DE2906253A1 - Furonaphthyridinverbindungen und arzneimittel - Google Patents

Furonaphthyridinverbindungen und arzneimittel

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DE2906253A1 DE19792906253 DE2906253A DE2906253A1 DE 2906253 A1 DE2906253 A1 DE 2906253A1 DE 19792906253 DE19792906253 DE 19792906253 DE 2906253 A DE2906253 A DE 2906253A DE 2906253 A1 DE2906253 A1 DE 2906253A1
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Description

J. RBITSTÖTTBR ~ h" W. KINZBBACH
PROF. DR. DR. DIPL1. ING, DR. PHIL·. DIPL·. CHBM.
W. BUNTE (1958-1976) K. P. HOLLER
DR. ING. DR. RER. ΝΛΤ. DIPL. CHEM.
TBLEFONl (08O) 37 OS 83 TELBXl 5215208 ISAR D
BAUERSTRASSB 22, 80OO MONCHBN 4Ο
München, 19„ Februar 1979 M/20 031
DAIICHI SEIYAKU CO., LTD. No. 14-10, Nihonbashi 3-chome, Chuo-ku
Tokio / Japan
Furonaphthyridinverbindungen und Arzneimittel
POSTANSCHRIFT l POSTFACH 780. D-8000 MÜNCHEN 43
909850/0546
Die Erfindung betrifft 2,3,5,8-Tetrahydro- und 5,8-Dihydrofuro-[3,2-b]-1,8-naphthyridinverbindungen der allgemeinen Formel I:
(I)
•j
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch ein neues Arzneimittel mit antibakterieller Wirkung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gegenüber gram-negativen und gram-positiven Bakterien eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der von Oxolinsäure (5-Äthyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g] chinolin-7-carbonsäure) überlegen. Die Oxolinsäure hat eine chemische Struktur, die den erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbar ist. Sie ist als ausgezeichnetes antibakterielle Mittel bekannt und in der japanischen Patentanmeldung Nr. 5666/1967 und in J.Med.Chem. J_1_, 160 (1968) beschrieben. Es wird angenommen, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen größer als die der 5-Kthy1-2,3,5,8-tetrahydro-8-oxofuro[2,3-g]-chinolin-7-carbonsäure ist, von der bekannt ist, daß sie eine der Oxolinsäure äquivalente antibakterielle Wirksamkeit besitzt» Die zuletzt genannte Verbindung ist in Chemical Abstracts, 76, p. 72499, in der
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M/20 031
US-Patentschrift 3 773 769, in der DE-OS 2 030 899 und der japanischen Patentanmeldung (OPI) Nr0 1081/1972 beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues antibakterielles Mittel zu schaffen, das eine sehr niedrige Toxizität aufweist. Es soll ein antibakterielles Mittel geschaffen werden, das gegen gram-positive und gram-negative Bakterien und insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa wirk-' sam ist. Das antibakterielle Mittel soll eine stärkere antibakterielle Wirkung als bekannte Mittel, beispielsweise die 5-Äthyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-oxofuro[2,3-g]-chinolin-7-carbonsäure und die Oxolinsäure, aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die Schaffung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst. Die Einzelheiten sind nachstehend näher erläutert.
In der allgemeinen Formel I steht die in der Furanringeinheit gebrauchte gestrichelte Linie;
für eine einfache Bindung oder für zwei Wasserstoffatome. Somit umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I die 5,8-Dihydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridine der Formel Ia und die 2,3,5,8-Tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridine der Formel Ib:
COOM
COOM
(Ib)
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wobei die Reste R und M die vorstehenden Definitionen be- { sitzen. I
Im Hinblick auf die antibakterielle Wirksamkeit sind die er- : findungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia gegenüber den Ver-j
bindungen der Formel Ib bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden j Reaktionsschema hergestellt werden:
R2O- H) Ν02 -> L ι
CH3 ^ N ^ 		I
NH2
ΓΗ /NV/^
O 		CH3 CiV).
