SE406323B - Analogiforfarande for framstellning av 6,7-dihydrobensokinolizinkarboxylsyraderivat - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av 6,7-dihydrobensokinolizinkarboxylsyraderivatInfo
- Publication number
- SE406323B SE406323B SE7217142A SE1714272A SE406323B SE 406323 B SE406323 B SE 406323B SE 7217142 A SE7217142 A SE 7217142A SE 1714272 A SE1714272 A SE 1714272A SE 406323 B SE406323 B SE 406323B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- oxo
- carboxylic acid
- dihydro
- methyl
- quinolizine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
Description
dunstning till torrhet. Man kan använda en organisk bas, såsom 'rzfkvmza-»a De avsedda syrorna kan omvandlas till farmaceutiskt acceptabla salter, såsom alkalimetall-, jordalkalimetall-, aluminium-, järn- eller andra metallsalter samt aminsalter. Salterna kan lätt fram- ställas genom omsättning av syran med en bas'och efterföljande in- natriummetoxid eller en amin, eller en oorganisk bas.
De fria syrorna föredrages för vissa ändamål på grund av att de har högre antimikrobiell aktivitet än de motsvarande estrarna.
Emellertid är vattenlöslighet en fördel vid vissa användningar och salterna av syrorna användes oftast vid dessa tillfällen. Estrarna och acylhalogeniderna är användbara för framställning av motsvarande syror och de kan, liksom acylhydraziderna, salterna och aminerna, användas för modifiering av lösligheten och motstândskraften hos de avsedda föreningarna under användning av dessa. I Föredragna föreningar är sådana, där.m är l och R är metyl.
När Y betecknar halogen, kan denna vara fluor, klor, brom eller jod, men företrädesvis fluor och klor. ' »Det föredrages i regel att Y är metyl, metylendioxi, etylen-D dioxi, metoxi, acetamido, fluor eller klor. När n är större än 1 kan Y vara desamma eller andra substituenter. ' _ De avsedda föreningarnas antimikrobiella aktivitet har under- sökts genom de kända standardplattutspädningsmetoderna för under- sökning av bakteriers påverkan av antibiotika. Odlingsmediet möj- liggör en undersökning av mikroorganismernas följsamhet gentemot antibiotika, sulfönamider och andra kemoterapeutiska medel.
Som odlingsmedium användes tryptonsojaagar (oxoid) med föl-' jande sammansättning: Oxoid-trypton á lS g Oxoid-sojapepton ' 5 g NaCl ' 5 g Oxoid-agar-agar nr*3 _ -15 g Vatten A ' 1 liter 72171 1:24: Med detta prov har de avsedda föreningarna såsom framgår nedan visat sig ha en bredspektrumaktivitet gentemot grampositiva och gramnegativa mikroorganismer.
Föreningarna enligt uppfinningen är aktiva mot mikroorganismer, både i närvaro och frånvaro av l0.% hästserum.
Det använda provningsförfarandet ger upplysning om den mängd av föreningen, som krävs för att ge en fullständig, delvis eller ingen inhibering av den mikrobiella tillväxten på agarplattorna.
Vid försöken sattes den undersökta föreningen till agarmediet i koncentrationer på O, 1, 10 och 100 mg/1. En serie plattor med dessa koncentrationer framställdes. Man tillsatte 10 % hästserum till en serie av sådana plattor. Lika stora mängder kulturvätska från var och en av de elva arterna mikroorganismer inokulerades på agarplattor innehållande de olika koncentrationerna av föreningen.
Plattorna inkuberades vid 37°C i en 10 % koldioxidatmosfär i 18-24 h.
Den mikrobiella tillväxten för var platta avlästes visuellt och den maximala inhiberingskoncentrationen noterades.
Resultaten framgår av följande tabell: Ex. nr -I-*Ull-J 10 12 13 lb 15 16 17 721714241: ' ~_f Yh 9-Cl s-cn; OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH TABELL 1_ 5 :ïïÉE¿EÉšå%;;í_ Verkan gentemot Strap. Staph. Bac. -snec1es aureus subtilis E. coli 100/100 100/100 10/10 10/10 100/100 10/10 1/1 11/1 100/100 10/10 1/10 1/1 I/- 100p/- 100p/- I/- 100/100 100/100 10/10 10/100 100/100 10/100 ¶1/10 10/10 I/I 1/I 1oop/- 100p/- 100/100 1/1 1/1 1/1 100/100 100/100 10/10 10/10- I/- I/- I/- 100/100 100/100 100/100 10/100 1/1 100/100 0 100/100 10/10 1 10/10 100/100 10/10 1/1 1/1 ' 100/100 1/1 1/1 1/1 I/- I/- I/- 1005/100p 100/100 1/1 1/I' 1/1 20 722 23 21+ 25 26 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 #0 v¿ 'Hm sög' 40- 5-CH3 9,10- 5-CH3 2 SÉgH3o 5'°H3 9-F 5,7-CH3 »mg H 7-c2H5 9-F H 9..cH3“N- S-CHB cH3' 10-cH3 5-cH3 9-F 5-cH3 9-Br 5-cH3 0-F .§-cH3 9-F _ 5-CH3 9-cH30 H 9-c1 H H H 10-N02 H 9-N02 5_cH 10-cH3 3 10-N02 5-cH3 “9-oH 5-cH3 10-NHZ. 5-cH3 s-0H 5-cH¿ mmä-H OH OH OH OH OH OH OCZH5 OC2H5 OC2H5 0C2H5 OCZH5 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH inget serum Selfüm 7217142°4 Verkan gentemot Strep. Staph. Bac . species aurehs subtilis E. coxí 100/100 10/10 1/1 1/1 I/I I/I 100/I 100/100 100/100 10/10 1/1 10/10 100/100 10/10 1/1 1/1 100/100 100/100 10/100 100/100 100/100 100/100» 10/10 1/1 Il- 100p/- 100P/- I/- I/- 1o0p/- 100p/- I/- I/I 100/100 10/10 1/1 100/100 100/100 10/10 10/10 100/100 100/10 10/1 10/1 I/100 10/10 1/1 1/11 100/100 100/100 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 1/1 100/100. 100/100 100/100 '10/100 I/I I/I 100/100 100/I I/100 100/100 10/100 10/100 I/I I/I 100/I 10/10 I/I 100/100 100/100 100/100 100/I 100/100 100/100 10/10 100/I 100/100 100/100 1/10 I/I I/I 100p/I I/I v21?1«2-4 p = partiéU.1nhibering H ll inaktiv Verkan gentemot 6 inget serum EX- x sr . sf n. Ba . n_r__ Yn Bm snšâšes aušgus sugtilis 41 1o- s-cnä on I/I 1o/1o 1o/1o cnöcomi- . 42 - 1o- 5-cn3' ou i . I/I I/I 1oo/1oo 1cF3coNH-_ s-cn com:- . 4; 9-c13 5-cH3 _ on I/I I/I 1oo/1oo 44 10- cnšcomx- H oH I/I 1oo/1oo 1o/1o 46 1o-c3H7- s-cnño on 1oo/- leo/_ 1oo/- coNH- e u? 9-2' s-cnš oNa 1oo/1oo 1o/1o 1/1 mä 49 9-F s-cnö , 1/1 1/1 1oo/1oo _ ca; _ f'\ so _ 9-2' 5-cH3 o N- I/I _¶I_/1 1oo/1oo 51 9-F 5~cH3 mama- I/I I/I 1oo/1oo 52 . 9-F s-cF3 on I/loo 1/10 1o/1o 53 H 5.7-CH3 ox 100/I 1oo/1oo 10/10- 54 šïcl 5453 on I/I 1o/1o 1/1o 55 '9-cH3o 5~cF3 on I/I loo/I 1o/1oo 56 ” 9-5' 5,6-cH5 one 1oo/1oo 1oo/1oo 1o/1o 57 H _5,6-cH3 on I/1oo I/I 1oo/_1oo 942113 ' se olo-Nnz g-cnš on I/1oo 1oo/1oo 1oo/1oo 9-_c1 s-cn5 oH I/I 1oo/1oo 1o/1o so i a-c1 s-cnö ox 1o/1oo 1/1 ' 1/1 62 lo-cn 5-cH3 on I/I 1oo/1oo 1oo/1oo E. coli, 1/1 . 1oo/1oo 3 10/10 10/10 100/- 1/1 100/100 10/10 10/10 1/10 10/10 '_10/10 100/100 10/10 100/100 1o/1oo 10/10 1/1 1/1 7217711124: Totalt har verkan gentemot följande mikroorganismer under- sökts: l. Staphylococcus aureus 2. Bacillus subtilis 3. Pseudomonas aeruginosa 4. Excherichia coli 5. Streptococcus sp.x 6. Asperigillus niger 7. Candida albicans 8. Mima polymorpha 9. Herellea vaginioola 10. Klebsiella pneumoniae ll. Streptococcus faecalis x Stammar isolerade från dentalkaries på råttor eller hamstrar vid gNational Institute of Dental Health och odladapâ PFY- eller APT~agan De avsedda föreningarna har antimikrobiell aktivitet mot en eller flera av ovannämnda mikroorganismer. ~ Många av de avsedda föreningarna har även visat aktivitet mot anaeroba bakterier, såsom Bacteroides sp. och Clostridium selchii.
