FI68836C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5,8-dihydro-8-oxofuro(3,2-b)-1,8-naftyridiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5,8-dihydro-8-oxofuro(3,2-b)-1,8-naftyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI68836C FI68836C FI791839A FI791839A FI68836C FI 68836 C FI68836 C FI 68836C FI 791839 A FI791839 A FI 791839A FI 791839 A FI791839 A FI 791839A FI 68836 C FI68836 C FI 68836C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- naphthyridine
- dihydro
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- LNMMQYXOYJAZRN-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=NC3=C(C=C2C1=O)OC=C3 Chemical compound C1=CNC2=NC3=C(C=C2C1=O)OC=C3 LNMMQYXOYJAZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- -1 bromomalonic acid ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QMLKMVUDVDYESY-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2,7-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 QMLKMVUDVDYESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IRRYFLAZTLGICF-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b][1,8]naphthyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1C=CO2 IRRYFLAZTLGICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- NFTOEHBFQROATQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCO1 NFTOEHBFQROATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOZZXUYZGLWQAY-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b][1,8]naphthyridine-2,7-dicarboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1C=C(C(O)=O)O2 VOZZXUYZGLWQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIRVYWCKYUQJCL-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1CCO2 IIRVYWCKYUQJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- JRXLGVBYLSTTOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-7-formyl-6-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound O=CC1=C(O)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 JRXLGVBYLSTTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHPLZBZKRKLCSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethoxy-1-ethyl-7-formyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound O=CC1=C(OCC)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 WHPLZBZKRKLCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- GQKDKGCAVBCIBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethoxy-1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(OCC)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 GQKDKGCAVBCIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBDWATZMYGTZDJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-methyl-6-nitropyridine Chemical compound CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1C OBDWATZMYGTZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHXVWQQUNUOGH-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-methylpyridine Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1C YUHXVWQQUNUOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATUATIMONERQY-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CCOC1=CC=C(N)N=C1C BATUATIMONERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001673062 Achromobacter xylosoxidans Species 0.000 description 1
- 241001541756 Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- GNPHDFBZXYARRO-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=C(O1)C=C3C(=O)C(=CNC3=N2)C(=O)O)O Chemical compound C1C(C2=C(O1)C=C3C(=O)C(=CNC3=N2)C(=O)O)O GNPHDFBZXYARRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPSNXOMAIXOGO-UHFFFAOYSA-N CCC1(C(C2=C(O1)C=C3C(=O)C=CN(C3=N2)CC)(CC)O)CC Chemical compound CCC1(C(C2=C(O1)C=C3C(=O)C=CN(C3=N2)CC)(CC)O)CC BHPSNXOMAIXOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229950009606 droxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- GGCOSJTVDAHHAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-5-ethyl-8-oxo-2,3-dihydrofuro[3,2-b][1,8]naphthyridine-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=NC2=C1OCC2Cl GGCOSJTVDAHHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAZRQVACGTQDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-3-hydroxy-8-oxo-2,3-dihydrofuro[3,2-b][1,8]naphthyridine-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=NC2=C1OCC2O JEAZRQVACGTQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYSCIJWSTXBHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethoxy-7-methyl-4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(OCC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 UCYSCIJWSTXBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- UTDQCPZDRZBIOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-ethyl-8-oxofuro[3,2-b][1,8]naphthyridine-7-carboxylate;hydrate Chemical compound O.[Na+].N1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC2=C1C=CO2 UTDQCPZDRZBIOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWIGWNCUAMDRL-UHFFFAOYSA-N triethyl 5-ethyl-3-hydroxy-8-oxo-3h-furo[3,2-b][1,8]naphthyridine-2,2,7-tricarboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=NC2=C1OC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)C2O ODWIGWNCUAMDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vtär·'! ΓΒ1 /11 \ K U U L U TU SJ U L K AI S U , p ,
™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT OOOOO
C ^45) F“tc;-Ui oy···*--'-:f 11 11 1985 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.' C 07 D 491/048 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 731839 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 08.06.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 08.06.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 10.12.79
Patentti- ja rekisterihallitus _ . . . (AA\ Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— > i η 7 or
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad j * t · j (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 09.06.78
Japani-Japan(JP) 69685/78 (71) Daiichi Seiyaku Co., Ltd., No. 14-10, Nihonbashi 3-chome, Chuo-ku,
Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Yoshiaki Tanaka, Tokyo, Isao Hayakawa, Tokyo, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä bakteerinvastaisten 5,8-dihydro-8-oksofuro/3,2-b7-1 ,8-naf-tyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av anti-bakter i e 11 a 5,8-d ihydro-8-oxofu ro£3,2-by-1,8-nafty r i d i ner
Keksinnön kohteena on menetelmä bakteerinvastaisten 5,8-dihydro-8-oksofuro/3,2-b7-l,8-naftyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on
. . X
|—"COOM (I) \y R 1 jossa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja M on vetyatomi, alkalimetalli tai maa-alkalimetalli.
68836 2 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus sekä gram-negatiivisiin että gram-positiivisiin bakteereihin ja sen aktiivisuus on suurempi kuin oksoliinihapon (5-etyyli-5,8-dihydro-8-okso-1,3-dioksolo/4,5-g/kino-liini-7-karboksyylihapon), jolla on samanlainen kemiallinen rakenne kuin uusilla yhdisteillä ja jonka tiedetään olevan erinomainen bakteerinvastainen aine, jota on selostettu JA-patenttijulkaisussa n:o 5666/1967 ja artikkelissa J. Med. Chem., 11 160(1968). Sen aktiivisuuden uskotaan myös olevan voimakkaampi kuin 5-etyyli-2,3,5,8-tetra-hydro-8-oksofuro/2,3-g7kinoliini-7-karboksyylihapon, jolla tiedetään olevan oksoliinihapon aktiivisuutta vastaava bakteerinvastainen vaikutus, kuten on selostettu artikkelissa Chemical Abstracts, 76, p 72499, US-patentissa 3 773 769, DE-hakemusjulkaisussa 2 030 899, JS-patenttihakemuksessa (OPI) No. 1081/1972.
