DE2264163C2 - Substituierte 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren - Google Patents

Substituierte 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren

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DE2264163C2 DE2264163A DE2264163A DE2264163C2 DE 2264163 C2 DE2264163 C2 DE 2264163C2 DE 2264163 A DE2264163 A DE 2264163A DE 2264163 A DE2264163 A DE 2264163A DE 2264163 C2 DE2264163 C2 DE 2264163C2
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Description

15
in der Y ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen,eine Hydroxy-.Nitro-oder Aminogruppe ist, R für die Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe steht, π eine ganze Zahl von O *> bis 2 ist und wenn η 2 bedeutet, Y eine an benachbarte Ringsieilungen gebundene Mcthylendioxy- oder Äthylendioxy-Gruppe sein kann, m eine ganze Zahl «on O bis 2 ist und, wenn R für die Trifluormethylgruppe steht, m = 1 ist, sowie deren Salze oder Alkylester.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Tetrahydrochinolin der allgemeinen Formel
in der Y, R, mund π die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 2000C zu einem N-Dialkylmethylenmalonat-substituierten Tetrahydrochinolin der allgemeinen Formel
HC = C(CO2AIk)2
45
50
umsetzt und dieses N-Dialkylmethylenmalonat-substituierte Tetrahydrochinolin im Gemisch mit Polyphosphorsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100bis 1400C erhitzt.
3. Antimikrobiell Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.
55
60
Die Erfindung betrifft 6,7-Dihydro-l-oxo-l H.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
COOH
in der Y ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomea eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe ist, R für die Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe steht, π eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und, wenn π 2 bedeutet, Y eine an benachbarte Ringstellungen gebundene Methylendioxy- oder Äthylendioxy-Gruppe sein kann, m eine ganze Zahl von 0 b:s 2 ist und, wenn R für die Trifluormethylgruppe steht, m = 1 ist, sowie deren Salze oder Alkylester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende antimikrobielle Mittel
Die Verbindung 23,6,7-Tetrahydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin wurde beschrieben von Mann und Smith, in J. Chem. Soc. 1898 (1951). Die Verbindung 6,7-Dihydro-l-oxo-1 H3H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure sowie deren Derivate davon sind jedoch noch nicht bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschender Weise antimikrobielle Wirksamkeit.
Es ist bekannt, daß pharmazeutisch geeignete Salze, wie Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Eisen- oder andere Salze und Aminsalze pharmakologisch aktiver Säuren den Säuren äauivalent sind und in einigen Fällen sogar vorteilhafter sind bezüglich der Absorption. Zubereitung und ähnlichem.
Salze der freien Säuren der erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden durch Umsetzung der Säure mit einer Base und Eindampfen zur Trockne. Die Base kann eine organische Base z. B. Natriummethoxid oder ein Amin oder eine anorganische Base sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Säure sind aus einigen Gründen aufgrund ihrer stärkeren antimikrobiellen Aktivität gegenüber den entsprechenden Estern bevorzugt. Die Ester sind geeignet zur Herstellung der entsprechenden Säuren sowie zur Modifizierung der Löslichkeit und Beständigkeit der Verbindungen unter den Anwendungsbedingungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen m 1 und R eine Methylgruppe bedeuten, sind bevorzugt.
Wenn Y ein Halogenatom ist, kann das ein Fluor-, Brom- oder (odatom sein, wobei Fluor- und Chloratome bevorzugt sind.
Es ist auch bevorzugt, daß Y eine Methyl-, Methylendioxy·. Äthylendioxy-, Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom ist. Wenn η größer ist als 1 können die verschiedenen Gruppen Y gleich oder verschieden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mikrobielle Aktivität gegenüber einem oder mehreren der oben angegebenen Mikroorganismen.
1. Staphylococcus aureus
2. Bacillus subtilus
3. Pseudomonasaeruginosa
4. Excherichia coli
5. Streptococcus sp.*)
6. AsperigiIIus niger
7. Candida albicans
8. Mima polymorpha 9_ Herelleavaginicola
10. Klebsiella pneumoniae
11. Streptococcus fecaelis
*) Stämme isoliert aus Zahnkaries von Ratten Hamstern am National Institute of Dental Health.