Många av föreningarna är aktiva, när de administreras oralt till djur. De utsöndras i urinen och verkar antibakteriellt i urinvägarna hos däggdjur.
De avsedda föreningarna är aktiva mot mikroorganismer in vitro eller topiskt. In vitro-aktiviteten är användbar i sig själv, efter- som man kan använda antimikrobiella medel för desinfektion eller sterilisering, t ex av medicinsk utrustning. De föredragna för- eningarna är även aktiva in vivo på djur.
Den akuta, orala toxiciteten hos de avsedda föreningarna är moderat eller låg, jämfört med den effektiva orala dosen, och de har en god terapeutisk verkan. l Särskilt föredragna föreningar har en bredspektral anti- mikrobiell verkan och ett gott terapeutiskt förhållande (LD50/EDSO).
Dessa föreningar är de i de följande exemplen.närmare angivna: _ ' 72171lt2°1+ 6,7-aihyaro-s,1o-aimetyl-1~oxo-la,sn-bensø¿íj72kin°11z1h-2-kar- boxylsyra, 9-klor-6,7-aihyaro-s-mety1-1-ox°-ln,sn-benso¿íj7k1n°1iz1n-2-kar- boxylsyra, ¶ natrium-6,7-dihydro-9-fluor-5-metyl-1-oxo-ln,5H-benso¿íj7kinolizin- -2-karboxylat, hydrat, I metyl-6,7-dihydro-9-íluor-5-metyl-1-oxo-lH,5H-benso¿ïj7kinolizin- -2-karboxylat, 6,7-dihydro-9-fluor-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso¿§j7kinolizin-2- -karbøxamid, 10-acetamido-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,SH-benso¿ïj7kinolizin~ -2-karboxylsyra, 6,7-dihydro-5,8,l0-trimetyl-l-oxo-lH,5H-benso¿íj7kinolizin-2- -karboxylsyra, ¶Is-klor-6,7-aihyaro-s-metyl-1-oxo-ln,sH-benso¿íj7kino11zín-2- -karboxylsyra, 6,1-aihyaro-s-metoxí-s-metyl-1-oxo-ln,sH-bens9¿§j7k1n°1iz1n-2- -karboxylsyra, ' 6,7-dihydro-5,7-dimetyl-9-fluor-;-oxo-lH,5H-benso¿ïj7kinol1zin- -2-karbøxylsyra, ¶ 6,2-dihydro-5,8-dimetyl-1-oxo-lH,5H-benso¿Ij7kinolizin-2-karboxylsyra, 2,3*dihydro~3-metyl-7*oxo-lH,7H-l,3-dioxo¿§,lQ7benso¿Ij7kinolizin- -6-karboxylsyra, 3-metyl-7-oxo-2,3,1o,11-cetrahyaro-1n,va-1,4-aiox1nQ¿§,lgjbenso- Åíjfkinolizin-6-karboxylsyra, 6,7-dihydro-9-fluor-5-metyl~l-oxo-lH,SH-benso¿íï7kinolizin-2-kar- boxylsyra och - ¶ 6,7-dihydro-9-fluor-1-oxo-5-trifluormetyl-lH,5H~henso¿ïj7kino1izin- -2-karboxylsyra. ' ...f- 721'?1f+2~lf Preliminär rapport av klinisk undersökning.
Nedan har angivits resultaten av en undersökning av 6,7-dihydro- -9-fluor-5-metyl-1-oxo-IH,SH-benzolij]kinolizin-2-karboxylsyra (exempel 3 nedan) på 17 patienter med urinvägsinfektioner av olika typer. Vidare utvaldes flera patienter därrden infekterande orga- nismen år känd såsom varande resistent gentemot hitills använda antibakteriella medel (inklusive nalidixinsyra), bortsett från gentamicin.
Enligt försöksprotokollen administrerades den avsedda före- ningen i en dos av 2 tabletter (400 mg) fyra gånger dagligen i 2 ' veckor. Man genomförde kvalitativ och kvantitativ bakteriologisk undersökning av urinen före och efter respektive l och 2 veckors terapi och slutligen efter 1 vecka utan antibakteriell behandling.
Rapporten är begränsad till de väsentliga kliniska och bakte- riologisk iakttagelserna och framgår av nedanstående tabell II.AN defanpatienternamedresistenta organismer svarade ingen på behand- lingen med den avsedda föreningen. En ytterligare patient (nr 17) uppvisade från början endast en kraftig infektion med Klebsiella.
Denna organism var försvunnen efter l veckas behandling, men en resistent form av E. Coli visade sig och påverkades inte av l veckas behandling med den avsedda föreningen.
Hos de andra patienterna var urinen steril vid avslutningen av den första veckan i fyra fall, efter 2 veckor i sex fall och efter 3 veckor, där den sista veckan var utan antibakteriell behandling, i ett fall.
De infekterande organismerna: Coli 6 fall xièbsielia 4 'f Enterococci 3 “ _ Proteus I 2 " Pseudomonas 1 " Biverkningar, som krävde avbrytande av administrationen, var uppkastningar hos en patient och synrubbningar (fläckar) hos en annan patient. Hos en tredje patient uppkom pruritus och aller- giskt exantem' på båda armarna, men terapin avbröts inte. -7217142-4 w . .eoafiflflu ¶ flflou .M uzmumflmwu :mä .nmxuwb mumumw noumw ncm>mnwm mflfiwflmnwflu .nflofiemucom :www uuwm nuuon mcwumfimmu mama mudfi mmwmnmumfloa Aëumv Eoucmwm uxmflmumflflm . mcwumflmwu ^wV mama MGWNHÜHÜHOB cwoflëmucmm :mmm uumm nuuon mcmumfimwn flnmx » 10 cwoflämucmm :www »www nuuon wcmumfimmu øcwm MCÜNWHWUH UGWN HMPCÜEEOM QHA mflflmflmnwflm møcoëowsowm flfloo mmmøum HHOU flnmmunoä .uoum flfiou møwuoum fifioo flfloo mflfiwflmnmflm flooouonwucm msmuonm mfiflwflwnwfim flooououwpcm floooooumvcm . mflfiwflwnwflm flfioo Emflcmmuo m moH^ moH^ moH^ moH^ moH^ moH^ moH^ a a a moH^ & a a mofl^ uu0Hn>m & m0H^ moH^ moH^ moH^ moH^ »»oun>~ . Q moH^ a a moH^ moH^ a Q moH^ moH^ mofim mo~^ moH^ moH^ a u moH^ moH^ a a mofl moH^ a a mo? mo? moH^ moH^ mofi^ mo~^ a a moH^ mo~^ wofi wofl mod mod u mofl, mod . wofl uoxumk W _ woxow> N mxom> A mnmm_ wnflaxwuwflnwuxwm HH_qAmm _.mm mm wß Om Ow mw _mm mm Om Om mm wæ mm mm mm On. wx u¥fi> S ßfl S wa 2 ma W vfl 2 MH 2 _NH S aa .S _ OH h m 2 m E ß E w Z m S v E m S N 2. H, i GÛM HS ßfiüflßßü 721714244 ll' Verkan gentemot infektionsmodeller vid akut mustyfus Metoder . ' - Grupper på 10 schweiziska honmöss (Webster) på 18-22 g in- tuberades oralt med 1,0 ml av en skakkultur av Salmonella typhimurium stam W (från Dr C.V. Seastone, University of Wisconsin Medical School, Madison, Wisconsin, USA), som hade vilat över natten. De infekterade gnagarna placerades i skokartonger av plast, som var fyllda med träspân och täckta med säkerhetslock. Föda och vatten tillfördes ad libitum.
Det terapeutiska jämförelsemedlet och testföreningarna sus- penderades i 4 % vattenhaltig akacia i en koncentration av 4 mg/ml.
Denna suspension förmaldes och homogeniserades mekaniskt i en kvarn av matt glas. Doseringen påbörjades genom oral administration 24 h efter infektionen och dagligen därefter i tillsammans 14 dagar.
