DE2914218C2 - N-Acylderivate des Ampicillins und Amoxicillins, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen enthalten - Google Patents
N-Acylderivate des Ampicillins und Amoxicillins, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen enthaltenInfo
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Description
Es ist bekannt, daß gewisse Typen pölyheterozyklischer Verbindungen eine antimikrobielle Aktivität zeigen.
Beispielsweise beschreibt die US-PS 39 17 609 substituierte Derivate von l^-Dihydro-6-oxo-6H-pyrroloß,2,l
iflchinolin, welche als antimikrobielle Agenden odeir als Zwischenprodukte für die Herstellung
antimikrobieUer Agentien nützlich sind. Auch die US-PS 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und
40 14 877 beschreiben 6,7-Dihydroxy-l-oxo-l K,5H-benzo[ij]chinoliizinderivate mit antimikrobieUer Aktivität
Die Erfindung betrifft N-Acylderivate des Ampicillins und Amoxicillins der allgemeinen Formel (I)
Ra O
CH3
CONHCHCONH
worin bedeuten:
R'
R2
R\ Rb und Rc:
R2
R\ Rb und Rc:
ein Wassersiöffatöm oder eine Methylgruppe,
ein Wasserstoffatom
zwei davon bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom und der Rest ein Halogenatom, eine Nitrogruppe,
eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyiaminogruppe mit 1 bis4
Kohlenstoffatomen, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel
—N N—R5
in welcher R5 ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe oder eine Methansulfonylgruppe
bedeutet,
ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
0 oder 1, wobei, wenn η = 0 ist R1 und R mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden
sind, einen Cyclohexanring bilden können; oder wenn R1, R4 und Rb jeweils ein Wasserstoffatom
und η 1 bedeuten, Ra und P.c jeweils gleichzeitig eine Methylgruppe oder ein Chloratom
bedeuten können,
sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Sie betrifft weiterhin auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Arzneimittel,
welche diese Verbindungen enthalten.
Ein Haiogenatom bedeutet ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom oder ein Fluoratom.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe,
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl.
Die Bezeichnung »Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen« umfaßt eine geradkettige oder verzweigtkettige
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy.
Die Bezeichnung »Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen« bezieht sich auf eine geradkettige
oder verzweigtkettige Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylaminogruppe, eine
Acetylaminogruppe, eine Propanoylaminogruppe, eine Butanoylaminogruppe oder eine Isobutanoylaminogrupye.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neue verbindungen mit einer ausgezeichneten antimikrobiellen
Wirkung sowohl gegenüber grampositiven als auch gegenüber gram-negativen Bakterien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere gegenüber Bakterien wirksam, die z& den Genera
Streptococcus, Pseudomonas und Enterobacter gehörig sind. Hierbei ist bemerkenswert, daß sie eine potents
antibakterielle Wirkung gegenüber solchen Bakterien aufweisen, die gegenüber Streptomycin, Ampicillin und/
oder Tetracyclin resistent sind.
Die antimikrobielle Aktivität wurde wie folgt bestimmt:
Die antimikrobielle Aktivität der folgenden Testverbindungen gegenüber verschiedenartigen Testorganismen, die nachstehend aufgerührt sind (1 Χ 108 Zellen/ml; O. O.mmvL = 0,13 bis 0,14), wurde durch ate Serienverdünnungsmethode
auf Agarplatten bestimmt, wobei die minimalen Inhibitorkonzentrationer.- (mcg/ml), die
erhalten wurden, in Tabelle 1 nachstehend gezeigt sind.
Eine Probe des jeweiligen Testorganismus wurde derart hergestellt, daß die Inokulumgröße des Organismus
1 X 10* ZeüeiVml (O. D.560m!l = 0,13 bis 0,14).
Testorganismen
A. Staphylococcus aureus FDA 209 P
B. Streptococcus pyogencs HD S-23
C. Escheiichia coli NIHJ S
D. Klebsiella pneumoniae
E. Proteus rettgeri NIH 96
F. Salmoinella typhi 0-901 (NCTC 8390)
G. Shigelllii sonnei EW 33
H. Serratia marcescens IFO 12648 io
I. Pseudomonas aeruginosa E-2
J. Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490
K. Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
L. Pseudomonas aeruginosa NC-5
M. Pseudomonas aeruginosa Nr. 12 15
Nr. 1 6-[2-(7a.,8,9,10,11,1 Ia-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido(3^,l-jk]earbazol-5-carboxamido)-2-phenylacet- 20
amidoJM^-dimethyl-T-oxo^thia-l-azabicycloP^.OJheptan^-carbonsäure
Nr. 2 6-[2-(6.,7-Dihydro-1 -oxo-1 H,5 H-benzotrjJchinolizin^-carboxyamido^-phenylacetamidol-S ,3-dime-
thyl^-oxo-^thia-l-azabicycloP^.Ojheptan^-carbonsäure
Nr. 3 6-[2-(5-!k<ethyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH>5H-benzotijJchino!izin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-
Nr. 3 6-[2-(5-!k<ethyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH>5H-benzotijJchino!izin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-
33-diTO'Sthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure 25
Nr. 4 6-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-1-oxo-l H,5 H-benzo[ij]chinolizhi-2-carboxamido)-2-(4-hydroxy)phenyIa-
cetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]hept'>'7v2-carbonsäure
Nr. 5 6-{2-[8··(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-l H,5H-benzofijJchinolizin^-carboxamidoJ^-phenylacet-
amidoll-33-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 6 6-{2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-l H,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbo:*amido]-2- 30
phenylacetamido}-3 ^-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 7 6-{2-[8-(4-Methan-sulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH^H-benzolijjchinolizin^-carbox-
amido]-2-phenylacetamido}-3r3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo{3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 8 6-{2-[H[>ChIoro-8-(l-piperazinyl)-6,7-dinydro-l-oxo-lHrSH-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-
phenyIacetamido}-3r3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure 35
Nr. 9 6-[2-(2-nuoro-7a,8^,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phe-
nylaceitiimido]-3T3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 10 6-[2-(2-Methoxy-7a,8^,10,l 1,1 la-hexahydro-^oxo^H-pyridoP^.l-jkJcarbazol-S-carboxamidoH-
phenylacetamido]-3^-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 11 6-[2-(1.3-Dimethyl-7a,8^, 10,11,1 la-hexahydro^oxo^H-pyridoß^-jkJcarbazoi-S-carboxamido)^- 40
phenyiacetamido]-3r3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 12 6-[2-(3"Nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro^oxo^H-pyridoP^.l-jklcarbazol-S-carboxamido^-phe-
nylaceiamido]-3r3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycio[3^2,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 13 6-[2-(3-Acetylamin->7a,8^,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carboxamido>
2-phenylacetamidoJ-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycloi3^,0]heptan-2-carbonsäure 45
Nr. 14 6-[2-(2- Hydroxy-7a,8^,10,l 1,1 la-hexahydro^-oxo^H-pyridotS^.l-jkJcarbazol-S-carboxamido^-
phenylacetamido]-3r3-dimetnyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 15 6-[2-(7a,8,9,10,11,1 la-HexahydrcHt-oxo^H-pyridoP^.l-jklcarbazol-S-carboxamido^-i^hydroxy)-
phenylacetamidoJ-3^-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 16 6-[2-(9-Flroro-6,7-dihydro-l-oxo-lHr5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]- 50
34-diniethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycIoP^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 17 6-[2-(10-Amino-6,7-dihydro-l-oxo-l H^H-benzofijjchinolizin-l-carboxamido^-phenylacetamido]-
33-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo{3^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 18 6-[2-{9-MethyI-6,7-dihydro-l-oxo-l H^H-benzofijlcbinolizin^-carboxamido^-phenylacetamido]-
3r3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycloP^,0]heptan-2-carbonsäure 55
Nr. 19 6-{2-(9-Hydroxy-6,7-dihydro-l-oxo-l H^H-benzotiJJchinoIizin^-carboxamido^-phenylacetamido]-
3^-diniethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycIoP^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 20 6-[2-(6,7-Dihydro-l-oxo-l H^H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxy)phenylacetami-
do]-3^-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycloP^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 21 6-{2-[8-<4-Formyl-l-piperazJnyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH4H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4- 60
hydroxy)phenylacetamido}-3^3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycloP^,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 22 o-P-il^-Dihydro-o-oxo-öH-pyrroloP^.l-ijlcbinolin-SH^rboxamido^-phenylacetamidoJ-S^-dime-
thyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycIo{3^,0Pieptan-2-carbonsäure
Nr. 23 6-[2-(2-r^Butoxy-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido|3^,l-jk]caΓboxamido)-2-phenylaceta-
Nr. 23 6-[2-(2-r^Butoxy-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido|3^,l-jk]caΓboxamido)-2-phenylaceta-
mido]-;lT3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo{3^>0]heptan-2-carbonsäiire 6S
Nr. 24 6-[2-{I(>-Butyrylamino-6,7-dihydro-l-oxo-l H3H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamidoHl^-<limethyl-7-oxo-4-tbJa-l-azabicycloP^^)]heptan-2-carbonsäure
ίο Tabelle 1
Tejtverbindung
Nr.
