DE2906253C2 - Furo-[3,2-b]-1,8-naphthyridinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Furo-[3,2-b]-1,8-naphthyridinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2906253C2 DE2906253A DE2906253A DE2906253C2 DE 2906253 C2 DE2906253 C2 DE 2906253C2 DE 2906253 A DE2906253 A DE 2906253A DE 2906253 A DE2906253 A DE 2906253A DE 2906253 C2 DE2906253 C2 DE 2906253C2
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Description

Die Erfindung betrifft 23,5,8-Tetrahydro- und 53-Dihydrofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridinverbi;idungen der allgemeinen Formel I:
(Ib)
(0
worin R' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und M ein Wasserstoflatom, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall bedeutet.
In der allgemeinen Formel I steht die in der Furanringeinheit gebrauchte gestrichelte Linie:
für eine einfache Bindung oder für zwei Wasserstoffatome. Somit umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I die 5,8-Dihydrofuro(3,2-b]-1,8-naphthyridine der Formel Ib:
COOM
da)
wobei die Reste R1 und M die vorstehenden Definitio nen besitzen.
Die Erfindung betrifft auch ein neues Arzneimittel mit antibakterieller Wirkung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei niedriger Toxizität gegenüber gram-negativen und gram-positiven Bakte-
nen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit
Im Hinblick auf die antibakterielle Wirksamkeit sind
die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia gegenüber den Verbindungen der Formel Ib bevorzugt
Dje erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbtn-
düngen verwandter Konstitution, wie 5-Äthyl-5,8-dihy-
dro-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]-chinolin-7-carbonsäure(Oxolinsäure), die als ausgezeichnetes antibakterielles Mittel bekannt und in der japanischen Patentanmeldung Nr. 5666/1967 und in J. Med. Chem. 11, 160 (1968)
so beschrieben ist und 5-Äthyl-2,3,5.8-tet(<*hydro-8-oxofuro[2,3-g]-chinolin-7-carbonsäure, nachfolgend als Verbindung A bezeichnet, die in Chemical Abstracts, 76, p. 72 499, in der US Patentschrift 37 73 769, in der DE-OS 20 30 899 und der japanischen Patentanmeldung (OPI) Nr. 1081/1972 beschrieben ist, überlegen. Der folgende Versuchsbericht zeigt die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu der der gerade genannten Verbindungen und weiterer, als gut wirksam bekannter Mittel gleicher Wirkungs-
w richtung.
Es wurde eine erfindungsgemlße Verbindung der allgemeinen Formel la, worin R' für Äthyl steht, mit der bekannten Verbindung 5,8-pihYdro-8-äthyl'5-oxo-2-piperazinopyrido[23-d]pyrimidin-6-carbonsäure
6S(DEOS 23 38 325 und 2341146), nachstehend als »PPA« abgekürzt, und mit 1 «Äthyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure (Nalidixinsäure), nachstehend als »NA« abgekürzt, verglichen.
3 4
A. Scbutzwirkung bei experimentellen Infektionen
Std-ddY männliche Mäuse; ED50 (mg/kg)
Tabelle 1 Testorganismus
Menge inokuliert (IQ9 CFUVMaus)
Verbindung I β (R1 = Äthyl)
PPA
9,8 76,0 >400
4,8 47,8 33,8
9,4 46,8 57,4
Proteus vulgaris, 64 7,5
E. coli, ML 4707 7,3
KJebsiella pneumoniae, 7,5 GN 6445
*) CFU = Kolonie-bildende Einheit
Die Mäuse (jeweils 10 männliche Mäuse pro Gruppe) wurden intraperitoneal mitjedem Testorganismus inokuliert mit der Ausnahme, daß P. vulgaris als Suspension in einer 3 %igen Mucinlösung intraperitoneal verabreicht wurde. Die Testverbindung wurde im Falle von P. vulgaris oral unmittelbar nach der Infektion und im ralle der Infektion mit E. coli und K. pneumoniae oral nach der ersten bzw. vierten Stunde verabreicht Die ED50 wurde aus der Anzahl der 7 Tage nach der InSJction überlebenden Mäuse berechnet
B. Therapeutische Wirkung bei experimenteller Infektion
Aszendierende Nephropyelitis SIc-SD weibliche Ratte, ED30 (mg/kg)
Tabelle II Testorganismus
Menge inokuliert (CFUVRatte)
Verbindung I a (R1 - Äthyl)
PPA
E. coli, 06
10' (intravesikale 12,8 Verabreichung)
46,8
*) CFU = Kolonie-bildende Eiuheit.