Kontrollföreningarna administrerades endast i akaciabäraren. Djuren iakttogs under en period av 20 dagar efter infektionen. _ Det uppnådda skyddet avtar i ordningsföljdenz l0-acetamido-6,7- i -5-metyl-1-oxo-lH,SH-bensolijIkinolizin-2-karboxylsyra (exempel 41 nedan) > 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-1-oxo-1H,5H-benso[IJ]kino1izin- u -2-karboxylsyra (exempel 15) >neomycin. överlevande äta Ræssil á 19 lå .lá 39 Infekterade kontroller 10/10 10/10 4/10 3/10' 1/10 1/10 Förening 41 10/10 10/10 9/10 9/10 7/10 6/10 Förening 15 10/10 10/10 9/10 7/10 7/10 6/10 Neomycin 10/10 9/10 9/10 4/10 4/10 4/10 Det kan konstateras att föreningen 41 och föreningen 15 är mera effektiva än neomycin vid skyddande av däggdjur mot infektion för- orsakad av salmonella typhimurium. f Verkan vid urinvägsinfektion hos råttor Metoder Simonsen-honråttor (härledda från Sprague-Dawley-rasen) be- dövades lätt med eteroch.tvättadesxned 70 % alkohol. Man företog ett insnitt i underlivetmed en längd av 2,5 om genom hud, muskler och peritoneum. Blåsan blottlades genom en försiktig bilateral nedtryck- ning, lyftes upp med en tång och sammansnördes axiellt vid den pre- iuretrala apex med kirurgisk tråd bunden i två halvstygn. Blâshålrum- 72171424. i met infekterades därefter med 0,01 ml av en skakkultur av Proteus vulgariseller_en annan lämplig infekterande bakterie, som hade vilat över natten. Den högsta utspädning som gav en likartad blås- infektion, som höll sig minst 10 dagar, användes. Blåsan anbragtes återigen. på, plats, insnittet låstes med sårklämmor av rostfritt stål och råttorna placerades i plastbur, som var fylld med träspån.
Man tillförde föda och vatten ad libitum. 6,7-dihydro-9-fluor-5-metyl-l-oxo-lH,SH-benso[ij]kinolizin-2- -karboxylsyra (exempel 3) suspenderades i 4 % vattenhaltig akacia i en koncentration av 25 mg/ml för administration i höga doser (100 mg/kg). Suspensionen förmaldes och homogeniserades i en väv- nadskvarn av matterat glas.
Lägre koncentrationer framställdes genom utspädning med akacia- bäraren. Den avsedda föreningen administrerades oralt i 24 h efter operationen och dagligen därefter i 20 dagar. Djuren avlivades efter totalt 21 dagar och både njurarna och urinblåsan odlades på trypton- sojaagarplattor. Den infekterade organismen kunde identifieras genom de karaktäristiska hoparna av växtmönster på positiva kul- turer. Varje experiment omfattade en grupp av infekterade obehand- lade kontrolldjur. Man använde kända referensföreningar och anti- biotika vid parallella bestämmelser av verkningarna.
Resultaten som erhålles för Proteus vulgaris visar att det på det beskrivna sättet erhålles en likartad långvarig blåsinfektipn.
Huvuddelen av dessa infektioner fortplantade sig till båda njurarna.
Ett växlande antal djur dukade under för fatala infektioner innan experimentet avslutades, såsom anges i kolumnen med.överlevande djur. De behandlade djuren-krävde mer än l0 dagars oral administra- tion av den avsedda föreningen i doser av 100 mg/kg/dag för att eliminera den infekterande bakterien.
Steriliseringen av urinvägarna uppnâddes lättare med den av- sedda föreningen enligt exempel 3 än med nalidixinsyra vid lika stora doser av 100 mg/kg.
Baserat på antalet positiva blåskulturer uppnådda med olika dosnivâer bestämdes den effektiva ED50-dosen för den avsedda före- ningen till 10 mg/kg/dag. Siffrorna är icke kumulativt beräknade som summan av alla positiva kulturer för varje dosnivå-eftersom djur med infekterade blåsor delvis utvecklade infekterade njurar efter hand och delvis utvecklade infekterade njurar efter behand- "lingens upphörande.
'Verkan av föreningen enligt exempel 3 jämfördesxned två referens- 721711424: 13 kinoliner, nämligen nalidixinsyra och oxolinsyra, liksom det använ- des antibiotikat ampicillintrihydrat (Lot nr 71F660~från Bristol Laboratories, Syracuse, New York, Division of Bristol-Myers Co.).
Alla medlen undersöktes i en dos av 2,5 ggr den beräknade EDSO för föreningen i fråga vid de föregående experimenten, dvs 25 mg/kg/dag.
Man uppnådde en lägre procent positiva kulturer med den avsedda föreningen vid alla de undersökta vävnaderna. I Resultaten av ovannämnda undersökningar av urinrörsinfektioner framgår av följande tabell: över- Vänster - Höger Grupp- levande njure njure Blåsa Infekterade kontroller 8/10 7/8 7/8 7/8 Förening 3 (25 mg/kg/dag) 10/10 O/10 0/lO ¿ 2/10 Nalidixinsyra 9/10 2/9 4/9 4/9 Nitrofurantoin 10/10 1/10 1/10 3/10 Anmärkning: Varje grupp består av 10 djur; dessa tre staplar anger förhållandet mellan positiva kulturer och överlevande djur.
De avsedda syrorna är i regel vita eller gulaktiga till bruna och är kristallina eller amorfa, när de renas. De är i huvudsak olösliga i vatten, lägre alkoholer eller kolväten och är mer lösliga Ii halogeneradelösningsmedel, i metylformamid och liknande. Estrarna och amiderna är i regel något mer lösliga i organiska lösningsmedel.
Alkalimetallsalterna har en avsevärd löslighet i vatten och lägre alkoholer. De avsedda föreningarna kan införlivas i vanliga farma- ceutiska bärare för oral ellerintraperitoneal användning. Till in vitro eller topisk användning användes i regel enkla vattenhaltiga lösningar eller suspensioner. För detta ändamål är koncentrationer ' i storleksordningen 100 ppm upp till 5 o/oo lämpliga och preparatet användes genom att neddoppa föremål, som skall behandlas, däri, eller genom lokal pâföring på ett infekterat omrâde.
Den mängd förening, som skall användas t ex till oral be- handling av en mikrobiell urinvägsinfektion, är en effektiv mängd, som ligger.under den toxiska. Den mängd, som skall administreras “för att kontrollera en infektion, beror på arten, könet, vikten, de fysiska omständigheterna och många andra faktorer, som lätt kan bedömas av fackmannen. Vanligtvis användes mindre än 100 mg/kg per dos. Föreningen administreras företrädesvis i form av vanliga 72.171 142-4 l4 _ ' , .~a__rHrr_ farmaceutiska preparat, såsom kapslar, tabletter, emulsioner och lösningar. Den kan tillsättas till vanliga excipienter, fyllmedel och beläggningar.
-Det är känt att antimikrobiella medel användes som tillväxt- främjande medel till olika djur- och fågelarter. Trots att det , ännu ej är verifierat antages det att uttalad antimikrobiell akti- vitet för de avsedda föreningarna även kan användas för detta ända- mål.
De avsedda föreningarna framställes från en tetrahydrokinolin, som visas i nedanstående reaktionsschema, vari Y och R har samma betydelse som anges ovan och "alk" betecknar lägre alkyl, företrä- desvis etyl.
Hç=c(co2a1k)2 + a1kocH=c(co2a1k)2 __, 1oof2oo°c Y H . 1-5 h ' m II - IIII Polyfosforsyra I 1oo-14o°c . - L OOH CO2alk NaoH,H2o H <------ i 9o°c, 1-2 h Yn neutralisation _ Em I " IV I ovannämnda reaktionsschema kondenseras ett dialkylalkoxi- metylenmalonat med en tetrahydrokinolin med formeln II genom upp- värmning utan närvaro av lösningsmedel vid 100-200°C i l-5 h. De framställda, hittills.okända mellanprodukterna med formeln III 72171424: 15 är i regel oljor, som ej behöver isoleras eller renas. I stället tillsättes polyfosforsyra och lösningen värmes till_l00-l40°C för att framkalla en kondensation under bildning av estrarna med formel IV. Slutsteget är om så önskas en hydrolys av estrarna med formeln IV till syrorna med formeln I. Andra estrar och salter med metaller eller aminer kan framställas frân syrorna på känt sätt, t ex genom_ enkel neutralisation med en ekvivalent mängd bas i ett organiskt lösningsmedel, följt av en indunstning.
Amiderna kan framställas genom konventionella metoder, t ex genom omsättning av syran med formeln I med tionylklorid och efterföljande omsättning av syrakloriden med ammoniak eller en amin under bildning av amiden. Hydraziderna kan framställas på känt sätt, t ex genom omsättning av estrarna med hydrazin i ett lämpligt lösningsmedel, t ex alkohol. _ Många tetrahydrokinoliner med formeln II är kända. Andra kan framställas på känt sätt från mellanprodukter. Till exempel framställes föreningar med formeln II bekvämt på en av de 1 nedan- stående scheman angivnanætodërnadär Y, n, R och m har den i krav l angivna betydelsen.