Tämän keksinnön avulla saadaan uusia bakteerinvastaisia aineita, joiden myrkyllisyys on hyvin vähäinen.
Uudet yhdisteet tehoavat sekä gram-negatiivisiin että gram-positiivisiin bakteereihin, ja erityisesti lajiin Pseudomonas aeruginosa .
Uusien yhdisteiden bakteerinvastainen vaikutus on voimakkaampi kuin tunnetuilla aineilla, kuten 5-etyyli-2,3,5,8-tetrahydro-8-oksofuro/2,3-g_7kinoliini-7-karboksyylihapolla ja oksoliinihapolla.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) 1,4-dihydro-1-alkyyli-4-okso-6-hydroksi-7-formyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoesteriä, jonka kaava on "Υγ^ COOR3 OH<AnAnJ (ix' l· 3 68836 1 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, kuumennetaan bromimalonihappoesterin läsnäollessa, minkä jälkeen seuraa käsittely hapon tai alkalin kanssa, jolloin muodostuu 5,8-dihydro-5-alkyyli-8-oksof uro/"3,2-b7~1,8-naf-tyridiini-2,7-dikarboksyylihappo, jonka kaava on q mv»yVVc(<« lii <*> N) jossa R ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu kaavan (X) mukainen yhdiste dekarboksyloidaan, tai b) 1,4-dihydro-1-alkyyli-4-okso-6-hydroksi-7-formyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoesteriä, jonka kaava on
—COORJ
il J (IX) OHC^ i· 1 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, käsitellään trimetyylisulfoksoniumjodidin kanssa, jonka kaava on ZT(ch3) 3s=o/+i" 4 68836 5-alkyyli-3-hydroksi-8-okso-2,3,5,8-tetrahydrofuro/3,2-b7-1,8-naftyridiini-7-karboksyylihappoesterin valmistamiseksi, jonka kaava on ι -COOR3 H(yj ,xi) * 1
R
1 . 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatua kaavan (XI) mukaista yhdistettä käsitellään halogenointiaineen kanssa vastaavan 3-halogeeni-yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on
Q
—C00r3 j—k A J (xli) il 1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeni-atomi, 3-halogeeni-yhdisteestä lohkaistaan halogeenivetyä, minkä jälkeen esteriosa hydrolysoidaan ja että saatu vapaa, kaavan (I) mukainen karboksyylihappo haluttaessa muutetaan vastaavaksi alkalimetallikarboksylaatiksi tai maa-alkalimetallikarboksylaatiksi.
Kohdan a) mukaan suoritetaan kaavan (IX) mukaisessa yhdisteessä tavanomainen renkaan sulkemisreaktio, esimerkiksi Weis'in reaktio, jota on selostettu artikkelissa J. Heterocyclic Chem., 15, 29 (1978), kuumentamalla yhdistettä bromimalonihappoesterin läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, metyylietyyli-ketonissa, dikloorietaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, lähinnä dikloorietaanissa, halogeenivetyä sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin ja näiden kaltaisten aineiden läsnäollessa, ja käsittelemällä hapon, esimerkiksi laimean rikkihapon tai vastaavan hapon kanssa, tai alkalin, esimerkiksi kalium-karbonaatin, natriumhydroksidin ja näiden kaltaisten aineiden kanssa, 5 6 C 8 3 6 lähinnä laimean rikkihapon, ensisijaisimmin 20-tilavuusprosentti-sen rikkihapon vesiliuoksen kanssa, jolloin saadaan kaavan (X) mukainen 5,8-dihydro-5-alkyyli-8-oksofuro/3,2-by-1,8-naftyridiini- 2,7-dikarboksyylihappo hydrolysoimalla, dekarboksyloimalla ja dehydratoimalla väliyhdiste (C2H5OOC) ^00c2H5 HOT ^ N η ' R1
Saatu kaavan (X) mukainen yhdiste dekarboksyloidaan sitten kuumentamalla yhdistettä liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa, dimetyyliformamidissa, kinoliinissa kuparijauheen, kupro-oksidin tai kuprioksidin läsnäollessa, lähinnä dimetyyliasetamidissa kupro-oksidin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 5,8-di-hydro-5-alkyyli-8-oksof uro/’3,2-b/-1,8-naf tyridiini-7-karboksyyli-happo.
Yhdistettä (IX) käsitellään kohdan b) mukaan trimetyylisul-foksoniumjodidin (CH^) 3S== Pv7 +1 kanssa Holt1 in menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa Tetrahedron Lett., 683 (1966), esimerkiksi, dimetyylisulfoksidissa huoneen lämpötilassa typpiat-mosfäärissä sekoittaen, jolloin saadaan kaavan (XI) mukainen 5-alkyyli-3-hydroksi-8-okso-2,3,5,8-tetrahydrofuro/3,2-b/-1,8-nafty-ridiini-7-karboksyylihappoesteri, jota kuumennetaan sen jälkeen furaanirenkaan dehydratoimiseksi ja esteriosan hydrolysoimiseksi, lähinnä käyttämällä happoa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus, sen myrkyllisyyden ollessa hyvin alhainen. Täten nämä yhdisteet ovat hyvin käyttökelpoisia bakteerinvastaisia aineita. Uusien yhdisteiden bakteerinvastainen vaikutus (in vitro) ja akuuttinen myrkyllisyys (LD^q) on esitetty, tunnettuun oksoliinihappoon verraten, seuraavassa taulukossa.