Testorganismus
Λ Β
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
0,8
0,4
0,8
0,1
1,6
0,8
0,8
0,8
1,6
1,6
1,6
1,6
1,6
0,2
0,8
1,6
0,8
0,8
0,8
1,6
0,4
0,8
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0,05
1,6
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0,8
O1J
3,1 63 0,8
12,5 63 63 6,3 63
12,5 63 3,1 63 3,1 3,1 63 1,6 3,1 3,1
12,5 3,1 63 3,1 1,6 63 1,6 1,6 0,8
3,1 0,4
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12,5 3,1 3,1 63 63 63 63 3,1 3,1 63
12,5 63
25 3,1 3,1
0,4
63
0,2 0,4 0,2
0,8 i,6 3,1 3,1 0,2 63 3,1 3,1 3,1 63
3,1 1,6 1,6 63 3,1 3.1 63 1,6 3,1 3,1 3,1 3,1 63 3,1 1,6 3,1 0,8 1,6
0,2 0,8 0,4
3,1 3,1 3,1 12,5 63 3,1 3,1 63 3,1 3,1 3,1 63 3,1 3,1 6,3 1,6 3,1
3,1 3,1 3,1 63 1,6 1,6 1,6 1,6 63 0,8 1,6 1,6
63 25 12,5 50 12,5 50 50 25 12,5 12,5 12,5
63 12,5 12,5 12,5 12,5 25
63
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12,5
12,5
3,1
12,5
12,5
63
12,5
100
>100
>100
25
50
63
0,4
0,8 1.6 6,3 1,6 3,1
6,3 1,6 3,1 6,3 1,6 3,1 3,1
1,6 3,1 63 3,1 1,6 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 12,5 >100 >100
1,6 12,5 12,5
25 50 25 50 25 12,5 25 12,5 12,5 12,5
12,5 12,5 12,5 25 12,5 12,5 12,5 50 12,5 25 12,5 12,5
>100 > >100
Die akute Toxizität der Verbindungen gemäß der Erfindung wurde durch intravenöse Verabreichung (i. v.) bei
Mäusen bestimmt, die während 12 Stunden vor dem Test gefastet hatten.
Die LDS(rWerte, die erhalten wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt
Tabelle 2
Akute Toxizität
Akute Toxizität
1 1000-1100
2 1000
3 1000-1100
21 1000
31 4000
In der gleichen Weise, wie dies vorstehend beschrieben wurde, wurden die LD50-Werte der anderen Testverbindungen
erhalten, die 500 mg/kg oder mehr betrugen.
In-vi vo-Versuche
Methode
Methode
25 mg/kg der jeweiligen Testverbindung wurden in einer äquimoiaren wäßrigen Natriumhydroxidiösung
gelöst und männlichen Mäusen (ICR-JCL-Stamm) mit einem Gewicht Von 25 bis 30 g intravenös verabreicht.
Das Plasmaniveau der Testverbindungen wurde im Verlauf der Zeit gemessen mittels B. subtilis PCI 219 mittels
der Dünnschichtmethode.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Plasmakonzentration in Mäusen
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß hinsichtlich der minimalen Inhibierungskonzentration zwischen
den erfindungsgemäßen Verbindungen und Piperacillin kein merklicher Unterschied vorliegt bei Pseudomonas
aeruginosa, daß aber die erfindungsgemäßen Verbindungen sich sehr gut bei den in-vivo-Versuchen verhalten,
nämlich bei der Aufrechterhaltung des Plasmaniveaus. 5 Minuten nach der Verabreichung wiesen die
erfi nd ungsgemäßen Verbindungen ein Plasmaniveau von 25,0 bis 27,0 μg/ml auf, wogegen Piperacillin lediglich
ein Plasmaniveau von 17,Üug/ml aufwies. Selbst noch 8 Stunden nach der Verabreichung lagen die erfindungsgemäßen
Verbindungen noch in einer Plasmakonzentration von 1 β 1 bis 1,5 fig/ml vor. Dagegen war das Plasmaniveau
der Vergleichsverbindung Piperacillin schon nach 30 Minuten auf 1,6 μg/ml gesunken und nach 2 Stunden
praktisch verschwunden.
Man kann daher festhalten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zwar im wesentlichen die gleiche antibakterielle Aktivität haben wie Piperacillin gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien, daß sie
aber außerordentlich beständig gegen Metabolisierung sind, und lange Zeit ihre Aktivität bei in-vivo-Versuchen
beibehalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen, indem mail in an sich bekannter
Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Ra
COOH
R1
| Tcst- | Zeit nach | der Verabreichung | 30 Min. | 1 Std. | 2 Std. | 4 Std. | 6 Std. | 8 Std. |
| verbindung | 5 Min. | 15 Min. | 10,16 | 4,12 | 2,04 | 1,80 | 1,61 | UO |
| 2 | 25,0 | 17,8 | 12,0 | 4,81 | 2,11 | 1,83 | 1,59 | 1,51 |
| 21 | 27,0 | 22,4 | 1,6 | 1,3 | 0,2 | - | - | - |
| 31 | 17,0 | 12,0 |
worin R1, R2, Ra, Rb, Rc und π die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem Alkylformiat der Formel (X)
O
Ri5ÖCX (X) "
worin R15 eine Niedrigalkylgruppe ist und X ein Halogen bedeutet mit oder ohne Lösungsmittel zu einer oarboxyaktivierten
Verbindung der Formel (XI)
R" O II
(XD
Ri (CH2)^1
ίο worin R1, R2, R3, R", Rb, Rc, R15 und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen, umsetzt, und die Verbindung der
Formel (XI) mit einem Ampicillinderivat der Formel (XII)
CH3
O J
H2N-CHCONH-
-N-
CH3
(ΧΠ)
COOH
20 R4
worin R4 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
αϊ)
worin R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc und η die angegebenen Bedeutungen haben, oder deren carboxylaktiviertes Derivat
mit einem Phenylglycinderivat der Formel (XIII)
(ΧΠΙ)
worin R4 die vorstehende Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (XIV) umsetzt und die Verbindung
der Formel (XTV)
Rb
R* O
(XIV)
worin R1, R2, Ra, Rb, Rc und π die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem o-Aminopenicillansäurederivat
oder Salzen hiervon der Formel (XV)
CH3
H2N
(XV)
umsetzt
Ra O
R1 O
COOH
(Π)
In dem obigen Schema haben R1, R2, R1, Rb und Rc sowie η die vorher angegebene Bedeutung. R15 ist eine
Niedrigalkyigruppe und X bedeutet ein Halogenatom.
In dem obigen Reaktionsschema 1 wird die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und dem Alkylhaloformiat der Formel (X) nach der üblichen Schotten-Baumann-Reaktion durchgeführt, wobei die resultierende Verbindung der Formel (XI) (ein carboxylaktiviertes Derivat der Verbindung der Formel [H]) weiter einer
Reaktion mit einem Ampicillinderivat der Formel (XII) ohne Isolierung unterworfen werden kann. Die Ampicillinderi vate der Formel (XII) sind durch F. P. Doyle, J. Chem. Soc, 1440 (1962) und J. L. Spencer et al., J. Med.
Chem. 9,746 (196(5) beschrieben worden. Die Schotten-Baumann-Reaktion bei der Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und den Verbindungen der Formel (X) kann ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer
basischen Verbindung durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft mit Vorteil in einem Lösungsmittel in
Gegenwart einer basischen Verbindung.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Beispiele geeigneter basischer Verbindungen sind Amine, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin und N-Methylmorpholin, Metallsalze anorganischer Säuren, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Metallsalze organischer Säuren, wie Natriumacetat
und Nalriumpropionat.
Beispiele geeigneter Alkylhaloformiate sind Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Äthylchloroformiat,
Äthylbromoformiat, Isobutylchloroformiat.
Der Anteil der Verbindung der Formel (X) gegenüber der Verbindung der Formel (II) beträgt im allgemeinen
zumindest eine äquimolare Menge und vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol, wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel
verläuft, der Verbindung der Formel (X) pro Mol der Verbindung der Formel (II).
