2-C tief 4), R tief 8 H, Methyl oder Ethyl, mit der Ausnahme, dass 1) wenn R tief 8 H ist, R tief 1 Allyl ist und 2) R tief 1 und R tief 3 nicht gleichzeitig Butyl oder Allyl sind.

Description

Berlin, den 17 ο9.1981 AP C 07 D/229 559A 59 128/11
Verfahren zur Herstellung von di- oder trisubatituierten Xanthineη
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von di- oder trisubstituierten Xanthinen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Xanthine sind für ihre Reizwirkung gegenüber dem Zentralnervensystem bekannt. Als Beispiele sind Koffein und Theophyllin zu nennen«
Einige Xanthine wurden wegen ihrer spasmoIytischen Wirkung zum Beispiel in der DE-Patentanmeldung Nr· 2 713 389 oder der europäischen Patentanmeldung Nr, 7735 beschrieben·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger, pharmakologisch wirksamer Xanthine,
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuartige Xanthine mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
229559 4
-2- 17.9.1981
AP C O? D/229 559Λ 59 128/11
Wir haben herausgefunden, daß neuartige 1,3- un<3 1,3»&-substituierte Xanthine im Gegensatz zu den therapeutisch eingesetzten psychostimulierenden Xanthinen einen sedierenden und angstlösenden Effekt mit bemerkenswertem Wirkungsniveau haben, ohne daß Nebenwirkungen bei den Wirkungsdosen (ED50) für neuroleptische Wirksamkeit zu beobachten sind·
Einige unter ihnen' weisen eine harntreibende, ant!allergische bronchenerweiternde oder antihistaminische Nebenwirkung bei minimalen Wirkungsdosen auf, d. h· eine Wirkung, die eine signifikante Eeaktion im Grund-Screening, die deutlich höher als die Wirkungsdosen (ED50) für die neuroleptische Wirkung ist, hervorrufen, d. h»,daß diese Nebenwirkung den Wert der neuroleptischen Wirkung in keiner Weise herabsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Xanthine der allgemeinen Formel
0 --2- -5- 17.9-1931
2 9 5 5 9 4 AP co7:D/229 559/4
59 128/11 oder ihre physiologisch verträglichen Salze, Formel,in der
Alkyl in C2-C4, Isoalkyl in C3-C4, CH2-CAlkenyl in C2-^ oder CH2-CIsoalkenyl in C^),
Alkyl in C3-C5, Isoalkyl in C3-C5, CH2-CAlkenyl in C2-C4),
E8 H, Methyl oder Ethyl ist,
mit der Ausnahme, daß 1) wenn Eg H ist, E^ Allyl ist und
• 2) R- und Eo nicht gleichzeitig Butyl oder Allyl sind·
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel Cl) sind diejenigen, bei denen E^ Allyl, Propyl oder Isobutyl ist, Eo Propyl, Butyl oder Isobutyl ist und Eg Methyl ist, wobei die Verbindungen 1-Allyl~3-butyl-8-methyl-, 1-Propyl-3-butyl-8-methyl-, i-Allyl-O-isobutyl-S-methyl-, 1,3-Diisobutyl-8-methyl-, 1^-Dipropyl-e-methyl-, 1-Propyl-3-isobutyl-8-methyl- und i-Allyl-O-propyl-S-methylxanthin besonders bevorzugt werden.
Die Verbindungen, bei denen E Allyl ist, Eo Butyl oder Isobutyl ist und Eg H ist, stellen ebenfalls eine bevorzugte Kategorie dar.
Unter physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Cl) versteht man Salze, die diese Verbindungen mit den pharmazeutischen verträglichen Basen bilden: Es handelt sich um Salze, deren Kationen unschädlich gegenüber den tierischen Organismen' sind und keine den therapeutischen Dosen eigene Nebenwirkung hervorrufen. Zu nennen sind die Salze von Alkalimetallen wie Natrium, Kalium, die Ammoniumsalze und die Salze von pharmazeutisch verträgliche^ dem Fachmann bekannten Aminen. Diese Salze können hergestellt werden durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formel Cl) in Gegenwart der geeigneten Base mit oder ohne Lösungsmittel, auf das vorzugsweise eine Umkristallisierung folgt 9
229 5 59 4
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eines der nachstehenden Verfahren hergestellt werden*
A· Is wird ein üracil der Formel
siit einem Alkylierungsmittel der Formel S-1-X, wobei E^, IU and Hg wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Ausnahme, daß weder H^ nach" R* Isopropyl sein können, and wobei X ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Mono- oder Disulfat oder p-Toluen-sulfonat in einem wechselseitigen Lösungsmittel der Reagenzien ist wie zum Beispiel Dimethylformamid (DMP), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Hexamethylphosphortriamid (BlFD), bei einer Temperatur zwischen 20 und 40 0C und in Gegenwart eines alkalischen Hydroxids, zum Beispiel Natriumhydroxid in fester Form', zur Reaktion gebracht· Die Reaktion wird vorzugsweise bei 20 C in DMF nach dem untenstehenden Reaktionsschema durchgeführt·
Danach wird das Produkt der allgemeinen Formel (IH^) in einer kochenden alkalischen Hydroxidlösung nach dem untenstehenden Reaktionsschema zyklisiert:
OH-, Lösungsmittel A >
Il 3 S 5 3 4 :
Obwohl es möglich ist, das Derivat der allgemeinen Formel (IU-) zu isolieren, wird es vorgezogen, die Zyklisierung ohne Isolierung and Eeinigung desselben direkt vorzunehmen. Zu diesem Zweck wird das Eeaktionsmedium neutralisiert und das Lösungsmittel abgedampft, dann wird der Bückstand in einer alkalischen Hydroxidlösung gelöst und unter Bückfluß gekocht.
