FI62098C - Foerfarande foer framstaellning av tiazolo(5,4-c)rifamycin sv och dess derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tiazolo(5,4-c)rifamycin sv och dess derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62098C FI62098C FI771267A FI771267A FI62098C FI 62098 C FI62098 C FI 62098C FI 771267 A FI771267 A FI 771267A FI 771267 A FI771267 A FI 771267A FI 62098 C FI62098 C FI 62098C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rifamycin
- quinone
- derivative
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 title claims description 8
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 cysteine ester Chemical class 0.000 claims description 23
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- XTPGUQSTSWYULT-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin P Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)c5scnc5c4c3C2=O XTPGUQSTSWYULT-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 15
- XTPGUQSTSWYULT-TXXBDZDDSA-N rifamycin p Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=CSC4=C1NC(=O)\C(C)=C\C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O XTPGUQSTSWYULT-TXXBDZDDSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical group O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- MYKLQMNSFPAPLZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C(C)=CC1=O MYKLQMNSFPAPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OLBNOBQOQZRLMP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone Chemical compound COC1=CC(=O)C=C(OC)C1=O OLBNOBQOQZRLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WAMKWBHYPYBEJY-UHFFFAOYSA-N duroquinone Chemical compound CC1=C(C)C(=O)C(C)=C(C)C1=O WAMKWBHYPYBEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical class [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims 1
- 241001124569 Lycaenidae Species 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 235000014987 copper Nutrition 0.000 claims 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 8
- YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M sodium rifomycin sv Chemical compound [Na+].OC1=C(C(O)=C2C)C3=C([O-])C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 241001468213 Amycolatopsis mediterranei Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N L-cysteine methyl ester hydrochloride Natural products COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N Mecysteine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CS WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- IHVNYAAWOJQEJG-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin Q Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)c5sc(CO)nc5c4c3C2=O IHVNYAAWOJQEJG-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- SQTCRTQCPJICLD-KTQDUKAHSA-N rifamycin B Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(OCC(O)=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O SQTCRTQCPJICLD-KTQDUKAHSA-N 0.000 description 1
- IHVNYAAWOJQEJG-TXXBDZDDSA-N rifamycin q Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C(CO)SC4=C1NC(=O)\C(C)=C\C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O IHVNYAAWOJQEJG-TXXBDZDDSA-N 0.000 description 1
- SQTCRTQCPJICLD-OQQFTUDCSA-N rifomycin-B Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(OCC(=O)O)c4c3C2=O SQTCRTQCPJICLD-OQQFTUDCSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- ------ ra1 KUULUTUSJULKAISU .
^ (1) UTLÄCONINOSSKRIFT 62098 c (4¾ Ρη tentti ayörn:tty 10 11 1932 Patent meddclat ^ ^ (51) κν.Ηι.3/ΐι«.α.3 C 0? D 5^13/18 SUO M I — FI N LAN D (21) Putunttlhukumu· —PutunCunuBkiiim 77126? (22) Hakwniapllvi — Amekntngtdug 21.01+.77 (23) AlkupUvt—GHtl|h«ttdt| 21.01+.77 (41) Tullut |ulkbukal —Uhrit offumitf 29 n 77 fktlVtU· 1» rekisterihallitut (44) Nihtivftkslpanon }« kuuL|ulk*l*un pvm. — n_ η?
Patent· och registerstyrelten Ambktn uthgd oeh utl.tkrlfun publlcurad 30.0 f. 02 (32)(33)(31) Pyydutty utuetkuui —B«fird prlorltut 28.05.76
Englanti-England(GB) 22206/76 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., Via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Renato Cricchio, Varese, Italia-Italien(IT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä tiatsolo/5,4-c7rifamysiini SV:n ja sen johdannaisten valmistamiseksi - FÖrfarande för framställning av tiazolo/5,4-ς7_ rifamyein SV och dess derivat Tämä keksintö koskee kemiallista menetelmää tiatsolorifamysiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
Me Me
Me| ntr il
RO y 0H M
J OH OH f Me
MeO ®>1 Me^/Λ^χΝΗ f o (I) 0 it b Ν5!(:4 jossa R on vety tai CH^CO- ja R-^ on vety.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on CH^CO ja on vety, vastaa BE-patentissa 832 921 rifamysiini P:nä määriteltyä luonnontuotetta. Tämä mikrobiologisesti aktiivinen metaboliitti saatiin yhdessä muiden luonnontuotteiden kanssa A.T ,C. C.-numeroilla 31061+, 31065, 31066 identifioitujen Nocardia mediterranei-kantojen käymisellä.
2 62 O 98 Tämän keksinnönmukainen kemiallinen menetelmä tarjoaa yksinkertaisemman tavan edellä mainitun tuotteen valmistamiseksi mitä saantoihin, kustannuksiin ja tuotteen puhtauteen tulee.