Die Reaktion kanu bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 300C, mit Vorzug bei 00C bis Raumtemperatur,
während etwa 04 bis etwa 3 Stunden durchgeführt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (XI) mit der Verbindung der Formel (XII) kann mit Vorteil in dem
vorstehend erwähnten Lösungsmittel oder einem Gemisch von Wasser und dem Lösungsmittel durchgeführt
werden, wobei zumindest eine etwa äquimolare, vorzugsweise 1 bis 1,5molare Menge der Verbindung der Formel (XII) pro Mol der Verbindung (XI) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 10O0C, vorzugsweise
Raumtemperatur während etwa 2 bis etwa 10 Stunden durchgeführt werden.
Reaktionsschema 2
(Π)
H2N—CH—COOH
(XHD
Ri (CH2)X1
Ra O
Rb
CH3
H2N
(XIV)
R* O
CONHCHCONH
(XV)
In obigem Schema haben K1, R2, Rs, Rfc, Rc, η und R4 die vorher angegebene Bedeutung.
Nach Reaktionsschema 2 können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung der
Verbindung der Formel (Π) oder dessen carboxyaktivierten Derivates mit einem Phenylglycinderivat der Formel
(XIII), die eine bekannte Verbindung darstellt, unter Ausbildung der Verbindung der Formel (XIV) und
Umsetzung der Verbindung der Formel (XTV), die hierdurch erhalten wird, mit einem 6-Aminopenicillansäurederivat
oder dessen Salzen der Formel (XV) erhalten werden.
Die Penicillansäurederivate und deren Salze sind durch F. P. Doyle et al.; J. Chem. Soc. 1440 (1962) und J. L.
Spencer et al.; J. Med. Chem. 9, 746 (1966) beschrieben worden.
Die Reaktionsstufen können leicht, beispielsweise gemäß der üblichen Methode zur Erreichung der Amidobindung,
durchgerührt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung der Formel (I), die in der vorstehend beschriebenen Weise erzeugt
wurden, können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren ausbilden, wenn die Verbindung der Formel (I)
- eine basische Gruppe aufweist, wobei derartige pharmazeutisch annehmbare Salze in die Erfindung mit eingeschlossen
sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung eingesetzt werden können, können verschiedenartige
organische oder anorganische Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure darstellen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in ein entsprechendes Carboxylat durch Umsetzung der C. ^yI-säure
mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Komponente übergeführt werden. Beispiele der basischen
Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid,
Aluminiumhydroxid, Natriumbicarbonat und organische basische Verbindungen, wie Morpholin,
Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Anilin.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurden,
können aus denjeweiligen Reaktionsgemischen nach Beendigung der Reaktion isoliert und durch übliche
Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Verdünnungsmethoden, Ausfällung,
Umkristallisierung, Säulenchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie.
Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können, wobei
derartige optische Isomere in den Rahmen der Erfindung mit eingeschlossen sind.
Bei Verwendung der Verbindung der Erfindung der Formel (I) und deren Salzen als therapeutische Mittel
können diese Verbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch
annehmbaren Trägern formuliert werden.
Die Dosierung des antimikrobiellen Mittels wird je nach Anwendungszweck und den Symptomen in geeigneter
Weise gewählt Üblicherweise beträgt eine bevorzugte Dosis der Verbindung gemäß der Erfindung etwa 10
mg bis 5 g pro Körper pro Tag in 3- bis 4fachen Dosen.
a) 21,6 gÄthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 17,5 g 1,2,3,4,10,11-Hexahydrocarbazol hinzugegeben und
das Gemisch wurde bei HO]C am Ölbad während 30 Minuten unter Rühren erhitzt, wobei während dieser
Zeit eine Destillation des Äthanols beobachtet wurde. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polyphosphorsäure,
hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch hinzugegeben
und das Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 14Ot! während 45 Minuten reagieren gelassen. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Gemisch bei Raumtemperatur abkühlen gelassen und in 400 ml Wasser
gegossen, wonach das Gemisch mit 40%iges wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Ausscheidung leicht
purpurrotfarbener Kristalle neutral gemacht wurde. Die hierdurch erhaltenen Kristalle wurden aus Benzol-Hexan
(1 :1) umkristallisiert, wobei 32 g Äthyl-7a,8,9,iQ,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-carbazol-S-carboxylat
mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 73 0C erhalten wurden.
b) 8,36 g (0,0387 Mol) Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 7,32 g (0,0387 Mol) 6-Methyl-l,2,3,4,10,11-hexahydrocarbazol
hinzugegeben und das Gemisch wurde auf einem Ölbad beil 100C erhitzt, wobei während
dieser Zeit eine Destillation des Äthanols beobachtet wurde. Nach Erhitzen des Gemisches auf die
vorstehend abgegebene Temperatur wurden 100 g Polyphosphorsäure hinzugefügt und nachfolgend auf
1409C während 40 Minuten erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml
Wasser gegossen und das resultierende Gemisch mit 20%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutral eingestellt,
wobei unter Abkühlung schwach bräunliche Kristalle ausfielen, die aus Benzol-Hexan (1:1) unter
Erhalt von 12 g Äthyl-2-methyl-7a,8^,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carboxylat
in Form farbloser Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 109°C umkristallisiert wurden.
c) 250 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 28 g Äthyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-0X0-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazül-5-carboxylat
hinzugegeben, wonach während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionssystem veränderte sich von einer Suspension zu einer einheitlichen Lösung
mit dem Fortschreiten der Reaktion. Es wurden 200 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben,
welches sodann filtriert wurde und das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Ausfällung
schwach gelblicher Kristalle angesäuert. Die Kristalle wurden durch Filtration getrennt, sukzessive
mit Wasser und einer kleinen Menge Äthanol gewaschen, getrocknet und aus Chloroform-Hexan (1 :1 in
Volumina) unter Erhalt\on 161 /a.S^lO.ll.lla-Hexahydro-^oxo^H-pyridoß^.l-jklcarbazol-S-carbonsäure
in Form schwach gelblicher amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 2410C umkristallisiert.
d) 1,2 g 7a,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure wurden in 75 ml
Methylenchlorid aufgelöst und 0,69 ml Triäthylamin und 0,65 g Isobutylchloroformiat wurden tropfenweise
in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das
Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung reagieren gelassen und 100 ml einer 3%igen Natriumhydrogencarbonatlösung,
worin 2,1 g D-(-)-ff-Aminobenzylpenicillansäure · 3 H2O aufgelöst worden war
wurden tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunds unter Eiskühlung
und hiernach bei Raumtemperatur während 6 Stunden reagieren gelassen. Mit Fortschreiten der
Reaktion veränderte sich das Reaktionsgemisch zu einer weißen Suspension. Die Wasserschicht wurde
durch Zentrifigieren getrennt und auf pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure unter Ausbildung schwach gelblicher
Niederschläge eingestellt, die mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert wurden. Die Methylenchloridschicht
wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt von
0,8 g 6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,11 a-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carboxamid)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215°C (Zersetzung) konzentriert.
50 Beispiel 2
a) 12,6 g p-Fluoranilin wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst und es wurde eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure
hinzugefügt. 9,8 g Cyclohexanon wurden sodann tropfenweise zu dem Gemisch bei Raumtemperatur
hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während
1 Stunde gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Verdünnte Schwefelsäure, die aus 190 ml
Wasser und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure erzeugt worden war, wurde zu dem Rückstand hinzugegeben
und das Gemisch wurde auf 1100C während 15 Minuten auf dem Ölbad unier Ausfällung schwach
orangefarbener Kristalle erhitzt. Die hierdurch gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, dreimal mit Wasser
gewaschen und unter Erhalt von 17,4 g o-Fluoro-l^^-tetrahydrocarbazol getrocknet, welches durch das
NMR-Spektrum identifiziert wurde.
b) 10 g 6-Fluoro-l^,3,4-tetrahydrocarbazol wurden in 75 ml Eisessig aufgelöst und 15 g Zinn wurden zu der
Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Ölbad unter Rückfluß erhitzt und sodann wurden 50
ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure tropfenweise hinzugegeben. Die Farbe des Reaktionsgemisches
veränderte sich von orange zu farblos unter heftiger Wasserstoffentwicklung. Nach Umsetzung während 3,5
Stunden wurde jeglicher Überschuß des Zinnmetalles durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert.