6 68836
Taulukko
Pienin inhibioiva konsentraatio (MIC, ^,ug/ml)+
Yhdiste Ia Yhdiste Ib Oksolii-
Koeorganismit _1 _ TT _1 _ „ ..
^ R = C2H5 R = C2H5 nihappo E. coli NIHJ = 0,2 = 0,2 = 0,2
Pr. mirabilis = 0,2 = 0,2
Pr. vulgaris = 0,2 = 0,2 K. pneumoniae, Type 1 1,6 0,8 3,1
Ser. marcescens 13014 0,4 = 0,2 0,8
Ent. cloacae 12001 0,4 = 0,2 0,8
Ps. aeruginosa 2063 3,1 6,3 25 S. aureus 3,1 3,1 3,1 LD^q (mice i.v. mg/kg) 221,3 375,8 +Määritetty standardimenetelmällä Japan Society of Chemotherapy, dilution method on plate culture (sydänruiskeena agariviljelmää), siemennettiin 10^/ml bakteereita ja idätettiin 18 tuntia 37°C:ssa.
7 68836
Farmakologiset vertailukokeet
Pienin vaikuttava pitoisuus (pg/ml) Nalidiksiini-
Tutkitut organismit happo Yhdiste A Droxacin
Staphylococcus aureus, 209 P <100 1,56 6,25
Escherichia coli, NIHJ 1,56 <0,025 <0,2
Proteus mirabilis, 1237 6,25 0,1 <0,2
Proteus vulgaris, 3167 25 0,1 <0,2
Klebsiella pneumoniae, Type I 25 0,39 3,13
Pseudomonas aeruginosa, 2063 >100 3,13 25
Pseudomonas cepacia, IID 1340 50 0,78 6,25
Pseudomonas maltophilia, ΙΠ) 1275 50 1,56 12,5
Shigella flexneri, 2a5503 3,13 0,05 0,39
Enterobacter cloacae, 12001 12,5 0,2 0,18
Serratia marcescens, 13014 12,5 0,39 0,29
Acinetobacter anitratus, KM 1888 50 0,78
Achromobacter xylosoxidans, ATCC 27061 >100 12,5 100
Bacillus subtilis, ATCC 6633 12,5 0,2 0,98 \
Streptococcus pyogenes, G-36 >100 100 >100
Yhdiste A: 5-etyyli-5,8-dihydro-8-oksofuro/3,2-b/-l,8-naftyri-diini-7-karboksyylihappo Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reak-tiokaavion mukaisesti: 2 2 2 R O R O R 0^ /v
]fi) -* }fi) —> O
CH3^N^ CH3^N^vN02 CH3^N^N1I2 (II) (III) (IV) 2 6 8 8 3 6 A-CH-C (COOR3) , C(COOR'3)2 :-----> jA JX 0 (V) CH,
H
(VI) OH 0 RZ0 COOR3 R20 Jl COOR3 - £Or -* jfnr
ChA^N^^A ChAA' \A
'l (VII) '< (VIII) 0 0
HO ^^\A\.COOR3 HOOC C00H
—> k ji T —* LX }i I
""N^^Nr il R1 (IX) (X) V 0 V 0 °\^T\^Ax^COOR3
HO ^fr ^-IT
I] 'i
R] yT R
(XI) (la) V 0 A COOR3 ΙΑΑΠΓ (XII) 9 68836 Tätä keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat, prosentit, suhteet ja näiden kaltaiset arvot on ilmoitettu painoyksikköinä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 70 g 3-etoksi-2-metyylipyridiiniä (yhdis-2 tetta II, jossa R = C2H[.) liuotettuna 280 ml:aan rikkihappoa jäissä jäähdytettynä, lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen, ja pitämällä sisälämpötila välillä 0-3°C, sekoitettu liuos, jossa oli 42 ml savuavaa typpihappoa ja 50 ml väkevää rikkihappoa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu samassa lämpötilassa vielä 30 minuuttia, se kaadettiin jääveteen ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 83 g 3-etoksi-2-metyyli-6-nitropyridiiniä (yhdistettä III, jossa R^ = C2H5), sp. 90-92°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C8HioN2°3:
Laskettu: C 52,74 H 5,53 N 15,38
Saatu: C 52,53 H 5,47 N 15,21.
18,2 g edellä saatua nitroyhdistettä suspendoitiin 300 ml:aan etanolia, joka yhdiste pelkistettiin 2 g:lla 5-%:ista palladiummus-taa ilmakehän paineessa. Reaktion jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 13,8 g 3-etoksi-2-metyyli-6-aminopy-ridiiniä (yhdistettä IV, jossa Rz = C2H^), sp. 98-99°C. Alkuaineanalyysi yhdisteelle cqh12N20:
Laskettu: C 63,13 H 7,95 N 18,41
Saatu: C 63,38 H 8,04 N 18,27.