Die vorausgehenden Etappen dieses Verfahrens, das zum Ausgangsuracil der allgemeinen !formel (^λ) führt, greift auf traditionelle Methoden zurück, z, B. die von Traube (Chem. Ber. 33, 1371 und 3055,1900) durch Beaktion des Harnstoffs
it
E, -KH-C-M-3 2
mit der Cyanessigsäure in Essigsäureanhydrid, Abdampfen des Essigsäureanhydrids und Behandlung des Sückstands mit Soda, die zum 1-AlIq? 1-6-ami no ur ac il und zur Umwandlung des letzteren in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II.) nach dem folgenden Beaktionsschema führt:
2) Ha2S2O/HH, 2 3) B8 COOH, A
B. Als Variante des obenstehenden Verfahrens kann die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel-(I), in der wenigstens 1 der Substituenten B^ und B, Alkenyl oder Isoalkenyl ist, so durchgeführt werden,, daß die entsprechenden gesättigten Verbindungen gewonnen werden, deren beide gleiche Gruppen Alkyl oder Isoalkyl sind. Und zwar wurde festgestellt, daß disser ^ntheseweg in dem fall vorzuziehen ist, wo man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten will, in der
H^, Propyl,. Butyl oder Isobutyl und R* ein von Ή.^ verschiedenes Alkyl, ist, insbesondere deshalb, weil die Alkylierungsetappe, die zur Verbindung der allgemeinen Formel führt, mit besten Ausbeuten mit einem Alkylierungsmittel vom Typ ^p=C-CH2-X bei dem X wie oben definiert ist, erfolgt.
Die katalytisch^ Hydrierung der- einen oder der beiden Alkenyl- oder Isoalkenyl-Gruppen wird in einem guten lösungsmittel der Xanthine wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,, z.. B. Raney-Hiekel, Palladium auf Aktivkohle (Pd/C) oder Platinoxid durchgeführt. Man zieht es meist vor, Ethanol, und Pd/C zu verwenden. Obwohl es möglich ist, unter Druck und Erhitzen zu arbeiten, zieht man die normalen Bedingungen" vor, d. h. Umgebungstemperatur und Luftdruck·
C* Entsprechend einer weiteren Variante wird es vorgezogen, bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R/, und R* gleich, aber von Isopropyl verschieden sind, von einem Harnstoff auszugehen, der in 1- und 3-Stellung gleich substituiert ist und der mit Cyanessigsäure in Gegenwart von Sssigsäureanhydrid, dann mit Soda nach der klassischen Synthese von !raube behandelt wird, um 1,3~Dialkyl-6-aminouracil zu ergeben, das danach in eine Verbindung der allgemeinen Formel (HIn) nach dem untenstehenden Reaktionsschema um— gewandelt wird, wodurch die Alkylierungsetappe eingespart wird:
2) 99
3) R8 COOH/ A
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III«) wird dann, wie oben angeführt, in Verbindung mit dem Verfahren A zyklisiert, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (Iq) zu erhalten· .
2295b9 4
Dieses letztere Verfahren wird vor -allem auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angewendet, bei denen mindestens eine der S^ und E^-Gruppen Isopropyl ist· Dieses Verfahren ist analog zu dem von Goldner, Dietz und Carstens zum Beispiel in Justus Liebigs Ann. Chem. 691, 142, 1966, beschriebenen·
P .
ii Ss wird, von einem monosubstituierten Harnstoff B^-Hi-C-IHp ausgegangen, den: man mit dem Diethylmalonat in Ethanol in Gegenwart von Hatriumethylat zur Reaktion bringt, und man erhält eine 1-substituierte Barbitursäure, die mit einem Chlorierungsmittel, zum Beispiel Phosphoro^chlorid zur Beaktion. gebracht wird, um ein 6-Chloruracil zu ergeben,, wobei sich der Substituent B^ nun in 3-Stellung befindet· Das 6-Chloruracil wird danach mit einem Alkylierungsmittel IU-X behandelt, um ein 1-B,, 3-S^-dialky!substituiertes Uracil zu ergeben. Letzteres ergibt in Gegenwart eines .Amins der Form Bg-CHp-HHp das 6-Amino-Deriνat, das zum Beispiel durch das Isopentylnitrit in 5-SbeHtmg zu Uracil der untenstehenden aligemeinen Formel (IV) nitrosiert wird. Letzteres zyklisiert entweder spontan oder durch Erhitzen zu einem Xanthin der allgemeinen Formel (Ιτ\)> wie im nachstehenden Schema angegeben ist:
POCl3 . ^1 , 5 2)
1> B3-X
2) B8-CH2
3) i-Pent-OBO
0 0 . H
Zyklisierung 1\]\Γ> ή
(IV) ~> · j Il ^i^^ (ΐ)
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Mischung, die eine neuroleptische Wirkstoffmenge einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einer pharmazeutisch verträglichen, trägen (Trägersubstanz enthält.