CU) Ci
A-CH=CCCOOR-5) (V)
CVIi)
CCCOOR3)
.COOR*
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(XII)
(Ib)
COOH
COOM ■
\ (Di
.COOM
12 In den vorstehenden Formeln stehen die Reste R , R und R jeweils für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für eine Methyl Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe. X steht für ein Halogenatom, beispielsweise für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. A bedeutet eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede der Alky!gruppen 1 bis 6 Koh-
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lenstoffatome aufweist, beispielsweise für eine Dimethylamine^ gruppe oder Diäthylaminogruppe. M steht für ein Wasserstoffatom oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom, beispielsweise für ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumatom, vorzugsweise für ein Natriumatom=
Bei den vorstehenden Verfahren wird ein 3-Alkoxy-2-methylpyridin der allgemeinen Formel II zuerst nitriert. Hierbei erhält man ein 3-Alkoxy-2-methyl-6-nitropyridin der Formel III, das dann zu einem 3-Alkoxy-2-methyl-6-aminopyridin der Formel IV reduziert wird. Die Nitrierung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von rauchender Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure bei einer Temperatur von ungefähr 00C bis ungefähr 40 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (ungefähr 15 bis 30 C), wobei man rührt. Die Reduktion kann ausgeführt werden, indem man einen Katalysator, beispielsweise Palladium-Mohr, Raney-Nickel, und dergleichen in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol und dergleichen, einsetzt.
Die erhaltene Verbindung der Formel IV und ein Alkoxymethylenmalonsäureester oder ein Dialkylamlnomethylenmalonsäureester der Formel V werden dann in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, wie z.B. Methanol, Äthanol und dergleichen, oder in Gegenwart von Chloroform, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols, auf ungefähr 50 bis ungefähr 1500C erhitzt. Hierbei erhält man ein 3-Alkoxy-2-methyl-6-(2,2-Dialkoxycarbonyl7 äthenyl}aminopyridin der Formel VI, das dann in einem nichtpolaren Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt zwischen ungefähr 2000C und ungefähr 3000C, beispielsweise Diphenyläther, Biphenyl und dergleichen, auf ungefähr 200 bis ungefähr 260°φ erhitzt wird. Hierbei erhält man einen 6-Alkoxy-7-methyl-4-hydroxy-1,e-naphthyridin-S-carbonsäureester der Formel VII.
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Die erhaltene Verbindung der Formel VII wird auf übliche Weise alkyliert, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der I Formel VII mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise Äthyljodid, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, ein tertiäres '. Amin, beispielsweise Triäthylamin, oder durch Alkylieren j mit Dialkylschwefelsäure. Hierbei erhält man einen 1,4-Di- j
hydro-1-alkyl-4-oxo-6-alkoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- i carbonsäureester der Formel VIII, der durch eine Kombination von zwei Reaktionen, d.h. Oxidation und Hydrolyse in dieser Reihenfolge oder in umgekehrter Reihenfolge, vorzugsweise in der Reihenfolge einer ersten Oxidation und anschließenden Hydrolyse, in einen 1,4-Dihydro-1-alkyl-4-oxo-6-hydroxy-7-formyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureester (IX) überführt wird.
Die Oxidation der 7-Methylgruppe durch ein Oxidationsmittel, beispielsweise Selendioxid und dergleichen, führt zu einer Formylgruppe an der 7-Position. Die Hydrolyse der 6-Alkoxygruppe mit Lewis-Säure, beispielsweise Aluminiumhalogenid, Borbromid und dergleichen, ergibt eine Hydroxylgruppe ander 6-Position. Die Oxidation kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel VIII in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie SuIfolan, Dimethylsulfon und dergleichen, erhitzt. Die Hydrolyse kann man in Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff durchführen, vorzugsweise in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
Dann unterwirft man die Verbindung der Formel IX auf übliche Weise einer Ringschlußreaktion, beispielsweise der Weis1sehen Reaktion, wie sie in J. Heterocyclic Chem., Jj5 29 (1978) beschrieben ist. Hierzu erhitzt man die Verbindung in Gegenwart eines Brommalonsäureesters in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Methylathy!keton, Di-
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ft ctt aiiA-tft-h /-/
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chloräthan, und dergleichen, vorzugsweise in Dichloräthan, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie Triäthylamin, Kaliumcarbonat und dergleichen und behandelt dann mit einer Säure, beispielsweise mit verdünnter Schwefelsäure und dergleichen, oder einem Alkali, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen, vorzugsweise mit verdünnter Schwefelsäure, am bevorzugtesten mit einer 20 VoI/VoI-%igen ; wäßrigen Schwefelsäure, wobei man durch Hydrolyse, Decarboxylierung und Dehydratisierung des Zwischenprodukts
(C2II5OOC)2 .0
HO'
COOC2H5
eine 5,8-Dihydro-5-alkyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarbonsäure der Formel X erhält.