Es wurden 50 ml Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben und das Gemisch wurde mit 4 η-Natriumhydroxid
alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über wasserfreiem
c)
10
15
d)
20 e)
25
30
35
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 10 g 6-nuoro-l^^,4,10,ll-hexahydrocarbazol in
Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 83 t konzentriert. Der Erhalt der vorstehend
erwähnten Verbindung wurde durch das NMR-Spektrun bestätigt
9 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 8 g 6-Fluoro-l,2,3,4-10,11-hexahydrocarbazol hinzugegeben
und das Gemisch wurde bei 110t auf dem Ölbad erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Destillation des
Äthanols beobachtet wurde. Nach dem Erhitzen des Gemisches bei der vorstehend angegebenen Temperatur
während 30 Minuten wurden 100 g Polyphosphorsäure hinzugegeben und es wurde nachfolgend auf
14Ot während 30 Minuten erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml
Wasser unter Erhalt schwach bräunlicher Kristalle gegossen, welche aus einem Gemisch Benzol-Hexan
(1:1) unter Erhalt von 14 gÄthyl-l-fluoro-Va.S^.lO.ll.lla-hexahydrcHt-oxo^H-pyridoP^.l-jkJcarbazol-5-carboxylat
in Form weißer Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98°C umkristallisiert wurde.
140 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 10 g ÄthyI-2-fluoro-7a,S,9,10,ll,llahexahydro-4-oxo-4H-pyridoß
^,l-jklcarbazol-S-carboxylat hinzugegeben, wonach während 40 Minuten ab
Rückfluß gehalten wurde. Die Kristalle des vorstehend erwähnten Ausgangsmaterials wurden unter Erhalt
einer einheitlichen Lösung aufgelöst Die Lösung wurde mit Aktivkohle bei Erhitzung behandelt und filtriert
Das Filtrat wurde abgekühlt und auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt von
8 g weißer bzw. farbloser Kristalle eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Äthanol unter Erhalt
von 2-Fluoro-7a,8^,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyridoP^,l-jk]carbazol-5-carbon3äure in Form weißer
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 281 bis 282°C umkristallisiert
1,3 g2-Fluoro-7a,8^,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carbonsäure wurden in 75
ml Methylenchlorid aufgelöst und 0,70 ml Triäthylamin und 0,7 g Isobutylchlorforr.i^it wurden tropfenweise
in dieser Reihenfolge unter Eiskiihiung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zvjabe wurde das
Gemisch während 30 Minuten unier Eiskühlung reagieren gelassen und 100 ml einer 3%igen Natriumhydrogencarbonatlösung,
worin 2,1 g D-(-)-a-Aminobenzylpenicillansäure · 3 H2O aufgelöst worden waren,
wurden tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 1 Stunde
unter Eiskühlung und hiemach bei Raumtemperatur während 6 Stunden reagieren gelassen. Mit dem Fortschreiten
der Reaktion veränderte sich das Reaktionsgemisch zu einer weißen Suspension. Die Wasserschicht
wurde durch Zentrifugieren getrennt und auf pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure unter Ausbildung
weißer Niederschläge eingestellt, welche in 50 ml einer 3 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
aufgelöst und auf pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure unter Ausfällung von Kristallen angesäuert wurde,
welche mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 1,2 g6-[D-(-)-2-(2-nuoro-7a,8^,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3r3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclop^.OJheptan^-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 2400C (Zersetzung) getrocknet wurde.
Beispiele 3 bis 12
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen mit verschiedenartigen Substituenten,
die in Tabelle 4 gezeigt sind, hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Kristallform der resultierenden Produkte
sind in Tabelle 4 angegeben.
Ra O
45 R1
50
CH3
CONHCKCONH
Beispiel Nr.
Rc
R4
Farbe und Form der Kristalle
Schmelzpunkt
60
| H | —CH3 | H | H | farblos amorph |
203-206 (Zersetz.) |
| H | -OCH3 | H | H | farblos amorph |
211-214 (Zersetz.) |
| -CH3 | H | -CH3 | H | farblos amorph |
198-200 (Zersetz.) |
Fortsetzung
Beispiel
Ra
Farbe und
Form der
Kristalle
Form der
Kristalle
Schmelz punkt
H H H H H H H
H -NO2 H
H -NHCOCH3 H
—OH H H
H H —OH
H —F -OH
—O(CH2)3CHj H H
H -NH2 H
gelb
amorph
amorph
bräunlich
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
aiTiOrpii
farblos
amorph
amorph
hellbraun
amorph
amorph
241-244 (Zersetz.)
252-255 (Zersetz.)
229-232 (Zersetz.)
237-240 (Zersetz.)
246-248
193-196 (Zersetz.)
248-251 (Zersetz.)
9 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 9 g S-Chlor-l^^tetrahydrocarbazol hinzugegeben und
das Gemisch wurde ohne Lösungsmittel bei 1100C am Ölbad während 30 Minuten unter Rühren erhitzt;
während dieser Zeit wurde eine Destillation des Äthanols festgestellt. Nach dem Erhitzen wurden 100 g
Polyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch hinzugegeben
und das Gemisch wurde am Ölbad bei 140°C während 40 Minuten reagieren gelassen. Nach
Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch auf 60°C abkühlen gelassen und in 500 ml Eiswasser unter
Ausfällung schwach gelblicher Kristalle gegossen. Die hierdurch gebildeten Kristalle wurden abfiltriert
und mit Wasser ausreichend gewaschen, wonach mit 100 ml einer wäßrigen 10%igen NaOH-Lösung während
1 Stunde am Rückfluß umgesetzt wurde. Die Kristalle wurden unter Erhalt einer einheitlichen Lösung
aufgelöst, die dann mit Aktivkohle in der Hitze behandelt wurde und wobei der pH der Lösung auf 2 mit
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt von 9,3 g l-Chlor-7a,8,9,10,11,11 o-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk)-cart>
azol-4-oxo-5-carbonsäure in Form schwach gelblicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 273 bis 275°C eingestellt wurde.
3,1 g l-Chlor-7ii,8,9,10,11,1 la-hexahydro^H-pyridoß^.l-jkJcarbazol^oxo-carbonsäure wurden mit 5 g
wasserfreiem Piperazin und 50 ml Dimethylsulfoxid vermischt und das Gemisch wurde auf 140 bis 1500C
am Ölbad während 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel
unter verringertem Druck entfernt. 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform wurden zu dem Rückstand
hinzugegeben und nach dem Schütteln wurde die Wasserschicht abgetrennt. Nach Einstellung von deren
pH-Wert auf einen pH von 3 wurde die Wasserschicht filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt
und unter Erhalt schwach gelblicher Niederschläge konzentriert. Die Niederschläge wurden mit einer kleinen
Menge Wassergewaschen und unter Erhalt von 1,3g l-(l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyridoß^l-jkJcarbazol-^oxo-S-carbonsäure-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 294°C (Zersetzung) umkristallisiert.
1,1 g 1-0 -Piperazinyl)-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro^H-pyridoP^l-jklcarbazoM-oxo-S-carbonsäure-hydrochlorid
wurden zu 25 ml Dimethylformamid hinzugegeben und es wurden 0,84 ml Triäthylamin zu dem
Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach während 20 Minuten gerührt wurde. Sodann wurden 0,4
ml Isobutj'lchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt.
Andererseits wurden 15 ml Dimethylformamid zu dem Gemisch aus 13 g Ampicillin und 0,5 g wasserfreiem
Magnesiumsulfat hinzugegeben und 0,7 ml Triäthylamin wurden tropfenweise zu dem resultierenden
Gemisch unter Eiskühlung hinzugefügt, wonach das Gemisch während 30 Minuten reagieren gelassen
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat auf einmal zu dem vorher erwähnten Reaktionsgemisch
hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung reagieren gelassen. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 2,5 ml einer 20%igen Butanollösung
von Kalium-2-äthylhexanoat vermischt, wobei das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung
gerührt wurde. Die Zugabe von 300 ml Diäthyläther ergab 1,2 g Kalium-6-2-[l-(l-piperazinyl)-7a^8^,10,U,lla-hexahydro-4H-pyrido[3y2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carboxamido]-2-phenylacetamido-3ßdimethyKJ-oxo-^thia-l-azabicycloß^.OJheptan-^-carboxylat
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 265°C (Zersetzung).
13
1,1 g !-(l-PiperazinylHa.S^.lO.ll.lla-hexahydro^H-pyridoß^.l-jkjcarbazoM-oxo-S-carbonsäurehydrochlorid
wurden zu 25 ml Dimethylformamid hinzugegeben und 0,84 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch
S unter Eiskühlung und Rühren während 20 Minuten hinzugegeben. Dann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat
tropfenweise hinzugefügt und unter Eiskühlung wurde während 1 Stunde gerührt. Andererseits wurden 15 ml
Dimethylformamid zu einem Gemisch aus 1,3 g Amoxicillin und 0,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat hinzugegeben
und 0,7 ml Triäthylamin wurden tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch unter Eiskühlung hinzugefügt,
wonach das Gemisch während 30 Minuten reagieren gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert
ίο und das Filtrat auf einmal zu dem früheren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung
reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch nitriert und das Filtrat
mit 2,5 ml einer 20%igen Butanollösung von Kalium-2-äthylhexanot vermischt, wonach das Gemisch während
Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde. Die Zufügung von 300 ml Diäthyläther ergab 1,5 g Kalium-6-{2-[l-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carboxamido]-2-(4-hydroxy-
phenyl)-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat in Form farbloser amorpher
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 2890C (Zersetzung).