Die Verbindung wurde oral an Ratten (5 bis 20 Ratten pro Gruppe) 20 Stunden nach der Infektion zweimal täglich 4 Tage lang verabreicht. Die ED50 wurde aus dT Anzahl Ratten, welche ab der 18. Stunde nach der letzten Verabreichung der Verbindung keinen lebenden Organismus in der Niere aufwiesen, berechnet
C. In vitro-Vergleich zwischen zwei erfindungsgemäßen Verbindungen und der bekannten Verbindung A
Die nachstehend in der Tabelle III aufgeführten minimalen Hemmkonzentrationen wurden nach der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy bestimmt:
Verdünnungsmethode auf Plattenkultur (Heart-Infusionsagrarkultur), angeimpft mit 106/ml Bakterien und 18 Stunden lang bei 37 0C inkubiert
Tabelle III Minimale Hemmkonzentrationen (MIC μg/ml)
Testorganismus Verbindung A Oxolinsäure Verbindung I b Verbindung I a
(R' = Äthyl) (R' = Äthyl)
Escherichia coli, NIHJ <0,2 S0,2 <0,2 <0,2
Shigella flexneri, 2a 5503 0,39 <0,2 <0,2
Salmonella typhimurium, W-118 0,78 0,39 0,39
Salmonella enteritidis, HD 604 0,78 <0,2 0,78
Hafnia alvei, HD 978 0,39 <0,2 0,39
Citrobactor freundii, HD 976 1,56 0,39 0,78
Yersinia enterocolitica, Te 591 0,39 <0,2 <0,2
Pfoteus vulgaris, 3167 <0,2 <0,2 <0,2
Proteus mirabilis. 1287 <0,2 <0,2 <0,2
Fortsetzung
Testorganismus
Verbindung A Oxolinsäure Verbindung I b Verbindung. I a
(R' = Äthyl) (R' = Äthyl)
KIebsiella pneumoniae, Typ I Enterobacter cloacae, 12001 Enterobacter aerogenes, LDD Serratia marccscens, 13014 Pseudomonas aeruginosa, 2063 Pseudomonas cepacia. HD 1340 Pseudomonas maltophilia, HD 1275 Pseudomonas putida, LtD 5132 FlavobacteriuiQ meningosepticum, ATCC 13253
Acinetobactor anitratus, KM 1888 Achromobacter xylosoxidans, ATCC 27061 Alcalizenes faecalis, ATCC 19018 Streptomyces aureus, 209 P Streptomyces epidermidis, 7035 Streptococcus pyogenes, G-36 Streptococcus faecalis, ATCC 19433 Bacillus subtiliis, ATCC 6633
3,13 3,1 0,78 1,56
0,78 0,8 0,2 0,39
1,56 <0,2 0,39
0,39 0,8 <0,2 0,39
25 25 <6,25 3,13
6,25 1,56 1,56
12,5 1,56 3,13
>100 50 25
25 3,13 1,56
3,13 0,78 1,56
100 25 100
0,78 <0J. 0,78
6,25 3,1 3,13 3,13
12,5 6,25 3,13
>100 >IOO 100
100 50 25
0,78 0,39 <0,2
D. Es wurden die Toxizitäten einer erfindungsgemäßen Verbindung, sowie der Vergleichsverbindungen NA, PPA und Oxolinsäure bei Mäusen bestimmt Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV
Verbindung Testtier und Verabreichungsweg
LD50 (mg/kg).
Ia: R1 = Äthyl Maus (männlich), p. o. 3800
Ia: R1 = Äthyl Maus (weiblich), p. o. 3190
Ia: R1 = Äthyl Maus, i. v. 221
NA Maus (männlich), p. o. 1560
NA Maus (männlich), i. v. 205
PPA Maus (männlich), i. v. 610-649
Oxolinsäure Maus, p. o. 4000
7 8
Die erfindungsgemäBen Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
R2O
R2O
/V /V
CHj CH, NO2
(Π) till)
R2O
A-CH = C(COOR');
N CH, NH2
(IV)
(V)
/\ C(C OO R*),
OH
R2O
N CH3 H
(VI) COOR3
CH3
"N' NN
(VII) O R2O Il COOR3
TfY
CH3 ι
R1 (VIII)
HO
OHC
COOR3
(IX)
HOOC
COOH
(X)
COOM
(T)
COOM
(xn)
In den vorstehenden Formeln stehen die Reste R1, R2 und R3 jeweils für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl- oder n-Butylgruppe. X steht for ein Halogenatom, beispielsweise für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. A bedeutet eine Alkoxygruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthoxygruppe oder eine Diitikylaminogruppe, worin jede der Alkylgruppen I bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise für eine Dimethylaminogruppe oder Diäthylaminogruppe. M steht für ein Wasserstoffatom oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom, beispielsweise für ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumatom, vorzugsweise für ein Natriumatom.