Die erhaltene Verbindung der Formel X wird dann durch Erhitzen der Verbindung unter Rückfluß in einem Lösungsmittel, wie Dimethy!acetamid, Chinolin, Dimethylformamid, in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer-I-Oxid oder Kupfer-II-Oxid, vorzugsweise in Dimethylacetamid in Gegenwart von Kupfer-I-Oxid decarboxyliert. Hierbei erhält man eine 5,8-Dihydro-5-alkyl-8-oxofuro-[3,2-b]-1,S-naphthyridin-T-carbonsäure der Formel Ia.
Man kann die Verbindung IX auch mit Trimethylsulfoxoniumjodid IClCH3I3S=O)+I"] nach der Holt'öchen Methode, so wie sie in Tetrahedron Lett., 683 (1966) beschrieben ist, beispielsweise in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre behandeln. Hierbei erhält
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man einen 5-Alkyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrof uro [3 ,2-b] 1,S-naphthyridin-T-carbonsäureester der Formel XI, der dann erhitzt wird, um den Furanring zu dehydratisieren und die Estergruppe zu hydrolysieren. Hierzu verwendet man vorzugsweise eine Säure, und man erhält die Verbindung Ia.
Wenn die Verbindung XI durch Behandlung mit einem Halogenie- j rungsmittel, beispielsweise einem Thionylhalogenid, wie beispielsweise Thionylchlorid, in einem nicht-polaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform in eine 3-Halogenverbindung XII überführt wird und die Verbindung XII in Gegenwart von Palladium-Mohr oder Raney-Nickel katalytisch reduziert wird und durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, und dergleichen oder eines Alkalis wie Natriumhydroxid, hydrolysiert wird, oder wenn die Verbindung Ia katalytisch auf dieselbe Weise wie zuvor beschrieben reduziert wird, ist die 2,3,5,8-Tetrahydroverbindung, d.h. die 5-Alkyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b] -1 ,8-naphthyridin-7-carbonsäure der Formel Ib zugänglich.
Wenn man die 3-Halogenverbindung XII in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie 1 ,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-7-undecen oder Triäthylämin, dehydrdhalogeniert und durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, und dergleichen hydrolysiert, läßt sich die Verbindung Ia herstellen. Die Verbindungen Ia und Ib können auf übliche Weise in das Alkalimetallsalz oder das Erdalkalimetallsalz überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit auf und sind qleichzeitig nur sehr weniq toxisch. Somit sind die Verbindungen als äußerst brauchbare antibakterielle Mittel anzusehen. Die antibakterie Ie Wirksamkeit (in vitro) und die akute Toxizität -19-0-9-8.5 0/0546- -
»/20 ,3, - η - 2306253
der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle im Vergleich zur bekannten Oxolinsäure aufgeführt.
i TABELLE Verbindung Ia
R1 = C2H5 		Verbindung Ib
R1 = C3H5 		* Qxolin-
säure		 I 3.1
< 0.2 < 0.2 < 0.2 0.8
Minimale Hemmkohzentrationen (MIC, μ-g/ial) < 0.2 < 0.2 0.8
Testorganismen < 0.2 < 0.2 25
■Ε. coli NIHJ 1.6 0.8 3.1
Pr. mirabilis 0.4 < 0.2
Pr. vulgaris 0.4 : < 0.2
K. pneumoniae, Typ 1 3.1 6.3
Scr. marcescens 13014 3.1 3.1
Ent. cloacae 12001
Ps. aeruginosa 2063
S. aureus
LD50 (Mäuse i.V. mg/kg) 221.3 375.8
Bestimmt nach der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy: verdünnungsmethode auf Plattenkultur {Heart-Infusionsagarkultur), 10 /ml Bakterien wurden gesät und 18 Stunden lang bei 37°C inkubiert.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der jErfindung. Falls nicht anders angegeben, sind alle Teile, Prozent angaben, Verhältnisse, und dergleichen in Gewichtsmengen angegeben .