oder auch in Gegenwart von 10% Pferdeserum bestimmt. Gleiche Anteile einer Kulturbrühe von Mikroorganismen der Art streptococcus wurden auf die Agarplatten auf fibliche Weise geimpft. Die Platten wurden 18 bis 24 h bei 37°C in einer 10%igen CO2 Atmosphäre inkubiert und dann das mikrobiologische Wachstum auf jeder Platte visuell abgelesen (English Antibiot. Chemother.l : 118,1951),
Die erfindangsgemäßen Verbindungen sind entsprechend der Formel
COOH
Die antibakterielle Wirksamkeit einer repräsentativen Anzahl der erfindungsgemäßen Chinolizincarbonsäuren wurde durch in vitro Versuche im bekannten Standardplattenverdünnungstest bestimmt und mit is derjenigen des bekannten Desinformationsmitteis o-PhenylphenoI verglichen. Dabei wurde folgendermaßen gearbeitet: es wurden Nährstoffagarplatten hergestellt, enthaltend die zu untersuchende Verbindung in Konzentrationen von 0,1,10 und 100 mg/L Die Aktivität 20 der Verbindung»! wurde sowohl in Abwesenheit als durch ihre Substituenten definiert.
Tabelle I Untersuchte Verbindung
o-Phenylpheno! Y
Aktivität bei 100 mg/I (%) mit Serum
Serum-frei inaktiv
50 100
100 100
100 100
100 100
100 100
100 100
100 inaktiv
100 100
100 100
inaktiv 100
inaktiv 100
inaktiv 100
inaktiv 100
100 inaktiv
100 100
100 100
100 100
10 100
100 100
100 100
100 100
100 100
100 inaktiv
100 100
100
10-CH3O-
9-CH3O-
IO-CH3
8-NO2-,9-CH3-
8-NH2,9-CH3-
10-NH2-
8-Cl,9-CH3-
8,10-Di-CH3-
8-CH3O-
8,9-Methylendioxy
8-Cl,9-CH3-
8-CHj-
8-OH-
8,9-Äthylendioxy
5-CH3
5-CH3-
5-CH3-
5-CH3
5,7-Di-CH3-
5-CH3-
5-CF3-
5-CH3
5-CH3
5,6-Dimethyl
5,6-Dimethyl
5-CH3
5-CH3
5-CH3
5-CH3
5-CH3
-5-CH3
5-CH,
5,7-Dimsthyl
5-CH,-
5-CH3-
5-CH,-
Ferner wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung6,7=Dihydro»5,8=dimethyl· 1 =0x0-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure zur Bekämpfung einer akuten Typhusinfeklion bei Mäusen bestimmt und mit derjenigen der bekannten Verbindung Neomycin (,5 verglichen.
Es wurden Gruppen von 10 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen (18 —22 g) pro Dosis oral mit der Magensonde 0,1 cm1 einer über Nacht geschüttelten Kultur von Salmonella typhimurium Stamm W (Dr. C. V. Seastone. University of Wisconsin Medical School. Madison, Wisconsin, USA) Oral verabreicht. Die infizierten Tiere wurden in schukastenartige Plastikkäfige mit Holzspänen gegeben, die mit Sicherheilshauben bedeckt waren. Nahrung und Wasser standen den Tieren nach Belieben zur Verfugung.
Die Therapeutica wurden in einer Konzentration 4 mg/cm3 in einer 4%igen wäßrigen Acacialösung suspendiert. Die Suspension wurde mit einer Glas-Glas-Gewebemühle mechanisch vermählen und homogenisiert Das Arzneimittel wurde oral 24 h nach der Infektion und anschließend jeden Tag bis insgesamt H Tage verabreicht Die Vergleichstiere erhielten den Acactaträger allein. Die Tiere wurden 2.0 Tage nach der Infektion beobachtet Dabei erhielt man die folgenden Ergebnisse.
Infizierte Vergleichstiere
Erfindungsgemäße Verbindung
Neomycin
Überlebende 6 10 13 15 20
nach Tagen: 10/10 4/10 3/10 1/10 1/10
1 10/10 9/10 7/iO 7/10 6/10
10/10 9/10 9/10 4/10 4/10 4/10
10/10
10/10
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich auch gegenüber anaeroben Bakterien, z. B. Bacteroides sp. und Clostridium selchii als wirksam erwiesen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als geeignet erwiesen gegenüber Erwinia amylovora. einem gram-negativen Organismus, der für die als Feuerbrand der Obstgehölze bekannnte Pflanzenkrankheit verantwortlich ist
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam, wenn sie Tieren oral verabreicht werden. Sie werden im Urin ausgeschieden und sind wirksame antibakterielle Mittel für den Urinaltrakt von Säugetieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in vitro oder lokal bzw. topisch gegenüber Mikroorganismen wirksam. Die in vitro-Wirksamkeit ist für sich se'bst günstig, da antimikrobielle Mittel angewandt werden können zur Desinfektion und Sterilisierung z. B. von medizinischen und zahnmedizinischen Geräten als Bestandteile von Desinfektionslösungen. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in vivo bei Tieren wirksam.
Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im allgemeinen mäßig bis gering verglichen mit der wirksamen oralen Dosis und sie besitzen ein gutes bis ausgezeichnetes therapeutisches Verhältnis.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
6.7-Dihydro-5,10-dimethyl-1 -oxo-1 H.5H-
benzo[ij]-chinoiizin-2-carbonsäure
g-Chlor-öJ-diliydro-S-methyl-1 -oxo-1 H.5H-
benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
Natrium-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-
I -0x0-1 H,5H-benzo[ij]-chinoIizin-
2-carboxylat-hydrat
Methyl-oJ-dihydro^-fluor-S-methyl-
1 -0x0-! H,5H-benzo-[ij]-chinolizin-
2-carboxylat
öJ-Dihydro-S.e.lO-trimethyl-l-oxo-
IH,5H-benzc{ij]-chinolizin-2-carbonsäure
e-Chlor-öJ-dihydro-S-methyl-l-oxo-
lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
BJ-Dihydro-S-methoxy-S-methyl-l-oxo-1H,5H-benzo[ij]-chinoIizin-2-carbonsäure
6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-9-fluor-l-oxo-
)H,5H-ben/.o[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
JDihd
1 -oxo-1 H,5H-benzo-[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure
6,7-Dihydro-5-i~ethyl-8,9-methyIendioxy-
yy
1 -oxo-1 H.5H-benzo[ij]chinolizin-
6-carbonsäure
6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyi- ί -oxo-
1 H,5H-benzo[ij ]-chinolizin-2-carbonsäure und
öJ-Dihydro^-fluor-l-oxo-S-trifluormethyl-lH3H-benzo[ij]-chinoIizin-2-carbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind üblicherweise weiße oder gelblich bis braune kristaliine oder amorphe Substanzen nach der Reinigung. Sie sind im wesentlichen unlöslich in Wasser, niederen Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen und besser löslich in halogenierten Lösungsmitteln, Dimethylformamid und ähnlichen. Die Ester sind im allgemeinen etwas besser löslich in organischen Lösungsmitteln. Die Alkalisalze haben eine beachtliche Löslichkeit in Wasser und niederen Alkohlen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Arzneimitteln zubereitet werden, indem sie mit üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und zwar organischen oder anorganischen zusammen verarbeitet werden, die für die orale oder intraperitoneale Verabreichung geeignet sind. Kür die in vitro oder örtliche Anwendung werden üblicherweise einfache wäßrige Lösungen oder Suspensionen verwendet. Zu diesem Zwecke sind Konzentrationen in der Größenordnung von 100 Teilen pro Million bis zu ungefähr 5 Teilen pro 1000 geeignet und die Zubereitung wird verwendet zum Eintauchen der zu behandelnden Gegenstände cder zur örtlichen Verabreichung auf dem infizierten Bereich.
Die Menge, die zur Bekämpfung einer Infektion z. B.
j5 aes. Urinaltraktes verabreicht wird, beträgt üblicherweise pro Einzeldosis weniger als 100 mg/kg.
Es ist günstig, wenn diese Dosis in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Kapseln, Tabletten, Emulsionen. Lösungen und ähnlichem verabreicht
wird. Excipier'en, Füllstoffe, Überzugssubstanzen usw. werden für Tabletten oder Kapseln in bekannter Weise verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man von einem Tetrahydrochinoiin ausgeht, wie durch die folgende Reaktionsfolge angegeben ist. In der Y und R die oben angegebene Bedeutung haben und »Alk« eine niedere Alkyl-, vorzugsweise eine Äthylgruppe bedeutet.
Yn X
.H = C(CO2AIk)2
IOO-2OO°C. 1-2 h
= C(CO2AIk),
Polyphosphorsaurc 100- 1400C.