Förfarande A //H / 'zzfwnz-n-a 16 Förfarandeyß a H /mz o o » \C/ alk ll II cznsoccnzc-alk II - _______________.> y Cflcozczfls steg 2 Y steg 1 n värmning n alk PGC13 / cl < H2 n Steg 3 steg e H alk I! Vid förfarande A användes katalytisk reaktion, t ex med rodium på kol eller platina på kol i ett lämpligt lösningsmedel, såsom etanol.
Vïd förfarande B, som omfattar kända reaktioner, kan steg ll utföras genom direkt omsättning utan närvaro av lösningsmedel från en acylättiksyraester med en anilin i närvaro av en sur kata- lysator, eller kan steg l och 2 kombineras och genomföras utan isolering av mellanprodukten i steg 1, i polyfosforsyra. Steg 2 genomföras vid uppvärmning i ett högkokande lösningsmedel, såsom. en blandning av tifenyl och fenoxibensenÄ Steg 3 är en välkänd aromatiserings- och halogeneringsreaktion. Steg 4 använder en gkatalytisk reduktion, företrädesvis under användning av rodium eller platina på kol i etanol. 11 i 1217142-4 Vid en variant av förfarandet B är utoångsxflaterialet en ani- lin med en klorsubstituent, som avlägsnas efter steg 2 genom reduk- tion i vattenhaltig basisk etanol (natrium- eller kaliumhydroxid) med en Raney-nickelkatalysator. Steg 3 och 4 fortlöper såsom visats.
Föreningar, vari Y betecknar Cl-C4-alkanamido, framställes genom omsättning av motsvarande aromatiska aminer med de motsvarande acylhalogeniderna eller anhydriderna.
Föreningar, vari Y betecknar hydroxi, kan framställas genom enkel spaltning av motsvarande alkoxiföreningar på känt sätt, t ex genom uppvärmning med bromvätesyra.
Föreningar, vari Y betecknar nitro, kan om så önskas fram- “ ställas genom direkt nitrering av andra av de avsedda föreningarna, och det motsvarande aminoderivatet kan bildas genom reduktion av nitrogruppen med basiskt Raney-nickel.
Föreningar, vari Y betecknar amino, kan även omvandlas på känt sätt genom diazoniumsalter till föreningar, vari Y betecknar cyan eller halogen.
,Sätten enligt uppfinningen illustreras närmare genom nedan- stående exempel.
Exempel 1 32,2 g (0,2 mol) 2,6-dimetyltetrahydrokinolin blandas med dietyletoximetylenmalonat och blandningen uppvärmes till l25-l30°C- 1 3 h. 200 g polyfosforsyra tillsättes och lösningen värmes gradvis till 115-l20°C på ett oljebad under omröring. Temperaturen hålles i l h och blandningen hälls därpå ut i 600 ml vatten och neutra- liseras med 40 % natriumhydroxidlösning. Den framställda estern med formeln IV , som utfaller, separeras ifrån genom filtrering, tvättas med vatten och suspenderas 1 2 liter 10 % natriumhydroxid- lösning. Blandningen värmes på ångbad-i l h, behandlas med av- färgande kol, filtreras, neutraliseras med koncentrerad saltsyra.
Den fasta produkten isoleras genom filtrering ur dimetylformamid.
Den vita kristallina produkten är 6,7-dihydro-5,9-dimetyl-l-oxo- -1H, sn-benso_/_ï'j_71 Analys: beräknat för Cl5Hl5NO3: C 70,0 - H 5,9 - N 5,45 % funnet : C 70,0 - H 5,7 - N 5,4 % L» 12171424» -18 ' , ï_ , H -..H Exempel 2 Analogt med exempel l blandas 2-etyltetrahydrokinolin med dietyletoximetylenmalonat och uppvärmes till 125-l30°C i 2 h.
'Polyfosforsyra tillsättes och blandningen uppvärmes till ll5°C i l h. Blandningen hålls ut.i vatten, neutraliseras med 40 % natriumhydroxid och den bildade produkten isoleras och förtvålas i,l0 % natriumhydroxidlösning. Lösningen neutraliseras och den fasta produkten, 6,7-dihydro-5-etyl-1-oxo-lH,SH-benso¿Ij7kinolizin~ -2-karboxylsyra, isoleras genom filtrering. .
Analogt med exempel l erhålles med utgångspunkt från lämpliga substituerade tetrahydrokinoliner de nedan angivna föreningarna: 7221711424: _ 5 19 TABELL I Exempel Förening Smältpunkt nr * (i °C) “ 3 6;7-dih1dgo-9-fluor-5-metyl-1-oxo-1H,5H- -benso¿ij/kinolizin-2-karboxylsyra 253 - 255 4 9-klor-§,l-dihydro-5-mety1-1-oxorlfi,5H- -bensoéii/kinolizin-2-karboxylsyra 251 - 253 5 6,7-dihydro-9-(N,N-dimgtxlamino)-5-me- tyl-1-oxo-lH,5H-benso¿i1/kinolizin-2- -karboxylsyra 241 - 243_ 6 6,7-dihxdäo-5,10-dimetyl-l-oxo-1H,5H- ~ -bensoéii/kinolizin-2~karboxylsyra 'l79 - 180 7 8-klor-6,7-diäygro-5,9-dimetyl-1-oxo- -lH,5H-benso¿ii/-kino1izin-2-karboxyl- syra 288 - 290 8 6,7-dihydro-9,l0-gimetoxi-5-metyl-l- -oxo-lH,SH-benso¿ij7kinolizin-2-karboxy1- syra 220 - 223 9 6,7-dihydgo-l-oxo-5,8,lO-trimety1~lH,5H- -benso¿ii/kinolizin-2-karboxylsyra 188 - 190 10 6,7-dihXd¿o-9~metoxi-5-metyl-l-oxo-IH,5H- -benso¿ii/kinolizin-2-karboxylsyra 208 - 210 ll 6,7-dihydro-10-metoxi-5-metyl-l-oxo- - -lH,5H-benso¿ïi7kinolizin-2-karboxylsyra 244 - 246 12 6,7-dihydro-5-mety1-l-oxo-lH,5H-benso¿ - -¿ï'_-[71 13 9-brom-Q,l-dihydro-5-metyl-1-oxo-1H,SH- -benso¿ii/kinolizin-2-karboxylsyra 1 249 - 251 14 6,7-dihydro-8:metoxi-5-mety1-l-oxo- -lH,5H-ben$o¿ij7kino1izin-2-karboxy1~ syra 233 - 235,5 15 6,7-dihxdgo-5,8-dimety1-l-oxo-1H,5H- - ' -benso¿ii/kinølizin-2-karboxylsyra 264 - 265 16 6,7-dihydro-8¿9;dimetoxi-5-mety1-1-oxo- -lH,SH-bensoéii/kinolizin-2-karboxyl- syra ' 235 - 237 17 2,3-dihydgp-3:metyl-1fg;o-lH,7H-1,3- -dioxolo¿9,lQ/benso¿ij/kinolizin-6- -karboxylsyra >300 18 3-metyl-7-oxo-2,3,lQ,ll:tetrahy§ro4 -1H, 7n-1,4-ai°xin°_/_9 , lg/-bensqifl- kinolizin-6-karboxylsyra >300 72171424; 20 TABELL I (forts.) Exempel Förening 2 2 Smältpunkt nr ' ' ' (i OC) 19 6 , Fdigydrg-S-metxlzl-oxo-lH , SH-l , 3-di- oxolo_[_9 , lQ/bensoáii/kinolizin-Z-karboxyl- - syra >305 20 8-klor-6 ,7-dihydrg-9-metoxi-S-metyl-l- e -oxo- 11-1 , SH-bensoáijflkinolizin-Z-karboxyl- syra . 246 - 248 21 6 , 7-dihydro-5_¿_7:_dimetyl-9-fluor-l-oxo- - -1H,SH-bensoÅiÅ/kinolizin-Z-karboxylsyra 208 - 209 22 6 , 7-dihy_dro-7-etyl-5-metyl-l-oxo-1H ,5l-I- - -bensoéijykinolizin-Z-karboxylsyra 205 - 207 23 6 ,7-dihydro-9-fluor-l-oxo-lH ,5H-benso- *Lïjjkinolizin- 2-karboxylsyra 21 Exempel 24 25 g (0,l32 mol) 6-(N,N-dimetylamino)-2-metyltetrahydro- kinolin blandas med 28,4 g (0,l32 mol) dietyl-etoximetylenmalonat och blandningen uppvärmes till l20°C i 3 h. 200 g polyfosforsyra tillsättes och lösningen uppvärmes gradvis till l20°C under om- röring. Lösningen hålles vid 120-l30°C i 1 h och uthälles därpå i 500 ml vatten under omröring. Blandningen neutraliseras med 40 % natriumhydroxidlösning. Den gula produkten separeras ifrån genom filtrering och omkristalliseras ur etanol under bildning av etY1'5f7” -dihydro-9-(N,N-dimetylamino)-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso¿ïj7kino- lizin-2-karboxylat, smp 219-222°c. ~ Analys: beräknat för C20H26N2O3: C 68,9 - H 7,1 - N 8,9 % funnet:C 68,6 - H 7,0 - N 8,9 g Exemgel 25 Analogt med exempel 24 omsättes 2,7-dimetyltetrahydrokinolin och dietyletoximetylenmalonat under bildning av fast etyl-6,7- -dihydro-5,10-dimetyl-l-oxo-lH,SH-benso¿íï7kinolizin-2-karboxylat, smp 1oe-1os°c.