Liuosta, jossa oli 10,6 g edellä saatua aminoyhdistettä ja 15,9 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia (yhdistettä V, jossa A = 3 C2H^0 ja R = C2H^) liuotettuna 30 ml:aan etanolia, kiehutettiin tunnin ajan ja sen annettiin jäähtyä. Kiteet saostettiin lisäämällä isopropyylieetteriä ja ne koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 19,0 g 3-etoksi-2-metyyli-6-(2,2-dietoksikarbonyyli- 2 3 etenyyli)aminopyridiiniä (yhdistettä VI, jossa R = R = C2H,-) , jonka sulamispiste etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen oli 137-138°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle c^gH22ri2<^5:
Laskettu: C 59,61 H 6,88 N 8,69 Saatu: C 59,92 H 6,71 N 8,63.
ίο 688 36 16.1 g edellä saatua yhdistettä VI lisättiin 160 ml:aan kiehuvaa Dowtherm-tuotetta (valmistaja Dow Chemical Co.) ja kiehutettiin tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 11,8 g raakakiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin etyy li- 6-etoksi- 4 -hydroksi-7 -me tyyli- 1 , 8-naftyridiini-3-karboksylaattia (yhdistettä VII, jossa R2 = R3 = C2H,J , sp. 279-282°C (hajoten).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci4Hi6N2°4:
Laskettu: C 60,86 H 5,84 N 10,14
Saatu: C 60,67 H 5,98 N 9,97.
Seosta, jossa oli 11,0 g edellä saatua yhdistettä VII ja 6,6 g kaliumkarbonaattia 110 ml:ssa dimetyyliformamidia lämmitettiin 90-100°C:ssa 10 minuuttia ja sitten siihen lisättiin tiputtamalla 7,5 g etyylijodidia.
Saatua seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan samassa lämpötilassa. Kun liukenemattomat aineet oli suodatettu pois, suodos konsentroitiin vakuumissa. Saatuun jäännökseen lisättiin vettä ja kloroformia. Erotettu kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 10,5 g raakakiteitä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista, saatiin etyyli-1,4-dihydro-6-etoksi-l-etyyli-7-metyyli-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (yhdistettä VIII, jossa R1 = R2 = R3 = C2H5), sp. 163-164°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle c^gH20N2°4:
Laskettu: C 63,14 H 6,62 N 9,21
Saatu: C 62,93 H 6,59 N 9,36.
20.2 g edellä saatua yhdistettä VIII lämmitettiin 175-185°C:ssa typen suojaamana sulaksi ja useina erinä lisättiin 10 g seleenidioksidia. Seoksen annettiin reagoida samoissa olosuhteissa 20 minuuttia typpivirran suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseokseen lisättiin kloroformia ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 13,2 g etyy li-1 ,4-dihydro-6-etoksi-l-etyyli-7-formyyli-4-okso-l,8-naftyridii-ni-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 169-170°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle cigHigN2°5:
Laskettu: C 60,37 H 5,70 N 8,80
Saatu: C 60,58 H 5,44 N 8,91.
li 6 8 8 3 6
Liuokseen, jossa oli 20,5 g aluminiumbromidia 450 ml:ssa rikkihiiltä, lisättiin 3,95 g edellä saatua yhdistettä jäissä jäähdyttäen, ja sen jälkeen seosta kiehutettiin tunnin ajan. Reaktio-liuokseen lisättiin 500 ml vettä ja sekoitettiin. Liuokseen lisättiin uuttamista varten kloroformia. Kloroformikerros, joka erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3,13 g etyyli-1,4-dihydro-l- etyyli-7-formyyli-6-hydroksi-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksy- 1 3 laattia (yhdistettä IX, jossa R = R = C2H,-) , jonka sulamispiste oli 243-245°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci4Hi4N2°5:
Laskettu: C 57,93 H 4,86 N 9,65 Saatu: C 58,04 H 4,82 N 9,57.
300 ml:aan metyylietyyliketonia lisättiin 6,0 g edellä mainittua yhdistettä, 5,6 g dietyylibromimalonaattia ja 4,5 g kalium-karbonaattia ja seosta kiehutettiin yhdeksän tuntia. Saadut liukenemattomat ainekset suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin vakuumissa .
Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä. Eluoimalla kloroformilla ja poistamalla sen jälkeen liuotin saatiin 6,1 g trietyyli-5-etyyli-3-hydroksi-8-okso-2,3,5,8-tetrahyd-rofuro/3,2-bJ-l,8-naftyridiini-2,2,27-trikarboksylaattia, jonka sulamispiste oli 193°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^21H24N2°9:
Laskettu: C 56,24 H 5,39 N 6,25 Saatu: C 55,80 H 5,32 N 6,21.
1,2 g edellä saatua yhdistettä ja 0,48 g kaliumkarbonaattia lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli vettä (4 ml) ja etanolia (14 ml). Liuosta kiehutettiin 30 minuuttia ja sitten siihen lisättiin 5 ml 2-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seoksen annettiin reagoida vielä 30 minuuttia.
Reaktioseos tehtiin happameksi suolahapolla ja saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla. Raakatuote kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 0,52 g 5,8-dihydro- 5-etyyli-8-oksofuro/3,2-b/-l,8-naftyridiini-2,7-dikarboksyylihappoa (yhdistettä X, jossa R^ = C2H,-), sp. > 300°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci4HioN2°6:
Laskettu: C 55,63 H 3,34 N 9,27 Saatu: C 55,91 H 3,42 N 9,35.
12 68836
Seos, jossa oli 525 mg kuparijauhetta ja 20 ml kinoliinia lämmitettiin 160°C:seen, ja siihen lisättiin typpivirran suojaamana 1,9 g yhdistettä X. Saadun seoksen sisälämpötilan annettiin kohota 195°C:seen ja voimakasta sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia samassa lämpötilassa.
Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos lisättiin 200 ml:aan kloroformia ja suodatettiin liukenemattomien aineksien poistamiseksi ja suodos pestiin sitten 5-%:isella suolahapolla useaan kertaan ki-noliinin poistamiseksi. Kloroformikerros pestiin lisäksi vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa.
Saatu jäännös kromatografoitiin kolonnissa silikageelillä. Eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (97:3) ja poistamalla sen jälkeen liuotin, saatiin raakakiteitä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 1,1 g 5,8-dihydro- 5-etyyli-8-oksofuro/3,2-b/-l,8-naftyridiini-7-karboksyylihappoa (yhdistettä I, jossa R = υ2Η<0, sp. > 260°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci3HioN2°4:
Laskettu: C 60,46 H 4,26 N 10,88
Saatu: C 60,79 H 3,90 N 10,85.
Esimerkki 2
Seokseen, jossa oli 342 mg 50-%:ista natriumhydridiä ja 12 mg kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 1,59 g trimetyylisulf-oksoniumjodidia typpivirran suojaamana huoneen lämpötilassa sekoittaen.
30 minuutin sekoittamisen jälkeen seokseen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 1,74 g etyyli-1,4-dihydro-l-etyyli-7-for- myyli-6-hydroksi-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (yhdis-• 1 3 tetta IX, jossa R = R = C2H,-) liuotettuna 20 ml: aan kuivaa dimetyylisulfoksidia, ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 1,2 g etyyli-5-etyyli-3-hydroksi-8-okso-2,3,5,8-tetrahydrofuro/"3,2-b/- 1,8-naftyridiini-7-karboksylaattia (yhdistettä XI, jossa R^ = R^ = c2h5).
Kun 35 mg saatua yhdistettä oli lämmitetty 20 tuntia 180-190°C:ssa 2 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, dehydratointi oli saatu 13 68836 suoritetuksi loppuun ja saatiin etyyli-5,8-dihydro-5-etyyli-8-okso-furo/3,2-b/-l,8-naftyridiini-7-karboksylaattia. Edellä saatua yhdistettä lämmitettiin 10-%:isessa natriumhydroksidin vesiliuoksessa, jolloin saatiin vastaavaa karboksyylihappoa (yhdistettä I, jossa R1 = C2H5).
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 30,4 g etyyli-1,4-dihydro-6-etoksi-l-etyy- li-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (yhdistettä 12 3 VIII, jossa R = R = R = C2H^) ja 100 ml sulfolaania, sekoitettiin 140-145°C:ssa ja siihen lisättiin pienin erin 22 g seleenidioksi-dia. Kun seoksen oli annettu reagoida samoissa olosuhteissa viisi tuntia ja sen jälkeen annettu jäähtyä, siihen lisättiin kloroformia. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin 3-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella, vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin isopropanolia ja saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla , jolloin saatiin 22,0 g etyyli-1,4-dihydro- 6-etoksi-l-etyyli-7-formyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksy-laattia, sp. 169-170°C.
500 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 53 g jauhettua alumi-niumkloridia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan.
Edellä saatuun seokseen lisättiin hitaasti tiputtamalla liuos, jossa oli 25,0 g etyyli-1,4-dihydro-6-etoksi-l-etyyli-7-formyyli-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia liuotettuna 200 ml:aan dikloorimetaania. Kun saatua seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa kolme tuntia, reaktioseokseen lisättiin jäävettä ja sen annettiin erottua kahdeksi kerrokseksi. Vesikerros uutettiin kloroformilla ja kloroformiuute ja orgaaninen kerros yhdistettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 21,8 g etyyli-1,4-dihydro-l-etyyli-7-formyyli-6-hydroksi-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (yhdistettä IX, jossa R = R^ = C2H^), sulamispiste 243-245°C.
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa oli 3,2 g etyyli-3-kloori-5-etyyli-8-okso- 2,3,5,8-tetrahydrofuro/3,2-b/-l,8-naftyridiini-7-karboksylaattia 1 3 (yhdistettä XII, jossa R = R = C2H^, X = Cl) liuotettuna 50 ml:aan dimetyyliformamidia, lisättiin hitaasti tiputtamalla 3,2 g 1,8-di- atsabisyklo/5,4,0/-7-undekeeniä, ja seosta sekoitettiin 40-45°C:ssa i4 688 36 tunnin ajan. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros erotettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa, jolloin saatiin 2,3 g etyyli-5,8-dihydro-5-etyyli-8-okso-furo/3,2-b/-l,8-naftyridi ini-7-karboksylaattia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci5H^4N2°4:
Laskettu: C 62,93 H 4,93 N 9,79 Saatu: C 62,75 H 5,06 N 9,67 30 ml:aan 1-norm. suolahappoliuosta, jossa oli etikkahappoa, konsentraation ollessa 90 %, lisättiin 2,86 g edellä saatua yhdistettä ja kiehutettiin kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,85 g 5,8-dihydro-5-etyyli-8-oksofuro/3,2-b7~l,8-naftyridiini-7-karboksyy-lihappoa (yhdistettä I, jossa R1 = C2H3) , sulamispiste 305-307°C (hajoten).
NMR-spektri (CF^COOH) : y* (ppm) 1,85 (3H, t, CH2CH3) 5,30 (1H, q, CH2CH3) 7,45 (1H, d-d, C3~H) 8,65 (1H, d, C2-H) 9,15 (1H, d, Cg-H) 9,70 (1H, s, Cg-H) IR-spektri (KBr): cm ^ (absorptiointensiteetin mukaisessa järjestyksessä 1 715, 1 480, 1 390, 1 600, 1 420, 1 620, 1 440, 800, 1 350, 1 270.