COOH
NaOH1H2O
900C. 1 -2 h Neutralisation
(1)
Bei dem oben angegebenen Reaktionsschema wird ein Dialkylalkoxvmethylenmalonat mit einem Tetrahy drochinolin der allgemeinen Formel Il kondensiert durch Erhitzen ohne Lösungsmittel auf 100 bis 2000C innerhalb von 1 bis 5 h. Die neuen Zwischenprodukte der allgemeiner! Forme! !!! sind im allgemeinen Ö!e. die nicht isoliert oder gereinigt zu werden brauchen. Stattdessen wird Polyphosphoräure zugegeben und die Lösung auf 100 bis 140" C erhitzt, um eine Kondensation zu den erfindungsgemäßen Estern der allgemeinen Formel IV zu erreichen, die letzte Stufe ist gegebenenfalls eine Verseifung der Ester der allgemeinen Formel IV zu den erfindungsgemäßen Säuren der allgemeinen Formel 1. Andere Ester und Salze mit Metallen oder Aminen können nach bekannten Verfahren aus den Säuren hergestellt werden, z. B. durch einfache Neutralisation mit einem Äquivalent Base in einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Eindampfen.
CO2AIk
(IV)
Viele Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel Il sind bekannt. Andere können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der allgemeinen Formel II günstigerweise hergestellt werden nach einem der folgenden Verfah-
Verfahren A
H2
γ. Χ
wobei Y, n, R und m die oben angegebene Bedeutung haben.
Verfuhren IJ
O O
Il Il
NH, C3HyOCC H,C —Alk
Stufe I
CHCO2C2I
Stufe 2
Erhitzen
H2
Stufe 4
AIk
POCI3
Stufe 3
Alk
in der Y, η und Alk die oben angegebene Bedeutung haben.
iei dem Verfahren A werden günstigerweise katalytische Reduktionsverfahren unter Anwendung von beispielsweise Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol angewandt.
Bei dem Verfahren B, das bekannte Reaktionen umfaßt, kann die Stufe 1 durchgeführt werden durch direkte Umsetzung ohne Lösungsmittel, durch Umsetzung eines Acylessigsäureesters mit einem Anilin in Gegenwart eines sauren Katalysators oder die Stufe 1 und 2 können kombiniert werden und durchgeführt werden ohne Isolation des Zwischenproduktes der Stufe 1 in Polyphosphorsäure. Die Stufe 2 wird durchgeführt durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie einem Gemisch aus Biphenyl und Phenoxybenzol. Die Stufe 3 ist eine bekannte Aromatisierung und Halogenierungsreaktion. Die Stufe 4 wendet eine katalytische Reduktion an, vorzugsweise unter Anwendung von Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle in Äthanol.
Bei einer Abwandlung des Verfahrens B besitzt das Ausgangsanilin einen Chlorsubstituenten in o-Stellung, der nach der Stufe 2 in wäßrigem alkalischen Äthanol (Natrium- oder Kaliumhydroxid) mit einem Raney-Nikkelkatalysator entfernt wird. Die Stufen 3 und 4 laufen dann wie angegeben ab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y eine Hydroxygruppe ist, können hergestellt werden durch einfache Spaltung der entsprechenden Azoxyverbindungen nach bekannten Verfahren, z.B. durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y eine Nitrogruppe ist, werden gegebenenfalls durch direkte Nitrierung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen hergestellt und die entsprechenden Aminoderivate können gebildet werden durch Reduktion der Nitrogruppe mit basischem Raney-Nickel.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen Y eine Aminogruppe ist können auch nach bekannten Verfahren über die Diazoniumsalze in Verbindungen übergej, führt werden, in denen Y ein Halogenatom ist. Dje Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispie! !
32,2 g (0,2 Mol) 2,6-Dimethyltetrahydrochinolin wurde mit Diäthyläthoxymethylenmalonat vermischt und das Gemisch 3 h auf 125 bis 1300C erhitzt. Es wurden 200 g Polyphosphorsäure zugegeben und die Lösung nach und nach auf 115 bis 120° C in einem Ölbad unter gelegentlichem Rühren erhitzt. Die Temperatur wurde 1 h auf diesem Wert gehalten und dann das Gemisch in 600 cm3 Wasser gegossen und mit einer 40%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der gebildete Ester der allgemeinen Formel II, der ausfiel, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 21 einer 10%igen Natriumhydroxidlösung suspendiert Das Gemisch wurde 1 h auf dem Dampfbad erhitzt, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und dann mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert Das feste Produkt wurde von dem Dimethylformamid abfiltriert. Das weiße kristalline Produkt war 6,7-Dihydro-5,9-dimethyl-l-oxo-lH^H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Fp. 255—257°C
60 Analyse für Ci5Hi5NO3:
Berechnet: C 70,0; H 53; N 5,45;
gefunden: C 70,0; H 5,7; N 5,4.