Tämän keksinnön mukaisesti lähdettäessä rifamysiini S:stä saadaan noin 20-25 %:set saannot rifamysiini P:tä ja sen 25-desasetyy-lijohdannaista. Rifamysiini P:tä saadaan keskimäärin noin 370 mg/1. Lähtöaineena käytetty rifamysiini S valmistetaan joko hapettamalla rifamysiini SV:tä, joka on saatu FI-patentin 45 344 mukaisesti fer-mentoimalla eräitä Streptomyces Mediterranei ATCC 13 685 kannan mu-tantteja, jolloin saanto on noin 2000 mg/1, tämä rifamysiini SV hapetetaan rifamysiini Siksi melkein kvantitatiivisesti, saanto noin 1900 mg/1 rifamysiini S:ää, joka edelleen tämän keksinnön mukaisesti muutetaan rifamysiini Piksi, saanto 20-25 % eli 380-475 mg/1, tai rifamysiini S saadaan FI-patentin 37 669 mukaisesti, käsittelemällä rifamysiini Bin alkalimetallisuolaa ilmakehän hapen läsnäollessa (saanto noin 65 %); rifamysiini Bitä saadaan puhtaana yhdisteenä fer-mentoimalla Streptomyces Mediterranei ATCC 21 789 kantaa FI-patentin 51 207 mukaisesti, saanto noin 2290 mg/1 ja tämä muutetaan edellä esitetyllä tavalla, 65 %:n saannolla, rifamysiini Siksi, jota saadaan 1490 mg/1 ja tämä edelleen tämän keksinnön mukaisesti rifamysiini Piksi 20-25 Iin saannolla 300-375 mg/1. FI-kuulutusjulkaisun 54 327 mukaisesti saadaan rifamysiini Pitä alhaisempia saantoja (noin 90 mg/1). Lisäksi siinä saadaan rifamysiini Pin ja Qin seos, joka täytyy erottaa, jonka seurauksena sekä rifamysiini P että Q eivät ole niin puhtaita, kuin tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, t.s. rifamysiini Pm 25-desasetyylijohdannainen on uusi antibakteerinen yhdiste ja on myös tämän keksinnön kohteena.
Kemiallinen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käsittää sen, että rifamysiini S, jonka kaava on
Me Me Η5Λλ^\
Ms Oh 11 K0,> 0H 0 a*A„e
Me il 1 P oOv 0-1-D 0
Me 0 jossa R on H tai CH CO, saatetaan reagoimaan kysteiiniesterin kanssa,
O
jonka kaava on 3 62098 HS-CHo-CH-C00Ro
2 I 2 (ID
nh2 jossa on alkyyli, sykloalkyyli, fenyyli tai bentsyyli, tai sen happoadditiosuolan kuten vetyhalogenidin tai sulfaatin kanssa.
Sanonta "alkyyli" tarkoittaa selityksessä ja vaatimuksissa suoraa tai haarautunutta, 1-8 hiiliatomia sisältävää alifaattista radikaalia. Sanonta "sykloalkyyli" tarkoittaa 5-8-jäsenistä syklo-alifaattista rengasta, jossa mahdollisesti voi olla yksi tai kaksi alempialkyylisubstituenttia. Selityksessä ja vaatimuksissa sanonnat "fenyyli" ja "bentsyyli" tarkoittavat substituoimatonta fenyyli- ja bentsyyliradikaalia sekä fenyyliä ja bentsyyliä joka on substituoitu yhdellä tai kahdella kloori-, bromi-, fluori-, nitro-, alempialkoksi-, syano-, trifluorimetyyli-, sulfaraoyyli- ja alempi-alkyy1i sulfonyyli ryhmällä.
Seuraavassa kaaviossa, jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä,esitetään yhteenvetona uuden kemiallisen menetelmän reaktio-kulku.
„ 6209ö
Me Me HO L Me Me
Me'| X ' l| HO J ' ^ RV n« 0 °^'Me MA ' Λ
Me 1 OH i| I RQ t:' OH o Me
MeO > Me X AnH m OH OH Me A Ά r ,1 Me I I '
I l| l| KeOv>HeJvA.IIH
A 0 ! f if I
1 T 1 + iis-ch?-ch-coor2—> I A X J-S-CHo-CH-C00Rp o---Ϊ-------Tl o 2 I 2 A 2 I 2
Me 0 NH2 0-j---A OH NH2
Me 0 ri famysiini S , hapettava / syklisointi
Me Me HO^A.
R0'·/ 0HH 0H AV Me
Meo”^1 Me^ AJ® / oXAl 0 — j- J N —-L COORp
Me 0
III
/ lievät aika- / li set hydro- /-/ H+ lyysioLosuh-/ (dekarboksylointi) teet / I(R, =H) i.
ri i'amysiini P-j ohdannainen s 62098
Kaav.';.n I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan valmistaa seka suoraan edellä mainitun menetelmän avulla että hydrolysoi- . maila vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on CH^CO, vah- ' vassa aikalisessa väliaineessa.