Analys: beräknat för Cl7Hl9NO3: C 71,6 - H 6,7 - N 4,9 g funnet: C 71,5 - H 6,9 - N 4,9 % Analogt kan man framställa nedanstående föreningar: TABELL II Exempel Förening Smäàtpunkt nr "' ' ' ' (i C) 26 etyl-6,7-dihydrg-9-fluor-5-metyl-l-oxo- -lH,SH-bensoáil/kinolizin~2-karboxylat 176 - 178 27 etyl-8-klor-6,7-din dro-5,9-dimetyl-1- '°X0"lH,5H-bensoéii kinolizin-2-karboxy- lat 190 - 192 28 etyl-9-brom-6,7-din dro-5-mety1-l- -oxo-lH,5H-bensoáil kinolizin-2-karboxy- lat 243 - 245 29 etyl-6,7-dihydro-9-fluor:l:pxo-5-tri- fluormetyl-lH,5H-benso-¿ii/kino11z1n- -2-karboxylat 200 - 202 30: metyl-6,7-dihïdro-9-f1uor-5-metyl-l-oxo- I -lH,SH-bensoáii/kinolizin-2-karboxylat 232 - 234 x Utgånqsmaterialet är dimetyletoximetylenmalonat. 721271424! -u 72171 142 -4 222 Exempel 31 43,2 g (0,20 mol) dietyletoximetylenmalonat och 32,6 g (0,20. mol) 6-metoxitetrahydrokinolin blandas och uppvärmes till 125-l30°C i 3 h. 200 g polyfosforsyra tillsättes och blandningen uppvärmes gradvis till 220°C och hålles där i l h. Blandningen innehållande esterprodukten med formel IV hälls ut i 600 ml vatten och.göres därpå basisk med 40 % natriumhydroxidlösning och uppvärnespå ångbad i 2 h.-Lösningen behandlas med avfärgande kol, filtreras och göres sur. Den fasta produkten isoleras genom filtrering, tvättas med vatten och etanol och omkristalliseras därpå ur N,N-dimetylformamid under bildning av 6,7-dihydro-9-metoxi-l-oxo-lH,SH-benso¿Iï7Äki-2 nolizin-2-karboxylsyra, smp 253-257°C.
Analys: I 2 beräknat för Cl4Hl3NO4: C 64,9 - H 5,1 - N 5,4 % funnetí C 64,8 - H 5,0 - N 5,4 %, Analogt kan man framställa: TABELL III Éxempel Förening Smältpunkt nr (i °C) 32 9:k1or-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- ¿i¿7kin°1izin-2-karboxyisyra 281 - 233 33 6,7-ainydro-1-oxo-1H,sn-benso¿Ií7- kinolizin-2-karboxylsyra 2 278,5 - 282 Exempel 34 En lösning av 4,6 g (0,02 mol) 6,7*dihydro-l-oxo-IH,5H-benso- Åïjfkinolizin-2-karboxylsyra i 30 ml koncentrerad svavelsyra bes handlas med en blandning av 30 ml koncentrerad svavelsyra och 2 ml koncentrerad salpetersyra, i det att temperaturen hâlles under 30°C.
Den resulterande lösningen omröres vid 25°C i 24 h, hålls ut över is och behandlas med ammoniumhydroxid till pH l-2. Blandningen 121v1u2-46 23 filtreras, uppslammas i metanol och den fasta produkten separeras ifrån genom filtrering. Produkten, 6,7-dihydro-l0-nitro-l-oxo- -lH,5H-benso¿ij7kinolizin-2-kärboxylsyra, omkristalliseras ur N,N-dimetylformamid i form av gula nålar, smp 295°C (nedbrytning).
Man har tidigare antagit, på basis av kända nitreringar av kinolinderivat, att nitreringen av 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- ¿ïj7k1n011z1n-2-karbaxylsyrorna skulle försiggå 1 9-ställningen.
Tidigare strukturella uppgifter angående nitroföreningar, fram- ställda genom nitrering såsom beskrivüi exempel 42 samt amino- och acetamidoderivat därav, var felaktiga. Man har genom NMR- -spektroskopisk analys visat att nitreringen försiggâr i l0-ställ- ningen, när bensoringen i övrigt är osubstituerad.
Analys: I beräknat för Cl3H10N205: C 56,9 - H 3,7 - N 10,2 % funnet: C 57,0 - H 3,5-- N 10,4 % Analogt framställes: Exempel 35 _ 6,7-aihydro-s,1o-aimetyl-9-micro-1-oxo-la,sn-bens6¿fí7- kinolizin-2-karboxylsyra, smp 273-275°C. _ Exempel 36 6,7-dihydro-5-metyl-l0-nitro-l-oxo-lH,5H-benso¿Éj7kinolizin- -2-karboxyisyra, smp >3oo°c.
Exempel 37 _ 9,9 g (0,035 mol) fast 6,7-dihydro-5-metyl-9-metoxi-l-oxo- -lH,5H-bensoáíïfkinolizin-2-karboxylsyra sättes till 100 ml 48 % vattenhaltig vätebromid och blandningen uppvärmes under åter- flöde i 6 h. Blandningen utspädes med vatten och den resulterande 'fasta fällningen separeras ifrån genom filtrering. Det fasta ämnet löses 1 varm l0 % natriumhydroxidlösning och âterutfälles genom tillsättning av koncentrerad saltsyra. Produkten isoleras genom filtrering, tvättas med vatten och etanol och torkas. Det grâvita ämnet är 6,7-dihydro-9-hydroxi-l-oxo-lH,5H~benso¿íï7kinolizin-2- -karboxylsyra, smp >290°C (nedbrytning). ' Analys: beräknat för Cl4Hl3NO4: C 64,8 - H 5,06 - N 5,4 % funnet: C 65,1 - H 4,90 - N 5,4 % Exempel 38 lQ'g (0,0345 mol) 6,7-dihydro-5-metyl-10-nitro-l-oxo-lB,SH-' -benso¿Éj7kinolizin-2-karboxylsyra löses i 300 ml vattenhaltig kaliumhydroxid (1,9 g, 0,0345 mol) och hydreras i en Parr-apparat wa' 72T71lr2-ßr _ - 24 under användning av Raney-nickelkatalysator, i det att det ur- sprungliga vätetrycket är ca 3 atmosfärer. Blandningen filtreras och filtratet inställes till pH 6 med koncentrerad saltsyra. Den gula fällningen filtreras ifrån, tvättas med vatten, torkas och omkristalliseras ur N,N-dimetylformamid under bildning av l0-amino- -6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso¿ïi7kinolizin-2-karboxylsyra, smp 247-249°c.
Exempel 39 Analogt med exempel 37 omsättes 6,7-dihydro-8-metoxi-5-metyl- -l-oxo-lH,5H-benso¿§j7kinolizin-2-karboxylsyra med vätebromid . under bildning av 6,7-dihydro-8-hydroxi-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso- Äïïfkinolizin-2-karboxylsyra, smp >300°C.
Exemgel 40 ,Analogt med exempel 38 omsättes 6,7-dihydro-10-nitro-lH,SH- -bensoáijfkinolizin-2-karboxylsyra under bildning av l0-amino-6,7- -dihydro-l-oxo-lH,5H-bensolïjfkinolizin-2-karboxylsyra, smp >300°C.
Analys: I beräknat för C13Hl2N203: C 63,9 - H 5,0 - N ll,5 % funnet: C 63,6 - H 4,8 - N ll,5 % Exempel 41 _ _ 5,0 g (0,0l8 mol) 10-amino-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,SH- -benso¿ij7kinolizin-2-karboxylsyra och 50 ml ättiksyraanhydrid omröres och uppvärmes på ett ångbad i 3 h. Efter avkylning separe- ras den fasta fällningen ifrån genom filtrering, tvättas med vatten, torkas och omkristalliseras ur N,N-dimetylformamid under bildning av l0-acetamido-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso¿íj7kinolizin- -zfkarboxyisyra, smp 217-279°c. ' Analys: _ beräknat för Cl4Hl4N203: C 64,0 - H 5,d - N 9,3 % funnet: C 63,8 - H 5,3 - N 9,3 % ' Exempel Ä2 _ Analogt med exempel 41 omsättes syran med trifluorättiksyra- anhydrid under bildning av 6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-10-trifluor- acetamido-lH,5H*benso¿ïj7kinolizin-2-karboxylsyra, smp 301-303°C.