Beispiel 2
Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde 2-Äthyltetrahydrochinolin vermischt mit Diäthyläthoxymethylenmalonat und 2 h auf 125 bis 130" C erhitzt Es wurde Polyphosphorsäure zugegeben und das Gemisch 1 h auf 115° C erhitzt. Das Gemisch wurde
Il
in Wasser gegossen mit 40n/uigcm Natriumhydroxid neutralisiert und das Produkt isoliert und in IO%iger Natriumhydroxidlösung verseift. Die Lösung wurde neutralisiert und das feste Produkt 6,7-Dihydro-5-äthyll-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure abfil-
Tabelle I
triert.
Nach dem Verfahren des Beispiels I und ausgehend von den entsprechend substituierten Tetrahydrochinolinen wurden die Verbindungen der folgenden Tabelle I hergestellt.
Beispiel Nr.
Verbindung
3 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 253-255
4 oJ-Dihydro^-chlor-S-mcthyl-l-oxo-1H,5 H-benzofijlchinoli/in^-carbonsäure 251 -253
5 6,7-Dihydro-5,10-dimethyl-l-oxo-lH,5 H-benzofijJchinolizin^-carbonsüure 179-180
6 oJ-Dihydro-S-chlorvS.q-dimethyl-l-oxo-lH^H-benzoIijJchinolizin^-carbonsäure 288-290
7 oJ-Dihydro^.lO-dimethoxy-S-methyl-l-oxo-lH^H-benzolijlchinolizin^-carbonsäure 220-223
8 oJ-Dihydro-l-oxo-S.S.lO-trimethyl-lM^H-benzotijJchinolizin^-carbonsäure 188-190
9 öJ-Dihydro^-methoxy-S-methyl-l-oxo-lH.SH-benzoliJlchinolizin^-carbonsäure 208-210
10 6,7-Dihydro-10-methoxy-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ijjchinolizin-2-carbonsäure 244-246
11 oJ-Dihydro-S-methyl-l-oxo-IH.SM-benzoliJlchinolizin^-carbonsiiure 231-232
12 öJ-Dihydro^-brom-S-methyl-l-oxo-IH.SH-benzoIijlchinolizin^-carbonsäure 249-251
13 oJ-Dihydro-S-methoxy-S-methyl-1-oxo-lH^H-benzofijlchinolizin^-carbonsiiure 233-235,5
14 6,7-Dihydro-5,8-dimethyl-l-oxo-lH,5 H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 264-265
15 öJ-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl- 1-oxo-l H^H-benzofijlchinolizin^-carbonsaure 235-237
16 öJ-Dihydro-S-methyl-S^-methylendioxy-l-oxo-lH.SH-benzolUlchinolizin- >300 2-carbonsäure
17 oJ-Dihydro-S-methyl-S^-äthylendioxy-l-oxo-lH^ H-benzoIijJchinolizin- >300 6-carbonsäure
18 oJ-Dihydro-S-methyl-l-oxo-lH.SH-l^-methylendioxy^lOjbenzoliJlchinolizin- >3O5 2-carbonsäure
19 oJ-Dihydro-S-chlor-g-methoxy-S-methyl-l-oxo-lH^H-benzoliJlchinolizin- 246-248 2-carbonsäure
20 oJ-DihyurooJ-dimethyW-fiuor- i -oxo-1 H,5 H-benzoIijjchinolizin^-carbonsäure 208-209
21 oJ-Dihydro^-äthyl-S-methyl-l-oxo-lH^ H-benzofijJchinoüzin^-carbonsäure 205-207
22 oJ-Dihydro-g-nuor-l-oxo-lH.SH-benzoIiJlchinolizin^-carbonsäure 283,5-286
Beispiel 23
25,6 g (0,16MoI) 2,7-Dimethyltetrahydrochinolin wurden mit 34,4 g(0,16 Mol) Diäthyiäthoxymethylenmalonat gemischt und das Gemisch 3 h auf 140° C erhitzt. Dann wurde Polyphosphorsäure (200 g) zugegeben und die Lösung unter gelengentlichem Rühren allmählich auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde lh bei 115°C gehalten und dann unter Rühren in 500 cm3 Wasser ausgegossen. Diese Lösung wurde mit 40%iger Natronlauge neutralisiert. Das braune Produkt wurde abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert;
Tubellc N
erhalten wurde Äthyl-ej-dihydro-S.lO-dimethyl-l-oxolH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carboxylat, Fp.
106-1080C.
FUrC17H19NO3: C 71,6; H 6,7; N 4,9;
Ber.: C 71,5; H 6,9; N 4,9.