Reaktio, jossa valmistetaan kaavan III mukainen tiatsolorifamy-siinijohdannainen, voidaan suorittaa sekä yhdessä ainoassa vaiheessa että kahdessa vaiheessa. Kun reaktio suoritetaan kahdessa vaiheessa ha-petusaine, jota tarvitaan hapettavan syklisaation edistämiseksi, lisätään reak-tioseokseen sen jälkeen kun reaktio kysteiinijohdannaisen ja rifamy-siini S-komponentin välillä (ensimmäinen vaihe) on suoritettu loppuun. Ensimmäinen vaihe suoritetaan saattamalla noin ekvimolekulaariset määrät molempia reaktiokomponentteja kosketukseen veden kanssa sekoittu- i vassa orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, diok-saanissa ja tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumalämpötilan välillä. Reaktioaika riippuu pääasiassa reaktiolämpötilasta ja määritetään yleensä tarkkailemalla rifamysiini S:n häviämistä ohutkerroskromatografialla. Näin saatu 3-(2-substituoitu etyylitio)-rifamysiini SV-välituote saatetaan sitten kosketukseen hapetusaineen kanssa toisessa reaktiovai-heessa. Mainittu hapetusaine voidaan valita suuresta joukosta yhdisteitä, jollaisia ovat kinonit, orgaaniset nitriitit, peroksidit, per-sulfaatit, typpihapoke, tetravalenttiset mangaani- ja lyijyjohdannai-set, trivalenttiset rautajohdannaiset, merkuri- ja kuprisuolat.
Edullisia hapetusaineita ovat esimerkiksi p-kinoni, 2,5-dime-tyyli-p-kinoni, 2,6-dimetoksi-p-kinoni, tetrakloori-p-kinoni (klora-niili), diklooridisyano-p-kinoni, durokinoni, rifamysiini S, alkyyli-nitriitit, vetyperoksidi, alkalimetallipersulfaatit, alkalimetalli-ferrisyanidit, kupriasetaatti, merkuriasetaatti ja mangaanidioksidi.
Kun ensimmäinen vaihe on saatettu loppuun reaktioseokseen lisätään hapetusainetta ja pH pidetään välillä 2 ja 6,5 , mieluimmin välillä ä· ja 5 ja aivan erityisesti välillä ä-,2 ja ä-,8 seuraavassa re-aktiovaiheessa. Sopiva tapa kontrolloida pH-arvo käsittää vesipitoisen puskurin lisäämisen. Tämä toinen reaktiovaihe, jota kutsutaan "hapettavaksi syklisaatioksi", suoritetaan mieluimmin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumalämpötilan välillä. Edullinen lämpötila-alue on noin l8°C - noin *+5°C. Reaktion kulkua seurataan yleensä ohutkerroskromatografialla (eluenttina kloroformi-metanoli 9:1) koska tiatsolorif amysi inin III muodostuminen havaitaan helposti fluori soivana keltaisena täplänä, jonka Rf-arvo on noin O,Kun reaktio on päätty- 6 62098 nyt seosta käsitellään edelleen hapetusaineen tai sen reaktiotuotteiden poistamiseksi. Käytetty menetelmä riippuu yleisesti käytetystä hapetusainetyypistä. Siihen liittyy yleensä suodatus ja uuttaus; erityisesti käytettäessä kinoneja hapetusaineina voi olla edullista poistaa muodostunut hydrokinonijohdannainen hapettamalla se uudestaan alkuperäiseksi kinoniksi ja samanaikaisesti uuttamalla viime mainituu sopivalla liuottimena. Kun reaktion sivutuotteet on poistettu tiatsolorifamysiini III voidaan helposti eristää kiteisenä tuotteena käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Reaktio, jossa muodostuu välituotetta III, voidaan suorittaa yhdessä ainoassa vaiheessa käytettäessä sellaista hapetusainet-ta, joka ei vaikuta epäedullisesti molempiin muihin reaktiokompo-nentteihein. Tähän tarkoitukseen sopivia hapetusaineita ovat rifa-raysiini S itse tai tetrasubstituoitu kinoni kuten durokinoni, klo-raniili tai dikloori-disyano-p-kinoni. Kun menetelmä suoritetaan yhdessä ainoassa vaiheessa liuotetaan noin ekvimolaariset määrät rifa-mysiini-S-substraattia ja kysteiiniesteriä veden kanssa sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen, kuten alempaan alkanoliin, dioksaaniin, tetrahydrofuraaniin, käyttämällä mukana ainakin stökiömetristä määrää sopivaa hapetusainetta. Seoksen annetaan seistä lämpötilassa l8°C - *+5°C vesipitoisen puskurisysteemin läsnäollessa pH-arvossa 2-6,5 , mieluimmin *+ - 5 ja aivan erityisesti *+,2 - *+,8. Reaktion kulkua tarkkaillaan ohutkerroskromatografiällä jossa havaitaan lähtöaineena käytetyn rifamysiini S:n häviäminen ja uuden keltaisen fluorisoivan täplän läsnäolo, jonka aiheuttaa tiatsolorifamysiini III, 10 - 80 tunnin reaktioajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt ja seosta käsitellään edelleen sivutuotteiden poistamiseksi ja tiatsolorifamysiinin eristämiseksi kuten edellä selitettiin.