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Beispiel 1
Zu einer Lösung von 70 g 3-Äthoxy-2-methylpyridin (Verbindung
2
II, worin R = C0H-) gelöst in 280 ml Schwefelsäure gibt man unter Eiskühlung eine gemischte Lösung aus 42 ml rauchender Salpetersäure und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren zu, wobei man die Innentemperatur bei 0 bis 3°C hält. Nach weiterem 30-minütigem Rühren bei derselben Temperatur gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert, wobei man 85 g 3-Äthoxy-2-methyl-6-nitropyridin (Verbindung IH, worin R2 = C3H5) mit Schmelzpunkt 90 bis 92°C erhält.
Analyse für C8H10N3O3S
CHN
ber.: 52,74 5,53 15,38 % gef.: 52,53 5,47 15,21 %
18,2 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Nitroverbindung werden in 300 ml Äthanol suspendiert und über 2 g 5 % Palladium-Mohr unter Atmosphärendruck reduziert. Nach der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol, wobei man 13,8 g 3-Äthoxy-2-methyl-6-aminopyridin (Verbindung IV, worin R = C3H5) mit Schmelzpunkt 98 bis 99°C erhält.
Analyse für C8H1 2N2OS 7 H 1 8 N
C 8 ,95 1 8 ,41
ber. : 63, 13 ,04 ,27
gef. : 63, 38
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M/20 031 - 13 -
Eine Lösung von 10,6 g der wie oben beschrieben erhaltenen Amino-" verbindung und 15,9 g Diäthyläthoxymethylenmalonat (Verbindung V, worin A = C0H 0 und R = C0H ), gelöst in 30 ml Äthanol werden
1 Stunde lang am Rückfluß gehalten und abkühlen gelassen. Durch : Zugabe von Isopropyläther werden Kristalle ausgefällt und durch , Filtrieren gesammelt. Man erhält 19,0 g 3-Äthoxy-2-methyl-6- ' (2,2-diäthoxycarbonyläthenyl)aminopyridxn (Verbindung VI, worin j
2 3
R=R= C H5), das nach Umkristallisation aus Äthanol einen ι
Schmelzpunkt von 137 bis 138°C aufweist. ί
Analyse für « C16 H22N2C 6 H 8 N
• C 6 ,88 8 ,69
ber. 59 ,61 ,71 ,63
gef. 59 ,92
16,1 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung VI werden zu 160 ml kochendem Dowtherm (von der Dow Chemical Co. hergestellt) gegeben und 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Nach dem
Abkühlen sammelt man die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren. Hierbei erhält man 11,8 g rohe Kristalle, die dann aus
Dimethylformamid umkristallisiert werden. Hierbei erhält man
das Äthyl-6-äthoxy-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Verbindung VII, worin R2 = R3 = C2H5) mit Schmelzpunkt
279 bis 282°C (Zersetzung) <,
Analyse für α
β		 C 14H 16N 2°4 • H 84 1 N 14
C 5, 98 0, 97
ber. 60, 86 5, 9,
gef. 60, 67
ί Eine Mischung von 11,0 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen
j Verbindung VII und 6,6 g Kaliumcarbonat in 110 ml Dimethylformamid wird 10 Minuten auf 90 bis 100°C erhitzt. Dann gibt
909850/0546
M/20 031 - 14 -
man tropfenweise 7,5 g Äthyljodid zu.
Die erhaltene Mischung wird eine weitere Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Zum erhaltenen Rückstand gibt man Wasser und Chloroform zu. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, ; über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Auf diese Weise erhält man 10,5 g rohe Kristalle. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das Äthyl-1,4-dihydro-6-äthoxy-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Verbindung VIII, worin R1 = R2 = R3 = C3H5) mit Schmelzpunkt 163 bis 164°C.