Exemgel 43 Analogt med exempel 41 omsättes 8-amino-äeklor-6,7-dihydro- -5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso¿§j7kinolizin-2-karboxylsyra med ättikf syraanhydrid under bildning av 8-acetamido-9-klor-6,7-dihydro-5- -metyl-1-oxo-lH,SH-benso¿Ii7kinolizin-2-karboxylsyra, smp 234-236°C. 721711124! 25 Exempel 44 Analogt med exempel4l. omsättes 10-amino-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,SH-benso¿Éj7kinolizin-2-karboáylsyra med ättiksyraanhydrid under bildning av 10-acetamido-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-IH,SH- -benso¿§j7kinolizin-2-karboxylsyra, smp >300°C.
Exemgel 45 K _ Analogt med exempel 41 omsättes 10-amino-6,7-dihydro-5-mety1- ~l-oxo-IH,SH-benso¿Éj7kinolizin-2-karboxylsyra med n-propionsyra- anhydrid under bildning av 6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-l0-n-propion-_ amid-lH,SH-bensolïïfkinolizin-2-karboxylsyra, smp 253-255°C.
Exemgel 46 ' Analogt med exempel 41 omsättes 10-amino-6,7-dihydro-5-metyl- -1-oxo-lH,SH-bensoíijfkinolizin-2-karboxylsyra med n-smörsyra- anhydrid under bildning av l0-n-butyramido-6,7-dihydro-5-metyl- -l~oxo~lH,5H-benso¿1j7kinolizin-2-karboxylsyra, smp 225-227°C.
. Exemgel 47 31 g (0,l2 mol) 6,7-dihydro-9-fluor-5-metyl-l-oxo-18,5H- -benso¿fij7kinolizin-2-karboxylsyra, 4,75 g (0,l2 mol) natrium- hydroxid och 300 ml etanol blandas och ca 85 ml vatten tillsättes under omröring. Efter l h filtreras blandningen, varpå filtratet indunstas till torrhet. Återstoden destilleras azeotropiskt 2 ggr med en etanol-bensen-blandning. Det fasta ämnet löses i metanol, šlösningen filtreras och produkten utfälles genom tillsättning av dietyleter. Den bildade produkten är natrium-6,7-dihydro-9-fluore -5-metyl-l-oxo-IH,SH-benso¿ïj7kinolizin-2-karboxylat, hydrat, smp >195°C. 0 Analys: beräknat för cMHllFNNaoy 3/4 H20: c 56,8 - H 4,3 - N 4,7 g funnet: C 56,6 - H 4,4 - N 4,7 % Exemgel 48 A. Framställning av ett acylklorhkhrivat 5,0 g (0,0192 mol) 6,7-dihydro-9-fluor-5-metyl-l-oxo-IH,SH- -bensc¿§j7kino1izin-2-karboxylsyra omröres med 75 ml tionylklorid och blandningen värmes till återflöde i 12 h. Blandningen in- dunstas till torrhet och destilleras azeotropiskt 3 ggr med 50 ml portioner bensen under bildning av ett grâvitt ämne, 6,7-dihydro- -9-fluor-5-metyl-oxo-1H,SH-benso¿ïj7kinolizin-2-karboxylsyraklorid, smp 1s3-1s6°c. ' 1247142-4 26 B. Framställning av ett amidderivat Produkten från steg A (5,4 g, 0,192 mol) sättes till 100 ml ammoniumhydrokid under omröring och omröres i 4 h. Den gula fäll- ningen separeras ifrån genom filtrering, tvättas med vatten och omkristalliseras ur etanol under bildning av 6,7-dihydro-9-f1uor- -5-metyl-1-oxo-lH,SH-bensolijykinolizin-2-karboxamid, hydrat, smp >aoo°c. ) 2 Analys: ' 2 beräknat för cl4Hl3FN2o2, H20: c 60,3 - §.âÅA - N 10,0 s funnet: c so,2 - H 5,4 - N 9,8 s ', Analogt med exempel 48 kan man genom användning av andra_ aminer som utgângsmaterial framställa: _ TABELL IV Exempel Förening Smältpunkt nr (i °C) 49 N,N-dimetyl-6,7-dih dro-9-fluor-5-metyl- -l-oxo-lH,5H-benso¿ j7kinolizin-2- -karboxamid 242 - 244 50 I 6,7-dihgdro-9-fluor-5-metyl-l-oxo-lH,SH- -benso ijfkinolizin-2-karboxylsyra, 253 - 256 morfol namid Exempel 51 10 g (0,0347 mol) etyl-6,7-dihydro-9-fluor-5-metyl-l-oxo-- ' -lH,SH-benso¿ïï7kinolizin-2-karboxylat löses i 200 ml metanol innehållande 25 ml 97 % hydrazin. Blandningen värmes för att accelerera upplösningen. Lösningen omröres vid rumstemperatur och det fasta ämnet börjar strax att utfalla. Det fasta ämnet filtreras ifrån, tvättas med metanol och omkristalliseras ur vattenhaltig etanol under bildning av 6,7-dihydro~9-fluor-5-metyl- -l-oxo-lH,SH-benso¿ij7kinolizin-2-karboxylsyra, hydrazid, smp 236-23s°c.
Analys: bešäknat för cl4nl4u3o2F= c 61,1 -'H 5,1 - N 15,3 2 ' funnet: G 61,4 - H 5,1 - N 15,5 % :Exempel 52 6-fluor-2-trifluormetyltetrahydrokinolin kondenseras med en ekvimolär mängd di tyletoximetylenmalonat som beskrivs i exempel 1.
Estermellanprodukten med formeln IV hydrolyseras som beskrivs i exempel l och det fasta ämnet omkristalliseras ur N,N-dimetyl- formamid under bildning av kristaller av 6,7-dihydro-9-fluor-l-oxo- -5-trifluormetyl-lH,SH-benso¿§j7kinolizin-2-karboxylsyra, smp zes-291°c. 72f7142-4 Analys: . beräknat för Cl4H9F4N03: C 53,3 - H 2,5 - N 4,4 % funnet: C 53,1 - H 2,8 - N 4,4 % Exemgel 53 Med utgångspunkt från 2,4-dimetyltetrahydrokinolin går man tillväga som i exempel 60 för framställning av vita kristaller av 6,7-dihydro-5,7-dimetyl-l-oxo-lH,SH-benso¿ïj7kinolizin-2-karboxyl- syra, smp 269-272°C efter omkristallisation ur en N,N-dimetyl- fmmamid-vattenblandning.
Analys: beräknat för C15Hl5NO3: C 70,0 - H 5,9 - N 5,5 % funnet: C 70,0 - H 5,8 - N 5,4 % 7 Analogt med exempel 52 framställes med utgångspunkt från lämnliga substituerade tetrahydrokinoliner följande föreningar: TABELL v I Exempel Förening Smältpunkt nr (i °C) 54 9-klor-6,7-dihydrozl-oxo-5-trifluor~ metyl-lH,5H-benso¿ij7kinolizin~6- -karboxylsyra 275 - 277 55 - 6,7-dihydro-9-metošill-oxo-5-trifluor- metyl-lH,5H-benso¿ii/kinolizin-2- -karboxylsyra 249 - 251 och mellanprodukten 56 etyl-6,7-dihydro-9-metoxi-l:oxo-5- -trifluormetyl-lH,5H-benso¿ii7kino- lizin-2-karboxylat 212 - 214 57 6,7-dihydro-5¿6-dimetyl-9-fluor-l-oxo- I -lH,5H-bensoáiifkinolizin~2-karboxylsyra 234 - 236 6,7-dihXdrof5,6-dimetyl-l~oxo-lH,5H- -benso¿il7kinolizin-2-karboxylsyra 203 - 206 Exempel 53' 2,5 g (0,0l4 mol) 5-amino-2,6-dimetyltetrahydrokinolin blandas med 6,2 g (0,028 mol) dietyletoximetylenmalonat och blandningen uppvärmes under omröring vid ll0 - l20°C i 1,5 h. 10 g polyfosfor- syra tillsättes och lösningen uppvärmes i 5 min till ll0-l20°C.
Den varma lösningen uthälles i 300 ml vatten. Den fasta fällningen, som bildas, filtreras ifrån och löses genom 200 ml 3 % natrium- hydroxidlösning. 100 ml etanol tillsättes medan blandningen upp- värmes till l00°C i 0,5 h. Lösningen behandlas med avfärgande kol, 721.71 142-14 28 filtreras och surgöres till pH 3-4 med koncentrerad saltsyra.