Bei den vorstehenden Verfahren wird ein 3-Alkoxy-2-methylpyridin der allgemeinen Formel Il zuerst nitriert. Hierbei erhält man ein 3-Alkoxy-2-methyl-6-nitropyridin der Formel III, das dann zu einem 3-Alkoxy-2-meihyi-ö-aminopyriuin der Fui'iVici IV reduziert wird. Die Nitrierung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von rauchender Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure bei einer Temperatur von ungefähr O0C bis ungefähr 400C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (ungefähr 15 bis 30° C), wobei man rührt. Die Reduktion kann ausgeführt werden, indem man ein Katalysator, beispielsweise Palladium-Mohr oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol einsetzt.
Die erhaltene Verbindung der Formel IV und ein AUoxymethylenmalonsäureester oder ein Dialkylaminomethylenmalonsäureesterder Formel V werden dann in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, wie z. B. Methanol oder Äthanol oder in Gegenwart von Chloroform, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols, auf ungefähr 50 bis ungefähr 1500C erhitzt. Hierbei erhält man ein 3-Alkoxy-2-methyl-6-(2,2-Dialkoxycarbonyl-äthenyl)aminopyridin der Formel Vl, das dann in einem nichtpolaren Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt zwischen ungefähr 200° C und ungefähr 300° C, beispielsweise Diphenylether oder Biphenyl, auf ungefähr 200 bis ungefähr 26O0C erhitzt wird. Hierbei erhält man einen e-Alkoxy-y-methyM-hydroxy-Ke-naphthyridin-3-carbonsäureesterder Formel VII.
Die erhaltene Verbindung der Formel VII wird auf übliche Weise alkyliert, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel VII mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise Äthyljodid, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, beispielsweise Kaliumcarbonat Natriumcarbonat, ein tertiäres Amin, beispielsweise Triethylamin, oder durch Alkylieren mit Dialkylschwefelsäure. Hierbei erhält man einen 1,4-Dihydro-1 -alkyM-oxo-ö-alkoxy^-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureester der Formel VIII, der durch eine Kombination von zwei Reaktionen, d. h. Oxidation und Hydrolyse in dieser Reihenfolge oder in umgekehrter Reihenfolge, vorzugsweise in der Reihenfolge einer ersten Oxidation und anschließenden Hydrolyse, in einen 1,4-Dihydro-1 -elkyl^oxo-ö-hydroxy^-formyll,8-naphthyridin-3-carbonsäureester (IX) überführt wird.
Die Oxidation der 7-Methylgruppe durch ein Oxidationsmittel, beispielsweise Selendioxid, führt zu einer Formylgruppe an der 7-Position. Die Hydrolyse der 6-Alkoxygruppe mit Lewis-Säure, beispielsweise Aluminiumhalogenid oder Borbromid ergibt eine
Hydroxylgruppe an der 6-Position. Die Oxidation kann ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Sulfolan oder Dimethylsulfon erhitzt Die Hydrolyse kann man in Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff durchführen, vorzugsweise in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
Dann unterwirft man die Verbindung der Formel IX
ίο auf übliche Weise einer Ringschlußreaktion, beispielsweise der Weis'schen Reaktion, wie sie in J. Heterocyclic Chem., 15 29 (1978) beschrieben ist. Hierzu erhitzt man die Verbindung in Gegenwart eines Brommalonsäureesters in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Methylethylketon, oder Dichloräthan, vorzugsweise in Dichloräthan, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie Triethylamin oder Kaliumcerbonet und behandelt dann mit einer Säure, beispielsweise mit verdünnter Schwefelsäure oder einem Alkali, beispielsweise Kaliumcarbonat, oder Natriumhydroxid, vorzugsweise mit verdünnter Schwefelsäure, em bevorzugtesten mit einer 20 Vol/Vol-%igen wäßrigen Schwefelsäure, wobei man durch Hydrolyse, Decarboxylierung und Dehydratisierung des Zwischenprodukts