(a) i,44 g 2-fiuoro-7a,8,9,iÖ,ii.iia-hexahydro^-oxo^H-pyridoiJ^.i-jkjcarbazoI-S-carbonsäure wurden in
20 ml Methylenchlorid suspendiert und 0,85 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension unter Eiskühlung
hinzugegeben, wonach das Gemisch während 10 Minuten reagieren gelassen wurde. Sodann wurden 0,85
ml Isobutylchloroformat tropfenweise hinzugegeben und während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur,
wie sie vorstehend angegeben war, reagieren gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml einer
10°/oigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, in der 0,9 g D-(-)-Phenylglycin aufgelöst worden
waren, wobei die gleiche Temperatur wie vorstehend angegeben, eingehalten wurde und sodann 80 ml
Dimethylformamid, wonach das Gemisch während 3 Stunden reagieren gelassen wurde. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer 6 n-Chlorwasserstoffsäure ins Neutrale gebracht und
das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. 20 ml Wasser und 100 ml einer 10%igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand zu dessen Auflösung hinzugegeben und die Lösung
wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
unter Erhalt schwach gelber Kristalle konzentriert, welche mit Wasser gewaschen, getrocknet,
mit 50 ml Chloroform unter Rühren vermischt und filtriert wurden. Das Filtrat wurde stehen gelassen,
wobei 1,2 g D-(-)-2-(2-Fluoro-7a,8^,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-phenylessigsjiure
in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C erhalten wurden.
(b) 2,1 g D-(-)-2-(2-Fluoro-7a,8^,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-phenylessigsäure
wurden zu 50 ra! gereinigtem Aceton hinzugegeben und 0,85 m! Triethylamin wurden
unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach Rühren des Gemisches während 30 Minuten wurden 0,85 g Isobutylchloroformat
tropfenweise bei der gleichen Temperatur, wie sie vorstehend angegeben ist, hinzugegeben.
Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur wie vorstehend während 30 Minuten reagieren gelassen,
wobei während dieser Zeit die Ausfällung von Triäthylamin-hydrochlorid festgestellt wurde. Das
Reaktionsgemisch wurde auf -300C abgekühlt und heftig gerührt, wonach 45 ml einer 3%igen wäßrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben wurden, worin 1,3 g 6-Aminopenicillansäure aufgelöst «
worden waren. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur unter 00C während 40 Minuten, bei 00C während |
30 Minuten und bei Raumtemperatur während 10 Minuten in Folge reagieren gelassen. Nach Beendigung |
der Reaktion wurden 100 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch zur Extraktion hinzugegeben und
die Wasserschicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde auf einen pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure
eingestellt wobei farblose Niederschläge erhalten wurden, die abfiltriert und in 100 ml Methylenchlorid
aufgelöst wurden, wonach die unlöslichen Materialien entfernt wurden. Die Lösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde.
Hierdurch wurden farblose Pulver erhalten. Die Umkristallisierung der Pulver aus Dioxan-Petroläther ergab
1,2 g 6-[D-(-)-2-(2-Fluoro-7a,8^)10,ll)lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carboxamido>2-phenylacetainido]-3^-dmethyl-7-oxo-4-thiavl-azabicycloP^,0]heptan-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 240°C (Zersetzung).
(a) 1,34 g 7a,8^,10,ll,lla-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3^,l-jk]carbazol-5-carbonsäure wurden in 20 ml
Methylenchlorid suspendiert und 0,85 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben,
wonach das Gemisch während 10 Minuten reagieren gelassen wurde. Sodann wurden 0,85 ml
Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugefügt und während 30 Minuten wurde bei der vorstehend angegebenen
Temperatur reagieren gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 110 ml einer 10%igen wäßrigen
•Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, worin 0,9 g D-(-)-Phenylglyzin bei der gleichen Temperatur aufgelöst
worden waren, und sodann 80 ml Dimethylformamid, wonach das Gemisch während 3 Stunden
reagieren gelassen wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgernisch mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure
ins Neutrale gebracht und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. 20 ml
Wasser und 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand zu dessen
Auflösung hinzugegeben und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und Filtriert. Das Filtrat wurde
auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt schwach giiber Kristalle eingestellt, die mit
Wasser gewaschen, getrocknet, mit 50 ml Chloroform unter Rühren vermischt und filtriert wurden. Das Filtrat
wurde mit 30 ml Petroläther unter Erhalt von 1,1 g D-(-)-2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyridoß^l-jklcarbazol-S-carboxamidojhphenylessigsäure
in Form schwach gelblicher Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 1671C vermischt.
(b) 2,0 g D-(-)-2-(7a,8,9,10,ll,l la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,i-jk]carbazol-5-carboxamido)-phenylessigsäure
v.urden zu 50 ml gereinigtem Aceton hinzugegeben und 0,85 ml Triäthylamin wurden unter Eiskühlung
hinzugefügt. Nach Rühren des Gemisches während 30 Minuten wurde dieses bei der gleichen
Temperatur, wie sie vorstehend angegeben wurde, während 30 Minuten reagieren gelassen, wobei während
dieser Zeit eine Ausfällung von Triäthylamin-hydrochlorid festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde auf -30t abgekühlt und heftig gerührt, wonach hierzu 45 ml einer wäßrigen 3%igen Natriumhydrogencarbonatlösung
hinzugegeben wurden, worin 1,3 g 6-Aminopenicillansäure aufgelöst worden waren. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur unter Ot während 40 Minuten, bei O9C während 30 Minuten und
bei Raumtemperatur während 10 Minuten in Sequenz reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion
wurden 100 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch zur Extraktion hinzugefügt (wenn das Reaktionsgemisch
in einem Suspensionsstadium befindlich war, wurde die Suspension zentrifugiert) und die
Wasserschicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde auf pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure unter
Erhalt schwach gelblicher Niederschläge eingestellt, die filtriert und in 100 ml Methylenchlorid unter Entfernung
der unlöslichen Materialien aufgelöst wurden. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde, wodurch schwach gelbe
Pulver erhalten wurden. Durch Umkristallisieren der Pulver aus Dioxan-Petroläther wurden 1,1 g6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215^ (Zersetzung) erhalten.
Beispiele 17 bis 26
In dergleichen Weise wie dies in Beispiel 16 beschrieben worden ist, wurden die folgenden Verbindungen, die
verschiedenartige Substituenten aufwiesen, die in Tabelle 5 gezeigt sind, hergestellt. Die Schmelzpunkte und
die Kristallform der resultierenden Produkte sind ebenfalls in Tabelle 5 nachstehend gezeigt.
Ra O
CH3
CONHCHCONH
45
Beispiel Nr.
Farbe und
Form der
Kristalle
Form der
Kristalle
Schmelzpunkt
| 17 | H | CH3 | H | -CH3 | H | H | farblos amorph |
203-206 (Zersetz.) |
| 18 | H | H | -OCH3 | H | H | farblos amorph |
211-214 (Zersetz.) |
|
| 19 | H | H | -CH3 | H | farblos amorph |
198-200 (Zersetz.) |
||
| 20 | H | H | -NO2 | H | gelb amorph |
241-244 (Zersetz.) |
||
| 21 | H | -NHCOCH3 | H | bräunlich amorph |
252-255 (Zersetz.) |
|||
| 22 | —OH | H | H | farblos amorph |
229-232 (Zersetz.) |
|||
| 23 | H | η | —OH | farblos amorph |
237-240 (Zersetz.) |
60
65
it z, ίο
Fortsetzung
Beispiel 5 Nr.