229559
-Sec=- - S- 17.9.1981
AP C 07 ΰ/229 559/4· 59 128/11
Als Wirkstoffe in den pharmazeutischen Mischungen sind insbesondere die folgenden Verbindungen wertvoll:
1-Allyl-3-butyl-8-tnethy lxanthin; 1-Propyl-3-batyl-8-methylxanthin; 1-Allyl-3-isobutyl-8-niethy !xanthin; 1-Propyl-3-isob uty1-8-met hylxant hin; 1,3-Dipropyl-8-meth.ylxanth.in; 1,3-Diisobuty1-8-methy!xanthin; 1-AlIy1-3-propy1-8-met hylxant h in;
??Q^q L "** ' 17.9.1981
Δ. L· J U +J J H AP G 07 D/229 559/4
59 128/11
Das erfindungsgemäße Medikament kann in verschiedenen pharmazeutischen Formen vorliegen, die die gewähnlichen Arzneiträger und Vehikel enthalten, wie Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, und kann oral, sublingual, rektal, subkutan, intramuskulär, intravenös oder durch Inhalieren in Dosen zwischen 0,0OCW- und 0,04 g pro Tag verabreicht werden.
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung; wenn nicht anders angegeben, sind die Mengen Gewichtsmengen:
Beispiel 1: Synthese des 1-Allyl-3-butyl-8-methylxanthins
1) 1-Butyl-6-aminouracil
Es herden 115 g (1 Mol) Butylharnstoff und 94 g (1,1 Mol) Cyanessigsäure in 200 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 75 bis 80 0C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, und es werden 500 ml Ether zugesetzt. Der Niederschlag wird ge·* sammelt, es wird mit Ether gewaschen und getrocknet.
Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 150 ml Ethanol suspendiert. Es wird auf 85 0C erhitzt, und es werden langsam 75 ml einer 10%igen wäßrigen NaOH-Lösung zugesetzt. Der Feststoff löst sich auf, und kurze Zeit danach fängt das Uracil an, sich niederzuschlagen. Wenn die Zugabe beendet ist, läßt man das Ganze noch 30 Minuten lang reagieren. Es wird mit HCl auf einen pH 5 gesäuert, man läßt das Ganze abkühlen und filtriert den Niederschlag. Es wird mit ^iswasser gewaschen: 100 g Kristalle als farbloses Pulver.
2) 1-Butyl-5~nitroso-6-aminouracil
In einem Heaktionsgefäß mit magnetischem Rührwerk werden
229559 4
17.9*1981
AP C U? D/229 559Λ
59 128/11
91 »5 g(0,5 Mol) i-Butyl-6-aminouxacil in 1 I Wasser suspendiert. Der Suspension wird eine Lösung von 38 g. Natrium nitrit in 250 ml Wasser zugesetzt. Danach setzt man tropfenweise 65 ml Essigsäure unter Eühren hinzu und rührt 18 stunden bei Umgebungstemperatur weiter.
Es wird in einem Eisbad gekühlt, und der Niederschlag wird gefiltert: 90 g lila Kristalle.
229559
3) 1-Baty1-5«6-diaminouracil
Bs werden 84,8 g (0,4 Mol) i-Butyl^-nitroso-ö-aminouracil in 440 ml einer konzentrierten, 50 %igen wässrigen Ämmoniumhydroxid-Lösung suspendiert. Diese Suspension wird auf 80 0C erhitzt· Innerhalb von 3^ min und unter Sühren werden portionsweise 88 g (0,48 Mol) latriumdithionid zugesetzt. Es wird 30 min lang bei 80 0C weitergerührt, dann 1 lacht lang bei Umgebungstemperatur, Ss wird in Eis gekühlt, der !Niederschlag wird gefiltert und mit etwas Eiswasser gewaschen: 62 g Kristalle als sehr feines Pulver.
1-Butyl-5-acet7lamino~6~aminouracil In einem Reaktionsgefäß mit Kühler werden 59,4 g (0,3 Mol) i-Butyl^jö-diaminouracil in 240 ml Essigsäure 2 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die Essigsäure wird abgedampft, und der Rückstand wird in etwas Ethanol, das verdampft wird, aufgenommen. Dieser Vorgang wird so lange wiederholt, bis man einen halbkristallinen Rückstand erhält, der nun bis zur vollständigen Verfestigung in Ether zerrieben wird» Der Feststoff wird gefiltert und mit Ether ausgewaschen: 72 g feine, gelbliche Kristalle.
5) 1-ΑΙΙτΙ-3-b uty1-8-methy!xanthin
Es werden 13,2 g (0,055 Mol) i-Butyl^-amino-ö-acetylaminouracil in 110. ml Dimethylformamid aufgelöst. Dieser Lösung werden unter Rühren 2,4 g (0,06 Mol) UaOH und 7,3 g (0,06 Mol) Allylbromid zugesetzt. Die Reaktion setzt sich 3° bis 6ü Minuten lang bei Umgebungstemperatur fort»
Es wird mit einer konzentrierten HOl-Lösung auf einen pH 5 neutralisiert, und das Dimethylformamid wird abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 ml einer 10 %igen HaOH-Lösung aufgelöst, und diese lösung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Ss wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan (2 χ 10 ml) gewaschen und der pH 5 mit einer konzentrierten HCl-Lösung eingestellt» Der Fiederschlag wird mit Dichlormethan (3 2c 20 ml) extrahiert, dann trocknet man diese Lösung und verdampft: 6,5 g dunkelrote Kristalle·
229559-4
Dann bleicht man durch Behandlang mit Aktivkohle in kochendem Ethanol 1 Stunde lang. Ss wird in einem Sthanol/Wasser-Gemisch 1/1 umkristallisiert: wattige farblose Kristalle·
Schmelzpunkt (E.): 170 - 171 0C Kernresoanzspekt] hende Tabelle 2.