(CH1OOC), Jl COOC2H5
HO
eine5,8-Dihydro-5-alkyl-8-oxofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridin-2,7-dicarbonsäure der Formel X erhält
Die erhaltene Verbindung der Formel X wird dann durch Erhitzen der Verbindung unter Rückfluß in einem Lösungsmittel, wie Dimethylacetemid, Chinolin, Dimethylformemid, in Gegenwert von Kupferpulver, Kupfer-I-Oxid oder Kupfer-lI-Oxid, vorzugsweise in Dimethyiacetamid in Gegenwart von Kupfer-I-Oxid decarboxyliert. Hierbei erhält man eine S.e-Dihydro-S-alkyl-e-oxofurof3^-b]l,8-nephthyridin-7-cerbonsäure der Formel
Man kann die Verbindung IX auch mit Trimethylsulfoxoniumjodid [((CH3^S=O)+!-] nach der Holt'schen Methode, so wie sie in Tetrahedron Lett, 683 (1966) beschrieben ist, beispielsweise in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre behandeln. Hierbei erhält man einen 5-Alkyl-3-hydroxy-8-oxo-23Ä8-tetrahydrofuro[3^-b]-l,8-nephihyridin-7-carbonsäureester der Formel Xl, der dann
erhitzt wird, um den Furanring zu dehydratisieren und die Estergruppe zu hydrolysieren. Hierzu verwendet man vorzugsweise eine Säure, und man erhält die Verbindung Ia.
Wenn die Verbindung XI durch Behandlung mit
bu einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Thionylhelogenid , wie beispielsweise Thionylchlorid, in einem nichtpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform in eine 3-Halogenverbindung XII überführt wird und die Verbindung XII in Gegenwart von Palladium-Mohr oder Raney-Nickel katalytisch reduziert wird und durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eines Alkalis, wie Natriumhydroxid, hydrolisiert wird, oder wenn
die Verbindung Ia katalytisch auf dieselbe Weise wie zuvor beschrieben reduziert wird, ist die 23,5,8-Tetrahydroverbindung, d.h. die 5-Alkyl-8-oxo-2,3A8-tetrahydrofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridin-7-carbonsäure der Formel Ib zugänglich.
Wenn man die 3-Halogenverbindung XII in Gegenwart eines Halogenwnsserstoffakzeptors, wie 1,8-Diazabicyclo[5,4.0]-7-undecen oder Triäthylamin, dehydrohalogeniert und durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure hydrolysiert, läßt sich die Verbindung la herstellen. Die Verbindungen la und Ib können auf übliche Weise in das Alkalimetallsalz oder das Erdalkalimetallsalz überführt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Falls nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozentangaben, Verhältnisse und dergleichen in Gewichtsmengen angegeben.
Beispiel i
Zu einer Lösung von 70 g 3-Äthoxy-2-methylpyridin (Verbindung II, worin R2 = C2H5) gelöst in 280 ml Schwefelsäure gibt man unter Eiskühlung eine gemischte Lösung aus 42 ml rauchender Salpetersäure und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren zu, wobei man die Innentemperatur bei 0 bis 3°C hält. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei derselben Temperatur gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert, wobei man 85 g 3-Äthoxy-2-methyl-S-nitropyridin (Verbindung III, worin R2 = C2H5) mit Schmelzpunkt 90 bis 92° C erhält.
Analyse für C8H10N2O3: ber.: C 52,74 H 5,53 N 153% gef.: C 52,53 H 5,47 N 15,21%
18,2 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Nitroverbindung werden in 3000 ml Äthanol suspendiert und über 2 g 5% Palladium-Mohr unter Atmosphärendruck reduziert. Nach der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol, wobei man 13,8 g S-Äthoxy^-methyl-e-aminopyridin (Verbindung IV, worin R2 = C2H5) mit Schmelzpunkt 98 bis 99° C erhält.