Den gula fällningen separeras ifrån genom filtrering, tvättas med vatten och omkristalliseras ur en N,N-dimetylformamid-vattenbland- ning 2 ggr under bildning av 10-amino-6,7-dihydro-5,9-dimetyl-l- -oxo-lH,5H-benso¿íj7kinolizin-2-karboxylsyra, smp 264-266°C.
Analys: beräknat för Cl5Hl6N2O3: C 66,2 - H 5,9 - N 10,3 % funnet: C 65,2 - H 5,9 - N 10,0 g Z Exempe159 l Analogt med exempel 1 ombildas 7-acetamido-6-klor-l,2,3,4- -tetrahydrokinolin till 8-amino-9-klor-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo- -lH,SH-benso¿íj7kinolizin-2-karboxylsyra, smp >300°C.
Nedanstående hittills okända tetrahydrokinolinmellanprodukter är oljor vid rumstemperatur, när de framställes med utgångspunkt från kända föreningar genom reduktiv halogenering såsom beskrivits ovan, och de identifieras genom IR-spektralanalys och användes som oljor utan ytterligare rening. 4-klor-Gffluorkinaldin reduceras med rodium-på-kol till 6-fluor-2-metyltetrahydrokinolin. _ f 4,6-diklorkinaldin reduceras med rodium-på-kol till 6-klor- -2-metyltetrahydrokinolin. 6-metoxikinaldin reduceras med rodium-på-kol till 6-metoxi- F2-metyltetrahydrokinolin. 6-(N,N-dimetylamino)kinaldin reduceras med rodium-på-kol till 6-(NIN-dimetylamino)-2-metyltetrahydrokinolin, _ 5-klor-6-metylkinaldin reduceras med platina-på-kol till 5-klor-2,6-dimetyltetrahydrokinolin. 4-klor-5-metoxikinaldin reduceras med platina-på-kol till 5-metoxi-2-metyltetrahydrokinolin. 4-klor-6-fluor-2-trifluormetylkinolin reduceras med platina- -på-kol till 6-fluor=2-trifluormetyltetrahydrokinolin. 4-klor-6-metoxi-2-trifluormetylkinolin reduceras med platina- -på-kol till 6-metoxi-2-trifluormetyltetrahydrokinolin.- 4,6-diklor-2-trifluormetylkinolin reduceras med platina-på-kol till 6-klor-2-trifluormetyltetrahydrokinolin. » W Exempel 60 5-klor-2-metyltetrahydrokinolin kondenseras med en ekvimolär mängd dietyletoximetylenmalonat analogt med exempel l. Estermellan- produkten med formel IV isoleras och har smältpunkten 171-l73°C.
'Den hydrolyseras som i exempel l och den fasta kristallina produkten 7217142 '4 29 “*"“c* ~* ~ ~~ är 8-klor-6,7-dihydrorš-metyl-l-oxo-lH,5H-benso¿ij7kinolizin-2- -karboxylsyra, smp 277-279°C. _ Exempel 61 En blandning av 75 ml 6N saltsyra och 12,9 g (0,05 mol) 10-amino-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-benso¿ij7kinolizin-2-karboxyl- syra diazoteras vid 5-l0°C med natriumnitrit (12,9 g, 0,05 mol) löst i ca 10 ml vatten. Den kalla blandningen filtreras ifrån och sättes till en blandning av koppar(I)klorid (l9,7 g, 0,1 mol) och koncentrerad saltsyra (150 ml) medan temperaturen hålles under 20°C. Efter omröring 1 h utspädes blandningen med vatten under bildning av ett krämfärgat fast ämne, som filtreras ifrån. Två omkristallisationer ur N,N-dimetylformamid ger l0-klor-6,7-dihydro- -5-metyl-1-oxo-lH,SH-benso¿ij7kinolizin-2-karboxylsyra, smp 219,5- 222°c.
Exempel 62 En blandning av 70 ml 6N HCl och 10 g (0,039 mol) l0-amino- -6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-benso¿Éj7kino1izin-2-karboxylsyra behandlas vid o-s°c med 2,7 g (o,s9 mol) natriumnitrit 1 1o m1 vatten. Lösningen omröres i ca 10 min och neutraliseras därpå genom tillsättning av fast natriumkarbonat. En lösning av 4,7 g (0,048 mol) koppar(I)klorid i 20 ml vatten och 4,75 g (0,097 mol) natriumcyanid i 10 ml vatten avkyles till 0°C, varpå diazonium- lösningen tillsättes droppvis under kraftig omröring. Efter om- röring i 30 min vid 0°C värmes blandningen till 50°C i 15 min, varpå den omröres vid ca 25°C i omkring 65 h. Lösningen göres sur till pH 6 med isättika till bildning av ett brunt ämne, som filtreras ifrån, tvättas med vatten, extraheras med tvâ 200 ml portioner kokande dikloretan. De varma dikloretanextrakten filtre- ras ifrân och filtratet koncentreras under bildning av ett orange fast ämne. Detta tvättas grundligt med hexan, omkristalliseras ur N,N-dimetylformamid, löses i utspädd bas, återutfälles med isättika och omkristalliseras därefter ur N,N-dimetylformamid till l0-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso¿ij7kinolizin- -2-karboxylsyra, smp >300°C.
I Exempel 63 6-acetamido-4-klor-2-metylkinolin reduceras katalytiskt till den hittills okända föreningen 6-acetamido-2-metyl-1,2,3,4-tetra- hydrokinolin. Tetrahydrokinolinen kondenseras med dietyletoxi- metylenmalonat genom uppvärmning utan närvaro av lösningsmedel i l h vid l40°C. Polyfosforsyra tillsättes och lösningen uppvärmes
Claims (1)
1. ål fi i 721171424: 30 till IOOQC i 0,5 h. Produkten, 9-amino-6,7-dihvdro-5-metyl-l-oxo- _-lH,5H-benso¿ïj7kino1izin-2-karboxylsyra omsättes med ättiksyra- anhydrid som beskrivs i exempel 49 till 9-acetamido-6,7-dihydro- -.- . . _ 0 -5-metyl-l-oxo-lH,5H-benso¿il/k1nolizin-2-karboxylsyra, smp >3lO C- Produkten karakteriseras genom spektralanalys och elementaranalys, vilka visar sig överensstämma med den angivna strukturen. PATENTKRAV Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt använd- bara 6,7-dihydro-bensokinolizin-karboxylsyror med den allmänna formeln vari Y betecknar rakkedjig eller förgrenad Cl-C4-alkyl eller C1-C4- -alkoxi, halogen, hydroxi, nitro, cyano, trifluormetyl, amino, Cl-C4-alkanamido , trifluoracetamido eller N,N-di-[Cl-C4-alkyllamino, eR betecknar metyl, etyl eller trifluormetyl, n är ett heltal från O till och med 2, och när n är 2, kan Y vidare vara metylendioxi eller etylendioxi bundet till närliggande ringställningar, m är ett helt tal från O till och med 2, men är l, när R är trifluormetyl, eller Cl-C4-alkylestrar, alkalimetallsalter, Cl-C4-alkylamider, hydrazider av att en sub- eller morfolider därav, k ä n n e t e c k n a t stituterad tetrahydrokinolin med den allmänna formeln H i: :m Yn R . - 12111424 31 vari Y, R, m och n har den ovan angivna betydelsen, omsättes med ett dialkyl-alkoximetylenmalonat vid en temperatur av ca 100-200°C till bildning av en N-dialkyl-metylenmalonat-substituerad tetra- hydrokinolin med formeln_ HC=C(C02alk)2 vari Y, R, m och n har den ovan angivna betydelsen, och alk be- tecknar Cl-C4-alkyl, vilken uppvärmes i blandning med en poly- fosforsyra vid en temperatur av ca 100-l40°C till bildning av en Cl-C4-alkylester av en 6,7-dihydrobensokinolizin-2-karboxylsyra med formeln I, vilken om så önskas förtvålas till bildning av den fria syran, varefter om så önskas den erhållna föreningen nitreras, eller den erhållna föreningen, där Y är nitro, om så önskas reduceras till motsvarande aminogrupp, eller den erhållna föreningen, i vilken Y är amino, om så önskas omvandlas till motsvarande cyanoförening genom diazotering, eller eventuellt överföres på i och för sig känt sätt till motsvarande Cl-C4-alkylamid, hydrazid eller morfolid, eller den erhållna föreningen omvandlas till ett alkalimetallsalt. ÅNFÖRDA UBLIKATIONER: Chemical abstracts. 46(1952), sp. 989b.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21440971A | 1971-12-30 | 1971-12-30 | |
| US303254A US3896131A (en) | 1971-12-30 | 1972-11-02 | Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE406323B true SE406323B (sv) | 1979-02-05 |
Family
ID=26908979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7217142A SE406323B (sv) | 1971-12-30 | 1972-12-29 | Analogiforfarande for framstellning av 6,7-dihydrobensokinolizinkarboxylsyraderivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3896131A (sv) |
| AR (1) | AR197106A1 (sv) |
| AU (1) | AU459880B2 (sv) |
| BE (1) | BE793524A (sv) |
| CA (1) | CA999584A (sv) |
| CH (1) | CH582176A5 (sv) |
| DE (1) | DE2264163C2 (sv) |
| DK (1) | DK137331B (sv) |
| FR (1) | FR2166196B1 (sv) |
| GB (1) | GB1417129A (sv) |
| IE (1) | IE37050B1 (sv) |
| IL (1) | IL41211A (sv) |
| NL (1) | NL176564C (sv) |
| SE (1) | SE406323B (sv) |
| SU (2) | SU521842A3 (sv) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1433151A (en) * | 1973-04-05 | 1976-04-22 | Allen & Hanburys Ltd | Benzo-ij-quinolizines |
| JPS584717B2 (ja) * | 1977-11-15 | 1983-01-27 | 大塚製薬株式会社 | ピリド〔３，２，１−ｊｋ〕カルバゾ−ル誘導体 |
| JPS6019910B2 (ja) * | 1979-10-11 | 1985-05-18 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法 |
| DE2914258A1 (de) * | 1978-04-12 | 1979-10-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten |
| US4416884A (en) * | 1978-04-12 | 1983-11-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinylbenzoheterocyclic compounds |