Kernresoanzspektrum des Kohlenstoffs (G-M1R): siehe nächste-
Beispiel 2-10
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden die .Verbindungen hergestellt, indem die geeigneten, die Gruppen E^, S, und Hg enthaltenden Heagenzien verwendet werden: der monosubstituierte Harnstoff in der Etappe 1, die Oarboxalsäure in der Etappe 4- und das Alkylierungsmittel in der Etappe 5» wie in Tabelle 1 angegeben wird. In ^er Tabelle 2 stehen das Umkristallisierungslösungsmittel, . die Schmelzpunkte und die IHR-Werte des Kohlenstoffs.
Tabelle
CC CJT
Beispiele Verbindung Harnstoff (Etappe 1) Säure (Etappe 4) Alkylierungmitt
( Etappe 5 J
23 4 5 6 7 8
9 10
1 -Ally 1-3 -b uty lxanthin 1-Ally1-3-isobutylxanthin 1 -Ally 1-3 -isob uty 1-8-met hy lxanthin 1 -Ally 1-3-b uty 1-8-ethy lxanthin 1 -Al Iy l-3-propyl~8-inethy lxanthin 1-Allyl-3~isopentyl-8-methylxanthin 1-Ethyl-3-butyl-8-raethylxanthin 1,8-Diethyl-3-butylxanthin 1-Butyl-3-allyl-8-methylxanthin Butylharnstoff Isobutylharnstoff Isobutylharnstoff Btity lharnstoff Propylharnstoff Isopentylharnstoff Butylharnstoff Butylharnstoff Allylharnstoff
Ameisensäure
Ameisensäure
Essigsäure
Propionsäure
Essigsäure
Essigsäure
Essigsäure
Propionsäure
Essigsäure
Allylbromid
Allylbromid
Allylbromid
Allylbromid
Allylbromid
Allylbromid
Di et hy Is ulf at
Diethylsulfat
Butyl-p-toluen-
sulfonat
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Bei-sxdel 11: Synthese von 1-Prop? l^-but^l-S-methy !xanthin In einen Hydrierapparat wird eine lösung von 5 S 1-Ally1-3-butyl-8-raethy!xanthin (Beispiel 1) in 100 ml Ethanol gegeben, und es werden 50° mg ^d 10 %/C zugesetzt. Es wird bei Umgebungstemperatur T solange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird (ungefähr 1 Stunde). Das Gemisch wird heiß gefiltert, der niederschlag wird mit Ethanol gewaschen, und das Lösungsmittel des Piltrats wird abgedampft: 5 S farblose Kristalle. Es wird in Methanol umkristallisiert. j: 174-175 0C C-MR (Tabelle 2)
Beispiele 12 und 13
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 11 wird hergestellt;
1 -Pr opy 1-3-is obutyl-8-meth?/!xanthin ausgehend von 1-Ally1-3-isobutyl-8-methy!xanthin (Beispiel 4),
und 1 -Butyl-5-propy 1-8-methy!xanthin ausgehend von 1-Butyl-3-allyl-8-methylxanthin (Beispiel 10).
Der Schmelzpunkt, das Umkristallisationslösungsmittel und die ElR-Werte des Kohlenstoffs dieser Verbindungen stehen in der nachfolgenden Tabelle 2.
Beispiel 14; Herstellung des 1^-Dipropyl-S-methylxanthins 1) 1.^-Dipropyl-e-aminouracil
Es werden 37,5 S (0,26 Mol) 1,3-Dipropylharnstoff und 22,5 g (0,26 Mol) Cyanessigsäure in 125 ml Essigsäureanhydrid zwei Stunden lang bei 7° 0C erhitzt. Das Sssigsäureanhydrid wird abgedampft: ungef. 9° g öliger Rückstand.
Diesem Hückstand werden langsam unter fiühren 29° ml einer wässrigen 10 %igen ITaOH-Lösung zugesetzt. Das Gemisch erwärmt &ich und das öl 33 st sich auf. Bald danach bildet sich ein Niederschlag. Man läßt das Ganze auf. Umgebungstemperatur Φ abkühlen, der Niederschlag wird gefiltert, es wird mit Wasser gewaschen und es wird getrocknetί 55 g leicht gelbes kristallines Pulver. ;;
2) 1 t3-Dipropyl~5-nitroso-6-aminouracil
Diese Verbindung wird auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 1, Etappe 2.
3) 1,5-Diprop:7l-5,6-diaminouracil
Diese Verbindung wird gemäß der Beschreibung des Beispiels 1.3 hergestellt. -
4) 1,3-:
Diese Verbindung wird nach der Beschreibung des Beispiels 1.4. hergestellt. .
5).1,3-Dipropyl-8-methy!xanthin
Ss werden 15 g 1 ,J-Dipropyl^-acetylamino-G-aminouracil (4) in 150 ml einer 10 ^igen wässrigen ITaOH-Lösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, und es wird mit konzentrierter HGl bis zu dem pH 2 gesäuert. Der entstandenen Niederschlag wird gefiltert, es wird mit Wasser gewaschen und getrocknet: 13 g dunkelrote Kristalle.
Es wird durch Behandlung mit Aktivkohle in einem Ethanol/Wasser-Gemisch 1/1 1 Stunde lang gebleicht. Es wird in einem Gemisch der gleichen Zusammensetzung umkristallisiert: wattige farblose Kristalle. F = 2Ο2-2Ο3 0O, G-MIB (Tabelle 2).
Beispiel 15
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 14 und ausgehend
von 1,3-Diisobutylharnstoff wird hergestellt:
1t3-DiisobutTl-8-methy!xanthin
Schmelzpunkt, Umkristallisierungslösungsmittel und C-HMR-Werte
sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.