Analyse für CiHi2N2O: ber.: C 63,13 H 735 N 18,41% gef.: C 6338 H 8,04 N 18,27%
Eine Lösung von 10,6 g der wie oben beschrieben erhaltenen Aminoverbindung und 153 g Diäthyläthoxymethylenmalonat (Verbindung V, worin A=C2H5O und R3=C2H5), gelöst in 30 ml Äthanol werden 1 Stunde am Rückfluß gehalten und abkühlen gelassen. Durch Zugabe von Isopropyläther werden Kristalle ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt Man erhält 19,0 g S-Äthoxy^-methyl-e-^-diäthoxycarbonyläthenylJaminopyridin (Verbindung YI, worin R2 = R3=C2H5), das nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 137 bis 138° C aufweist
Analyse für Ci6H22N2O5:
ber.: C 59,61 H 638 N 8,69%o . gef.: C 5932 H 6,71 N 8,63% (eutektische Mischung von Biphenyl und Diphenylether im Verhältnis 1 :3) gegeben und 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Nach den Abkühlen sammelt man die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren. Hierbei erhält man 11,8 g roher Kristalle, die dann aus Dimethylformamid umkristallisiert werden. Hierbei erhält man das
Äthyl-6-äthoxy-4-hydroxy-7-methyl-l,8-naphthydridin-3-carboxylat (Verbindung VIl, worin R2 = R3=C2H5) mit Schmelzpunkt 279 bis 282° C
ίο (Zersetzung).
Analyse für C14Hi6N2O4:
ber.: C 60,86 H 5,84 N 10,14%
gef.: C 60,67 H 5,98 N 9,97%
Eine Mischung von 11,0 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung VII und 6,6 g Kaliumcarbonat in 110 ml Dimethylformamid wird 10 Minuten auf 90 bis 100°C erhitzt. Dann gibt man tropfenweise 7,5 g Äthyljodidzu.
nie erhaltene Mischung wird eine weitere Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Nach dem Abfiltriereri des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Zum erhaltenen Rückstand gibt man Wasser und Chloroform zu. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewä sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Auf diese Weise erhält man 10,5 g rohe Kristalle. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das Äthyl-l,4-dihydro-6-äthoxy-l-äthyl-7- rr.ethyM-oxo-l.e-naphthyridin-S-carboxylat (Verbin dung VIII, worin R1 = R2 = R3 = C2H5) mit Schmelzpunkt 163 bis 164° C.
Analyse für Ci6HmN2O4: ber.: C 63.14 H 6,62 N 9,21% gef.: C 6233 H 639 N 936%
20,2 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung VIII werden unter einem Stickstoffstrom auf 17:5 bis 185° C erhitzt wobei die Verbindung schmilzt, und ίο g Selendioxid werden in mehreren Anteilen zugesetzt. Unter einem Stickstoffstrom wird die Mischung unter denselben Bedingungen 20 Minuten lang reagieren gelassen. Nachdem man hat abkühlen lassen, gibt man Chloroform zur Reaktionsmischung zu und
«5 entfernt unlösliche Materialien durch Filtrieren. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äthanol um. Hierbei erhält man 13,2 g Äthyl- l,4-dihydro-6-äthoxy-l-äthyl-7-formyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat mit
Schmelzpunkt 169 bis 170° C
Analyse für Ci6Hi8N2O5: ber.: C 6037 H 5,70 N 8,80% gef.: C 6038 H 5,44 N 831%
16,1 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung VI werden zu 160 ml kochendem Dowtherm A Zu einer Lösung von 203 g Aiuminiumbromid in 450 ml Schwefelkohlenstoff gibt man unter Eiskühlung 335 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung und hält die Mischung dann 1 Stunde lang am Rückfluß. Zur Reaktionslösung gibt man 500 ml Wasser zu und rührt Zur Extraktion gibt man Chloroform zur Lösung. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man
aus Äthanol um. Hierbei erhält man 3,13 g Äthyl-l,4-dihydro-1 -äthyW-formyl-e-hydroxy-^-oxo-1,8-naphthyr idin-3-carboxyial (Verbindung IX, worin R! = R3 = C2K5) mit Schmelzpunkt 243 bis 245° C
Analyse für ChHuN2O5:
ber.: C 57,93 H 4,86
gef.: C 58,04 H 4,82
N 9,65%
N 937%
Zu 300 ml Methylethylketon gibt man 6,0 g der obigen Verbindung, sowie 5,6 g Diäthylbrommalonai und 4,5 g Kaliumcarbonat und hält die Mischung 9 Stunden lang am Rückfluß. Die erhaltenen unlöslichen Materialien werden abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert
Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel. Eluieren mit Chloroform, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels ergibt 6,1 g Triäthyl-S-äthyl-S-hydroxy-e-oxo^^.S.e-tetrahydrofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridin-2,2,7-tricarboxylat mit
Schmelzpunkt !93°C.