Analyse für C1,H0nN0O,
63 C 6 H 9 N
ber.: 62 ,14 6 ,62 9 ,21
gef. : ,93 ,59 ,36
20,2 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung VIII werden unter einem Stickstoffstrom auf 175 bis 185°C erhitzt, wobei die Verbindung schmilzt, und 10g Selendioxid werden in mehreren Anteilen zugesetzt. Unter einem Stickstoffstrom wird die Mischung unter denselben Bedingungen 20 Minuten lang reagieren gelassen. Nachdem man hat abkühlen lassen, gibt man Chloroform zur Reaktionsmischung zu und entfernt unlösliche Materialien durch Filtrieren. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äthanol um ο Hierjbei erhält man 13,2 g Äthyl-1^-dihydro-ö-äthoxy-i-äthyl-?- formy 1-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carboxylat mit Schmelzpunkt 169 bis 1700C.
909850/0546
M/20 031 - 15 -
Analyse für C1-.H10N0O1.
60 C 5 H 8 N
ber ο s 60 ,37 5 ,70 8 ,80
gef. : ,58 ,44 ,91
Zu einer Lösung von 20,5 g Aluminiumbromid in 450 ml Schwefelkohlenstoff gibt man unter Eiskühlung 3,95 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung und hält die Mischung dann 1 Stunde lang am Rückfluß. Zur Reaktionslösung gibt man 500 ml Wasser zu und rührt. Zur Extraktion gibt man Chloroform zur Lösung. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um. Hierbei erhält man 3,13 g Äthyl-1 ^-dihydro-i-äthyl^-formyl-e-hydroxy^-oxo-
1 3 1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Verbindung IX, worin R=R = C3H5) mit Schmelzpunkt 243 bis 245°C.
Analyse für C14 H1 4NJ >°5: 4 H 9 N
C 4 ,86 9 ,65
ber. 57 ,93 ,82 ,57
gef ο 58 ,04
Zu 300 ml Methyläthy!keton gibt man 6,0 g der obigen Verbindung, sowie 5,6 g Diäthylbrommalonat und 4,5 g Kaliumcarbonat und hält die Mischung 9 Stunden lang am Rückfluß <, Die erhaltej nen unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert,
Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel. Eluieren mit Chloroform, gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels ergibt 6,1 g Triäthyl-5-äthyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,2,1 -
9098S0/0546
tricarboxylat mit Schmelzpunkt 193 C.
56 C j 5 H 6 N
ber.: 55 ,24 5 ,39 6 ,25
gef.: ,80 ,32 ,21
1,2 g der obigen Verbindung und 0,48 g Kaliumcarbonat werden zu einer gemischten Lösung aus Wasser (4 ml) und Äthanol (14 ml) gegeben. Man hält die Lösung 30 Minuten am Rückfluß und gibt dann 5 ml 2n wäßrige Natriumhydroxidlösung zu und läßt die Mischung weitere 30 Minuten lang reagieren.
Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren ge- | sammelt. Das Rohprodukt kristallisiert man aus Dimethylformamidum. Hierbei erhält man 0,52 g SjS-Dihydro-S-äthyl-S '
[3,2-b]-1 ,,8-naphthyridin-2,7-dicarbonsäure (Verbindung X worin R = C3H5) mit Schmelzpunkt >300°C.
Analyse für : C14 H10N2( V 3 H 9 N
• C 3 ,34 9 ,27
ber. 55 ,63 ,42 ,35
gef. 55 ,91
Man erhitzt eine Mischung aus 525 mg Kupferpulver und 20 ml Chinolin auf 160 C und gibt 1,9 g Verbindung X unter einem Stickstoffstrom zu. Man läßt die Innentemperatur der erhaltenen Mischung auf 195°C ansteigen und setzt weitere 15 Minuten lanc bei derselben Temperatur das heftige Rühren fort.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zu 200 ml Chloroform zugegeben und filtriert, um unlösliche Materialien zu
909850/0546
•z^ j»,
■ entfernen. Dann wird das Filtrat mehrmals mit 5 %-iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um das Chinolin zu entfernen. Darüber hinaus wird die Chloroformschicht mit Wasser
j gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.
! Mit dem erhaltenen Rückstand führt man eine Säulenchromatographie auf Silikagel durch. Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol f97s3),gefolgt von Entfernung des Lösungsmittels ^ ergibt Rohkristalle. Das Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Hierbei erhält man 1,1 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R1 = C3H5) mit Schmelzpunkt >260 C.