Beispiel 16: Herstellung von 1-Isopropyl-3-but^l-e-inethy!xanthin 1) 1 -Isopropiylbarbitursäure
Ss werden 13»8 g (0,6 Mol) latrium in-250 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Dieser lösung, werden 61,2 g (0,46 Mol) Diethylmalonat und 47,3 g Isopropy!harnstoff (0,46 Mol) zugesetzt. Dieses Gemisch wird 7,5 Stunden bei 120 0O (Temperatur des Bades)
LL 3 D
erhitzt. Das Ganze wird abgekühlt, und es wird langsam eine lösung aus konz. HCl/H^O 1/4 bis zur Auflösung des während der Reaktion entstandenen Niederschlags zugesetzt. Diese Lösung wird bis zur Bildung eines Niederschlags verdampft und man läßt das Ganze bei 0 0C stehen. Der Niederschlag wird gefiltert» mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet: 75 S farblose Kristalle.
2) 5-Isoprop;yl-6-cfaloruracil
Auf 75 g (0,44 Mol) 1-Isopropyl-barbitursäure läßt man langsam 550 ml Phosphoroxychlorid, das I5 ml Wasser enthält, laufen. Wenn sich die heftige exothermische Reaktion beruhigt hat, wird noch 1 Stunde unter Bückfluß gekocht. Das überschüssige POCL, wird durch Vakuumverdampfung ausgetrieben, und der ölige Hückstand wird in Eis gegossen. Der so gewonnene niederschlag wird gefiltert, mit Siswasser gewaschen und getrocknet: 55 g gelbliche Kristalle.
3) 1-5utyl-5-isopropyl-6-chloruracil
Einer Lösung von 19 g (0,1.0 Mol) ^-Lsopropyl-e-chloruracil in 200 ml Dimethylformamid werden 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumkarbonat und 24 g (0,105 Mol) Butyl-p-toluensulfonat zugesetzt. Dieses Gemisch wird 1 Stunde lang bei 80 0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Bückstand wird in Wasser aufgenommen, und es wird mit CIuOl^ extrahiert. Der Auszug wird über UapSO. getrocknet und das Losungsmittel wird abgedampft: 24 g öliges blaßgelbes Produkt.
4) 1-Butyl-3-isoprop?l-^-etb;ylaminouracil
Dem vorhergehenden öl (0,1 Mol) werden 100 ml Ethanol und 100 ml einer 70 %igen Bthylaminlösung in Wasser zugesetzt. Das Ganze wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann zur Trockne verdampft: 25 g öliges gelbes Produkt, das In der Folge ohne Heinigung weiterverwendet wird·
2 L 9 b b 9 4
5) 1—IsQprop^l-3 -but?l-8-meth:7 !xanthin
Das vorhergehende Öl wird in 100 ml Ethanol aufgelöst. Ss werden 30 tropfen einer HCl-Sthanol-Lösung, dann unter Eühren 25 ml Isopentylnitrit (langsame Zagabe, 15 min) zugesetzt. Das Ganze läßt man noch 1 Stunde reagieren: die Lösung ist dunkellila. Die lösung wird zur Trockne eingedampft, dann wird der Hückstand in verdünntem FaOH aufgelöst und man säuert mit konzentrierter HOl bis zu einem pH von 2· Man läßt das Ganze bei Ö 0C stehen und filtert den entstandenen Niederschlag. Dieser Niederschlag wird in Chloroform aufgelöst, und er wird über einer Säule gefiltert, die 50 g Silikagel enthält, durch SIuieren mit Chloroform: 10 g leicht gefärbte Kristalle·
Das irodukt wird.2 mal in einem Ethanol-Wassergemisch 1/1 umkristallisiert: fe: C-IMR (Tabelle 2).
kristallisiert: feine farblose Kristalle. F.: 172-173 0C.
Tabelle 2
229559 4
Umkristallisie-
rungslösungs-
mittel
Werte G-JIMR (ODGl5J ppm) Referenzί TMa (Tetraraethylsilan)
149-150 194-195 226-227 153-154
186-187
214-215 153-154 196-197 174-175 230-231 189-190 2Ο2-2Ο3 241-242
172-173
MeOH
EtOH/H2O 1i1 EtOH/H2O 1:1 EtOH/H^O 1i1
MeOH MeOH
Et0H/H20 1:1
Et0H/H20 1:1
MeOH
MeOH
MeOH
EtOHZH2O
1:1
EtOHZH2O 1:1 EtOHZH2O 1:1
EtOHZH2O 1:1
13,8| 13,8; 2O1Oj 14,8; 12,6;
155,5; 11,1;
14,8i
152,4;
13,3;
12,5;
13,8;
11,4;
11,4;
11,1;
11,1; 14,7;
152,0;
13,8;
14,8; 20,0; 20,0; 30,2; 20,0; 27,4;
19,9; 19,9; 13,8; 20,0;
157,4; 14,8; 21,4;
22,5; 22,5;
165,6; 13,8; 14,7i 13,3; 13,8; 14,7; 20,35 13,8; 14,7; 14,7; 19,9; 13,8; 14,7; 11,5; 14,7; 19,9; 19,9;
156,1; 14,8; 19,7;
30,2; 43,8; 43,8; 1P6,7; 117,35 132,4; 149,7? 150,7;152,4;
43,7; 43,9; 107,0; 117,5; 132,2; 140,6; 149,0; 157,7; 155,
43,8; 51,0; 106,9; 117,5» 132,2; 140,5; 149,4; 151,0; 156,
27,2; 43,7; 50,8; 106,5; 117,2; 132,4; 150,1; 151,O;152,3;
22,7; 30,2; 43,7; 43,7; 106,7; 117,2; 132,5; 149,6; 150,8;
43,7; 45,4; 106,6; 117,3; 132,4; 149,7; 150,7; 152,3; 155,