Edellä esitetyn menetelmän vaihe, joka käsittää 3-(2-subs-tituoidun etyylitio)-rifamysiini SV-johdannaisen syklisoinnin on yllättävä, koska odotettavissa olisi ljV-tiatsiini-rifamysiinin syntyminen, t.s. kuusiatomia sisältävän renkaan muodostuminen eikä viisiatomisen. Tämän menetelmän mukaan saadaan kuitenkin tiatsolorifamysiini- johdannainen, jota ei alan ammattimies olisi koskaan osannut odottaa.
Edellä selitetyn menetelmän mukaan saatu tiatsolorifamysii-niesteri III dekarboksyloidaan sitten lievällä alkalisella hydro- 7 62098 lyysillä ja sen jälkeen hapottamalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety. Sopivat hydrolyyttiset olosuhteet aikaansaadaan laimeilla alkalihydroksideilla tai alkalikarbonaateilla.
Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaan välituote III liuotetaan seokseen, jossa on veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta ja 10 #:sta natriumkarbonaattia, ja annetaan sen sitten seistä huoneen lämpötilassa 2-6 tuntia. Hapottamalla vahvalla mineraalihapolla, uuttamalla veden kanssa sekoitturaattomalla liuottimena ja väkevöimällä orgaaninen uute saadaan edelleen mainittu kaavan I mukainen tuote. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on CH^CO , on todettu identtiseksi sellaisen rifamysiini P:n näytteen kanssa, joka on saatu BE-patentin 832 921 mukaisella käymisellä. Identtisyys on varmistettu määrittämällä fysiko-kemial-liset ominaisuudet, kuten sulamispiste, kromatograafinen käyttäytyminen eri orgaanisissa liuotinsysteemeissä, elementaarianalyy-si, massaspektri, ydinmagneettinen resonanssispektri, IR:n, UV-ja näkyvän valon absorptiospektrit ja myös mikrobiologisilla kokeilla.
Kuten edellä mainittiin yhdiste, jossa R on CH-^CO , voidaan helposti muuttaa vastaavaksi desasetyloiduksi johdannaiseksi vahvalla alkalisella hydrolyysillä. Sopivia hydrolyyttisiä olosuhteita saadaan esimerkiksi käyttämällä ainakin 10 #:sia vesipitoisia alkalimetallihydroksideja tai alkalimetallialkoksideja ja hydridejä. Näitä hydrolyyttisiä olosuhteita voidaan käyttää jo dekarboksylointi-vaiheessa, jolloin saadaan suoraan kaavan I mukainen 25-desasetyylijohdannainen.
Edellä selitetyn menetelmän avulla saadut yhdisteet ovat käyttökelpoisia antibakteerisina aineina. Niillä on erityisesti erittäin 8 6209Ö korkea antibakteerinen teho In vitro ja in vivo grarc-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja, kuten Staphylococcus aureus1ta. Streptococcus haemolvticus1ta. Streptococcus faecalis'ta. Diplococcus pneumoniae1taT Proteus vulgaris*ta ja Mycobacterium tuberculosis1ta. vastaan.
25-deasetyyli-rifamysiini P on uusi yhdiste, jonka antimikro-binen aktiviteetti in vitro esitetään seuraavassa:
Pienin estävä konsentraatio fyag/ml)
StaphyLococcus aureus 0,025
Staphylococcus aureus Tour 0,1
Staphylococcus aureus Tour + 30% naudan seerumia 0,05
Streptococcus haemolyticus 0,1
Streptococcus faecalis 0,^
Diplococcus pneumoniae 0,1
Proteus vulgaris 0,78
Escherichia coli 6,25
Klebsiella pneumoniae 12,5
Pseudomonas aeruginosa 12,5
Mycobacterium tuberculosis H-^Ry 0,62
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollistamaan, mutta ei rajoittamaan keksintöä.