| DE2914218C2 (de) | 1978-04-12 | 1985-10-24 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo | N-Acylderivate des Ampicillins und Amoxicillins, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen enthalten |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| AU524459B2 (en) * | 1980-02-19 | 1982-09-16 | Sanofi Sante Nutrition Animale | Process and intermediates for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl- 1-oxo-1h,5h-benzo(ij) quinolizine-2-carboxylic acid |
| US4301288A (en) * | 1980-02-19 | 1981-11-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid |
| US4301291A (en) * | 1980-02-19 | 1981-11-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Intermediates for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid |
| US4301289A (en) * | 1980-02-19 | 1981-11-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid |
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| SU1428201A3 (ru) * | 1980-12-18 | 1988-09-30 | Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма) | Способ получени бензогетероциклических соединений |
| US4404207A (en) * | 1981-11-06 | 1983-09-13 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines |
| US4380543A (en) * | 1981-11-06 | 1983-04-19 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids |
| US4400386A (en) * | 1981-11-06 | 1983-08-23 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine |
| US4524148A (en) * | 1981-11-06 | 1985-06-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids |
| US4456606A (en) * | 1982-05-10 | 1984-06-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Substituted naphtho[ij]quinolizines |
| US4443447A (en) * | 1982-10-25 | 1984-04-17 | Riker Laboratories, Inc. | Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents |
| US4585868A (en) * | 1982-11-12 | 1986-04-29 | Riker Laboratories, Inc. | Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid |
| US4472405A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives |
| US4567269A (en) * | 1982-11-12 | 1986-01-28 | Riker Laboratories, Inc. | Intermediates for the preparation of 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids |
| US4472406A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives |
| HU191508B (en) * | 1982-12-02 | 1987-02-27 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu | Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives |
| HU188235B (en) * | 1982-12-11 | 1986-03-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing fluoro-methyl-quinoline derivatives |
| JPS59137482A (ja) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 |
| US4472407A (en) * | 1983-03-17 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu |
| US4568750A (en) * | 1983-03-17 | 1986-02-04 | Riker Laboratories, Inc. | Precursors of 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu |
| CA1302413C (en) * | 1986-01-22 | 1992-06-02 | Bruce E. Williams | Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo- 1h,5h-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid |
| FR2595206B1 (fr) * | 1986-03-04 | 1988-06-24 | Riker Laboratories Inc | Suspensions aqueuses contenant au moins un compose choisi parmi les acides 6,7-dihydro-benzoquinolizine-carboxyliques, et leurs applications pour le traitement des vegetaux |
| FR2644784B1 (fr) * | 1989-03-24 | 1994-04-15 | 3M Sante Laboratoires | Solutions de sels basiques de derives de l'acide 6,7-dihydro-benzoquinolizine-carboxylique pour leur utilisation dans le traitement des semences de vegetaux et semences ainsi traitees |
| HUP9601362A3 (en) * | 1996-05-21 | 1999-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing optically active compounds |
| HUP9601361A3 (en) * | 1996-05-21 | 1999-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing optically active compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3172811A (en) * | 1965-03-09 | Quinolone proteus infection treatment | ||
| FR1505313A (fr) * | 1962-04-09 | 1967-12-15 | Norwich Pharma Co | Esters d'alkyle inférieur des acides 6, 7-dialkoxy (inférieur)-4-hydroxy-3-quinoléine carboxyliques et leur procédé de préparation |
| US3524858A (en) * | 1967-05-18 | 1970-08-18 | Warner Lambert Pharmaceutical | 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid |
| CA942310A (en) * | 1969-07-09 | 1974-02-19 | Mitsuo Nakashita | Preparation of n-substituted 6,7-methylenedioxy-4-quinolone derivatives |
-
0
- BE BE793524D patent/BE793524A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-11-02 US US303254A patent/US3896131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-12-29 DK DK654372AA patent/DK137331B/da unknown
- 1972-12-29 FR FR7246988A patent/FR2166196B1/fr not_active Expired
- 1972-12-29 GB GB6012272A patent/GB1417129A/en not_active Expired
- 1972-12-29 AU AU50591/72A patent/AU459880B2/en not_active Expired
- 1972-12-29 SE SE7217142A patent/SE406323B/sv unknown
- 1972-12-29 DE DE2264163A patent/DE2264163C2/de not_active Expired
- 1972-12-29 AR AR245946A patent/AR197106A1/es active
- 1972-12-29 CH CH1900672A patent/CH582176A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-29 IE IE1801/72A patent/IE37050B1/xx unknown
- 1972-12-29 SU SU1872002A patent/SU521842A3/ru active
- 1972-12-29 IL IL41211A patent/IL41211A/xx unknown
- 1972-12-29 NL NLAANVRAGE7217862,A patent/NL176564C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-29 CA CA160,262A patent/CA999584A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-04-19 SU SU2056283A patent/SU522183A1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU459880B2 (en) | 1975-03-21 |
| CA999584A (en) | 1976-11-09 |
| NL176564B (nl) | 1984-12-03 |
| IE37050L (en) | 1973-06-30 |
| IL41211A0 (en) | 1973-02-28 |
| GB1417129A (en) | 1975-12-10 |
| DE2264163A1 (de) | 1973-07-12 |
| NL176564C (nl) | 1985-05-01 |
| IL41211A (en) | 1975-10-15 |
| SU521842A3 (ru) | 1976-07-15 |
| US3896131A (en) | 1975-07-22 |
| AR197106A1 (es) | 1974-03-15 |
| FR2166196A1 (sv) | 1973-08-10 |
| AU5059172A (en) | 1974-07-04 |
| IE37050B1 (en) | 1977-04-27 |
| CH582176A5 (sv) | 1976-11-30 |
| DE2264163C2 (de) | 1983-09-15 |
| DK137331B (da) | 1978-02-20 |
| SU522183A1 (ru) | 1976-07-25 |
| NL7217862A (sv) | 1973-07-03 |
| FR2166196B1 (sv) | 1976-07-02 |
| BE793524A (fr) | 1973-06-29 |
| DK137331C (sv) | 1978-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE406323B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 6,7-dihydrobensokinolizinkarboxylsyraderivat | |
| AU715341B2 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| US3985882A (en) | Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| EP0109284B1 (en) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives | |
| US3883522A (en) | Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines | |
| JPS59101467A (ja) | ６，７−ジヒドロ−８−（イミダゾ−ル−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸およびその誘導体 | |
| US4051247A (en) | Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4001243A (en) | Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4014877A (en) | Substituted benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US3984548A (en) | Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides | |
| US3969463A (en) | N-methylene malonate of tetrahydroquinoline and derivatives thereof | |
| EP0079162B1 (en) | Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine | |
| US4380543A (en) | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids | |
| US3976651A (en) | 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids, intermediates, and a method for their production | |
| US3985753A (en) | 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4691016A (en) | Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids | |
| TW321650B (sv) | ||
| US4524148A (en) | Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids | |
| DE2616268A1 (de) | 7-hydroxy-benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivate | |
| US4556713A (en) | 6-Fluoro-5-nitroquinaldine | |
| KR890000863B1 (ko) | 퀴날딘 유도체 | |
| RU2161606C2 (ru) | 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, проявляющий анальгетическую и антимикробную активность в отношении staph. aureus. | |
| NO883545L (no) | Diethyl-2-(n-(6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokinaldinyl))-methylenmalonat for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. |