Analyse für C13 H10N2°4 4 H 10 N
C 3 /26 10 ,88
ber.: 60 ,46 ,90 ,85
.gef. s 60 ,79
Beispiel 2
Zu einer Mischung von 342 mg 50 %-igem Natriumhydrid und 12 mg wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man unter Rühren unter einem j Stickstoffstrom bei Raumtemperatur 1,59 g Trimethylsulfoxonium- ! jodid.
; Nach 30-minütigem Rühren gibt man eine Lösung von 1,74 g Äthyl-1,4-dihydro-I -äthyl-7-f ormyl-6-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-ί 3-carboxylat !Verbindung IX, worin R1 = R3 = C2H5), gelöst in ! 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid tropfenweise zur Mischung dann noch 1 Stunde bei Raumtemperatur.
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Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Chloro;-form extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Hierbei erhält man 1,2 g Äthyl-S-äthyl-S-hydroxy-e- i oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylat (Verbindung XI, worin R=R= C3H5). j
Wenn man 35 mg der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung in 2 ml Dimethylsulfoxid 20 Stunden lang auf 180 bis 1900C erhitzt, erfolgt die Dehydratisierung« Man erhält das .Äthyl-5,8 dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1 ,8-naphthyridin-7-carboxylat. Die wie zuvor beschrieben erhaltene Verbindung wird in 10 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung erhitzt, um die entsprechende Carbonsäure zu erhalten (Verbindung Ia, worin R = C3H5).
Beispiel
Zu einer Lösung von 280 mg des wie in Beispiel 2 beschrieben erhaltenen Äthyl-5-äthyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylats (Verbindung XI, worin R=R= C3H5), gelöst in 5 ml wasserfreiem Chloroform, gibt man bei einer Temperatur unterhalb 100C tropfenweise 100 mg Thionylchlorid zu. Nach 40-minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft.
Man löst 300 mg des wie zuvor beschrieben erhaltenen, rohen Äthyl-3-chlor-5-äthyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-
1 3 naphthyridin-7-carboxylats (Verbindung XII, worin R = R = C3H5) in 30 ml Methanol und reduziert dann über 5 % Palladium-Mohr (200 mg) unter Atmosphärendruck. Nach der Reaktion wird
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der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierbei erhält man 240 mg rohes Sthyl-5-äthyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylat.
Das erhaltene Produkt wird zu 5 ml 10 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wird 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Chlorwasserstoff säure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werder. durch Filtrieren gesammelt, und aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert ο Hierbei erhält man die 5-Äthyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ib, worin R = C3H5) mit Schmelzpunkt 2920C=
Analyse für C13H12N3O4:
CHN
ber.s 59,99 4,65 10,77 %
gef.s 59,77 4,72 10,59 %
Beispiel
100 mg der wie zuvor beschrieben hergestellten 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Ver-
-j
bindung Ia, worin R = C2H1.) werden in 50 ml Methanol aufgelöst und über 5 % Palladium-Mohr (100 mg) in einem Wasserstoffτ strom bei einem Anfangsdruck von 4 Atmosphären reduziert«
Durch die vorstehend beschriebene Behandlung erhält man ebenso wie im Beispiel 3 die 5-Äthy1-8-OXO-2,3,5,8-tetrahydrofuro-[3,2-b]-1i8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ib, worin R1 = C2H5) .
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Beispiel 5 j
Man rührt eine Mischung aus 30,4 g Äthyl-1^-dihydro-G-äthoxy-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat {Verbindung VIII, worin R1 = R2 = R3 = C3H5) und 100 ml SuIfolan ; bei 140 bis 145°C und gibt in kleinen Anteilen 22 g Selendioxid zu. Nachdem man die Mischung unter denselben Bedingungen 5 Stunden lang hat reagieren lassen, läßt man abkühlen und gibt Chloroform zu. Die unlöslichen Materialien werden durch Filtri^ ren entfernt. Man wäscht das Filtrat nacheinander mit 3 %-iger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Zum Rückstand gibt man Isopropanol und sammelt die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren. Hierbei erhält man 22,0 g Äthyl-1,4-dihydro-6-äthoxy-1-äthyl-7-formyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat mit Schmelzpunkt 169 bis 1700C.