Esimerkki 1
Rifamysiini P:n valmistus (I; R = CH^CO , R^ = H)
Liuokseen, jossa on 7 g rifamysiini S:ää (0,01 moolia) 300 ml:ssa metanolia ja 20 mlrssa puskuria pH *+,6 (sitruunahapon ja Na2HP0^ · 12 Η^Οιη vesipitoinen liuos) lisätään 0,850 g (0,005 moolia, kysteiini-metyyliesteri-hydrokloridia ja saadun liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia kunnes ohutkerroskromatografia (CHCL^ :CH^0H 9:1 eluoimisaineena) osoittaa lähtö-rifamysiini S:n hävinneen, uuden täplän läsnäolon, jonka Rf on noin 0,^, ja rifamysiini SV:stä johtuvan täplän läsnäolon, jonka Rf on 0,05, sekä pieniä määriä sivutuotteita. Reaktioseos laimennetaan 1 1:11a vettä ja uutetaan sitten 500 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniseen faasiin lisätään liuos, jossa on 6 g kaliumferrisyanidia 500 ml:ssa puskuria pH 7,38 ja seosta hämmennetään muutamia minuutteja rifamysiini SV:n hapetta- 9 tZU^Ö miseksi rifamysiini S:ksi joka puolestaan uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt puskuroidut liuokset hapotetaan 10 %isella HCltilä ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedeLlä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä pieneen tilavuuteen. Tuote kiteytyy ja jäähdyttämisen jälkeen se kerätään suodattimelle ja kuivataan (2,1+ g). Tämä yhdiste vastaa kaavan III mukaista tiatsolorifa-mysiiniä, jossa R on CH^CO ja R2 on CHg . Yhdisteellä on seuraavat tunnusmerkit:
Sulamispiste: 190 - 205°C (hajoten) CJV ja näkyvät absorptiojuovat (puskuri pH 7,38) K maks „1% E1 cm 225 573 29 5 36k 39^ 238 2 g edellä selitetyn menetelmän mukaan saatua yhdistettä liuotetaan seokseen, jossa on 150 ml asetonia ja 100 ml 10 foists. vesipitoista natriumkarbonaattia, ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa 1+ tuntia samalla hämmentäen.
Liuos hapotetaan 10 %i sella HClrllä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan (Na^SO^) ja väkevöidään pieneen tilavuuteen. Rifamysiini P kiteytyy. Saanto 1,7 g ·
Tuotteella on seuraavat tunnusmerkit:
Sulamispiste: yhdiste sulaa yli 190°C:sessa hajoten.
Elementaarianalyysi(%): C H N S
laskettu OggH^g^O^S:lie 61,77 6,27 3,79 ^,3^ saatu 60,27 6,35 3,68 1+,19 UV ja näkyvät absorptioj uovat:
Yhdisteellä on seuraavat arvot metanoli 0,1 N HC1 J) maks(mp) El^om Amaks(nyi) El^cm 1+08 176 1+16 175 350 (olka) 303 292 300 31^ 231 ^5 0 268 31+9 228 1+21+
Spektri on esitetty täydellisenä kuviossa 1.
ίο 62098
Infrapunaspektri: Tärkeimmät absorptiopiikit Nujol'issa esiintyvät seuraavilla taajuuk-silla (em ^): 3700-3200 (m, br); 3120-3080 (w); 3000-2850 (vs); l5-65(s); 1380(b) :Nujol; 17 25 (m); l65-0(m,br); 1580 (m) j 1520 (m); 1325(m); 1250 (s, br)} 1155 (m); 1130(w); 1070 (m,br), 101+5 (w); 975(m); 950 (m); 9 20 (w); 880(m); 805(w); 760(w); 730 (w).
Identtisyys sellaisen rifamysiini P:n kanssa joka on saatu käymisellä, varmistetaan myös määrittämällä kromatograafinen käyttäytyminen eri systeemeissä ja massa- ja ydinmagneettiset resonanssi spektrit (kuvio 2).
Esimerkki 2
Rifamysiini P:n valmistus
Liuokseen, jossa on 7 g rifamysiini S:ää 300 mlrssa metanolia lisätään 1,8 g kysteiini-metyyliesterin hydrokloridia ja 1,53 ml tri-etyyliamiinia. Seosta keitetään palautus jäähdyttäen 20 minuuttia ja jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan veteen. Hapottamisen jälkeen vesipitoinen seos uutetaan etyyliasetaatilla ja uute haihdutetaan kuiviin jolloin saadaan 6 g 3-(2-amino-2-karbometoksi-etyylitio)-rifamysiini SV:tä joka sulaa yli L60°C hajoten. Yhdisteellä on seuraavat tunnusmerkit:
Elementaarianalyysi: C H N S
laskettu C^H^^O-^S: lie 59,26 6,55 3,37 3,86 saatu 57,38 6,51 3,22 3,65 UV ja näkyvät absorptiojuovat (puskuri 7,38): A maks E^cm 227 >*55 318 260 1+55· 160 8,30 mg edellä selitettyä tuotetta liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja 2 ml:aan puskuria pH 5-,6 (sitruunahapon ja Na^HPO^ · 12 1^0^ vesipitoinen liuos) ja seokseen lisätään 23Ο mg diklooridisyano-p--kinonia. 15 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Orgaaninen faasi uutetaan sen jälkeen vesipitoisella puskurilla pH 8,05-. Vesipitoinen puskuri hapotetaan erottamisen jälkeen kloroformifaasista ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Väkevöimällä etyyliasetaattiliuos saadaan u 62098 kaavan III mukainen tiatsolorifamysiinijohdannainen (R = CH^CO, R0 = j *- CH^) kiteytymään. Saanto 200 mg.
Tämä tuote muutetaan rifamysiini P:ksi esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, saanto on 15,65 % teoreettisesta määrästä.