Farbe und Form der Kristalle
Schmelzpunkt
24
10 25
15
25
30
35
40
45
50
26
HN N—
HN N--
| H | -NH2 | Beispiel 27 | H | hellbraun amorph |
248-251 (Zersetz.) |
| H | H | H | farblos amorph |
261-265 (Zersetz.) |
|
| H | H | OH | farblos amorph |
284-289 (Zersetz.) |
|
2,23 g o^-Dihydro-l-oxo-lH.SH-benzoiijJchinolizin^-carbonsäure wurden in 80 ml Methylenchlorid aufgelöst
und 1,65 ml Triäthylamin und 1,65 g Isobutylchloroformiat wurden tropfenweise in dieser Reihenfolge
unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 'nährend 30 Minuten unter
Eiskühmng reagieren gelassen und ein Gemisch aus 20 ml Methylenchlorid und 3 ml Triäthylamin, worin 4,1 g
D-f-J.jf-Aminobenzylpencillin · 3 H2O suspendiert waren, wurdon auf einmal unter Kühlung hinzugegeben.
Das Gemisch wurde während 2,5 Stunden unter Eiskühlung unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung reagieren
gelassen, welche auf pH 7 mit Eisessig eingestellt und sodann mit 70 ml Wasser unter Auswaschung von
Triäthylamin-hydrochlorid geschüttelt wurde. 100 ml einer 3%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
wurden zu der Methylenchloridschicht hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Ausbildung einer weißen
Suspension geschüttelt. Die Wasserschicht wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und auf pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure
unter Ausbildung weißer Niederschläge eingestellt, die mit Wasser gewaschen und unter verringertem
Druck unter Erhalt von 3,5 g o-lD-i-H-ioJ-Dihydro-l-oxo-lH.SH-benzolijlchinolizin^-carboxamido>2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo~4-thia-l-azabicycIo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1979C (Zersetzung) getrocknet wurde.
1,32 g9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in50 ml Aceton aufgelöst
und 0,75 ml Triäthylamin und 0,75 g Isobutylchloroformiat wurden tropfenweise in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung
hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung
reagieren gelassen und ein Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und liml Triäthylamin, worin 2.0 g D-(-)-c-Aminobenzylpenicillin
■ 3 H:O suspendiert waren, wurde auf einmal unter Kühlung hinzugegeben. Das
Gemisch wurde während 2 Stunden unter Eiskühlung reagieren gelassen, wonach unter verringertem Druck am
Wasserbad bei 35 bis 4Q°C konzentriert wurde. 100 ml einer 7%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung wurden
zu dem Konzentrat hinzugegeben und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure
unter Ausbildung farbloser Niederschläge eingestellt, welche mit Wasser gewaschen und unter
verringertem Druck getrocknet wurden, wobei 1,1 go-fD-i-^^-Chlor-o^-dihydro-l-oxo-lH.SH-beiTTolijlchinolizin-2-carboxamid)-2-phenylacetamido]-3r3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-ir-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223 0C (Zersetzung) erhalten
wurden.
Beispiele 29 bis 41
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 28 beschrieben worden ist, sind die folgenden Verbindungen mit
verschiedenartigen Substituenten, die in Tabelle 6 gezeigt werden, hergestellt worden. Der Schmelzpunkt und
die Kristallform der resultierenden Produkte sind ebenfalls in Tabelle 6 nachstehend angegeben.
CH3
R'
65
Fortsetzung
Beispiel
Nr.
K4
Farbe und
Form der
Kristalle
Schmelzpunkt
29 H
| 30 | -Cl |
| 31 | H |
| 32 | H |
| 33 | H |
34 H
35 H
36 H
37 H
38 H
39 H
40 H
41 -OSO2CH3
—OCH3
—F
-CH3
-(CHJ3CH3
-OH
-Cl
H
H
H
H
H
-NO2 H
-NH2 H
-NHCOCH3 H
—NHOKCH^CH,
—NHOKCH^CH,
H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
—OH
-OH
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
farblos
amorph
amorph
gelb
amorph
amorph
hellbraun
amorph
amorph
gelb
amorph
amorph
gelb
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
198-201 (Zersetz.)
205-208 (Zersetz.)
216-218 (Zersetz.)
230-233 (Zersetz.)
239-241 (Zersetz.)
243-246 (Zersetz.)
225-228 (Zersetz.)
203-205 (Zersetz.)
186-187 (Zersetz.)
234-237 (Zersetz.)
238-241 (Zersetz.)
251-254 (Zersetz.)
190-192 (Zersetz.)
2,4 g S-Methyl-öJ-dihydro-l-oxo-lH^H-benzolüJchinolizin^-carbonsäure wurden in 50 ml wasserfreiem
Dimethylformamid suspendiert und 1,66 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben
und es wurde während 15 Minuten gerührt. Sodann wurden 1,6 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise
hinzugegeben und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, gerührt.
Andererseits wurden 5 g Ampicillin in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 2,8 ml Triäthylamin
und 1 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben und das
Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur wie vorstehend, während 30 Minuten gerührt und die unlöslichen
Materialien durch Filtration entfernt. Das Triäthylaminsalz des Ampicillins, das hierdurch erhalten wurde,
wurde zu dem erstgenannten Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung
gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 1.0 ml
einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und sodann 500 ml Diäthyläther wurden zu dem
Filtrat zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 300
ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde zur Ausbildung von Niederschlagen ins Saure gebracht (pH = 3),
wobei die Niederschläge mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter verringertem Druck unter
Erhalt von 5,2 g o-P-iS-Methyl-öJ-dihydro-l-oxo-lH.SH-benzolöJchinolizin^-carboxamido^-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 2050C (Zersetzung) getrocknet wurden.
1,2 g S-Methyl-öJ-dihydro-l-oxo-lH.SH-benzoIijJchinolizin^-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem
Dimethylformamid suspendiert und 0,83 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben
und es wurde während 15 Minuten gerührt. Sodann wurden 0,8 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise
hinzugegeben und während 45 Minuten wurde bei der gleichen vorstehend angegebenen Temperatur gerührt.
17
Andererseits wurden 2,5 g Amoxicillin in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 1,4 ml Triäthylamin
und 1 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben,
wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, während 3 0 Minuten gerührt wurde
und unlösliche Materialien durch Ritration entfernt wurden. Das Triäthylaminsalz von Amoxicillin, das hierdurch
erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter
Eiskühlung gerührt Das resultierende Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beisp iel 42 unter Erhalt von 2,8 g
,6 - [2 - (5 -methyl- 6,7- dihydro-1 - oxo- IH^ H-benzopj]chinolizin-2- carboxamido)-2 -(4- hydroxy)- phenylacet-•'amido]-3ß-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycloP^,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 2010C (Zersetzung) behandelt
0,85 g 8-(4-Formyl-l-piperazmyl)^,7-dmydro-l-oxo-lH^H-benzo[ijlcriinolizin-2-carbonsäure wurden in 25
ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung
hinzugegeben, wobei während 15 Minuten gerührt wurde. Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat
tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie sie vorstehend
angegeben wurde, gerührt Andererseits wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylfcf.Tiamid
suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter
Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während
30 Minuten gerührt wurde und unlösliche Materialien durch Filtration entfernt wurden. Das Triäthylaminsalz
von Ampicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und
während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien
durch Ritration entfernt und 2,5 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und
sodann 200 ml Diäthyläther wurden zu dem FiItrat unter Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle
wurden durch Filtration gesammelt und in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde zur Ausfällung von
Niederschlagen angesäuert (pH = 2), die mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter verringertem
Druck unter Erhalt von 0,87 g o-P-tS-i^Formyl-l-piperazinyl^oJ-dihydro-l-oxo-lH^H-benzotiJlchinolizin^-
carboxamido]-2-phenylacetamido]-3^-dimetnyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäureinForm
amorpher farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 2240C (Zersetzung) getrocknet wurden.
0,85 g S-i^Formyl-l-piperazinyl^J-dihydro-l-oxo-lH^H-benzofiJlchinolizin^-carbonsäure wurden in 25
ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung
hinzugegeben und während 15 Minuten gerührt Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise
hinzugegeben und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend, gerührt. Andererseits
wurden 1,3 g Amoxicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin
und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei das
Gemisch bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend, während 30 Minuten gerührt wurde und die unlöslichen
Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Triäthylaminsalz von Amoxicillin, das hierdurch erhalten
wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung
gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 44 unter Erhalt von 1,0 g 6- {2-[8-(4-Formyl-1
-piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5 H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4-hydroxy)-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxa-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 254°C (Zersetzung) behandelt.
a) 19,2 g 8-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5 H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und35,5 g Pipeiüzin wurden zu
350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 170 bis 18O0C
während 6 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter
verringertem Druck entfernt. Es wurden 500 ml Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben und der pH-Wert
des Gemisches wurde auf pH 2 eingestellt, wonach die wasserunlöslichen Materialien abfiltriert wurden.