26,1; 36,8; 42,6; 43,7; 106,7; 117,3; 132,4; 149,7? 150,6;
20,0; 30,2; 36,9; 43,7; 106,8; 149,5^150,7; 152,1; 155,7i
20,0; 22,7; 30,3; 36,9; 43,7; 106,9; 149,4; 15O,9;155,7;15
30,2; 41,7? 45,7; 106,8; 117,8; 131,6; 149,2;150,7; 152,2;
20,0; 21,5; 30,2; 43,3; 43,8; 106,8; 149,5; 151,0;152,1;13
19,9; 21,4; 27,3; 43,3; 50,8; 106,7; 149,9; 151,2;152,0;1i
20,3; 21,4; 30,2; 41,6^45,4; 106,8; 149,6; 150,9;152,1 ;1f
21,4; 21,4; 43,3; 45,4; 106,8; 149,5i 151,0; 152,1; 155,8j
20,3; 20,35 27,2; 27,4; 48,6; 50,8; 106,7; 149,9; 151,5;
19,7$ 20,1; 30,2; 43,7; 46,4; 107,1; 149,4; 150,9^52,0;1f
9S-5
Beispiel 17
Me Xanthine der vorhergehenden Beispiele waren Gegenstand einer Yerhaltensstudie bei der Eatte in Abhängigkeit von der durch eine neue Umgebung hervorgerufene/Angst. Bei der Satte zeigt sich die Angst durch ihr Aufrichten auf ihren beiden Hinterbeinen, während ihre Bewegungen der Ausdruck der lokomotorischen Aktivität sind·
Methode. ,
- Die Erzeugung eines Angstzustandes erfolgt durch Eonfrontation männlicher "naiver" Sprague-Dawley-Ratten (Iffa-Gredo-Frankreich.), die 260 bis 3^0 g wiegen, mit einer neuen TJmgebang, die aus Käfigen aus Macrolon (30 χ 25 cm) besteht, die sich in einer schallisolierten und klimatisierten Kammer befinden (22 ?C und 50 % relative Luftfeuchtigkeit).
- Die Bestimmung der Anzahl der Aufricht- und Portbewegungen erfolgte automatisch mit Infrarot-PhotozeIlen, die nur bei ganzen Bewegungen des Bieres und nicht bei statischen Bewegungen wie denen des Kopfes oder des Schwanzes Impulse geben, und das aus Gründen der Beproduzierbarkeit. Diese photq-elektrischen / Zellen, bestücken gitterförmig die Käfige in zwei verschiedenen Ebenen so, daß die Aufrichtbewegungen von den Fortbewegungen unterschieden werden* Die Anzahl der Aufrichtbewegungen und Fortbewegungen wird durch zwei Seihen von Photö^ellen gezählt, 'gespeichert und in einer Druckeinheit nach einem vorher fest-' gelegten Programm wiederhergestellt.
- Die Testverbindung wird in Lösung in Form ihres Ifatriumsalzes durch Speiseröhrenintubation verbareicht, wobei die Beferenzverabreichung aus 6 ml/kg destilliertem Wasser besteht, und das 3° Minuten, bevor' die Tiere in die Käfige gesetzt werden. Die Anzahl der Aufrichtbewegungen und Fortbewegungen wird innerhalb der 15 Minuten nach der Unterbringung in den Käfig im Vergleich zu der durch die Beferenzverabreichung hervorgerufenen Wirkung ermittelt.
22 9 5 59 4
Verarbeitung der Ergebnisse
- Ausgehend vom Verlauf der Auswirkungen der getesteten Substanzen auf die Anzahl der Fortbewegungen und Aufrichtbewegungen in Abhängigkeit von den zunehmenden verabreichten Dosen, ausgedrückt in Prozentsatz der für die Seferenzverabreichung gezählten Fortbewegungen und Aufrichtbewegungen, wird die Dosis SD 50 (ausgedrückt in mg/kg) ermittelt, d. fcu die Substanzmenge, die notwendig ist, um eine Inderüng von 3® % der motorischen Aktivität im Vergleich zur Seferenzverabreichung zu bewirken.
- Ausgehend von den vorhergehenden Daten werden die Hegressionsgeraden für die Fortbewegungen und die Aufrichtbewegungen nach der von Saubrie, P.J. Pharmacol, (Paris) 2 (1971) 4-57-4-72, beschriebenen Methode aufgestellt, wobei die Gleichung dieser Regressionsgeraden dem in % ausgedrückten Mittelwert der Referenzleistungen in Abhängigkeit vom Produkt durch 10 des Logarithmus der Dosen entspricht (es werden nur die Dosen berücksichtigt, die die motorische Aktivität nicht mehr als 75 % herabsetzen).
- Der Vergleich der Anstiege der Regressionsgeraden, die den Fortbewegungen und den Aufrichtbewegungen entsprechen, erfolgt, indem auf ein System orthonormaler Achsen auf der Abszissenachse (d) der Wert des Anstiegs der Geraden der Fortbewegungen und auf der Ordinatenachse (r) der Wert'der Anstiege der Aufrichtbewegungen aufgetragen wird. Diese Werte veranschaulichen die Beziehung Wirkung-Dosis bei einer gegebenen Substanz.
- Bs wird auch das Verhältnis des Anstiegs de:r Fortbewegungen zum Anstieg der Aufrichtbewegungen bestimmt, wodurch es möglich ist, die WirkungsSpezifik einer gegebenen Substanz bezüglich der Angst zu beurteilen.