Gef.:
Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 23 wurden die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Beispiel Nr.
Verbindung
Fp0C
Äthyl-oJ-dihydro-^-nuor-S-methyl-l-oxo-IH.SH-benzofijJchinolizin^-carboxylat " 176-178
Äthyi-oJ-dihydro-i-chlor-S-methyl-l-oxo-IH.SH-benzoliJlchinolizm^-carboxylat flüssig
Äthyl-oJ-dihydro-g-chlor-S^-dimethyl-l-oxo-lH.SH-benzolijlchinolizin^-carboxylai 190-192
Alhyi-6.7-dihydro-9-mcüioxy-5-melhyl-l-oxo-lH,5fl-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat flüssig
Äthyl-oJ-dihydro-S-mclhyl-l-oxo-lH.SH-benzotiJlchinoIizin^-carboxylat flüssig
FUrCi4HuNO4: C 64.9; H 5,1; N 5,4;
Ber.: C 64.8; H 5.0; N 5,4.
Gef.:
13 14
f-orisetzung
Beispiel Verbindung Ip 0C
Nr.
29 Äthyl-6,7-dihydro-5,9-dimethyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-c;irboxyl;it flüssig
30 Äthyl-oJ-dihydro^-brom-S-methyl-l-oxo-lH.SH-benzoliJlchinolizin^-carboxylat 243-245
31 Äthyl-öJ-dihydro-g-nuor-l-oxo-S-trinuormethyl-lH.SH-benzoliJlchinolizin^-carboxylat 200-202 32*) Methyl-oJ-dihydro^-fluor-S-methyl-l-oxo-IH.SH-bcnzoliJlchinolizin^-carboxylat 232-234
*) Ausgangsmulerial ist Dimcthylälhoxymclhylcnmalonut.
Beispiel 33 nc Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und
Äthanol gewaschen und dann aus N.N-Dimethylfarm-
43,2 g (0,20 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat amid umkristallisiert; erhalten wurde 6,7-Dihydro-•und 32,6 g (0,20 Mol) Methoxytetrahydrochinolin wur- 9-methoxy-l-oxo-l H,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonden miteinander vermischt und 3 h auf !25 bis !300C >» säure.Fp. 753hisJW C I erhitzt. Darauf wurde Polyphosphorsäure (200 g)
' zugegebe.v und das Gemisch allmählich auf 220°C
erhitzt und dann 1 h bei 220°C gehalten. Das Gemisch, welches den Ester gemäß allgemeiner Formel III enthielt, wurde in etwa 600 cmJ Wasser ausgegossen. :>
darauf mit 40%iger Natronlauge basisch gemacht und Andere Verbindungen, die gemäß Beispiel 33
2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde mit hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle III Kohle entfärbt, filtriert und angesäuert. Der ausgefalle- aufgeführt.
Tabelle III «'
Beispiel Verbindung Fp 0C
Nr.
34 oJ-Dihydro^-chlor-l-oxo-lH.SH-benzojiJlchinolizin^-carbonsäure 281-283
35 oJ-Dihydro-i-oxo-lH^H-benzolülchinolizin^-carbonsäure 278,5-282
■ Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV, die entsprechend Beispiel 23 hergestellt wurden, sind in
:; Tabelle IV angegeben.
ii,
}- Tabelle IV
J Beispiel Verbindung
;■; 36 Äthyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5 H-benzofjJlchinolizin^-carboxylat
% 37 Äthyl-oJ-dihydro^-methoxy-l-oxo-lH^H-benzotiJlchinolizin^-carboxylat
^- 38 Äthyl-oJ-dihydro^-chlor-l-oxo-lH^ H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat
ΰ Beispiel 39 Durch hochauflösende kernmagnetische Resonanz-
p. Eine Lösung von 4,6 g (0,02 Mol) 6,7-Dihydro-l-oxo- 55 spektrokopie wurde sichergestellt, daß die Nitrierung in
I 1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in 30 cm3 kon- 10-Stellung stattfindet, wenn der Benzolring sonst A zentrierter Schwefelsäure wurde mit einem Gemisch unsubstituiert ist.
j| aus 30 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 2 cm3
|j konzentrierter Salpetersäure behandelt, wobei die Analyse für CuH 10N2O5:
H Temperatur unter 300C gehalten wurde. Die entstehen- 60 Berechnet C 56,9; H 3,7; N 10,2;
i| de Lösung wurde 24 h bei 25° C gerührt, über Eis gefunden C 57,0; H 3,5; N 10,4.