Das Filtrat wurde auf 100 ml unter verringertem Druck konzentriert und mit einer 10%igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt (pH = 9). Nach Extraktion der wäßrigen alkalischen Lösung
mit Chloroform und der hierdurch bewirkten Entfernung der chloroformlöslichen Materialien wurde die
wäßrige alkalische Lösungsschicht unter Ausscheidung von Kristallen stehen gelassen, die filtriert wurden.
Die rohen Kristalle, die hierdurch erhalten wurden, wurden in 10 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
aufgelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und auf einen pH von 8 mit einer
10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung unter Ausbildung von Kristallen eingestellt, die filtriert
und ausreichend mit Wasser gewaschen wurden. Durch Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamod
wurden 6,5 g S-il-Piperazinyl^J-dihydro-l-oxo-lH.SH-benzoIijJchinolizin^-carbonsäure in Form
farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 2680C erhalten. 6,4 g der 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH.SH-benzoIijJchinolizin^-carbonsäure,
die hierdurch erhalten wurde, wurden in 50 ml Wasser suspendiert und 15 ml einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung wurden zu der resultierenden
Lösung hinzugegeben. Nach Entfernung der unlöslichen Materialien durch Filtration wurde das
Wasser abdestilliert, wobei 5,7 g S-ü-PiperazinylJ-oJ-dihydro-l-oxo-lH^H-benzofijJchinolizin^-carbonsäure-hydrochlorid
in Form farbloser amorpher Kristalle erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von
3000C und mehr aufwiesen.
b) 0,78 g S-il-Piperazinyl^J-dihydro-l-oxo-lHjSH-benzotüJchinolizin^-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem
Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung
hinzugegeben und es wurde während 15 Minuten gerührt. Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat
tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur wie vorstehend
gerührt. Andererseits wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und
0,7 ml Triäthylamin und 04 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung
hinzugegeben, wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, während 30
Minuten gerührt wurde. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt Das Triäthylamiasalz
von Ampicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben
und es wurde während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt Nach Beendigung der Reaktion wurden die
unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 2,5 ml einer 20%igen n-ButanolIösung von Kalium-2-äthylhexanoat
und sodann 300 ml Diäthyläther wurden zu dem Filtrat zur Ausfallung von Kristallen hinzugegeben
unter Erhalt von 0,97 g 6-{2-[8-(l-Piperazinyl>6,7-Qihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido>2-phenylacetamido}-33-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carboxylat
als schwach gelbliche amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 225°C (Rötung); 245-2500C
(Zersetzung) getrocknet wurden.
0,78 g 8-(l-Pip«yazinyl>6,7-dihydro-l-oxo-lH4H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in25 ml wasserfreiem
Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung
hinzugegeben und während 15 Minuten gerührt Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugefügt
und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, gerührt Andererseits
wurden 1,3 g Amoxicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin
und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei das
Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt und unlösliche
Materialien durch Filtration entfernt wurden. Das Triäthylaminsalz von Arnoxidflin, das hierdurch erhalten
wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung
gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 2,5 ml
einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und sodann 300 ml Diäthyläther wurden zu dem
Filtrat zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 100
ml Wasser zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslicher Materialien durch Filtration aufgelöst. Das Filtrat
wurde gefroren und getrocknet, wobei 0,81 g Natrium-6-{2-[8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH4H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamiaol-2-(4-hydroxy)-phenylacetamido}-3^-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carboxylat
als farblose amorphe Kristalle erhalten wurden.
Elementaranalyse für C33H36N6O6S · 5,5 H2O:
Berechnet: C 53,25, H 6,32, N 11,29%,
Berechnet: C 53,25, H 6,32, N 11,29%,
Gefunden: C 52,97, H 6,12, N 11,08%.
0,7 g S-H-Acetyl-l-piperazinylJ-oJ-dihydro-l-oxo-lH.SH-benzotijJchinolizin^-carbonsäure wurden in 20 ml
wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,34 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung
und Rühren während 15 Minuten hinzugegeben. Sodann wurden 0,32 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise
hinzugegeben und während 45 Minuten wurde bei der gleichen, vorstehend angegebenen Temperatur
gerührt. Andererseits wurde 1 g Amoxicillin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,56 ml
Triäthylamin und 0,4 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben,
wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt
wurde und die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt wurden. Das Triäthylaminsalz von Ampicillin,
das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugefügt und während 2 Stunden
unter Eiskühlung gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 44 unter Erhalt
von 0,75 g6-{2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carboxamido]-2-(4-hydroxy>phenylacetamidoJ-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 219°C (Zersetzung) behandelt.
0,81 g e-i'J-Methansulfonyl-l-piperazinyO-oJ-dihydro-l-oxo-lH^H-benzoIijJchinoiizin^-carbonsäure wurden
in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch
unter Eiskühlung und Rühren während 15 Minuten hinzugegeben. Sodann wurden 0,4 ml isobutylchloroformiat
tropfenweise hinzugegeben und es wurde während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend
angegeben, gerührt. Andererseits wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert
und 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unier Eiskühlung
hinzugegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während
30 Minuten gerührt und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Triäthylaminsalz von
Ampicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während
2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, wonach das resultierende Gemisch in gleicher Weise wie in Bei-
spiel 44 unter Erhalt von 1,25 g 6-{2-[8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxainido]-2-phenylacetamidol-3^-dinietnyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycloP^,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 187°C (Zersetzung) behandelt
wurde.
(a) 2,3 g oJ-Dihydro-l-oxo-lH^H-benzoftjlchinolizin^-carbonsäure wurden in 30 ml Dimethylformamid
suspendiert und 1,65 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach
ίο das Gemisch während 10 Minuten reagieren gelassen wurde. Sodann wurden 5 ml Dimethylformamid,
worin 1,65 g Isobutylchloroformiat aufgelöst worden waren, tropfenweise hinzugegeben und während 30
Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, unter Ausbildung einer einheitlichen
Lösung reagieren gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden auf einmal 10 ml einer 10%igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, in der 2 g D-(->Phenylglycin bei der gleichen Temperatu r wie vorstehend,
aufgelöst worden waren und sodann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während 3 Stunden
reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck
konzentriert und 70 ml Wasser wurden zur Ausbildung von Niederschlägen, die durch Filtration entfernt
wurden, hinzugefügt Das Filtrat wurde auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühiung
unter Erhalt farbloser Kristalle eingestellt, die filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von
2,6 g D-(—^-(o^-Dihydro-l-oxo-lH^H-benzopjlchinolizin^-carboxamidoJ-phenylessigsäure mit einem
Schmelzpunkt von 219 bis 220°C getrocknet wurden.
(b) 1,8 g D-(-)-2-(6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido>phenylessig:äure wurden zu
50 ml gereinigtem Aceton hinzugegeben und 0,8 ml Triäthylamin wurden unier Eiskühlung hinzugegeben.
Nach 30minütigem Rühren des Gemisches wurden 0,8 g Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugefügt
und das Gemisch wurde bei dergleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten reagieren
gelassen, wobei während dieser Zeit eine Ausfällung von Triäthylamin-hydrochlorid beobachtet
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf —300C abgekühlt und heftig gerührt, wonach 45 ml einer3%igen
wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben wurden, in der 1,3 g 6-Aminopenicillansäure
aufgelöst worden waren. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur unter 00C während 40 Minuten, 00C
während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 20 Minuten in Folge reagieren gelassen. Nach
Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf pH 7 mit Eisessig eingestellt und unter verringertem
Druck konzentriert. 50 ml einer 3%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu dem
Konzentrat hinzugegeben, wonach filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung und unter Ausfällung von Niederschlagen eingestellt, welche durch Filtration abgetrennt
und mit Wasser (pH 5 bis 6) gewaschen wurden. Durch Reinigung der Niederschläge, die derartig behandelt
waren, und Wiederholung der vorstehend beschriebenen Methode (3%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatiösung-6
n-Chiorwasserstoffsäure) ergaben sich 1,8 go-[D-(-)-2-(o,7-Dihydro-l-oxo-iH,5H-benzo[ijjchinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimetnyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197°C (Zersetzung).
(a) 1 g 9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml Dirnethylformamid
suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension unter Eiskühlun; hinzugegeben.
Sodann wurden 5 ml Dimethylformamid, worin 0,7 g Isobutylchloroformiat aufgelöst waren, tropfenweise
bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, hinzugefügt und es wurde während 30 Minuten
bei der gleichen Temperatur wie vorstehend, unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung reagieren gelassen.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde auf einmal 4 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
hinzugegeben, worin 0,6 g D-(-)-Phenylglycin bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben,
aufgelöst worden waren, und sodann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während 3 Stunden reagieren
gelassen. N?ch Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert
und es wurden 30 ml Wasser zur Ausfällung von Niederschlagen, die durch Filtration entfernt wurden,
hinzugefügt. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung
eingestellt, wobei farblose Kristalle erhalten wurden, die filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt
von 0,9 g D-(-)-2-(9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-p)ienylessigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C getrocknet wurden.