Analyse für C2)H24N2O9:
ber.: C 56.24 H 539 N 6,25%
gef.: C 55,80 H 532 N 6.21%
1,2 g der obigen Verbindung und 0,48 h Kaliumcarbonat werdv.il zu einer gemischten Lösung aus Wasser (4 ml) und Äthanol (14 ml)'gegeben. Man hält die Lösung 30 Minuten am Rückfluß und gibt dann 5 ml 2n wäßrige Natriumhydroxidlösung zu und läßt die Mischung weitere 30 Minuten lang reagieren.
Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Das Rohprodukt kristallisiert man aus Dimethylformamid um. Hierbei erhält man 0,52 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarbonsäure (Verbindung X, worin R1 - C2H5) mit Schmelzpunkt > 300° C.
Analyse WrCuHiO2e
ber.: C 55,63 H 334 N 9,27%
gef.: C 5531 H 3,42 N 935%
Man erhitzt eine Mischung aus 525 mg Kupferpulver und 20 ml Chinolin auf 1600C und gibt 13 g Verbindung X unter einem Stickstoffstrom zu. Man läßt die Innentemperatur der erhaltenen Mischung auf 195°C ansteigen und setzt weitere 15 Minuten lang bei derselben Temperatur das heftige Rühren fort
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zu 200 ml Chloroform zugegeben und filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Dann wird das Filtrat mehrmals mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um das Chinolin zu entfernen. Darüber hinaus wird die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
Mit dem erhaltenen Rückstand führt man eine Säulenchromatographie auf Silikagel durch. Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (97 :3), gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels ergibt Rohkristalle. Das Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert Hierbei erhält man 1,1 g 5,8- Dihydro-5-äthy l-8-oxofuro[3,2-b}-1,8-napht hyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R^C2H5) mit Schmelzpunkt >260°C.
Analyse für C]3Hi0N2O4:
ber.: C 60,46 H 4,26 N 10,88%
gef.: C 60,79 H 330 N 10,85%
Beispiel 2
Zu einer Mischung von 342 mg 50%igem Nalriumhydrid und 12 mg wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man unter Rühren unter einem Stickstoffstfom bei Raumtemperatur 1,59 gTrimethylsulfoxoniumjodid.
Nach 30minütigem Rühren gibt man eine Lösung von 1,74 g Äthyl-1,4~dihyHro-1-ethyl-7-formyl-6-hydroxy-4- > oxo-i.e-naphthyridin-S-carboxylat (Verbindung IX, worin R' = R3 = C2H5), gelöst in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid tropfenweise zur Mischung und rührt dann noch 1 Stunde bei Raumtemperatur.
Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Den Extrakt wäscht mi'n mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Hierbei
erhält man 1,2 g Äthyl-5-äthyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-
tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylat
(Verbindung Xl, worin R1 = R3 = C2H5).
Wenn man 35 mg der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung in 2 ml Dimethylsulfoxid 20 Stunden lang auf 180 bis 1900C erhitzt, erfolgt die Dehydratisierung. Man erhält das Äthyl-5,8-dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3.2-b1-1.8-naphthvridin-7-carboxylat.
Die wie zuvor beschrieben erhaltene Verbindung wird in 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung erhitzt, um die entsprechende Carbonsäure zu erhalten (Verbindung Ia, worin R1 = C2H5).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 280 mg des wie in Beispiel 2 beschrieben erhaltenen Äthyl-S-äthyl-S-gydroxy-e-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carb-
oxylats (Verbindung XI, worin R1 = R3 = C2H5), gelöst in 5 ml wasserfreiem Chloroform, gibt man bei einer Temperatur unterhalb 10°C tropfenweise 100 mg Thionylchlorid zu. Nach 40minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft.
Man löst 300 mg des wie zuvor beschrieben
■to erhaltenen, rohen Athyl-3-chlor-5-äthyl-8-oxo-2,3,5,8-
tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylats
(Verbindung XII. worin R1 = R3 = C2Hs) in 30 ml Methanol und reduziert dann über 5% Palladium-Mohr (200 mg) unter Atmosphärendruck. Nach der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Hierbei erhält man 240 mg rohes Äthyl-5-äthyl-8-oxo-23,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylat
Das erhaltene Produkt wird zu 5 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde auf 1000C erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert Die ausgefallenen Kristalle werden durch filtrieren gesammelt und aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert Hierbei erhält man die 5-Äthyl-8-oxo-23,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ib, worin R'= C2H5) mit Schmelzpunkt 292° C.