Reaktio toistetaan käyttämällä 2,3-dikloori-5,6-disyano-p--kinonin asemesta jotakin seuraavista hapetusaineista: tetrakloori--p-kinoni, mangaanidioksidi, 2,5-dimetyyli-p-kinoni, 2,6-dimetoksi--p-kinoni, tetrametyyli-p-kinoni, p-kinoni. Kussakin tapauksessa saannot ovat samaa suuruusluokkaa kuin edellä.
Esimerkki 3
Rifamysiini P:n valmistus
Liuokseen, jossa on 7 g rifamysiini S:ää 200 mljssa metanolia lisätään 1,8 g kysteiini-metyyliesterin hydrokloridia ja 1,53 g tri-etyyliamiinia. Seosta keitetään palautus jäähdyttäen 20 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 20 ml puskuria pH *+,6 ja 2,2 g dikloori- disyano--p-kinonia. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 15 tuntia ja käsitellään sitten kuten esimerkissä 1 on selitetty rifamysiini P:n valmistamiseksi. Saanto on 2,8 g otsikossa mainittua yhdistettä. Esimerkki b 25-desasetyyli-rifamysiini P:n valmistus (I; R = H, R^ = H)
Liuokseen, jossa on 750 mg rifamysiini P:tä seoksessa, jossa on bO ml asetonia ja 10 ml vettä, lisätään 20 ml 10 $6: s ta natriumhydrok-sidia 0-5°C:sessa samalla hämmentäen. Seos pidetään 2b tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sitten jääveteen, joka on hapotettu pH-ar-voon noin 2 laimealla HCljllä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute väkevöidään kuiviin, liuotetaan kloroformiin ja puhdistetaan sitten pylväskromatografoimalla piihappogeelissä (eluoimisaineena CHCl^, jossa on kasvavat määrät CH^OH aina 3 $:iin asti).
Yhdistetyt yhtenäiset fraktiot haihdutetaan kuiviin ja jäännös-tuotteen liuottamisen jälkeen etyyliasetaattiin se saostetaan lisäämällä petrolieetteriä. Saanto *+00 mg. Tuotteella on seuraavat tunnusmerkit: Sulamispiste: yhdiste sulaa 172-17^0:sessa hajoten.
Elementaarianalyysi: C H N S
laskettu :lie 62,05 6,36 bf02 b,6ö saatu 61,98 6,32 b^Ob L, 56 UV-spektri on käytännöllisesti katsoen identtinen rifamysiini P:n spektrin kanssa.
NMR-spektri on esitetty täydellisenä kuviossa 3.
Claims (3)
1. Menetelmä tiatsolo|j?, >+-c] rifamys.il ni SV-johdannai sen valmistamiseksi , jonka kaava (I) on Me Me "“νλλ-^ MeJ Γ II RO / OH o kk | OH OH 7 Me MeoiJ®> MeJ | 1 f 0 0—I—i N^CR n Me O jossa R on vety tai CH^CO ja on vety, tunnettu siitä, että rifamysiini S tai sen 25-desasetyylijohdannainen saatetaan reagoimaan kysteiiniesterin kanssa, jonka kaava on HS-CHo-CH-C00Ro
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att det kontrollerade pH-värdet är raellan 5-,2 - 5-,8.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kontrolloitu pH-arvo on *+,2-^,8.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on alempi alkanoli, dioksaani tai tetrahydrofu-raani. k. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetusaine on p-kinoni, 2,5-dimetyyli-p-kinoni, 2,6-di-metoksi-p-kinoni, tetrakloori-p-kinoni* diklooridisyano-p-kinoni, durokinoni, rifamyysini S, alkyylinitriitti, vetyperoksidi, alkali-metalli persulfaatti , alkalimetalliferrisyanidi, kupriasetaatti, mer-kuriasetaatti tai mangaanidioksidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio rifamysiini S-johdannaisen ja kysteiinijohdannaisen välillä ja saadun 3-(2-substituoidun etyylitio)-rifamysiini SV:n jälkeenpäin saattamisen sitten kosketukseen hapetusaineen kanssa suoritetaan yhdessä ainoassa menetelmävaiheessa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rifamysiini S-johdannainen ja kysteiinijohdannainen saatetaan reagoimaan rifamysiini S:n, durokinonin, kloraniilin tai diklo.ori-disyano-p-kinonin läsnäollessa, säädetyssä pH-arvossa *t, 2 - ^+,8.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä rifamysiini P:n valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tiatsolorifamysiini--karboksiesteri dekarboksyloidaan lievällä alkali sella hydrolyysillä ja sen jälkeen hapottamalla. l. Förfarande för framställning av ett tiazolo^5,1+-c| rifamycin--SV derivat med formeln (I) Me Me H0 Mel Jk I 2°y OH OH °y^Me lii (I) 0-f—i "*c/ Me O ^K1 , 62098 lb i vilken R är väte eller CH^CO och R^ är väte, kännetecknat därav, att rifamycin S eller dess 25-desacetyldeirvat omsättes med en cystelnester med formeln hs-ch2-ch-coor2 nh2 1 vilken R2 betecknar alkyl med 1-8 kolatomer, cykloalkyl med 5-8 med-lemmar, fenyl eller bensyl eller med ett syra-additionssalt därav i ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel vid en temperatur raellan rumstemperaturen och reaktionsblandningens kokningstemperatur, varvid ett 3-(2-substituerat etyltio)-rifamycin SV-derivat med formeln Me Me H0 Me] I il RO y OH o Me J Of1 ^ Me ) 0)^ix)-3-CH2-CH-COOR2 O-1-- OH NH2 Me 0 erhilles, i vilken R och R2 betecknar detsamma som ovan, nämnda deri-vat bringas i kontakt med ett oxidationsmedel, vilket är en kinon, en organisk nitrit, en peroxid, ett persulfat, salpetersyrlighet, ett tetravalent mangan- eller blyderivat, ett trivalent järnderivat, ett merkuri- eller kuprisalt, vid ett kontrollerat pH-värde mellan 2 - 6,5 , och den sa erhällna triazolorifamycin-karboxiestern dekar-boxyleras.