Die nachstehende Tabelle 3 zeigt die gewonnen Ergebnisse:
229559 U !Tabelle 3
Verbindung des Bei spiels ED 50 (mg/kg) Anstieg der Fort bewegungen ji 0 (d? 0,001 Anstie g der Auf richtbewe gungen 2 0 (r) 0,01 Verhält- Wirkung nis der Anstiege S. H..
1 0,14 P < 0,001 P < 0,001 n.s. S.A.
2 1,60 v< 0,001 P < 0,001 .'1; ρ 4 0,001 S.A.
3 0,98 v< 0,001 P < 0,01 ^1; ρ I 0,001 S. Ή.
4 0/25 P< 0,01 P< 0,001 n.s. S.A.
5 6,24 P- 0,001 P< 0,001 /1; ρ-c'0,001 S.A.
6 0,27 P^ 0,001 VK 0,01 /;Λ\ p./0,01 S.A.
7 1,03 pi 0,05 V' 0,01 /1; p< 0,01 S.A.
8 1,02 P-c 0,001 P- 0,001 <1; p^ 0,05 S.A.
9 2,38 > P< 0,01 P < 0,01 4 1; p< 0,001 S. F.
10 3,95 Pi 0,001 v< 0,001 n.s. S.A.
11 0,35 P ^ 0,01 P- 0,01 /1; ρ 4 0,001 S.A.
12 0,25 Vc 0,01 P c 0,01 <1; ρ ^ 0,001 S.A.
13 1,05 V-- 0,01 P- 0,001 x1; ρ I 0,05 S.A.
14 0,37 Pi 0,01 p< 0,01 41; p^" 0,01 "s.u.
15 0,42 P^ 0,05 P^ 0,01 n.s. s.u..
16 1,76 Pi 0,05 P-' 0,05 n.s. S.U.
Chlorpro- mazin 21 P< 0,01 P-" 0,01 n.s. s.u.
Haloperi- dol 1 P^ 0,01 P.£ 0,01 n.s. S.A.
Chlordiaze- poxid 12 pi 0,001 P^ n.s. <1; P^ 0,01 P
Theophy- lin - P< ( >1f ρ ^0,001
Lesende:
- Der Vergleich der Anstiege wird mit Hilfe des ^t"-Tests mit den Wahrscheinlichkeiten P ^0,05, P<^O,O1 und F^O,001 durchgeführt.
- n.s. bedeutet, daß der Anstieg nicht signifikant von 0 verschieden ist. oder, daß das Verhältnis zwischen den Anstiegen der Fortbewegungen und den Aufrichtbewegungen nicht signifikant von 1 verschieden ist.
229559 A
- S..S"· bedeutet, .daß άί© Verbindung eine nicht spezifische sedierende Wirkung hat. .
- S«A. bezeichnet sine sedierende Wirkung angstlösenden Charakters ' ü
- P bedeutet psychostimulierend·
Schlußfolgerungen
Die Bestimmung der Wirkung einer Substanz ist durch ihre Lokalisierung in Bezug auf die Gerade d = r mit dem Anstieg = 1 gegeben* Die auf dieser Geraden gelegenen Substanzen haben eine ähnliehe Wirkung auf die Aufrichtbe?/egungen und die Fortbewegungen, es sind nicht spezifische Sedativa (S.N.) Bei diesen Verbindungen entspricht der angegebene Wert von SD 5^ dem Mittelwert.aus den beiden Regressionsgeraden.
Die Substanzen, bei denen der absolute Wert des Anstiegs der Aufrichtbewegungen signifikant höher als der der Fortbewegungen ist, üben eine spezifische Wirkung auf die Angst aus. Es sind Sedativa mit angstlösendem Charakter (S.A.). Im letzteren Fall wird SD 50 ausgehend von der Regressionsgeraden der Aufrichtbewegungen berechnet. ,
Die obenstehende Tabelle 3 zeigt:
- daß die Verbindungen der Beispiele .1, 4, 10, 15 und 16 ein den Neuroleptika Chlorpromazin und Haioperidol vergleichbares Wirkungsprofil haben,
- daß die Verbindungen der Beispiele 2, 3» 5 bis 9 und 11 bis 14 ein dem Chlordiazepoxid vergleichbares Wirkungsprofil haben,
- daß das Theophyllin psychostimulierend ist und keine Wirkung in Bezug auf die Angst ausübt.
Beispiel 18 -
Die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 4, 11 und 12 wurden toxikologischen Tests unterzogen:
a) Ermittlung der akuten Toxizität LD 5^ bei der männlichen und weiblichen Satte, in Lösung in DMSO, wobei die Referenz-
229559 4
Verabreichung lediglich aus DMSO besteht, nach J.J1. Litchfield und F. Wilcoxon, "Simplified method of evaluating dose-effect experiments", Journal of pharmocology and experimental therapy Bd. 96, S. 99-1113, 1949. , -
b) Ermittlung der akuten Toxizität ID 5O bei der männlichen und weiblichen Hatte in lösung in DMSO (Referenz: DMSO allein) nach O.S.. Teil und G.J. Wrigt» "Intra- and inter laboratory comparative evaluation of single oral test", Toxicology and applied pharmacology, Bd. 11, S. 378-388, 1967.
Die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5, 9 und 11 haben im Grundscreening folgende Wirkungen gezeigt:
c) Dluretische bei der männlichen. Hatte nachW.L. Lipschitz, Z.'Hadidian und A. Kerposar, JPET, Bd. 79, S. 97-110, 194-3.
d) Antiallergische bei der männlichen und weiblichen Hatte nach J. Goose und A.M.J.Ii. Blair, Immunol., Bd. 16, S. 749-760, 1969.
e) Bronchodilatatorische in vitro nach F.P. Xuduena und andere, Arch. int. pharmacodyn., Bd. 111, S. 392-400, 1957.
f) Antihistaminische in vitro nach H. Magnus, Arch, f.d., ges. physiol., Bd. IO2, S. 123-151, 1904.