j| gegossen und mit Ammoniumhydroxid bis zu einem
II pH-Wert von 1 bis 2 behandelt Das Gemisch wurde Nach dem Verfahren des Beispiels 39 wurden die i| filtriert in Methanol aufgeschlämmt und das feste folgenden Verbindungen hergestellt.
|j Produkt abfiltriert Das Produkt 6,7-Dihydro-lO-nitro-l- 65 Beispiel 40
H oxo-lH^H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurde p
1S umkristallisiert aus Ν,Ν-Dimethylformamid, wobei man 6,7-Dihydro-5,iO-dimethyl-9-nitro-i-oxo-l HpH-
1 gelbe Nadeln erhielt Fp. 295" C (Zers.). benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Fp. 273—275° C.
20
N 5.4; N 5.4.
Beispiel 41
6.7- Dihydro-5-methyl-10-nitro-1 -oxo-1 H,5H-benzopj]chinolizin-2-carbonsäure. Fp. >300°C
Beispiel 42 '
95 g (0.035 Mol) feste ej-Dihydro-S-methyl-S-methoxy-1 -oxo-1 H.5 H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure wurde zu 100 cm3 einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und der entstehende feste Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde in heißer 10%iger Natriumhydroxidlösung gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wieder ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet ncr weißliche Feststoff war 6,7-Dihydro-9-hydroxy-1 -oxo-1 H.5H-benzo[ij]chinolizin-2-ca rbonsäure,Fp. >290°C(Zers.).
Analyse für CmHι jNO4: Berechne! C64.S: H 5.06:
gefunden C 65.1: H 450:
Beispiel 43
10g (0.0345MoI) ej-Dihydro-S-methyl-lO-nitro-loxo-1 H3H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 300 cmJ wäßriger Kaliumhydroxidlösung (15 g 0.03<5 MoI) gelöst und in einer Parr-Vorrichtung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei einem Anfangswasserstoffdruck von 3,515 kg/cmJ hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus N.N-Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 6.7-Dihydro-lO-amino-5-methyl-l-oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure.Fp.247-249°C
Beispiel 44
Nach dem Verfahren des Beispiels 42 wurde öJ-Dihydro-e-methoxy-S-methyl-l-oxo-IH^H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt mit Bromwasserstoffsäure, wobei man oJ-Dihydro-e-hydroxy-S-me-
thyl-1 -oxo-1 H.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure. Fp. > 300° C erhielt.
Beispiel 45
Nach dem Verfahren des Beispiels 43 wurde w 6.7-Dihydro-!0-nitro-1H5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure reduziert, wobei man 6.7-Dihydro-lO-amino-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhielt. Fp. > 300° C.
30
40 N 11.5;
Analyse RJrCnHi2N2O3:
Berechnet C 635; H 5.0: gefunden C 63,6; H 43:
Beispiel 46
31 g (0.12 Mol) ej-Dihydro^-fluor-S-methyl-l-oxolH.5H-benzo[ij]chinolszin-2-carbonsäure _ 4,75 g
(0,12 Mol) Natriumhydroxid und 300 cm3 Äthanol wurden vermischt und es wurden ungefähr 85 cm3 Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch filtriert und das Ritrat zur Trockne eingedampft- Der Rückstand wurde zweimal azeotrop mit einem Äthanol/ Benzol-Gemisch destilliert. Der Feststoff wurde in Methanol gelöst, die Lösung filtriert, und das Produkt durch Zugabe von Diethylether ausgefällt. Man erhielt
Natrium-ej-dihydro-g-fluor-Smeihyl-l-oxo-lH.SH-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat. Fp. > 195° C
Analyse für CwH n FN NaO3 - 3I* H2O: Berechnet C 563; H 4,4; N 4,7;
gefun
C 56,5; H 4,4; Beispiel 47
N 4.4; N 4,4.
6-FIuor-2-trifluormethyltetrahydrochinolin wurde mit einer äquimolaren Menge Diäthyläthoxymethylenmalonat nach dem Verfahren des Beispiels 1 kondensiert. Das Esterzwischenprodukt der allgemeinen Formel IH wurde entsprechend Beispiel 1 hydrolysiert und das feste Produkt aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man Kristalle von 6,7-Dihydro-9-fluor-loxo-5-trifluormethyl-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhielt, Fp. 295-297° C
Analyse für CmH9F4NO3: Berechnet C 533: H 25: gefunden C 53,1; H 23;
Beispiel 48
Ausgehend von 2,4-DimethyltetrahydrochinoIin wurde das Verfahren des Beispiels 47 angewandt, um weiße Kristalle von 6,7-Dihydro-5.7-dimethyl-1 -oxo- 1H.5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (Fp. 269—272° C) nach Umkristallisieren aus einem N.N- Dimethylformamid- Wasser-Gemisch zu erhalten.