Suspensioon, jossa oli 25,8 g edellä saatua yhdistettä 250 ml:ssa vettä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen hitaasti tiputtamalla noin 100 ml 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta. Seos suodatettiin vähäisten liukenemattomien ainesten poistamiseksi. Lisäämällä suodokseen vähitellen etanolia, saostui natriumsuoloja. Jäillä jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 26,7 g natrium-5,8-dihydro-5-etyyli-8-oksofuro/3,2-b7~l,8-naftyridiini-7-karboksylaatti-monohydraattia, sp. > 300°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^HglS^O^Na*H20:
Laskettu: C 52,35 H 3,72 N 9,40
Saatu: C 52,18 H 3,84 N 9,27.
68836 1 5
Esimerkki 5 5,0 g trietyyli-5-etyyli-3-hydroksi-8-okso-2,3,5, 8-tetra-hydrofuro/3,2-b/-l,8-naftyridiini-2,2,7-trikarboksylaattia lisättiin 80 ml:aan 20-%:ista rikkihappoa ja sekoitettiin kaksi tuntia 100°C:ssa. Sen jälkeen, kun reaktioliuoksen oli annettu jäähtyä, se kaadettiin jääveteen. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 2,61 g 5,8-dihydro-5-etyyli-8-oksofuro/3,2-1^7-1,8-naf tyridiini-2 , 7-dikarboksyylihappoa (yhdistettä X, jossa , sp. > 300°C.
Seosta, jossa oli 10,0 g edellä saatua yhdistettä ja 120 mg kupro-oksidia 300 ml:ssa dimetyyliasetamidia, kiehutettiin kolme tuntia ja kuuma reaktioseos suodatettiin liukenemattoman aineksen poistamiseksi. Suodos konsentroitiin ja saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla. Raakakiteet liuotettiin etikkahappoon, käsiteltiin puuhiilen kanssa ja suodatettiin. Suodosta väkevöitiin, kunnes saostui kiteitä, ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,7 g 5,8-dihydro-5-etyyli-8-okso-furo/3,2-b/-l,8-naftyridiini-7-karboksyylihappoa (yhdistettä I, jossa R1 = C2H5).
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 270 g 5,8-dihydro-5-etyyli-8-oksofuro-/3,2-b7-l,8-naftyridiini-2,7-dikarboksyylihappoa (yhdiste X, jossa R^ = C2H5^ 7a 3,24 g kupro-oksidia 4 l:ssa dimetyyliasetamidia, lämmitettiin kiehuttaen 2,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin kloroformilla, jolloin saatiin 203 g tuotetta ensimmäisenä satona. Kloroformiliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin toisena satona 12 g tuotetta.
Edellä saadut raakatuotteet yhdistettiin ja jauhettiin hienoksi. Jauheen liuottamiseksi sitä lämmitettiin kiehuttaen kloroformin kanssa. Kun epäpuhtaudet oli poistettu suodattamalla, suodosta käsiteltiin 21,5 g:n kanssa aktiivipuuhiiltä värin poistamisek si. Saatu kloroformiliuos kaadettiin silikageelikolonniin (500 g) ja tuote eluoitiin 20 1:11a kloroformia. Eluaatti konsentroitiin vakuumissa noin 900 ml:ksi. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 800 ml:11a kloroformia ja kuivattiin, jolloin saatiin 126,4 g 5,S-dihydro-S-etyyli-S-oksofuro/^,2-b/-l,8-naftyri- diini-7-karboksyylihappoa (yhdistettä I, jossa R = C2H,-) .
1Λ 68836 Ί Ο
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 9,5 g 5,8-dihydro-5-etyyli-8-oksofuro-/3,2-b/-l,8-naftyridiini-2,7-dikarboksyylihappoa (yhdistettä X, jossa = C2H^) , 0,8 g kupari jauhetta ja 250 ml dietyylif talaattia, lämmitettiin 250-260uC:ssa 25 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos erotettiin jakamalla kloroformiin ja kaliumkarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Erottunut vesikerros tehtiin hap-pameksi suolahapolla ja uutettiin kloroformilla. Uutetta käsiteltiin puuhiilen kanssa, ja pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Etanolia lisäämällä saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4,2 g 5,8-dihydro-5-etyyli-8-okso-furo/3,2-bf-l,8-naftyridiini-7-karboksyylihappoa (yhdistettä I, jossa R^ = .
Claims (1)
17 68836 Patenttivaatimus Menetelmä bakteerinvastaisten 5,8-dihydro-8-oksofuro-fj>, 2-b7~1,8-naftyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on O ff^ — C00M I I I (I) - R1 jossa R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja M on vety-atomi, alkalimetalli tai maa-alkalimetalli, tunnettu siitä, että a) 1,4-dihydro-1-alkyyli-4-okso-6-hydroksi-7-formyyli- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoesteriä, jonka kaava on O H0 ji -COOR3 l I] dx) OHC^^ N ” R1 1 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, kuumennetaan bromimalonihappoesterin läsnäollessa, minkä jälkeen seuraa käsittely hapon tai alkalin kanssa, jolloin muodostuu 5,8-dihydro-5-alkyyli-8-oksofuro/3,2-b7-1,8-naftyridiini-2,7-dikarboksyylihappo, jonka kaava on 18 68836 O HOOC.,0. ^ y; γ ΐι—C00M p 1 1 Γ .κι ! jossa R ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu kaavan (X) mukainen yhdiste dekarboksyloidaan, tai b) 1,4-dihydro-1-alkyyli-4-okso-6-hydroksi-7-formyyli- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoesteriä, jonka kaava on 3 Yj ji-COOR \ JL J (ix) 1ST R1 1 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, käsitellään trimetyylisulfoksoniumjodidin kanssa, jonka kaava on /*(ch3) 3s=o7+i“ 5-alkyyli-3-hydroksi-8-okso-2,3,5,8-tetrahydrofuro/3,2-b7~1,8-naftyridiini-7-karboksyylihappoesterin valmistamiseksi, jonka kaava on 0 X — COOR3 I |J (XI) X ^ N HO I R1 19 6 8 8 3 6 1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatua kaavan (XI) mukaista yhdistettä käsitellään halogenointiaineen kanssa vastaavan 3-halogeeni-yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 0 | j'- COOR3 x/ ir (χιι> R1 1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeni-atomi, 3-halogeeni-yhdisteestä lohkaistaan halogeenivetyä, minkä jälkeen esteriosa hydrolysoidaan ja että saatu vapaa, kaavan (I) mukainen karboksyylihappo haluttaessa muutetaan vastaavaksi alkalimetallikarboksylaatiksi tai maa-alkalimetallikarboksylaatiksi. 20 6 8 8 3 6 Förfarande för framställning av antibakteriella 5,8-dihydro-8-oxofuro/3,2-b7~1f8-naftyridiner med formeln . ^ X \_COOM i T j (i> i1 väri R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och M ar en väteatom, en alkalimetall eller en alkalisk jordartsmetall, känneteck-n a t därav, att a) en 1,4-dihydro-1-alkyl-4-oxo-6-hydroxi-7-formyl-1,8-nafty-ridin-3-karboxylsyraester med formeln 9 y Π—COOR l I J <ix> R1 väri R^ har ovan angiven betydelse och R^ är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, upphettas i närvaro av brommalonsyraester, varefter följer behandling med en syra eller en alkali, varvid det bildas en 5,8-dihydro-5-alkyl-8-oxofuro/3,2-b7~1,8-naftyridin-2,7-dikarboxyl-syra med formeln HOOC. -O X Ylr iV” ^ (X) R1 väri R och M har ovan angiven betydelse, och man dekarboxylerar den erhällna föreningen med formeln (X) eller 21 68836 b) en 1,4-dihydro-1-alkyl-4-oxo-6-hydroxi-7-formyl-1,8-nafty-ridin-3-karboxylsyraester med formeln 3 Λ J (IX) OHC W R1 1 3 väri R har ovan angiven betydelse och R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, behandlas med trimetylsulfoxoniumjodid med formeln /T(ch3)3s=q7+i" för framställning av 5-alkyl-3-hydroxi-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydrofuro-[3,2-b7-1, 8-naftyridin-7-karboxylsyraester med formeln cc^r™’ HO' R1 1 3 väri R och R har ovan angiven betydelse, den erhällna föreningen med formeln (XI) behandlas med ett halogeneringsmedel för erhäll-ande av en motsvarande 3-halogenförening med formeln I j _(XID N N ^ I, R ' 3 väri R och R har ovan angiven betydelse och X är en halogenatom, frän den 3-halogenföreningen avspaltas halogenväte, varefter ester-delen hydrolyseras och att, om sä önskas, den erhällna fria kar-boxylsyran med formeln (I) omvandlas till ett motsvarande karboxy-lat av en alkalimetall eller ett karboxylat av en alkalisk jordarts-metall.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6968578 | 1978-06-09 | ||
| JP6968578A JPS54163596A (en) | 1978-06-09 | 1978-06-09 | Flonaphlizine derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791839A7 FI791839A7 (fi) | 1979-12-10 |
| FI68836B FI68836B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68836C true FI68836C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=13409962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791839A FI68836C (fi) | 1978-06-09 | 1979-06-08 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5,8-dihydro-8-oxofuro(3,2-b)-1,8-naftyridiner |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293695A (fi) |
| EP (1) | EP0008610B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54163596A (fi) |
| AR (1) | AR220561A1 (fi) |
| AT (1) | AT373257B (fi) |
| AU (1) | AU520081B2 (fi) |
| CA (1) | CA1114822A (fi) |
| DD (1) | DD144263A5 (fi) |
| DE (1) | DE2906253C2 (fi) |
| DK (1) | DK156773C (fi) |
| ES (1) | ES481418A1 (fi) |
| FI (1) | FI68836C (fi) |
| GR (1) | GR68369B (fi) |
| IL (1) | IL57423A (fi) |
| IN (1) | IN150235B (fi) |
| IT (1) | IT1117221B (fi) |
| MX (1) | MX5725E (fi) |
| NZ (1) | NZ190675A (fi) |
| PH (1) | PH15905A (fi) |
| PL (1) | PL116341B1 (fi) |
| SU (1) | SU982544A3 (fi) |
| YU (1) | YU41639B (fi) |
| ZA (1) | ZA792467B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
| US8293737B2 (en) | 2006-10-16 | 2012-10-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
| AU2012222874B2 (en) | 2011-03-02 | 2015-04-16 | Bionomics Limited | Novel small-molecules as therapeutics |