Die Ergebnisse dieser Tests sind in der nachstehenden Tabelle 4 festgehalten?
Tabelle 4
rbindung a
s Bei- LD 5O
dels in'mg/kg p.ο., Maus
männl. weibl.
IiD in mg/kg p.o., Ratte
männl. weibl. c d minimale Wirkungsdosis in mg/kg, die eine signifikante Reaktion hervorruft
. . t u
Konzentration Wirkungsdosis ·*
in /Ug/ml, die eine signifikante Reaktion hervorrufen
62
151
>200 25
25 28
24 5 ,5
>200 10
- 5 ,25
17 20
— 2
— 5
15 0
2,5 100 10p
25
ohne Wirkung ohne Wirkung- 200
ohne Wirkung ohne Wir:
ohne Wirkung 5 100
ohne Wirkung 25 5O
ohne Wirkung 10 50
Legende: - bedeutet "nicht getestet"
Z29bb9. 4
Die Terbindungen der Beispiele 1,4, 11 und 12 wurden Verhaltenstests nach "Predictability aiid specificity of behaviour screening tests for neuroleptic", P, Worms und K.G. Lloyd, Pharmakology, Teratology, Bd. 5» S. 445-450, 1979, unterzogen, die folgende Elemente umfaßten:
- Katalepsie, herbeigeführt durch Ealoperidol bei der Sattel Potenzierung bei 1 mg/kg p.o. >
- Analgesier herbeigeführt durch Pentobarbital bei der Maus: Potenzierung bei 0,5 mg/kg p.o.
- "climbing behaviour", hervorgerufen durch Apomorphin bei der Maus: Inhibition bei 1 mg/kg p.. ο ♦ ,
- stereotypes Verhalten, hervorgerufen durch Apomorphin bei der Hatte:
kein Antagonismus bis zu 8 mg/kg p.o.
- Hektaltemperatur bei der Maus:
Hypothermie hervorrufende Wirkung bei 2 mg/kg p.o»
- Hypermotilität, hervorgerufen durch Amphetamin bei der Hatte: Antagonismus bei 0,5 mg/kg p.o.
Diese Wirkungen sind für FeurοIeptika typisch, außer daß im Gegensatz zu den Heuroleptika wie Haioperidol oder Chlorpromazin die oben aufgeführten Verbindungen keine Wirkung auf das stereotype, durch Apomorphin bei der Hatte hervorgerufene Verhalten haben· - .
(Auf den figuren im Anhang heißt "longueurs d'onde" = Wellen- . · v längen
"Hombre d*ondes" = Wellenzahl)

Claims (2)

  1. 229559 4
    17.9.1981
    AP C 07 D/229 559A
    59 128/11
    Erf ind lings ans prtic h
    1· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    oder eines physiologisch verträglichen Salzes dieser Verbindung, Formel, in der
    E,, Alkyl in C3-C4, Isoalkyl in C3-C4, CH2-(Alkenyl in C2-C-) oder CH2-C Is ©alkenyl in C3), Alkyl in C3-C5, Isoalkyl in C3-C5, CH2-(Alkenyl in C2-C4),
    H, Methyl oder Ethyl ist, mit der Ausnahme, daß
    1) wenn E8 H ist, E^ Allyl ist und
    2) E^i und Eo nicht gleichzeitig Butyl oder Allyl sind,
    gekennzeichnet dadurch, daß
    2 Ο Q ζ ζ Q / "2^ -^- 17.9.1981
    AP C Ο? D/229 559/4' 59 128/11
    a) eine Verbindung der Formel
    E3
    mit einem Alkylierungsmittel der Formel IL-X zur Reaktion gebracht wird, wobei IL, Ho und Eg wie oben definiert sind, außer wenn IL und IU von Isopropyl verschieden sind und X ein Halogen oder ein Mono- oder Disulfat oder p-Toluensulfonat ist, und die gewonnene Verbindung zyklisiert oder eine nach a) gewonnene Verbindung hydriert wird, in der wenigstens eines der Radikale R. und R- Alkenyl oder Isoalkenyl ist, wie oben definiert, oder daß c) eine Verbindung der Formel
    ο Ο
    NH„
    R3
    mit einer Säure der Formel Rq-COOH zur Reaktion gebracht wird, wobei R,., R, und Rg wie oben definiert sind; außer wenn R^. und Ro von Isopropyl verschieden sind, und die gewonnene Verbindung zyklisiert wird oder daß
    d) eine Verbindung von der Formel
    K O
    /Vs C1
    mit einem Alkylierungsmittel der Formel R^-X zur Reaktion gebracht wird, dann die gewonnene Verbindung mit einem Amin der Formel Rg-GHg-HH2, in der R,*, Ro, X und Rg wie oben definiert sind, so behandelt wird, daß man eine Verbindung der Formel
    229559 Λ
    NH-CH2-E8
  2. 17.9.1981
    AP C 07 D/229 559A
    59 128/11
    erhält, die in ein 5-^itroso-Derivat der Formel
    NH-CH2-E8
    umgewandelt wird, die spontan zyklisiert oder die durch Erhitzen zyklisiert wird, und die gewonnene Verbindung wenn es erwünscht ist, durch einen der Wege a) bis d) in eines der physiologisch verträglichen Salze umgewandelt wird.
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