Analyse für Ci5H15NOj:
Berechnet C 70.0: H 55: N 55: gefunden C 70,0: H 5.8: N 5.4.
Weitere Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 47 hergestellt ausgehend von den entsprechend substituierten Tetrahydrochinolinen. Diese Verbindungen sind in Tabelle V angegeben.
Tabeiie V
Beispiel Verbindung
Fp °C
49 oJ-Dihydro^-chlor-l-oxo-S-trifluormethyl-lH.S H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsüure
50 oJ-Dihydro-Q-methoxy-l-oxo-S-trinuor-methyl-lH.SM-benzopjlchinolizin-2-carbonsäure
und das Zwischenprodukt
Athyl-6.7-dihydro-9-methoxy-l-oxo-5-trifluormethyl-lll.5 H-ben/o|ij]chinolizin-2-Ccirboxvlat
275-277 249-251
212-214
308 137/30
Fortsetzung
Verbindung
Fp °f
oJ-Dmydro-l-oxo-S-tnfluormethyl-lH.^H-benzopjJchinolizin^-carbonsäure 6,7-Dihydro-5,6-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-ben2o[ij]chinoli2in-2-carbonsäure 234-236
6,7-Dihydro-5,6-dimethyl-l-oxo-lH,5 H-benzopj]chinolizin-2-carbonsäure 203-206
Beispiel 54
2J5 g (0,014 Mol) 5-AnHno-2,6-dimethyltetrahydrochinolin wurden mit 6,2 g (0,028 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat vermischt und das Gemisch unter gelegentlichem Rühren 1,5 h auf 110 bis 1200C erhitzt. Es wurden 10 g Polyphosphorsäure zugegeben und die Lösung 5 min auf UO bis 1200C erhitzt. Die heiße Lösung wurde in 300 cm3 Wasser gegossen. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und mit 200 cm3 3%ieer Natriumhydroxidlösung vermischt Es wurden 100 cm3 Äthanol zugegeben während das Gemisch 1Az h auf 1000C erhitzt wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Ν,Ν-Dimethylformamid/ Wasser umkristallisiert.
Man erhielt 6,7-Dihydro-10-amino-53-dimethyl-loxo-1 H,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure, Fp.
264-266° C.
Analyse für Cisl· liöNjOj: H 5.9; N 103:
Berechnet C 66.2; H 5,9; N 10,0.
gefunden C 65.2;
Beispiel 55
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde 7-Acetamido-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin umgewandelt in öJ-Diliydro-e-amino^-cnlor-S-methyl-loxo-1 H,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure,
>300°C
Beispiel 56
5-Chlor-2-methyItetrahydrochinolin wurde mit einer äquimolaren Menge Diäthyläthoxymethylenmalonat entsprechend dem Beispiel 1 kondensiert, öas Ester-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IH wurde isoliert, Fp. 171 —173° C. Es wurde entsprechend Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man den kristallinen Feststoff oJ-Dihydro-S-chlor-S-methyl-l-oxo-l H.5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure. Fp. 277—279°C erhielt
Beispiel 57
Ein Gemisch auf 75 cm3 6n-Salzsäure und 125 g (0,05 Mol) 6,7-Dihydro-10-amino-5-methyl-1 -oxo-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurde bei 5 bis 10° C mit ,. 30 125 g (0,05MoI) Natriumnitrit in ungefähr 10cmJ Wasser diazotiert Das kalte Gemisch wurde filtriert und dann zu einem Gemisch aus 19,7 g (0,1 Mol) Kupfer-l-chlorid und 150 cm3 konzentrierter Salzsäure zugegeben, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wurde. Nach 1 stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, wobei man einen cremefarben weißen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ν,Ν-Dimethylformamid erhielt man lO-Chlor-ej-dihydro-S-methyl-l-
oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Fp.
219.5 -222° C.

Claims (1)

1 Patentansprüche:
1. Substituierte 6,7-Dihydro-l-oxo-lH^H-benzofjj]chinoIizin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
COOH
10
DE2264163A 1971-12-30 1972-12-29 Substituierte 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren Expired DE2264163C2 (de)

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