(b) 2,0 g D-(-)-2-(9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carboxamido)-phenylessigsäure
wurden zu 80 ml gereinigtem Aceton gegeben und 0,85 ml Triäthylarün wurden unter Eiskühlung hinzugefügt.
Nach 30minütigem Rühren des Gemisches wurden 0,85 g Isobutylchloroformiat tropfenweise bei der
gleichen Temperatur hinzugegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur wie vorstehend
angegeben, während 30 Minuten reagieren gelassen, während welcher Zeit Triäthylamin-hydrochlorid ausgefällt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf -3O0C abgekühlt und heftig gerührt, wonach 45 ml einer
3%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben wurden, worin 1,3 go-Aminopenicillansäure
aufgelöst waren. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur unter O0C während 40 Minuten, bei 00C
während j0 Minuten und bei Raumtemperatur während 20 Minuten in Folge reagieren gelassen. Nach
Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf pH 7 mit Eisessig eingestellt und unter verringertem
Druck konzentriert. 50 ml einer 7%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu dem
Konzentrat hinzugegeben, wonach filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung eingestellt, wobei 1,2 g 6-[D-(->2-(9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzof!JJchinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3rl-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3^,0]heptan-2-carbonsäure
als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2230C (Zersetzung) erhalten
wurden.
Beispiele 52 bis 69
In gleicher Weise, wie dies in Beispiel 51 beschrieben worden ist, wurden die folgenden Verbindungen mit verschiedenartigen
Substituenten, die in den Tabellen 7 und 8 gezeigt werden, hergestellt. Der Schmelzpunkt und
die Kristallform der resultierenden Produkte sind ebenfalls in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt:
CH3
Be ispiel Nr.
| 52 | H |
| 53 | -Cl |
| 54 | H |
| 55 | H |
| 56 | H |
58 H
59 H
62 —OSO2CH3
Farbe und
Form der
Kristalle
Schmelzpunkt (°C)
| —OCH3 | H | H | farblos amorph |
198-201 (Zersetz.) |
| H | -Cl | H | farblos amorph |
205-208 (Zersetz.) |
| —F | H | H | farblos amorph |
216-218 (Zersetz.) |
| H | -NO2 | H | gelb amorph |
230-233 (Zersetz.) |
| H | -NH2 | H | hellgelb amorph |
239-241 (Zersetz.) |
| H | -NHCOCH3 | H | gelb amorph |
243-246 (Zersetz.) |
| -CH3 | H | H | farblos amorph |
203-205 (Zersetz.) |
| —OH | H | H | farblos amorph |
234-237 (Zersetz.) |
| H | H | —OH | farblos amorph |
238-241 (Zersetz.) |
| -Cl | H | —OH | farblos amorph |
251-254 (Zersetz.) |
| H | H | H | farblos amorph |
190-192 (Zersetz.) |
21
CONHCHCONH
CH3
Nr.
Farbe und
Form der
Kristalle
Schmelzpunkt
(0C)
63 64
65
66 67
68 69
— CH3 H
-CH3 H O
H HC-N N—
o N ' Il ^s
H HC-N N—
HN N —
H CHjCN N
H CH3SO2-n'^~
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H H
H H
H H
— OH
-OH
H
H
farbios
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
hellgelb
amorph
amorph
farblos
amorph
amorph
H farblos
amorph
(Zersetz.)
199-201 (Zersetz.)
217-224 (Zersetz.)
249-254 (Zersetz.)
218-225 (Rötung) 245-250 (Zersetz.)
214-219 (Zersetz.)
182-187 (Zersetz.)
2,2 g l^-Dihydro-o-oxo-oH-pyrroloP^.l-ijJchinolin-S-carbonsäure wurden in 80 ml Methylenchlorid aufgelöst
und es wurden 1,65 ml Triäthylamin und 1,65 g Isobutylchloroformiat tropfenweise in dieser Reihenfolge
unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten unter
Eiskühlung reagieren gelassen und ein Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 3 ml Triäthylamin, worin 4,1 g
D-(->e-Aminobenzylpenicillin · 3 H2O suspendiert waren, wurde auf einmal unter Kühlung hinzugegeben.
Das Gemisch wurde während 2,5 Stunden unter Eiskühlung unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung reagieren
gelassen, welche auf einen pH-Wert von 7 mit Eisessig eingestellt und sodann mit 70 ml Wasser zur Auswaschung
von Triäthylamin-hydrachlorid geschüttelt wurde. 100 ml einer 3%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
wurden zu der Methylenchloridschicht hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Bildung
einer weißen Suspension geschüttelL Die Wasserschicht wurde durch Zentrifugieren getrennt und auf pH 2 mit
6 n-Chlorwasserstoffsäure unter Ausbildung farbloser bzw. weißer Niederschläge eingestellt, die mit Wasser
gewaschen und unter verringertem Druck unter Erhalt von 2,8 g 6-[D-(-)-2-(l^-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-[3^,l-ij]chinolin-5-carboxamido>2-phenylacetamido]-3^-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycloP^,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218°C (Zersetzung)
getrocknet wurden.
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurde o-ID-i-K-iS-Methyl-l^-dihydro-o-oxo-oH-pyrroloß^^-ijlchinolin-5-carboxamido
>2-phenylacetamido]-3rJ-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycloP^,0]heptan-2-carbonsäure in
Form farbloser amorpher Kristalle erhalten.
Elementaranalyse für C29H27N4O6S:
Berechnet: C 62,24, H 4,86, N 10,01%,
Gefunden: C 62,52, H 4,98, N 10,13%.
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurde 6-[D-(-)-2-(7-Nitro-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chino-Iin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-33-dimethyl-7-oxo-4-thia-1
-azabicyclo^,2,0]heptan-2-carbonsäure in
Form gelblicher amorpher Kristalle erhalten. 5
Form gelblicher amorpher Kristalle erhalten. 5
Elcmcntaranalyse tür 028H24N5OgS:
Berechnet: C 56,94, H 4,10, N 11,86%,
Gerunden: C 57,21, H 4,31, N 11,97%.
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurde 6-[D-(-)-2-(8-Fluoro-l,2-dihydro-6-oxo-oH-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carboxamido)-2
-(4- hydroxy )-phenylacetamido]-3r3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
in Form farbloser amorpher Kristalle erhalten. 15
Elementaranalyse für C2SH24N4O7SF:
Berechnet: C 58,03, H 4,17, N 9,67%,
Gefunden: C 58,21. H 4,21, N 9.79%.
23
Claims (3)
- Patentansprüche:CONHCHCONH
R4R1 R2ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
ein WasserstoßatomR', R und Rc: zwei davon bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom und der Rest ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel—N N—R5R4 ηin welcher R5 ein Wasserstofiatom, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe oder eine Methansulfonylgruppe bedeutet,
ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,0 oder 1, wobei, wenn η = 0 ist R1 und R2 mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen Cyclohexanring bilden können; oder wenn R1, R und Rb jeweils ein Wasserstoffaiom und η 1 bedeuten, Ra und Rc jeweils gleichzeitig eine Methylgruppe oder ein Chloratom bedeuten können,sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze. - 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen derjS-Lactamserie der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)COOHworin R1, R2, R*, Rb, Rc und η die vorstehenden Bedeutucp.en haben, mit einem Alkylformiat der Formel (X) OR13OCXworin R15 eine Niedrigalkylgruppe ist und X ein Halogen bedeutet mit oder ohne Lösungsmittel zu einer carboxyaktivierten Verbindung der Formel (XI)worin R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, R15 und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen, umsetzt, und die Verbindung der Formel (XI) mit einem Ampicillinderivat der Formel (ΧΠ)CH3H2N-CHCONH-I /worin R4 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (H)Ra OCOOHR* (CH2),25worin R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc und η die angegebenen Bedeutungen haben, oder deren carboxylaktiviertes Derivat mit einem Phenylglycinderivat der Formel (ΧΠΓ)H2N-CH-COOH(XuT)3035worin R4 die vorstehende Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (XTV) umsetzt und dvi Verbindung der Formel (XIV)Ra O(XIV)Rf (CH2)Xworin R1, R2, Ra, Rb, Rc und η die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem 6-Aminopenicillansäurederivat oder Salzen hiervon der Formel (XV)CH3H2N(XV)45505560umsetzt.
- 3. Pharmazeutische Zubereitung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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