| US9133188B2 (en) | 2011-05-12 | 2015-09-15 | Bionomics Limited | Methods for preparing naphthyridines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| US3663559A (en) * | 1969-12-03 | 1972-05-16 | Union Carbide Corp | Preparation of oxo-furo-pyridines from furylvinyl isocyanates |
| DE2030899A1 (de) * | 1970-06-18 | 1971-12-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Chinolincarbonsäurederivate |
| JPS5035194A (fi) * | 1973-07-19 | 1975-04-03 | ||
| US4079058A (en) * | 1973-08-29 | 1978-03-14 | Dynamit Nobel Ag | Process of performing cyclization reactions using benzyl or pyridylamino malonic acid derivatives |
-
1978
- 1978-06-09 JP JP6968578A patent/JPS54163596A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-06 CA CA000320906A patent/CA1114822A/en not_active Expired
- 1979-02-19 DE DE2906253A patent/DE2906253C2/de not_active Expired
- 1979-05-21 ZA ZA792467A patent/ZA792467B/xx unknown
- 1979-05-23 PH PH22549A patent/PH15905A/en unknown
- 1979-05-23 AU AU47363/79A patent/AU520081B2/en not_active Expired
- 1979-05-28 IL IL57423A patent/IL57423A/xx unknown
- 1979-05-28 AR AR276683A patent/AR220561A1/es active
- 1979-06-01 GR GR59242A patent/GR68369B/el unknown
- 1979-06-06 AT AT0405879A patent/AT373257B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-07 YU YU1347/79A patent/YU41639B/xx unknown
- 1979-06-07 IN IN588/CAL/79A patent/IN150235B/en unknown
- 1979-06-07 IT IT49343/79A patent/IT1117221B/it active
- 1979-06-08 NZ NZ190675A patent/NZ190675A/xx unknown
- 1979-06-08 MX MX798059U patent/MX5725E/es unknown
- 1979-06-08 SU SU792775453A patent/SU982544A3/ru active
- 1979-06-08 DK DK240179A patent/DK156773C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-08 DD DD79213492A patent/DD144263A5/de unknown
- 1979-06-08 FI FI791839A patent/FI68836C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-08 ES ES481418A patent/ES481418A1/es not_active Expired
- 1979-06-08 EP EP79101852A patent/EP0008610B1/en not_active Expired
- 1979-06-09 PL PL1979216219A patent/PL116341B1/pl unknown
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,620 patent/US4293695A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6216955B2 (fi) | 1987-04-15 |
| IT1117221B (it) | 1986-02-17 |
| PL116341B1 (en) | 1981-06-30 |
| PH15905A (en) | 1983-04-15 |
| ES481418A1 (es) | 1980-10-01 |
| ZA792467B (en) | 1980-07-30 |
| MX5725E (es) | 1983-12-28 |
| DK156773B (da) | 1989-10-02 |
| CA1114822A (en) | 1981-12-22 |
| ATA405879A (de) | 1983-05-15 |
| DE2906253C2 (de) | 1983-06-09 |
| AT373257B (de) | 1984-01-10 |
| IL57423A0 (en) | 1979-09-30 |
| PL216219A1 (fi) | 1980-03-24 |
| JPS54163596A (en) | 1979-12-26 |
| AU4736379A (en) | 1979-12-13 |
| YU41639B (en) | 1987-12-31 |
| NZ190675A (en) | 1981-03-16 |
| AU520081B2 (en) | 1982-01-14 |
| IT7949343A0 (it) | 1979-06-07 |
| IL57423A (en) | 1982-02-28 |
| FI68836B (fi) | 1985-07-31 |
| US4293695A (en) | 1981-10-06 |
| EP0008610B1 (en) | 1981-10-14 |
| AR220561A1 (es) | 1980-11-14 |
| GR68369B (fi) | 1981-12-23 |
| DK156773C (da) | 1990-03-19 |
| EP0008610A1 (en) | 1980-03-19 |
| DE2906253A1 (de) | 1979-12-13 |
| DK240179A (da) | 1979-12-10 |
| SU982544A3 (ru) | 1982-12-15 |
| IN150235B (fi) | 1982-08-21 |
| FI791839A7 (fi) | 1979-12-10 |
| DD144263A5 (de) | 1980-10-08 |
| YU134779A (en) | 1983-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU647627B2 (en) | 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| AU648669B2 (en) | 7-Isoindolinyl-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| US4794120A (en) | Antiparasitic nitrofuran derivatives | |
| HUT68455A (en) | Quinolon-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical preparations, feedstuffes and premixes containing them and process for producing these compounds | |
| EP0109284B1 (en) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives | |
| US4472579A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| Chu et al. | Synthesis of 4‐oxo‐4H‐quino [2, 3, 4‐i, j][1, 4]‐benoxazine‐5‐carboxylic acid derivatives | |
| FI68836C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5,8-dihydro-8-oxofuro(3,2-b)-1,8-naftyridiner | |
| EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| FI62098C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tiazolo(5,4-c)rifamycin sv och dess derivat | |
| Zhang et al. | Quinolone antibacterials. 2. 6‐Substituted‐7‐(2‐thiazolyl and thiazolidinyl) quinolones | |
| US5677456A (en) | Quinolone derivatives and processes for the preparation thereof | |
| KR830000314B1 (ko) | 푸로나프티리딘 화합물의 제조법 | |
| FI70219B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening | |
| NO301012B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av benzo£b|naftyridiner | |
| CZ280594A3 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments | |
| KR100330141B1 (ko) | 6-플루오로-2-할로겐퀴놀린의 제조방법 | |
| JPH037674B2 (fi) | ||
| DE4232172A1 (de) | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate | |
| Fujita et al. | One‐step furan ring formation: Synthesis of furo [3, 2‐h] quinolones | |
| KR960003616B1 (ko) | 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPS58225092A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体 | |
| KR940002955B1 (ko) | 신규 퀴놀론 화합물 | |
| NZ250004A (en) | Halogen-substituted 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids as process intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DAIICHI SEIYAKU CO. LTD. |