Analyse für CuHi2N2O4:
ber.: C 5939 H 4,65 N 10,77%
gef.: C 59,77 H 4,72 N 10,59%
Beispiel 4
100 mg der wie zuvor beschrieben hergestellten 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-l,8-naphthvridin-7-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R! = C2H5) werden in 50 ml Methanol aufgelöst und über 5% Palladium-
Mohr (100 mg) in einem Wasserstoffstrom bei einem Anfangsdruck von 4 Atmosphären reduziert
Durch die vorstehend beschriebene Behandlung erhält man ebenso wie im Beispiel 3 die S-Äihyl-8-οχο-2f3£,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ib.jvorin R1=C2H5).
Beispiel 5
Man rührt eine Mischung aus 30,4 g Äthyl-l,4-dihydro-6-äthoxy-l -äthyl^-methyl^oxo-1,8-naphthyridin- to 3-carboxyIat (Verbindung VIII, worin
Ri=RZ=RJ=C2H5) und 100ml Sulfolan bei 140 bis 145° C und gibt in kleinen Anteilen 22 g Selendioxid zu. Nachdem man die Mischung unter denselben Bedingungen 5 Stunden lang hat reagieren lassen, läßt man abkühlen und gibt Chloroform zu. Die unlöslichen Materialien werden durch Filtrieren entfernt Man wäscht das Fiitrat nacheinander mit 3%iger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Zum Rückstand gibt man Isopropanol und sammelt die ausgefällten Kristalle durdi Filtrieren. Hierbei erhält man 22,0 g Äthyl-1 ^-dihydro-ö-äthoxy-1 -äthyl^-formyM-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyIat mit Schmelzpunkte 169 bis 170°C.
Zu 500 ml Methylenchlorid gibt man 53 g gepulvertes Aluminiumchlorid und rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Zur obigen Mischung gibt man eine Lösung von 25,0 g Äthyl-1,4-dihydro-6-äthoxy-1-äthyl-7-formyl~4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst in jo 200 ml Rühren der erhaltenen Mischung bei Raumtemperatur gibt man Eiswasser zu und läßt in zwei Schichten auftrennen. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt und die organische Schicht werden vereinigt Man wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum. Auf diese Weise erhält man 21,8 g Äthyl-1,4-dihydro-1 -äthyl^-formyl-e-hydroxy-^-oxo-l ,8-naphthyridin-3-äthylcarboxylat (Verbindung IX, worin Ri = R3» C2H5) mit Schmelzpunkt 243 bis 245°C, das z. B. nach der Arbeitsweise des Beispiels I in eine Verbindung der Formel la, worin Ri-C2Hs, überführt werden kann.
5.8-Dihydro-5-äthyl-8-axofuro[3,2-b]-!,8-nftphtliyridin' 7-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R1=C2H5) mit Schmelzpunkt 305 bis 307° C (Zersetzung),
NMR'Spektrum (CF3COOH);). (ppm) 135(3H1I1CH2CHj) 530(1 H, q, CH2CH3) 7,45(lH,d-d,C3-H)
4>
50
Beispiel 6 Zu einer Lösung von 3,2 g
Äthyl-S-chlor-S-äthyl-e-oxo^Ae-tetrahydrofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridin-7-caroxylat (Verbindung XII, worin R1 = R3=C2H5; X = CI), gelöst in 50 ml Dimethylformamid gibt man 3,2 g l,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen langsam tropfenweise zu und rührt dann die Mischung 1 Stunde lang bei 40 bis 45" C nach Entfernen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf und extrahiert mit Chloroform. Die abgetrennte Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Hierbei erhält man 2,3 g Äthyl-5,8-dihydro-5-äthyt-8-oxofuro[3.2-b> 1 ^-naphthyridin- 7-carboxylat
Analyse für C1SH14N7O4: ber.: C 62,93 H 4,93 N 9,79% gef.: e 62.75 H 5,06 N 9,67%
Zu 30 ml einer in Chlorwasserstoffsäurelösung, die Essigsäure in einer Konzentration von 90% enthält, gibt man 2,86 g der wie oben beschrieben erhaltenen »', Verbindung und hält 2 Stunden lang am Rückfluß. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 1,85 g
9,15(1H1CLC9-H) 9.70(1H1S1C6-H)
IR-Spektrum (KBr): cm-' (in der Reihenfolge der Absorptionsintensität
1715,1480,1390,1600
1420,1620,1440,800
1350,1270
Zu einer Suspension von 25,8 g der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Verbindung in 250 ml Wasser gibt man ungefähr 100 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung langsam tropfenweise unter heftigem Rühren zu. Man filtriert die Mischung, um etwas unlösliches Material zu entfernen. Durch allmählichen Zusatz von Äthanol zum Fiitrat fällt man die Natriumsalze aus. Nach dem Abkühlen in Eis sammelt man die ausgefällten Kristalle durch filtrieren. Man erhält 26,7 g Natrium-5,8-dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1 ,e-naphthyridin^-carboxylat-Monohydrat mit