Zu 500 ml Methylenchlorid gibt man 53 g gepulvertes Aluminiumchlorid und rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Zur obigen Mischung gibt man eine Lösung von 25,0 g Sthyl-1,4-dihydro-6-äthoxy-1-äthyl-7-formyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, gelöst in 200 ml Methylenchlorid langsam tropfenweise zu. Nach 3-stündigem Rühren der erhaltenen Mischung bei Raumtemper^. tür gibt man Eiswasser zu und läßt in zwei Schichten auftrennen. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt und die organische Schicht werden vereinigt. Man wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum. Auf diese Weise erhält man 21,8 g Äthyl-1,4-dihydro-1-äthyl-7-formyl-6-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (Verbindung IX, worin R1 = R3 = C2H5) mit Schmelzpunkt 243 bis 245°C.
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Beispiel 6_
Zu einer Lösung von 3,2 g Äthyl-3-chlor-5-äthyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,S-naphthyridin-T-carboxylat (Verbindung XII, worin R1 = R3 = C3H5; X = Cl), gelöst in 50 ml Dimethyl- j formamid gibt man 3,2 g 1 ,8-Diazabicyclo [5 ,4 ,0] -7-undecen lang-j sam tropfenweise zu und rührt dann die Mischung 1 Stunde lang bei 40 bis 45°C. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf und extrahiert mit Chloroform. Die abgetrennte Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, Hierbei erhält man 2,3 g &thyl-5,8-dihydro-5-äthyl-8-oxofuro-[3,2-b]-1„S-naphthyridin-7-carboxylat.
■ -j C 4 H 9 N
ber» s 62 ,93 5 ,93 9 ,79
gef» s 62 ,75 ,06 ,67
Zu 30 ml einer 1n Chlorwasserstoffsäurelösung, die Essigsäure in einer Konzentration von 90 % enthält, gibt man 2,86 g der wie oben beschrieben erhaltenen Verbindung und hält 2 Stunden lang am Rückfluß» Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 1,85 g 5,8~Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R = C3H5) mit Schmelzpunkt 305 bis 3070C {Zersetzung).
NMR-Spektrum CCF 3 COOH) % γ (ppm)
1,85 C3H, t, CH3CH3)
5,30 (1H# q, CH2CH3)
7,45 CIH, ä-d,~"C3-H) 8,65 C1H, d, Cn-H)
9098 50/05 4 6
9,15 (1H, d, C9-H)
9,70 (1H, s, Cc-H)
IR-Spektrum (KBr); cm (in der Reihenfolge der Absorptions- j intensität
1715, 1480, 1390, 1600
1420, 1620, 1440, 800
1350, 1270
Zu einer Suspension von 25,8 g der wie vorstehend beschrieben
erhaltenen Verbindung in 250 ml Wasser gibt man ungefähr 100 ml einer 1n wäßrigen Natriumhydroxidlösung langsam tropfenweise j unter heftigem Rühren zu. Man filtriert die Mischung, um etwas i unlösliches Material zu entfernen. Durch allmählichen Zusatz
von Äthanol zum Filtrat fällt man die Natriumsalze aus. Nach j
ι dem Abkühlen in Eis sammelt man die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren. Man erhält 26,7 g Natrium-5,8-dihydro-5-äthyl-8- j oxofuro[3,2-b]-1,S-naphthyridin-7-carboxylat-Monohydrat mit
Schmelzpunkt >300°C.
52 C t 3 4.
H		 9 N
ber.: 52 ,35 3 ,72 9 ,40
gef.: ,18 ,84 ,27
Beispiel 7
Man gibt 5,0 g Triäthyl-5-äthyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,2,7-tricarboxylat
zu 80 ml 20 %-iger Schwefelsäure und rührt 2 Stunden lang
bei 1000C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden durch
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Μ/20 031 - 23 -
Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiertj Man erhält 2,61 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarbonsäure (Verbindung X, worin R = C3H5)■ mit Schmelzpunkt >300°C. j
Eine Mischung von 10,0 g der wie zuvor beschrieben erhaltenen Verbindung und 120 mg Kupfer-I-Oxid in 300ml Dimethylacetamid wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten, und die heiße Reaktionsmischung wird filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Man konzentriert das Filtrat und sammelt die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren. Die rohen Kristalle werden in Essigsäure aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtrier^; Man konzentriert das Filtrat, bis Kristalle ausfallen und , läßt dann abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch | Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. : Man erhält 5,7 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R = C-H-).