2 I 2 NH2 jossa R? tarkoittaa 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä,5-8 jäsenistä sykloalkyyliä, fenyyliä tai bentsyyliä, tai sen happoadditiosuolan kanssa, veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumalämpötilan välillä, jolloin saadaan 3--(2-substituoitu etyylitio)-rifamysiini SV-johdannainen, jonka kaava on Me Me Me ( T Π RV oSHOH°7^Me J Λχ χχ— S-CH„-GH-C00Ro I O Y Y 2 | 2 °-1-\[ OH NH2 Me O jossa R ja Rp tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan mainittu johdannainen kosketukseen hapetusaineen kanssa, joka on kinoni, orgaaninen nitriitti, peroksidi, persulfaatti, typpihapoke, tetravalenttinen mangaani- ja lyijyjohdannainen, trivalenttinen rautajohdannainen, 13 62098 merkuri- tai kuprisuola, säädetyssä pH-arvossa 2-6,5, ja- näin saatu tiatsolorifamysiini-karboksiesteri dekarboksiloidaan.
3. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att lösningsmedlet är en lägre alkanol, dioxan eller tetra-hydrofuran. 5-, Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att oxidationsmedlet är en p-kinon, 2,5-dimetyl-p-kinon,2,6--dimetoksi-p-kinon,tetraklor-p-kinon, diklordicyano-p-kinon, duro-kinon, rifamycin S, en alkylnitrit, väteperoxid, alkalimetallpersulfat, alkalimetallferricyanid, kupriacetat, merkuriacetat eller mangandioxid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2220676 | 1976-05-28 | ||
| GB22206/76A GB1523199A (en) | 1976-05-28 | 1976-05-28 | Rifamycin sv derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771267A7 FI771267A7 (fi) | 1977-11-29 |
| FI62098B FI62098B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62098C true FI62098C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=10175646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771267A FI62098C (fi) | 1976-05-28 | 1977-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av tiazolo(5,4-c)rifamycin sv och dess derivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4144234A (fi) |
| JP (1) | JPS603316B2 (fi) |
| AT (1) | AT350721B (fi) |
| AU (1) | AU510254B2 (fi) |
| BE (1) | BE855153A (fi) |
| CA (1) | CA1061783A (fi) |
| CH (1) | CH622808A5 (fi) |
| DE (1) | DE2720088A1 (fi) |
| DK (1) | DK149859C (fi) |
| FI (1) | FI62098C (fi) |
| FR (1) | FR2366298A1 (fi) |
| GB (1) | GB1523199A (fi) |
| HK (1) | HK15079A (fi) |
| IE (1) | IE45729B1 (fi) |
| IL (1) | IL51861A (fi) |
| LU (1) | LU77427A1 (fi) |
| NL (1) | NL181011C (fi) |
| NO (1) | NO149175C (fi) |
| PH (2) | PH13580A (fi) |
| SE (1) | SE439311B (fi) |
| ZA (1) | ZA772204B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1576886A (en) * | 1977-04-20 | 1980-10-15 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1111173B (it) * | 1978-04-27 | 1986-01-13 | Lepetit Spa | Derivati rifamicinici |
| GB2175964B (en) * | 1985-05-14 | 1989-07-05 | Francis V Mutolo | Linear motion bearing and shafts |
| GB8531887D0 (en) * | 1985-12-30 | 1986-02-05 | Lepetit Spa | Rifamycin sv derivatives |
| EP0497125B1 (en) * | 1991-01-28 | 1998-12-09 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | New process for preparing 2'-(diethylamino)rifamycin P (P/DEA) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795567C3 (de) * | 1964-07-31 | 1975-05-28 | Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) | Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1165179A (en) * | 1966-10-25 | 1969-09-24 | Lepetit Spa | Derivatives of Rifamycin SV |
| GB1172155A (en) * | 1967-03-01 | 1969-11-26 | Lepetit Spa | New Rifamycins |
| GB1470426A (en) * | 1974-08-30 | 1977-04-14 | Lepetit Spa | Rifamycins |
-
1976
- 1976-05-28 GB GB22206/76A patent/GB1523199A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-07 AU AU24110/77A patent/AU510254B2/en not_active Expired
- 1977-04-11 IL IL51861A patent/IL51861A/xx unknown
- 1977-04-12 ZA ZA00772204A patent/ZA772204B/xx unknown
- 1977-04-20 PH PH19690A patent/PH13580A/en unknown
- 1977-04-20 NL NLAANVRAGE7704298,A patent/NL181011C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-21 FI FI771267A patent/FI62098C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 DE DE19772720088 patent/DE2720088A1/de active Granted