Schmelzpunkt >300"C
Analyse für Ci3H9N2O4Na · H2O: ber.: C 52,35 H 3,72 N 9,40% gef.: C 52,18 H 3,84 N 9,27%
Beispiel 7
Main gibt 5,0 g Triäthyl-S-äthyl-S-hydroxy-e-oxo-2,3A8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,2,7-tricarboxylat zu 80 ml 20%iger Schwefelsäure und rührt 2 Stunden lang bei 100"C Nach dem Abkühlen bei 100°C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert Man erhält 2,61 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-
8-oxofuro[3,2-b}· 13-naphthyridin*2,7-dicarbonsäure (Verbindung X, worin R1= C2H5) mit Schmelzpunkt >300°C
Eine Mischung von 10,0 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung und 120 mg Kupfer-1-oxid in 300 ml Dimeihylacetamid wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten, und die heiße Reaktionsmischung wird filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Man konzentriert das Fiitrat und sammelt die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren. Die rohen Kristalle werden in Essigsäure aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert Man konzentriert das Fiitrat, bis Kristalle ausfallen und läßt dann abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhall 5,7 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro{3,2-b]-l,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung la, worin R1 *» C2H5).
Beispiel 8
Eine Mischung von 270 g 5,8-Dihydro-5-aihyl-8-oj(ofuro[3,2-b]-1.8-naphihyridin-2,7-dicarbonsäure (Verbindung X, worin R1 - C2H5) und 3,24 g Kupfer-I-Oxid in 41 Dimethylacetamid wird 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man konzentriert die Reaktionsmischung zur Trockene und wäscht den Rückstand mit Chloroform.
308 123/175
Man erlillt 203 g einer ersten Fraktion, Die Chloroformlösung wird zur Trockne konzentriert, wobei man 12 g einer zweiten Fraktion erhält.
Die wie zuvor beschrieben erhaltenen Rohprodukte werden vereinigt und gepulvert Man erhitzt das Pulver mit Chloroform unter Rückfluß bis zur Auflösung. Nach dem Entfernen von Verunreinigungen durch Filtrieren behandelt man das Filtrat mit 21,5 g Aktivkohle, um zu entfärben. Die erhaltene Chloroformlösung wird auf eine Süikagelsäule (500 g) aufgegeben, und das Produkt wird mit 201 Chloroform eluiert Man konzentriert das Eluat im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 900 ml. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit 800 ml Chloroform gewaschen und getrocknet Man erhält 126,4 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyrindin-7-carbonsäure (Verbindung Ia, worin Ri =CH)
Beispiel 9
Eine Mischung von 9,5 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarbonsäure (Verbin-
dung X, worin R'=C5Hs), 0,8 g Kupferpulver und 250 ml Diallylphthalat wird 25 Minuten lang auf 250 bis 260°C erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung abgetrennt, indem man zwischen Chloroform und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt Die
ίο abgetrennte wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert Man behandelt den Extrakt mit Aktivkohle, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert Die durch Zusatz von Äthanol ausgefällten Kristalle werden durch
is Filtrieren gesammelt Man erhält 42 g 5,8-Dihydro-S-äthyl-e-oxo-furopi-bj-LS-naphthyridin-T-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R1 = C2H5).

Claims (4)

Patentansprüche:
1. ^Ae-Tetrahydrofuro- und 5,8-Dihydrofuro-[3,2-b]-li8-naphthyridinverbindungen der allgemeinen Formel I
COOM
(D
worin R1 for eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht,
2. 5-Äthyl-5,8-dihydro-8-oxofuro[3,2-b]-l,8.naphthyridin-7-carbonsäure.
3. 5-Äthyl-2A5,8-tetrahydro-8-oxofuro[3,2-b]-l,8-naphthyridin-7-carbonsäure.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in einem üblichen Träger enthält
DE2906253A 1978-06-09 1979-02-19 Furo-[3,2-b]-1,8-naphthyridinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2906253C2 (de)

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