Beispiel
Eine Mischung von 270 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-2,7-dicarbonsäure (Verbindung X, worin R = C3H5) und 3,24 g Kupfer-I-Oxid in 4 1 Dimethylacetamid wird 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man konzentriert die Reaktionssnischung zur Trockne und wäscht den Rückstand mit Chloroform. Man erhält 203 g einer ersten Fraktion« Die Chloroformlösung wird zur Trockne konzentriert, wobei man 12 g einer zweiten Fraktion erhält.
Die wie zuvor beschrieben erhaltenen Rohprodukte werden vereinigt und gepulvert. Man erhitzt das Pulver mit Chloroform unter Rückfluß bis zur Auflösung. Nach dem Entfernen von Verunreinigungen durch Filtrieren behandelt man das Filtrat mit
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21,5 g Aktivkohle, um zu entfärben. Die erhaltene Chloroformlösung wird auf eine Silikagelsäule (500 g) aufgegeben, und das Produkt wird mit 20 1 Chloroform eluiert. Man konzentriert das Eluat im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 900 ml. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit 800 ml Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 126,4 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R = C2H5).
Beispiel
Eine Mischung von 9,5 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,e-naphthyridin-2,7-dicarbonsäure (Verbindung X, worin R = C3H5), t0,8 g Kupferpulver und 250 ml Diallylphthalat wird 25 Minuten lang auf 250 bis 2600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung abgetrennt, indem man zwischen Chloroform und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Man behandelt den Extrakt mit Aktivkohle, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert. Die durch Zusatz von Äthanol ausgefällten Krista Ie werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 4,2 g 5,8-Dihydro-5-äthyl-8-oxofuro[3,2-b]-1,e-napthyridin-T-carbonsäure (Verbindung Ia, worin R = C2H5).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich oral a.i Menschen in einer Dosis von ungefähr 250 mg bis ungefähr 3000 mg pro Tag für Erwachsene verabreichen. Man kann die Verabreichung in aufgeteilten Dosen vornehmen, normalerweise 3mal täglich. Die Verbindungen können in üblicher Dosisform verabreicht werden, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulver oder Sirup, die bestimmte übliche Bindemittel, beispielsweise Hydroxymethylpropylcellulose, Carboxymethylcellulose und
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dergleichen, oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyoxyathylenstearat (MYS-40), Bindemittel (Träger), beispielsweise Stärke, Lactose, Glucose und dergleichen, die aus dem Stand der Technik wohlbekannt sind, enthalten können.
Typische pharmazeutische Formulierungen sind nachstehend aufgeführt. Es liegt jedoch auf der Hand, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in anderen Dosisformen formuliert werden können, die zur oralen Verabreichung geeignet sind und im Stand der Technik bekannt sind.
Formulierung I (Kapsel) 250 mg
Verbindung Ia (R1 = C3H5) 37,5 mg
Maisstärke 7,5 mg
Hydroxymethylpropylcellulose 2,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Polyoxyathylenstearat
Insgesamt 300
mg
Formulierung II (Kapsel)
Verbindung Ia (R = C3H5, Natriumsalz, Monohydrat) 289,7 mg Maisstärke 30,3 mg Hydroxymethylpropylcellulose 7,5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg
Insgesamt 330 mg
Die vorstehende Formulierung kann in Hartgelatinekapseln abgefüllt und oral verabreicht werden.
21/V.
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Claims (4)

  1. P a t en tansprüche
    2,3,5,8-Tetrahydrofuro- und 5, 8-Dihydrofuro- [3,2-b]-1,8-naphthyridinverbindungen der allgemeinen Formel I
    (D
    worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht=
  2. 2. 5-Äthyl-5,8-dihydro-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure»
  3. 3. Natrium-5-äthyl-5,8-dihydro-8-oxofuro[3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carboxylat.
  4. 4. 5-Äthyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-oxofuro [3,2-b]-1,8-naphthyridin-7-carbonsäure„
    5ο Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch in einem üblichen Träger enthält.
    δ« Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zu einem Verfahren nach PatG § 2b (2).
    90 9 85 070 54 6
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