- 1977-05-12 US US05/796,290 patent/US4144234A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-16 NO NO771721A patent/NO149175C/no unknown
- 1977-05-26 JP JP52061707A patent/JPS603316B2/ja not_active Expired
- 1977-05-26 LU LU77427A patent/LU77427A1/xx unknown
- 1977-05-26 AT AT377877A patent/AT350721B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-26 SE SE7706190A patent/SE439311B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 FR FR7716342A patent/FR2366298A1/fr active Granted
- 1977-05-27 BE BE178006A patent/BE855153A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 CH CH655977A patent/CH622808A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 DK DK233877A patent/DK149859C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 IE IE1098/77A patent/IE45729B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-30 CA CA279,466A patent/CA1061783A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-07-20 PH PH21406A patent/PH16894A/en unknown
-
1979
- 1979-03-22 HK HK150/79A patent/HK15079A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA772204B (en) | 1978-03-29 |
| NL7704298A (nl) | 1977-11-30 |
| AU510254B2 (en) | 1980-06-19 |
| US4144234A (en) | 1979-03-13 |
| JPS603316B2 (ja) | 1985-01-26 |
| IE45729L (en) | 1977-11-28 |
| LU77427A1 (fi) | 1977-12-14 |
| JPS5321199A (en) | 1978-02-27 |
| SE7706190L (sv) | 1977-11-29 |
| IL51861A0 (en) | 1977-06-30 |
| PH16894A (en) | 1984-04-02 |
| IE45729B1 (en) | 1982-11-17 |
| DE2720088C2 (fi) | 1987-12-23 |
| PH13580A (en) | 1980-07-16 |
| CA1061783A (en) | 1979-09-04 |
| ATA377877A (de) | 1978-11-15 |
| DK233877A (da) | 1977-11-29 |
| NL181011C (nl) | 1987-06-01 |
| FR2366298B1 (fi) | 1981-01-16 |
| SE439311B (sv) | 1985-06-10 |
| BE855153A (fr) | 1977-11-28 |
| FR2366298A1 (fr) | 1978-04-28 |
| DE2720088A1 (de) | 1977-12-15 |
| FI771267A7 (fi) | 1977-11-29 |
| CH622808A5 (fi) | 1981-04-30 |
| NO149175B (no) | 1983-11-21 |
| HK15079A (en) | 1979-03-30 |
| DK149859C (da) | 1987-04-21 |
| DK149859B (da) | 1986-10-13 |
| NO149175C (no) | 1984-02-29 |
| AT350721B (de) | 1979-06-11 |
| IL51861A (en) | 1980-05-30 |
| NO771721L (no) | 1977-11-29 |
| GB1523199A (en) | 1978-08-31 |
| FI62098B (fi) | 1982-07-30 |
| AU2411077A (en) | 1978-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU655718B2 (en) | Novel alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
| CH666678A5 (de) | Verfahren zur spaltung von allylestern und -ethern. | |
| KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| FI62098C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tiazolo(5,4-c)rifamycin sv och dess derivat | |
| CA1081218A (en) | Rifamycin compounds | |
| AU755284B2 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| Roy et al. | Aranorosinol A and aranorosinol B, two new metabolites from Pseudoarachniotus roseus: production, isolation, structure elucidation and biological properties | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| NO763846L (fi) | ||
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| FI68836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5,8-dihydro-8-oxofuro(3,2-b)-1,8-naftyridiner | |
| Nishide et al. | Synthesis of novel fluorine-containing cephalosporins | |
| US3644337A (en) | Process for the manufacture of 3-formylrifamycin-sv | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
| KR100248370B1 (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 | |
| EP0005140B1 (en) | Novel 4-desoxy-thiazolo (5,4-c) rifamycin derivatives and a process for preparing them | |
| KR820001609B1 (ko) | 4-데속시-티아졸로[5, 4-c]리파마이신 유도체의 제조방법 | |
| KR100390548B1 (ko) | 세팔로스포린 중간체의 제조방법 | |
| GB2330140A (en) | Cefixim preparation | |
| Roy et al. | Wehave recently isolated two newmetabolites, aranorosinol A (1) and aranorosinol B (2), from the | |
| JPH06206885A (ja) | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 | |
| JPS6241671B2 (fi) | ||
| EP0768303A1 (en) | Optically active quinolinecarboxylic acid derivative and process for producing the same | |
| SK281139B6 (sk) | Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu a jeho použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |